Pengaruh HBxAg Terhadap p53 Dalam Hepatokarsinogenesis (Studi Pustaka).
ABSTRAK
PENGARUH HBxAg TERHADAP p53 DALAM
HEP A TOKARSINOGENESIS
Feilicia Henrica, 2002, Pembimbing : ]ohan Lucianus, dr., MSi.
Latar belakang : Bukti-bukti secara epidemiologi menunjukkan
hubungan erat antara infeksi kronis virus hepatitis B dengan insidensi teIjadinya
karsinoma hepatoseluler. Mekanisme pasti bagaimana virus hepatitis B
menyebabkan karsinoma hepatoseluler belum dapat dipahami secara menyeluruh,
tetapi berbagai penelitian mengindikasikan peranan HBxAg dalam proses
transformasi dengan menghambat fungsi p53 sebagai tumor suppressor.
Tujuan : untuk memperdalam pengetahuan dan pengertian tentang
peranan HBxAg dalam menghambat fungsi dari p53 dalam hepatokarsinogenesis.
Kesimpulan : HBxAg dapat berikatan dengan C terminus dari p53 dan
menghambat beberapa proses sel yang dimediasi oleh p53, kemampuan p53 untuk
berikatan dengan segmen yang spesifik dari suatu DNA, mengaktivasi transkripsi
dan apoptosis. C terminal region dari HBxAg yang diperlukan untuk berikatan
dengan p53 dapat memecah-mecah p53 di sitoplasma dan menghambat apoptosis
yang dipicu oleh p53. Bentuk kompleks HBxAg dan p53 di sitoplasma juga
mencegah p53 untuk masuk ke inti sel untuk memicu apoptosis.
Saran: Perlu dipertimbangkan untuk membuat vaksin teurapeutik
terhadap HBxAg. Vaksin ini dapat digunakan untuk terapi individu yang karier
hepatitis B agar tidak berkembang menjadi karsinoma hepatoseluler. Perlu juga
dipertimbangkan untuk mencari marker yang spesifik untuk HBxAg, sehingga
dapat mendeteksi karier hepatitis yang beresiko untuk menderita karsinoma
hepatoseluler.
IV
ABSTRACT
THE ROLE OF HBxAg ON p53 IN
HEPA TOCARSINOGENESIS
Feilicia Henrica, 2002. Tutor: Johan Lucianus, dr., MSi.
Background : Strong epidemiologic evidence indicates that chronic
infection with hepatitis B virns is a major risk factor for the development of
hepatocellular carsinoma. The pathogenesis of hepatitis B virns in inducing
hepatocellular carsinoma is poorly understood, though several lines of evidence
suggest the role of the HBxAg in the transformation process, by blocking p53
function as a tumor suppressor protein.
Objectives: to understand and to characterize the role of HBxAg in the
inhibiting the function of p53 in hepatocarsinogenesis.
Conclutions : HBxAg can bind to the C terminus of p53 and inhibit
several critical p53 mediated cellular process, including DNA sequence spesific
binding, transcriptional transcativation, and apoptosis. C terminal region of
HBxAg that bind to p53 is necessary for sequestrering p53 in the cytoplasm and
abrogating p53 mediated apoptosis. HBxAg and p53 complex in the cytoplasm,
partially preventing its nuclear entry and abillity to induce apoptosis.
Recommendations:
Therapeutic vaccine strategies should be considered.
Vaccine againts HBxAg should be designed to reduce or eradicate a chronic
hepatitis B virns infection tendencies to become hepatocellular
carsinoma.
Another possible approach is to find a convenient marker, spec~fic for HBxAg to
identifY hepatitis B carriers that most likely to develop hepatocellular
carsinoma.
v
DAFTAR
ISI
Halaman
LEMBAR PERSETUJUAN
... ...
ii
...
SURA T PERNY A T AAN
iii
ABSTRAK ....
ABSTRACT
iv
v
...
KAT A PENGANT AR. ... ...
DAFT AR ISI
DAFT AR GAMBAR. ... ...
...
... ...
BAB I PENDAHULUAN
1.1. Latar Belakang
1.2. Identifikasi Masalah
1.3. Maksud dan Tujuan
1.4. Kegunaan Penelitian
1.5. Metode Penelitian
1.6. Lokasi dan Waktu
...
...
..,
vi
viii
ix
1
1
2
2
3
3
3
BAB II TINJAUAN PUSTAKA
2.1. Hepadnaviridae
...
2.2. Virus hepatitis B
2.2.1.
Struktur genom
2.2.2.
Morfologi
2.2.3.
Replikasi virus hepatitis B
2.3. PeIjalanan penyakit hepatitis B
2.4. petogenesa hepatocellular carsinoma oleh virus hepatitis B
2.5. Mekanisme HBxAg dalam hepatocarsinogenesis
2.5.1.
HBxAg
2.5.2.
p53
2.5.3.
Regulasi dan apoptosis
2.5.4.
Pengaruh HBxAg terhadap p53
2.5.5.
Pengaruh HBxAg terhadap apoptosis
4
4
4
4
6
7
9
10
11
11
12
20
24
26
BAB III RINGKASAN
28
BAB VI KESIMPULAN DAN SARAN
3.1. Kesimpulan
...
3.2. Saran
30
30
30
DAFT AR PUST AKA
RIW AYAT HIDUP
31
33
Vlll
DAFT AR GAMBAR
halaman
Gambar
Gambar
Gambar
Gambar
Gambar
Gambar
Gambar
Gambar
Gambar
Gambar
Gambar
Gambar
Gambar
Gambar
2.1. Struktur genom virus hepatitis B
2.2. Bentuk-bentuk partikel virus hepatitisB
2.3. Siklus reproduksi virus hepatitis B
2.4. Perjalanan penyakit dari infeksi virus hepatitis B
2.5. Peran virus hepatitis B dalam hepatokarsinogenesis
2.6. Fungsi Wild Type p53
2.7. Fungsi p53
2.8. Kerusakan DNA pada fase tertentu mempengaruhi
2.9. Domain-domain pada protein p53
2.10. Umpan balik - dari MDM2 terhadap p53
2.11. p53 memicu cell cycle arrest dengan merangsang p21
2.12. Jalur JNK memicu ..apoptosis
2.13. Jalur caspase merangsang apoptosis
2.14. Regulasi p53 oleh HBxAg
IX
5
6
8
9
11
13
14
16
17
18
19
21
23
27
BAB I
PENDAHULUAN
1.1. Latar belakang
Selama 20 tahun terakhir telah terbukti bahwa virus adalah kunci penting
dalam karsinogenesis.
disebabkan
oleh
Diperkirakan
virus.
15% dari semua tumor pada manusia
Karsinogenesis
yang disebabkan
oleh virus telah
mengungkapkan dasar-dasar genetik dari kanker, baik yang diinduksi oleh virus
atau tidak dengan ditemukannya proto-onkogen
dan tumor suppressor gene.
Hepatocellular carsinoma adalah salah satu dari tumor yang tersering di dunia.
Diperkirakan terdapat 350 juta karier virus hepatitis B, 75o/o-nya terinfeksi secara
perinatal dan 25o/o-nya akan berkembang menjadi hepatocellular
Angka kematian karena hepatocellular
carsinoma
carsinoma.
diperkirakan 250.000 per
tahun. Bukti-bukti secara epidemiologi menunjukkan hubungan erat antara infeksi
kronis virus hepatitis B dengan insidensi teIjadinya hepatocellular carsinoma. Di
Asia Tenggara, Asia Timur, Kepulauan Pasifik, dan Afiika terdapat prevalensi
yang tinggi (10-20%), sedangkan di Amerika dan Eropa prevalensinya rendah
«1%). (Butel, 2000)
Vaksin yang efektif melawan virus hepatitis B telah digunakan selama
lebih dari 15 tahun dan telah dimasukkan dalam program-program imunisasi di
berbagai negara untuk mencegah transmisi virus pada bayi dan mencegah infeksi
peristen dari virus hepatitis B. Hepatocellular carsinoma yang dipicu oleh infeksi
virus hepatitis B merupakan tumor pertama yang dapat dicegah melalui imunisasi
secara universal. Sedangkan di Indonesia infeksi virus hepatitis B merupakan
suatu masalah kesehatan masyarakat yang cukup besar. Dari berbagai penelitian
yang
ada
frekuensi
pengidap
HBsAg berkisar
antara
3 sampai
20%(Soewignjo & Stephan us, 1999). (Arbuthnot & Kew, 2001)
dengan
2
Penelitian
menunjukkan
80%
individu
yang
terkena
karsinoma
hepatoseluler adalah individu yang terinfeksi oleh virus hepatitis B, dan 40% dari
laki-laki dewasa di Cina yang mendapat infeksi kronis virus hepatitis B meninggal
karena karsinoma hepatoseluler
(Mahoney,
1999). lndividu dengan hepatitis
kronis memiliki resiko 100 kali lebih besar untuk berkembang menjadi tumor.
Bukti pertama yang mengasosiasikan
karsinoma
hepatoseluler
infeksi kronis virus hepatitis B dengan
adalah didapatkannya
Hepatitis
B surface antigen
(HBsAg) dalam serum pasien dengan karsinoma hepatoseluler. Hubungan antara
infeksi virus hepatitis B dan karsinoma hepatoseluler sudah tidak diragukan lagi,
walaupun mekanisme pasti bagaimana virus hepatitis B menyebabkan karsinoma
hepatoseluler belum dapat dipahami secara menyeluruh, tetapi beberapa penelitian
mengindikasikan peranan HBxAg dalam proses transformasi. HBxAg berikatan
dengan p53 untuk menghambat fungsi p53 sebagai tumor suppressor protein,
yang menjaga integrasi
menginduksi
genom, dengan mengatur cell cycle arrest
dan
apoptosis bila terdapat kerusakan DNA. Dengan terhambatnya
fungsi p53 oleh HBxAg maka sel hepatosit mudah mengalami transformasi ke
arah keganasan. (Arbuthnot, Capovilla & Kew, 2000)
1.2. Identifikasi
Masalah
Bagaimana
mekanisme
HBxAg
terhadap
p53
dalam
patogenesis
karsinoma hepatoseluler.
1.3. Maksud dan Tujuan
Karya tulis ini bermaksud dan bertujuan untuk memahami secara lebih
mendalam tentang pengaruh HBxAg terhadap p53 dalam patogenesis teIjadinya
karsinoma hepatoseluler.
- ------
3
1.4. Kegunaan Penelitian
Pengetahuan yang mendalam tentang mekanisme patogenesis karsinoma
hepatoseluler diharapkan memberikan terobosan-terobosan
barn untuk vaksinasi
terhadap virus hepatitis B, deteksi dini, pengelolaan dan terapi dari karsinoma
hepatoseluler sehingga upaya preventif dan kuratif dapat dilakukan secara efektif
dan efisien.
1.5. Metode Penelitian
Karya tulis dibuat dengan cara studi pustaka.
1.6. Lokasi dan Waktu
Karya tulis ini dibuat di lingkungan Fakultas Kedokteran
Universitas
Kristen Maranatha, Bandung, pada bulan ]anuari sampai dengaIl ]uni 2002.
----.-----.--
30
BABIV
KESIMPULAN
DAN SARAN
3.1. Kesimpulan
HBxAg dapat berikatan dengan C terminus dari p53 dan menghambat
beberapa proses sel yang dimediasi oleh p53, kemampuan p53 untuk berikatan
dengan segmen yang spesifik dari suatu DNA, mengaktivasi transkripsi dan
apoptosis. C terminal region dari HBxAg yang diperlukan untuk berikatan dengan
p53 dapat memecah-mecah p53 di sitoplasrna dan menghambat apoptosis yang
dipicu oleh p53. Bentuk kompleks HBxAg dan p53 di sitoplasmajuga mencegah
p53 untuk masuk ke inti sel untuk memicu apoptosis.
Selain itu HBxAg juga dapat merangsang
apoptosis melalui TNFa
Stimulasi Apoptosis terjadi pada sel hepatosit normal yang terinfeksi virus
hepatitis B, sedangkan pada sel hepatosit yang cenderung lmtuk bertransformasi,
HBxAg menginhibisi apoptosis sebingga dapat menyebabkan transformasi ke arah
keganasan.
Baik stimulasi maupun
inhibisi apoptosis
oleh HBxAg
dapat
menyebabkan transfonnasi hepatosit ke arah keganasan.
3.2. Saran
Mengingat
peran HBxAg yang sangat penting dalam perkembangan
hepatitis B kronis menjadi hepatocellular
carsinoma. Perlu dipertimbangkan
tmtuk membuat vaksin teurapeutik terhadap HBxAg bagi individu yang terinfeksi
virus hepatitis B secara kronis, dengan menghambat HBxAg untuk berikatan
dengan p53.
Hal lain yang perlu dipertimbangkan adalah menemukan marker yang
spesifik untuk HBxAg, sehingga memungkinkan deteksi karier hepatitis B yang
dapat berkembang menjadi hepatocellular carsinoma secara dini.
31
DAFTAR PUSTAKA
Arbuthnot, P., A. Capovilla, and M. Kew. 2000. Putative Role of Hepatitis
B Vims in Hepatocarsinogenesis: Effect on Apoptosis, DNA repair,
Mitogen-activated Protein Kinase and JAK/ST AT Pathway. Journal of
Gastroenterology and Hepatology, 2000. Vol. 15: no. 4, 357-358.
Arbuthnot,
P and M. Kew.
carcinoma. International
Vol. 82: no. 2, 77-85.
2001. Hepatitis B vims and hepatocellular
Journal of Experimental Pathology, 2001.
Butel, J. S. 2000. Viral Carsinogenesis: Revelation of Molecular Mechanisms
and Eiology of Human Disease. Carsinogenesis, 2000. Vol. 21: no. 3,
405-426.
Chau Ting Yeh. 2000. Hepatitis B Vims X Protein: Searching for A Role in
Hepatocarsinogenesis.
Journal of Gastroenterology and Hepatology,
2000. Vol. 15 : no. 4, 339-341.
Collier, L. and J. Oxford. 2000. Human Virology. Second edition. New
York: Oxford University Press. 155-162.
Elmore,
L. W., et al. 1997. Hepatitis B Vims X Protein and p53 Tumor
Suppressor Interactions in The Modulation of Apoptosis. Proc. Nat!.
Acad. Sci. USA, 1997. Vol. 94, 14707-14712.
Feitelson, M. A. 1999. Hepatitis B Vims in Hepatocarsinogenesis. Journal of
Cellular Physiology, 1999. Vol. 181, 188-202.
Flint,
S. J., et al. 2000. Principles of Virology Molecular Biology,
Pathogenesis, and Control. First edition. Washington DC: ASM Press.
766-767, 587-589.
Lewin, B., 1997. Gene VI. Sixth edition. New York: Oxford University Press.
1122-1125,1162-1166.
Lewin,
B., 2000. Gene VII. Seventh edition. New York: Oxford University
Press. 866-871, 901-906.
Mahoney, F. J. 1999. Update on Diagnosis, Management, and Prevention of
Hepatitis B Vims Infection. Clinical Microbiology Reviews, 1999. Vol.
12: no.2. 351-366.
---
-----
32
Passarge, E., 2001. Color Atlas of Genetics. Second edition. New Yark:
Geordthiemeverlag. 323-325.
Robinson, W. S. 1994. Molecular Events in The Pathogenesis of Hepadnavirus
Associated Hepatocellular Carsinoma. Annu l?evMed, 1994. Vol 45, 294323.
Soewignjo Soemobardjo dan Stepbanus
Jakarta: EGC. 14-20, 89.
Gunawan.
1999. Hepatitis Virus B.
Seeger, C. And W. S. Mason. 2000. Hepatitis B Virus. Microbiology and
Molecular Biology Reviews, 2000. Vol. 64: no. 1. 51-68.
Tortora, G. J., B. R. Funke, and C. L. Case. 1997. Microbiology An
Introduction. Sixth edition. New York: Addison Wesley Longman Inc.
674-676.
Truant,
R., et al. 1995. Direct Interaction of The Hepatitis B Virus HBx
Protein with P53 Leads to Inhibition by HBx of p53 Response ElementDirected Transactivation. Journal of Virology, 1995. Vol. 69 : no. 3,
1851-1859.
PENGARUH HBxAg TERHADAP p53 DALAM
HEP A TOKARSINOGENESIS
Feilicia Henrica, 2002, Pembimbing : ]ohan Lucianus, dr., MSi.
Latar belakang : Bukti-bukti secara epidemiologi menunjukkan
hubungan erat antara infeksi kronis virus hepatitis B dengan insidensi teIjadinya
karsinoma hepatoseluler. Mekanisme pasti bagaimana virus hepatitis B
menyebabkan karsinoma hepatoseluler belum dapat dipahami secara menyeluruh,
tetapi berbagai penelitian mengindikasikan peranan HBxAg dalam proses
transformasi dengan menghambat fungsi p53 sebagai tumor suppressor.
Tujuan : untuk memperdalam pengetahuan dan pengertian tentang
peranan HBxAg dalam menghambat fungsi dari p53 dalam hepatokarsinogenesis.
Kesimpulan : HBxAg dapat berikatan dengan C terminus dari p53 dan
menghambat beberapa proses sel yang dimediasi oleh p53, kemampuan p53 untuk
berikatan dengan segmen yang spesifik dari suatu DNA, mengaktivasi transkripsi
dan apoptosis. C terminal region dari HBxAg yang diperlukan untuk berikatan
dengan p53 dapat memecah-mecah p53 di sitoplasma dan menghambat apoptosis
yang dipicu oleh p53. Bentuk kompleks HBxAg dan p53 di sitoplasma juga
mencegah p53 untuk masuk ke inti sel untuk memicu apoptosis.
Saran: Perlu dipertimbangkan untuk membuat vaksin teurapeutik
terhadap HBxAg. Vaksin ini dapat digunakan untuk terapi individu yang karier
hepatitis B agar tidak berkembang menjadi karsinoma hepatoseluler. Perlu juga
dipertimbangkan untuk mencari marker yang spesifik untuk HBxAg, sehingga
dapat mendeteksi karier hepatitis yang beresiko untuk menderita karsinoma
hepatoseluler.
IV
ABSTRACT
THE ROLE OF HBxAg ON p53 IN
HEPA TOCARSINOGENESIS
Feilicia Henrica, 2002. Tutor: Johan Lucianus, dr., MSi.
Background : Strong epidemiologic evidence indicates that chronic
infection with hepatitis B virns is a major risk factor for the development of
hepatocellular carsinoma. The pathogenesis of hepatitis B virns in inducing
hepatocellular carsinoma is poorly understood, though several lines of evidence
suggest the role of the HBxAg in the transformation process, by blocking p53
function as a tumor suppressor protein.
Objectives: to understand and to characterize the role of HBxAg in the
inhibiting the function of p53 in hepatocarsinogenesis.
Conclutions : HBxAg can bind to the C terminus of p53 and inhibit
several critical p53 mediated cellular process, including DNA sequence spesific
binding, transcriptional transcativation, and apoptosis. C terminal region of
HBxAg that bind to p53 is necessary for sequestrering p53 in the cytoplasm and
abrogating p53 mediated apoptosis. HBxAg and p53 complex in the cytoplasm,
partially preventing its nuclear entry and abillity to induce apoptosis.
Recommendations:
Therapeutic vaccine strategies should be considered.
Vaccine againts HBxAg should be designed to reduce or eradicate a chronic
hepatitis B virns infection tendencies to become hepatocellular
carsinoma.
Another possible approach is to find a convenient marker, spec~fic for HBxAg to
identifY hepatitis B carriers that most likely to develop hepatocellular
carsinoma.
v
DAFTAR
ISI
Halaman
LEMBAR PERSETUJUAN
... ...
ii
...
SURA T PERNY A T AAN
iii
ABSTRAK ....
ABSTRACT
iv
v
...
KAT A PENGANT AR. ... ...
DAFT AR ISI
DAFT AR GAMBAR. ... ...
...
... ...
BAB I PENDAHULUAN
1.1. Latar Belakang
1.2. Identifikasi Masalah
1.3. Maksud dan Tujuan
1.4. Kegunaan Penelitian
1.5. Metode Penelitian
1.6. Lokasi dan Waktu
...
...
..,
vi
viii
ix
1
1
2
2
3
3
3
BAB II TINJAUAN PUSTAKA
2.1. Hepadnaviridae
...
2.2. Virus hepatitis B
2.2.1.
Struktur genom
2.2.2.
Morfologi
2.2.3.
Replikasi virus hepatitis B
2.3. PeIjalanan penyakit hepatitis B
2.4. petogenesa hepatocellular carsinoma oleh virus hepatitis B
2.5. Mekanisme HBxAg dalam hepatocarsinogenesis
2.5.1.
HBxAg
2.5.2.
p53
2.5.3.
Regulasi dan apoptosis
2.5.4.
Pengaruh HBxAg terhadap p53
2.5.5.
Pengaruh HBxAg terhadap apoptosis
4
4
4
4
6
7
9
10
11
11
12
20
24
26
BAB III RINGKASAN
28
BAB VI KESIMPULAN DAN SARAN
3.1. Kesimpulan
...
3.2. Saran
30
30
30
DAFT AR PUST AKA
RIW AYAT HIDUP
31
33
Vlll
DAFT AR GAMBAR
halaman
Gambar
Gambar
Gambar
Gambar
Gambar
Gambar
Gambar
Gambar
Gambar
Gambar
Gambar
Gambar
Gambar
Gambar
2.1. Struktur genom virus hepatitis B
2.2. Bentuk-bentuk partikel virus hepatitisB
2.3. Siklus reproduksi virus hepatitis B
2.4. Perjalanan penyakit dari infeksi virus hepatitis B
2.5. Peran virus hepatitis B dalam hepatokarsinogenesis
2.6. Fungsi Wild Type p53
2.7. Fungsi p53
2.8. Kerusakan DNA pada fase tertentu mempengaruhi
2.9. Domain-domain pada protein p53
2.10. Umpan balik - dari MDM2 terhadap p53
2.11. p53 memicu cell cycle arrest dengan merangsang p21
2.12. Jalur JNK memicu ..apoptosis
2.13. Jalur caspase merangsang apoptosis
2.14. Regulasi p53 oleh HBxAg
IX
5
6
8
9
11
13
14
16
17
18
19
21
23
27
BAB I
PENDAHULUAN
1.1. Latar belakang
Selama 20 tahun terakhir telah terbukti bahwa virus adalah kunci penting
dalam karsinogenesis.
disebabkan
oleh
Diperkirakan
virus.
15% dari semua tumor pada manusia
Karsinogenesis
yang disebabkan
oleh virus telah
mengungkapkan dasar-dasar genetik dari kanker, baik yang diinduksi oleh virus
atau tidak dengan ditemukannya proto-onkogen
dan tumor suppressor gene.
Hepatocellular carsinoma adalah salah satu dari tumor yang tersering di dunia.
Diperkirakan terdapat 350 juta karier virus hepatitis B, 75o/o-nya terinfeksi secara
perinatal dan 25o/o-nya akan berkembang menjadi hepatocellular
Angka kematian karena hepatocellular
carsinoma
carsinoma.
diperkirakan 250.000 per
tahun. Bukti-bukti secara epidemiologi menunjukkan hubungan erat antara infeksi
kronis virus hepatitis B dengan insidensi teIjadinya hepatocellular carsinoma. Di
Asia Tenggara, Asia Timur, Kepulauan Pasifik, dan Afiika terdapat prevalensi
yang tinggi (10-20%), sedangkan di Amerika dan Eropa prevalensinya rendah
«1%). (Butel, 2000)
Vaksin yang efektif melawan virus hepatitis B telah digunakan selama
lebih dari 15 tahun dan telah dimasukkan dalam program-program imunisasi di
berbagai negara untuk mencegah transmisi virus pada bayi dan mencegah infeksi
peristen dari virus hepatitis B. Hepatocellular carsinoma yang dipicu oleh infeksi
virus hepatitis B merupakan tumor pertama yang dapat dicegah melalui imunisasi
secara universal. Sedangkan di Indonesia infeksi virus hepatitis B merupakan
suatu masalah kesehatan masyarakat yang cukup besar. Dari berbagai penelitian
yang
ada
frekuensi
pengidap
HBsAg berkisar
antara
3 sampai
20%(Soewignjo & Stephan us, 1999). (Arbuthnot & Kew, 2001)
dengan
2
Penelitian
menunjukkan
80%
individu
yang
terkena
karsinoma
hepatoseluler adalah individu yang terinfeksi oleh virus hepatitis B, dan 40% dari
laki-laki dewasa di Cina yang mendapat infeksi kronis virus hepatitis B meninggal
karena karsinoma hepatoseluler
(Mahoney,
1999). lndividu dengan hepatitis
kronis memiliki resiko 100 kali lebih besar untuk berkembang menjadi tumor.
Bukti pertama yang mengasosiasikan
karsinoma
hepatoseluler
infeksi kronis virus hepatitis B dengan
adalah didapatkannya
Hepatitis
B surface antigen
(HBsAg) dalam serum pasien dengan karsinoma hepatoseluler. Hubungan antara
infeksi virus hepatitis B dan karsinoma hepatoseluler sudah tidak diragukan lagi,
walaupun mekanisme pasti bagaimana virus hepatitis B menyebabkan karsinoma
hepatoseluler belum dapat dipahami secara menyeluruh, tetapi beberapa penelitian
mengindikasikan peranan HBxAg dalam proses transformasi. HBxAg berikatan
dengan p53 untuk menghambat fungsi p53 sebagai tumor suppressor protein,
yang menjaga integrasi
menginduksi
genom, dengan mengatur cell cycle arrest
dan
apoptosis bila terdapat kerusakan DNA. Dengan terhambatnya
fungsi p53 oleh HBxAg maka sel hepatosit mudah mengalami transformasi ke
arah keganasan. (Arbuthnot, Capovilla & Kew, 2000)
1.2. Identifikasi
Masalah
Bagaimana
mekanisme
HBxAg
terhadap
p53
dalam
patogenesis
karsinoma hepatoseluler.
1.3. Maksud dan Tujuan
Karya tulis ini bermaksud dan bertujuan untuk memahami secara lebih
mendalam tentang pengaruh HBxAg terhadap p53 dalam patogenesis teIjadinya
karsinoma hepatoseluler.
- ------
3
1.4. Kegunaan Penelitian
Pengetahuan yang mendalam tentang mekanisme patogenesis karsinoma
hepatoseluler diharapkan memberikan terobosan-terobosan
barn untuk vaksinasi
terhadap virus hepatitis B, deteksi dini, pengelolaan dan terapi dari karsinoma
hepatoseluler sehingga upaya preventif dan kuratif dapat dilakukan secara efektif
dan efisien.
1.5. Metode Penelitian
Karya tulis dibuat dengan cara studi pustaka.
1.6. Lokasi dan Waktu
Karya tulis ini dibuat di lingkungan Fakultas Kedokteran
Universitas
Kristen Maranatha, Bandung, pada bulan ]anuari sampai dengaIl ]uni 2002.
----.-----.--
30
BABIV
KESIMPULAN
DAN SARAN
3.1. Kesimpulan
HBxAg dapat berikatan dengan C terminus dari p53 dan menghambat
beberapa proses sel yang dimediasi oleh p53, kemampuan p53 untuk berikatan
dengan segmen yang spesifik dari suatu DNA, mengaktivasi transkripsi dan
apoptosis. C terminal region dari HBxAg yang diperlukan untuk berikatan dengan
p53 dapat memecah-mecah p53 di sitoplasrna dan menghambat apoptosis yang
dipicu oleh p53. Bentuk kompleks HBxAg dan p53 di sitoplasmajuga mencegah
p53 untuk masuk ke inti sel untuk memicu apoptosis.
Selain itu HBxAg juga dapat merangsang
apoptosis melalui TNFa
Stimulasi Apoptosis terjadi pada sel hepatosit normal yang terinfeksi virus
hepatitis B, sedangkan pada sel hepatosit yang cenderung lmtuk bertransformasi,
HBxAg menginhibisi apoptosis sebingga dapat menyebabkan transformasi ke arah
keganasan.
Baik stimulasi maupun
inhibisi apoptosis
oleh HBxAg
dapat
menyebabkan transfonnasi hepatosit ke arah keganasan.
3.2. Saran
Mengingat
peran HBxAg yang sangat penting dalam perkembangan
hepatitis B kronis menjadi hepatocellular
carsinoma. Perlu dipertimbangkan
tmtuk membuat vaksin teurapeutik terhadap HBxAg bagi individu yang terinfeksi
virus hepatitis B secara kronis, dengan menghambat HBxAg untuk berikatan
dengan p53.
Hal lain yang perlu dipertimbangkan adalah menemukan marker yang
spesifik untuk HBxAg, sehingga memungkinkan deteksi karier hepatitis B yang
dapat berkembang menjadi hepatocellular carsinoma secara dini.
31
DAFTAR PUSTAKA
Arbuthnot, P., A. Capovilla, and M. Kew. 2000. Putative Role of Hepatitis
B Vims in Hepatocarsinogenesis: Effect on Apoptosis, DNA repair,
Mitogen-activated Protein Kinase and JAK/ST AT Pathway. Journal of
Gastroenterology and Hepatology, 2000. Vol. 15: no. 4, 357-358.
Arbuthnot,
P and M. Kew.
carcinoma. International
Vol. 82: no. 2, 77-85.
2001. Hepatitis B vims and hepatocellular
Journal of Experimental Pathology, 2001.
Butel, J. S. 2000. Viral Carsinogenesis: Revelation of Molecular Mechanisms
and Eiology of Human Disease. Carsinogenesis, 2000. Vol. 21: no. 3,
405-426.
Chau Ting Yeh. 2000. Hepatitis B Vims X Protein: Searching for A Role in
Hepatocarsinogenesis.
Journal of Gastroenterology and Hepatology,
2000. Vol. 15 : no. 4, 339-341.
Collier, L. and J. Oxford. 2000. Human Virology. Second edition. New
York: Oxford University Press. 155-162.
Elmore,
L. W., et al. 1997. Hepatitis B Vims X Protein and p53 Tumor
Suppressor Interactions in The Modulation of Apoptosis. Proc. Nat!.
Acad. Sci. USA, 1997. Vol. 94, 14707-14712.
Feitelson, M. A. 1999. Hepatitis B Vims in Hepatocarsinogenesis. Journal of
Cellular Physiology, 1999. Vol. 181, 188-202.
Flint,
S. J., et al. 2000. Principles of Virology Molecular Biology,
Pathogenesis, and Control. First edition. Washington DC: ASM Press.
766-767, 587-589.
Lewin, B., 1997. Gene VI. Sixth edition. New York: Oxford University Press.
1122-1125,1162-1166.
Lewin,
B., 2000. Gene VII. Seventh edition. New York: Oxford University
Press. 866-871, 901-906.
Mahoney, F. J. 1999. Update on Diagnosis, Management, and Prevention of
Hepatitis B Vims Infection. Clinical Microbiology Reviews, 1999. Vol.
12: no.2. 351-366.
---
-----
32
Passarge, E., 2001. Color Atlas of Genetics. Second edition. New Yark:
Geordthiemeverlag. 323-325.
Robinson, W. S. 1994. Molecular Events in The Pathogenesis of Hepadnavirus
Associated Hepatocellular Carsinoma. Annu l?evMed, 1994. Vol 45, 294323.
Soewignjo Soemobardjo dan Stepbanus
Jakarta: EGC. 14-20, 89.
Gunawan.
1999. Hepatitis Virus B.
Seeger, C. And W. S. Mason. 2000. Hepatitis B Virus. Microbiology and
Molecular Biology Reviews, 2000. Vol. 64: no. 1. 51-68.
Tortora, G. J., B. R. Funke, and C. L. Case. 1997. Microbiology An
Introduction. Sixth edition. New York: Addison Wesley Longman Inc.
674-676.
Truant,
R., et al. 1995. Direct Interaction of The Hepatitis B Virus HBx
Protein with P53 Leads to Inhibition by HBx of p53 Response ElementDirected Transactivation. Journal of Virology, 1995. Vol. 69 : no. 3,
1851-1859.