Hubungan kadar IL-8 dan IL-10 pada pasien Gastritis H.Pylori dan Non H.Pylori

BAB II
TINJAUAN PUSTAKA

2.1 Definisi Gastritis
Secara sederhana definisi gastritis adalah proses inflamasi pada mukosa
dan submukosa lambung secara histopatologi. Sedangkan definisi lain dari
gastritis adalah proses inflamasi pada mukosa dan submukosa lambung sebagai
respon terhadap jejas (injury) yang dapat bersifat akut maupun kronik (Hirlan,
2009; El-Zimaity et al., 2007).
Mukosa lambung terdiri dari sel-sel yang memproduksi asam dan enzim.
Asam dan enzim ini akan berperan dalam pencernaan makanan, sedangkan mukus
berperan dalam melindungi mukosa lambung dari asam. Ketika mukosa
mengalami inflamasi, maka produksi asam, enzim dan mukus akan terganggu.
Gastritis merupakan gangguan kemerahan pada mukosa yang nampak pada saat
pemeriksaan endoskopi dan tidak bisa mengantikan istilah dispepsia. Sampai saat
ini masih belum jelas hubungan antara gambaran mikroskopi (histopatologi)
dengan keluhan pada lambung. Hubungan antara gambaran mikroskopi dengan
endoskopi juga tidak konsisten. Pada kebanyakan pasien dengan gambaran
gastritis pada pemeriksaan PA sering tidak meunjukkan kelainan saat endoskopi (
Pratomo WB, 2011).Perbedaan antara gastritis dan ulkus gaster berdasarkan
kedalaman rusaknya mukosa, sementara ulkus gaster menembus sampai mukosa

muskularis.

Dari

endoskopi,

kedalaman

rusaknya

mukosa

hanya

bisa

diperkirakan.

A.Struktur normal, B.Erosi superfisial, C.Erosi dalam, D.Ulkus gaster akut,
E. Ulkus gaster kronik

Gambar 2.1 Struktur potong lintang dinding gaster (Toljamo K, 2012)
4
Universitas Sumatera Utara

5

2.2 Epidemiologi Gastritis
Gastritis merupakan masalah kesehatan yang umum ditemui dalam
pelayanan klinis. Sekitar 10% kunjungan pada unit gawat darurat merupakan
kasus gastritis. Berdasarkan penelitian WHO (Word Health Organization)
dilaporkan prevalensi gastritis dibeberapa negara sebagai berikut : Inggris
22%,China 31%, Jepang 14,5%, Kanada 35% dan Perancis 29,5%. Sekitar 1,8-2,1
juta penduduk mengalami gastritis setiap tahunnya.
Angka kejadian gastritis di Indonesia menurut WHO adalah 40,8% dan
merupakan salah satu dari sepuluh penyakit terbanyak pada pasien rawat inap di
rumah sakit (S Iiyas, 2013).

2.3 Etiologi Gastritis
Terdapat beberapa penyebab gastritis diantaranya infeksi kuman
Heliobacter pylori (H.pylori) ; gangguan fungsi sistem imun ; infeksi virus seperti

: enteric rotavirus, calicivirus dan cytomegalovirus ; infeksi jamur seperti :
candida species, histoplasma capsulatum dan mukonacea serta obat anti inflamasi

nonsteroid, konsumsi alkohol, usia, stress oleh karena trauma, tindakan operatif,
luka bakar, dll (Hirlan, 2009; Mayo clinic, 2014).
Infeksi kuman H.pylori merupakan penyebab gastritis yang sangat
penting. Prevalensi infeksi H.pylori pada orang dewasa di negara berkembang ±
90%. Di Indonesia, prevalensi kuman H.pylori yang dinilai melalui pemeriksaan
urea breath test pada pasien dispepsia menunjukkan jumlah yang menurun

(Hirlan, 2009).
Gastritis dapat muncul secara tiba-tiba (gastritis akut) ataupun
membutuhkan waktu yang lama (gastritis kronik). Gastritis akut adalah proses
inflamasi akut pada mukosa lambung

biasanya berupa kondisi erosi dan

hemorgik. Penyebab yang paling sering diantaranya Non Steroid Anti
Inflammatory Drugs (NSAIDs), kortikosteroid, paparan zat kimia berupa alkohol,

kondisi stress seperti luka bakar berat, myocard infarction , lesi intrakaranial dan
periode postoperatif, kemoterapi dan iskemia. Secara endoskopi berupa hiperemis
mukosa dengan erosi multipel, kecil dan superfisial serta dapat juga ditemukan
ulkus. Secara mikroskopi dapat ditemukan epitel superfisial injury dan nekrosis

Universitas Sumatera Utara

6

pada kelenjar superfisial. Perdarahan pada lamina propria dapat ditemukan. Selsel inflamasi dijumpai dalam jumlah kecil, meskipun neutropil lebih dominan.
Pada kasus ringan, pasien biasanya asimptomatik atau hanya memiliki gejala
dispepsia ringan. Pada kasus sedang sampai berat, biasanya pasien dengan nyeri
ulu hati, mual, muntah, hematemesis dan melena. Pada kasus berat, pasien
biasanya telah mengalami ulkus yang dalam dan komplikasi berupa perforasi.
Sedangkan gastritis kronik didefinisikan secara histologi berupa
peningkatan jumlah sel limfosit dan sel plasma pada mukosa lambung.
Berdasarkan etiologi, gastritis kronik dikelompokkan

menjadi

tipe A yaitu

berasal dari autoimun, tipe B yaitu berasal dari infeksi H.pylori dan berapa kasus
lain dengan etiologi yang belum jelas. Secara endoskopi, mukosa menunjukkan
gambaran atropi. Sedangkan secara histologi ditemukan infiltrasi sel limfositplasma pada daerah mukosa sel-sel parietal. Neutrofil jarang ditemukan. Mukosa
dapat menunjukkan perubahan ke arah metaplasia intestinal.
Pada stadium akhir, mukosa atropi dan sel-sel parietal tidak ditemukan,
namun H. Pylori dapat ditemukan. Gejala gastritis kronik dapat asimtomatik.
Beberapa gejala yang dapat ditemukan berupa : nyeri epigastrium ringan, mual
dan tidak nafsu makan. Pemeriksaan endoskopi perlu dilakukan oleh karena
gastritis kronik berisiko terhadap terjadinya ca gaster . Pasien gastritis tipe A,
memiliki kelainan autoimun pada organ lain khususnya penyakit tiroid. (Wehbi,
2014)
Etiologi gastritis oleh Rugge (2011) atas dasar agen yang ditransmisikan
yaitu : kimiawi, fisik, faktor imun, dan idiopatik. Rugge juga membagi etiologi
gastritis berdasarkan 3 bentuk utama antara lain gastritis H.pylori, gastritis
kimiawi, dan gastritis autoimun. Lalu Toljamo (2012) mengelompokkan etiologi
gastritis menjadi 3 kelompok yaitu agen kimiawi, penyakit, dan faktor
fisik/mekanik. Adapun Adibi (2014) menuliskan etiologi gastritis menjadi 2

bagian besar yaitu gastritis H. pylori dan gastritis non H. pylori.

Universitas Sumatera Utara

7

2.3.1

Etiologi

Gastritis

Berdasarkan

Agen

yang

Ditransmisikan,

Kimiawi, Fisik, Imun, dan Idiopatik
Berikut ditampilkan tabel etiologi gastritis yang ditulis oleh Rugge
(2011).

Tabel 2.1 Etiologi Gastritis Berdasarkan Agen yang Ditransmisikan,
Kimiawi, Fisik, Imun, dan Idiopatik (Rugge et al., 2011)
Etiologi

Agen

Etiologi Spesifik

Klinis

Keterangan

Agen yang
ditransmisi
Kan

Virus

Cytomegalovirus
Virus herpes
Helicobacter pylori

Akut
Akut
Akut/kronik

M. tuberculosis
M. avian complex
M. diphteriae
Actinomyces
Spirochetes
Candida
Histoplasma
Phycomycosis
Cryptosporidium

Akut?
Akut?
Akut
Akut
Akut
Akut
Akut
Akut
Akut

Strongyloides
Anisakiasis
Ascaris lumbricoides
Faktor diet

Akut
Akut
Akut
Kronik

Non atrofik**
Non atrofik**
Non atrofik&
atrofik,tipe B***
Non atrofik*
Non atrofik*
Non atrofik*
Non atrofik*
Non atrofik*
Non atrofik**
Non atrofik*
Non atrofik*
Non atrofik*
Non atrofik*
Non atrofik*
Non atrofik*

Obat:NSAID,
ticlopidine
Alkohol

Kokain
Empedu (refluks)

Akut

Bakteri

Fungi

Parasit

Agen
kimiawi
(paling
sering
menyebabka
n gastropati)

Lingkung
an
(diet dan
obat)

Agen Fisik

Radiasi

Akut
Akut
Akut/kronik

Akut/kronik

Non atrofik &
atrofik ***
Non atrofik,tipe
C***
Non atrofik,tipe
C**
Non atrofik,tipe
C*
Non atrofik,tipe
C***
Non atrofik &
atrofik*

Universitas Sumatera Utara

8

Immunomediated

Idiopatik

Autoimun

Kronik

Obat : Ticlopidine
Gluten
Sensitivitas makanan
H.pylori (komponen
autoimun)
GVHD
Idiopatik

Akut
Kronik
Akut/kronik
Kronik

Crohn’s disease

Kronik?

Sarkoidosis

Kronik?

Wegener’s
granulomatosis
Collagenous gastritis

Kronik?

Akut/kronik
Akut/kronik

Akut

Atrofik korpus,
tipeA**
Gastritis
limfositik**
Gastritis
eosinofilik**
Non atrofik &
atrofik
Non atrofik &
atrofik*
Non atrofik/atrofik
fokal**
Non atrofik/atrofik
fokal*
Non atrofik/atrofik
fokal*
Non atrofik*

Keterangan: prevalensi : *** tinggi, ** rendah, * sangat rendah

2.3.2 Etiologi Utama
Adibi P menulis ada 2 etiologi utama dari gastritis yaitu gastritis
H.pylori dan gastritis non H.pylori (Adibi, 2014).Berbagai macam penyebab

terjadinya gastritis non H.pylori antara lain:
1.

Gastritis kimiawi
i. Gastritis alkoholik
ii. Gastritis yang diinduksi obat
Obat yang berhubungan dengan gastritis antara lain
acarbose, alkohol, antibiotik (eritromisin oral), bifosfonat,
herbal (garlic, ginkgo, saw palmetto, feverfew, chaste tree
berry, white willow), zat besi, metformin, miglitol, NSAID

(termasuk COX-2), opiat, orlistat, potasium klorida (KCl),
teofilin (Loyd et al., 2011).
iii. Gastritis refluks (empedu atau duodenal juice )
iv. Gastritis kimiawi lainnya

Universitas Sumatera Utara

9

2.

Gastritis radiasi

3.

Gastritis alergi

4.

Gastritis autoimun

5.

Bentuk khusus gastritis, gastritis NOS/ unspecified

6.

Duodenitis

2.4 Klasifikasi Gastritis
Sampai saat ini belum ada klasifikasi gastritis yang dapat diterima secara
luas. Salah satu klasifikasi yang digunakan oleh banyak ahli adalah the Sydney
System yang diperbaharui. Klasifikasi tersebut dapat dilihat pada tabel berikut

(Dixon et al,1996):
2.4.1 Klasifikasi Gastritis secara Makroskopis
Klasifikasi ini membagi gastritis menjadi gastritis erosiva dan gastritis
non erosiva. Gastritis erosiva merupakan erosi mukosa gaster disebabkan
kerusakan/ defek pertahanan mukosa. Umumnya bersifat akut, bisa dengan
perdarahan, namun bisa bersifat subakut atau kronik dengan sedikit gejala atau
asimtomatis. Paling sering disebabkan oleh NSAID, alkohol, stres. Penyebab lain
yang jarang seperti radiasi, infeksi virus, injuri vaskular, dan trauma langsung.
Erosi superfisial dan lesi mukosa punktata bisa terjadi. Erosi dalam, ulkus, bahkan
perforasi terjadi pada kasus berat atau yang tidak ditangani. Lesi khas muncul di
korpus, tetapi antrum juga bisa terlibat. Ciri khas dari gastritis erosiva adalah lesi
mukosa tidak menembus lapisan mukosa muskularis. Sementara gastritis nonerosiva mengacu pada kelainan histologis yang terutama akibat infeksi H.pylori.
Kebanyakan pasien gastritis non-erosiva asimtomatis(Szoke, 2009).

2.4.2Klasifikasi secara Histopatologis
Penelitian pemetaan dari sejumlah spesimen biopsi dengan H.pylori
positif ditemukan dari pemeriksaan empat spesimen (dua daerah antrum dan dua
daerah corpus). Kedua lokasi ini memiliki probabilitas H.pylori yang tinggi.
Biopsi daerah corpus berfungsi untuk menilai respon terapi setelah pengobatan
khususnya proton pump inhibitor . Biopsi pada corpus penting untuk menilai

Universitas Sumatera Utara

10

pattern gastritis yang berimplikasi penting dalam menilai risiko yang

berhubungan dengan penyakit. Biopsi di incisura angularis penting untuk menilai
atropi dan intestinal metaplasia serta merupakan daerahyang juga sering
mengalami premalignan displasia. Ketiga regio ini merupakan regio yng
dianjurkan untuk histologi(Dixon et al., 1996).
Masing-masing tampilan patologi yang relevan (kepadatan H.pylori,
intensitas neutrofil, inflamasi mononuklear, atrofi antrum dan korpus, dan
metaplasia intestinal) digradasikan menurut standardized visual analogue scale .

Gambar 2.2 Skema daerah yang direkomendasikan untuk
biopsi(Dixon et al., 1996). Satu spesimen harus berasal dari daerah curvatura
minor (A1) dan curvatura mayor (A2) daerah antrum yauitu kedua duanya
berjarak 2-3cm dari pylorus ; dari curvatura minor corpus sekitar 4cm
proximal dari angulus (B1); bagian tengah corpus dari curvatura mayor,
sekitar 8cm dari cardia (B2); dan dari insisura angularis (IA).

Universitas Sumatera Utara

11

Gambar 2.3 The Updated Sydney System visual standardized visual
analogue scale (Dixon et al., 1996)

Tabel 2.2 Kriteria Grading Biopsi Gaster menurut revised Sydney
System (Aydine et al., 2015)
Type of Feature
Chronic
Inflammation
(Lymphocytes
and plasma
cells)

Neutrophilic
infiltration

Density Of The Histological Feature
2-3 chronic inflammatory cells scattered
randomly in the biopsy
10-15 chronic inflammatory cells/hpf

Grade
Nil (0)
Mild (1)
Moderator(2)

Some areas with dense cronic
inflammatory cells
Diffuse infiltration with dense chronic
inflammatory cells

Marked (3)

No neutrophils any where in the biopsy

Nil (0)

Scattered neutrophils in the biopsy

Mild (1)

Foci of dense neutrophilic infiltrate with
scattred neutrophils in the rest if the
biopsy

Moderate (2)

Several foci of dense inflammatory
infiltrate in the biopsy with involvement

Marked (3)

Universitas Sumatera Utara

12

of crypts

Atrophy

No evidence of gastric gland loss

Nil (0)

Small areas where gastric glands have
disappeared(50% of the biopsy shows loss of gastric
glands

Marked (3)

No intestinal metaplasia

Nil (0)

Focal areas intestinal metaplasia (1-4
crypts)

Mild (1)

Multiple foci involving > 4 crypts but <
50% of the biopsy

Moderate (2)

Intestinal metaplasia involving > 50 % of
the biopsy specimen

Marked (3)

No H.pilory anywhere in the biopsy

Nil (0)

Only a few H.pylori seen in single of
multiple foci

Mild (1)
Moderate (2)

Numerous H.pylori seen in separate areas
of foci
>50% of the surface area covered with
H.pylori

Masing-masing variabel diberi skor numerik atau deskriptif: 0 untuk
absen, 1 untuk ringan, 2 untuk moderate, 3 untuk berat. Nilai masing-masing
spesimen dirata-rata secara terpisah untuk masing-masing kompartemen (antrum
dan korpus). Langkah selanjutnya adalah menentukan derajat inflamasinya di 2
kompartemen gaster (antrum dan korpus) dan untuk menentukan apakah inflamasi

Universitas Sumatera Utara

13

sama beratnya (pangastritis) atau lebih berat pada antrum ( antrum-predominant
gastritis) atau korpus (corpus-predominant gastritis)(Dixon et al., 1996)

2.4.3 Klasifikasi Gastritis Berdasarkan Endoskopi
Klasifikasi ini membagi gastritis menjadi gastritis komplit dengan tipe
matur dan imatur, gastritis inkomplit, serta gastritis erosif hemoragik.
Tabel 2.3 Klasifikasi gastritis berdasarkan endoskopi (Toljamo K, 2012)
Main class
I Complete

Subclass

Characteristic features
Innumerable pinpoint-sizedhemorrhages on the
Mucosal surface

Ia Mature type

The surrounding mucosal elevation is
Irreversible due to fibrosis
Ib Immature type The bulging border is due to oedema
II Incomplete
IIa
IIb
III Hemorrhagicerosive gastritis

A simple defect of the mucosal layer without
reaction to surrondings
Erosion located on flat mucosa
Erosion located on the prominent folds of the
prepyloric region
Innumerable pinpoint-sized hemorrhages on
the Mucosal surface with erythrodiapedesisand
engorged blood vessels within mocosaand
submucosa.

Sistem diagnosis gastritis yang dikembangkan sekarang adalah gabungan
antara temuan endoskopi dan histologis yang dikenal dengan nama Sydney
System. Klasifikasi Sydney dari gastritis per endoskopi bertujuan untuk

menstandarisasi laporan klasifikasi gastritis per endoskopi berdasarkan tampilan
mukosa seperti edema, punctuate and confluent erythema, friability, punctuate
and confluent exudate, flat and raised erosion, rugal hyperplasia and atrophy,
visibility of vascular pattern, punctuate and confluent intramural bleeding spots ,

dan coarse nodularity. Semua hasil endoskopi dilaporkan termasuk penilaian
subjektif dari tingkat keparahan seperti ringan, sedang, berat, lalu diklasifikasikan
ke salah satu dari 8 kategori yaitu gastritis superfisial, gastritis hemoragik,
gastritis erosiva, gastritis verukosa, gastritis atrofik, gastritis metaplastik, gastritis
hiperplastik, dan gastritis khusus(Guindy et al., 2007).

Universitas Sumatera Utara

14

Tabel 2.4 Temuan gastritis dari endoskopi dan kriteria diagnosisnya (Kaur,
2002)
Fundamental
types

Definition according to endoscopic findings

Superficial
Gastritis

Findings including edema and redness (spotted, patchy,
linear), friabililty and/or exudate are observed

Hemorrhagic
Gastritis

Hemorrhage is evidenced

Erosive
Gastritis

Erosive changes including flat or depressed types

Verrucous
Gastritis

Erosive changes including elevated type

Atrophic
Gastritis

Findings such as color change of mucosa, visible
vascular pattern and thinning are observed

Metaplastic
Gastritis

Intestinal metaplasia was defined as the lesion visualized
as an ash-colored nodular change by conventional
endoscopy alone dyeing

Hyperplastic
Gastritis

Remarkable irregularity of mucosa or rugal hypertrophy
of greater curvature in corpus

Special
Gastritis

Congestive gastropathy: the term “portal hypertensive
gastropathy” refers to the mosaic-like pattern, congestion
and edema of the mucosa with or without red spots seen
endoscopically in patients with portal hypertension

2.5 Patofisiologi
2.5.1

Patofisiologi Gastritis secara Umum
Terjadinya gastritis secara umum karena ketidakseimbangan faktor

agresif dan defensif, di mana faktor agresif lebih dominan daripada faktor
defensif. Yang termasuk faktor agresif antara lain asam lambung, pepsin, refluks
bilier, nikotin, alkohol, NSAID, kortikosteroid, H.pylori, dan adanya radikal
bebas. Yang termasuk faktor defensif antara lain mikrosirkulasi mukosa, sel epitel

Universitas Sumatera Utara

15

permukaan, prostaglandin, fosfolipid, mukus, bikarbonat, dan motilitas saluran
pencernaan(Simadibrata, 2009).

Gambar 2.4 Patofisiologi Gastritis (Silva et al., 2011)
Keterangan : (A) mukosa gaster normal akibat adanya keseimbangan
antara faktor agresif dan pertahanan mukosa. (B) pembentukan ulkus
gaster karena ketidakseimbangan faktor agresif dan faktor pertahanan
mukosa.
2.5.2

Patofisiologi Gastritis akibat NSAID
Beberapa sel di mukosa gaster berkontribusi terhadap produksi asam

lambung. Sel G di antrum gaster melepaskan hormon gastrin. Hormon ini bekerja
pada enterochromaffin-like cells (ECL) di korpus lambung menyebabkan
pelepasan histamin. Histamin akan menstimulasi sel parietal untuk mensekresikan
asam. Hormon gastrin juga menstimulasi secara langsung sel parietal dan
meningkatkan kerja ECL serta sel parietal. Prostaglandin merupakan faktor
pertahanan yang penting untuk melindungi mukosa gaster. Sintesis prostaglandin
dipengaruhi aktivitas cyclooxygenase (COX) enzyme. Ada 2 bentuk COX yaitu
COX-1 dan COX-2. COX-1 bertanggungjawab memproduksi prostaglandin, yang
secara fisiologis akan menjaga integritas mukosa dan aliran darah mukosa.

Universitas Sumatera Utara

16

NSAID dapat menekan aktivitas COX-1, yang berakibat pada lesi mukosa gaster
(Syam, 2009)
Aspirin, salah satu NSAID yang digunakan secara luas di klinis bisa
menyebabkan stres ulcer dan mengeksaserbasi ulkus gaster sebelumnya. Interaksi
NSAID dan stres dapat menyebabkan lesi pada gaster dengan salah satu
mekanismenya adalah dengan meningkatkan sitokin inflamasi salah satunya TNFα (Brzozowski, 2003)

Gambar 2.5 Pembentukan lesi gaster akibat aspirin (Brzozowski, 2003)
Penggunaan analgetik berhubungan dengan erosi gaster. Dilaporkan juga
jumlah erosi gaster yang sama antara penggunaan COX-2 selektif dengan NSAID
non selektif, yaitu celecoxib vs diklofenak. Banyak studi yang melaporkan ada
hubungan signifikan terjadinya gastritis dengan penggunaan NSAID. Mekanisme
NSAID menginduksi erosi antara lain dengan menghambat sintesis prostaglandin
dan fosforilasi oksidatif, mengganggu mikrosirkulasi lokal, yang berdampak
terjadinya nekrosis iskemik. Penggunaan NSAID jangka panjang pada pasien
H.pylori secara signifikan menyebabkan erosi yang lebih berat dibandingkan pada
pada pasien yang tidak terinfeksi H.pylori, namun hal ini masih kontroversi
(Cheung et al., 2010, Toljamo, 2006)
2.5.3

Patofisiologi Gastritis Helicobacter pylori
Helicobacter pylori merupakan bakteri gram-negatif dengan bentuk

batang melengkung, panjang 3 mikrometer, dan memiliki flagella yang membantu
lapisan mukosa lambung. Pertama kali diidentifikasikan tahun 1982 oleh ilmuwan

Universitas Sumatera Utara

17

Australia Barry Marshall dan Robin Warren, yang saat itu ditemukan pada pasien
gastritis kronik dan ulkus gaster. Bakteri ini tinggal di lapisan mukus yang
melapisi epitel gaster. H.pylori mensekresikan faktor-faktor, peptida, dan
lipopolisakarida yang bersifat kemotaktik terhadap neutrofil dan monosit (Mueller
A et al., 2004)

Gambar 2.6 Morfologi H. pylori (Mueller A et al., 2004)
Berikut akan dijelaskan mengenai faktor virulesi utama dari H.pylori
a. Cytotoxin-associated gene (cag) pathogenicity island (cagPaI)
CagPaI merupakan regio DNA yang disusun oleh 30 gen yang
mengkode Type IV Secretion System (T4SS). Infeksi strain H.pylori
dengan cagPaI sekitar 2x beresiko terkena ulkus peptikum dan
adenokarsinoma gaster.Infeksi H.pylori di mukosa gaster menginduksi
produksi sitokin-sitokin IL-1 , IL-6, IL-8 dan TNF-α. IL-1 atau TNF-α
saja, maupun TNF-α bersinergis dengan IFN- menginduksi produksi IL-8
di sel gaster. Peningkatan produksi IL-8 bisa disebabkan infeksi H.pylori
maupun sekunder dari peningkatan kadar IL-1 atau TNF-α. Produksi IL8oleh sel epitel gaster berkepanjangan dapat menyebabkan rekruitmen
neutrofil dan limfosit ke jaringan yang terinfeksi (Szoke, 2009, Fischer et
al., 2001)

Universitas Sumatera Utara

18

b. Vacuolating cytotoxin A (VacA)
Vacuolating

cytotoxin

A

(VacA)merupakan

protein

yang

disekresikan oleh H. pylori. Protein ini toksin yang dapat menginduksi
pembentukan vakuola secara masif pada sel epitel in vitro dan mengurangi
proliferasi sel T. Inhibisi sel T menyebabkan H.pylori dapat menyebabkan
infeksi kronik. Toksin dapat membentuk pori-pori pada sel epitel gaster
yang mengangkut cairan interstisial bersama urea menuju ke bakteri.
Dengan cara ini bakteri mendapatkan nutrisi, mempertahankan pH dengan
mengubah urea menjadi amonia sehingga membantu H.pylori untuk
tumbuh. VacA juga berperan melonggarkan tight junction antara sel-sel
dan menyebabkan kerusakan epitel (Pelicic et al., 1999, Sundrud et al.,
2004)
c. Duodenal ulcer promoting gene A (dupA)
Gen dupA terutama berhubungan dengan ulkus peptikum. Pada
penelitian di China menunjukkan pasien ulkus duodenum memiliki
prevalensi strain dupA positif dibandingkan pasien Ca gaster dan ulkus
gaster (Zhang Z, et al, 2008). Penelitian Lu et al menemukan bahwa
infeksi strain dupA+ berkaitan dengan peningkatan kadar IL-8 pada
mukosa gaster dan infiltrasi neutrofil yang lebih berat.
d. Outer inflammatory protein (oipA)
Gen oipA juga dapat menginduksi ekspresi IL-8 dari sel epitel
gaster. Adanya oipA berkorelasi dengan ulkus duodenum dan Ca gaster
(Yamaoka et al., 2006)
e. Protein membran luar lainnya
Banyak protein membran luar H.pylori memungkinkan perlekatan
H.pylori terhadap sel epitel gaster, seperti BabA, SabA, HpaA, Omp18,
AlpA, AlpB, dan HopZ. BabA (blood group antigen binding adhesion
A), salah satu faktor yang paling banyak dipelajari, ditemukan pada sel

epitel dan memfasilitasi kolonisasi H.pylori dan meningkatkan respons
IL-8, yang menyebabkan inflamasi mukosa (Rad et al. 2002)

Universitas Sumatera Utara

19

f. HP-NAP
HP-NAP adalah faktor lain yang dapat mengaktivasi neutrofil. HPNAP mengaktivasi sel

mast sehingga menyebabkan pelepasan isi

granul dan sitokin proinflamasi IL-6. Faktor ini dapat menyebabkan
datangnya monosit dan neutrofil ke lokasi infeksi (Montemurro P, et al,
2002). HP-NAP juga dapat menginduksi respons Th1 yang kuat,
induksi neutrofil untuk memproduksi ROS dan menyebabkan inflamasi
dan kerusakan sel (Montecucco et al, 2003)

Gambar 2.7 Perjalanan alamiah infeksi Helicobacter pylori (Mueller et al.,
2004)
H.pylori menginduksi sitokin-sitokin proinflamasi seperti IL-1 , IL-6,

TNF-α, IL-8 melalui aktivasi NF-κB. Respons inflamasi yang terjadi
menyebabkan Treg mensekresikan sitokin imunosupresif, yang mempertahankan
kadar H.pylori dalam mukosa gaster. Peran Treg dalam memodulasi respon imun
pejamu selama infeksi H.pylori telah beberapa kali dipikirkan. Treg adalah subset
dari sel T yang mensupresi respon imun pejamu dan berhubungan dengan kanker.
Sel T khusus tersebut mengekspresikan marker seperti CD4, CD25, dan FoxP3.
Treg meningkatkan toleransi terhadap antigen diri sendiri dan pada saat
bersamaan memfasilitasi pertumbuhan tumor melalui imunosupresi. Beberapa
studi menyebutkan peningkatan dari TH1, TH2, Treg, mengindikasikan
keseimbangan imunomodulasi pejamu untuk inflamasi. Infeksi H.pylori memiliki
respon TH1 yang kuat yang dimediasi oleh sitokin TH1 termasuk IFN- , IL-12,

Universitas Sumatera Utara

20

TNF-α, dll. Kondisi inflamasi ini diseimbangkan dengan IL-10 dari Treg untuk
menyebabkan infeksi kronik dengan imunosupresi parsial (Banerjee et al., 2013)

Gambar 2.8 Respons Inflamasi akibat Helicobacter Pylori (Banerjee et al.,
2013)
Metode diagnostik untuk mendeteksi kuman H.pylori dibagi menjadi
pemeriksaan invasif dan pemeriksaan non invasif. Beberapa metode telah
dikembangkan untuk mendeteksi keberadaan infeksi kuman H. pylori, yang dapat
dilihat pada tabel di bawah ini
Tabel 2.5 Pemeriksaan diagnostik untuk H. pylori (Lew, 2009)

Tabel 2.6 Faktor-faktor pejamu yang diregulasi oleh aktivasi NF-κB sebagai
respons terhadap infeksi H.pylori (Zakaria Z, 2010

Universitas Sumatera Utara

21

H. pylori-induced Host

factors regulated by NFkB activation

Role

IL-8

Chemotaxis for neurotrophil and lymphocytes

iNOS

Enzyme that generates cell damaging NO

COX-2

The rate limiting enzyme in the synthesis of
prostaglandins

hBD-2

Anti-bacterial peptide

MMP-9 and -7

Matrix metalloproteinases tumour
invasiveness

IAP and Mel-1

Anti-apoptotic genes

IL-12p40.TNF-α.

Pro-inflammatory cytokines

IFN- . IL-2.IL-6
VEGF.HIF-α

Angiogenic growth factors

Bax

Apoptotic gene

PAI-2

Inhibit fibrinolysis (degradation
Of blood clots

2.6. Hubungan Sitokin Inflamasi dengan Gastritis
2.6.1

Sitokin Inflamasi terhadap Gastritis non H.pylori
Kadar serum sitokin seperti IL-6, TNF-α, IL-1 , dan IFN- pada pasien

yang mengalami inflamasi lebih tinggi daripada individu normal. Penurunan kadar
IL-6 dan TNF-α merupakan petunjuk terjadinya perbaikan inflamasi. IL-6
disekresikan oleh sel T dan makrofag untuk menstimulasi respons imun terutama
selama ada kerusakan jaringan yang menyebabkan terjadinya inflamasi. IL-6 juga
berperan dalam melawan infeksi. TNF-α merupakan sitokin yang terlibat dalam
inflamasi sistemik dan termasuk kelompok sitokin yang menstimulasi reaksi akut.
TNF-α menginduksi apoptosis dan inflamasi. IL-6 dan TNF-α berperan dalam lesi
di lambung (Zhao X, et al, 2013).

Universitas Sumatera Utara

22

Injuri gaster akibat kimiawi seperti NSAID bisa menyebabkan
peningkatan ekspresi mediator inflamasi seperti TNF-α, IL-1 , maupun IL-8.
Penelitian Lee et al pada tikus menemukan pemberian indometasin secara
signifikan meningkatkan ekspresi TNF-α, IL-1 , IL-8 pada sel epitel gaster. Hal
ini mengkorfirmasi mediator inflamasi berperan dalam kerusakan sel epitel gaster
akibat indometasin. Menurut Tanigawa T, et al pemberian PPI bisa menurunkan
produksi TNF-α dan IL-1 . Jadi PPI memiliki efek anti inflamasi dengan
menekan secara langsung induksi TNF-α dan IL-1 melalui inhibisi NF-κB dan
aktivasi ERK pada sel-sel inflamasi. Penelitian Tanigawa T, et al dan Lee HJ, et
al mengkonfirmasi bahwa pada erosi gaster terjadi peningkatan sitokin-sitokin
inflamasi(Tanigawa et al., 2009; Lee et al., 2012).
Gastritis kimiawi/ gastropati seperti NSAID memiliki berbagai
patogenesis/ mekanisme yang menyebabkan cedera seperti inhibisi prostaglandin,
efek toksik langsung dari NSAID, dan stimulasi sitokin proinflamasi seperti TNFα, IL-1 , IL-6, IL-8, IFN- dan infiltrasi sel-sel inflamasi di lamina propria yang
menyebabkan penurunan aliran darah mukosa, hipoksia, dan penurunan
pertahanan mukosa(Rakanurak et al., 2013).
Pada percobaan terhadap model tikus yang terkena gastritis akibat
diinduksi oleh HCl/etanol, terjadi peningkatan kadar serum dari IL-6 dan TNF-α.
Adanya

penurunan

sitokin

proinflamasi

ini

setelah

mendapatkan

gastroprotektor(Zhao et al, 2013).
Penelitian Eamlamnam K, et al pada lesi gaster akut yang diinduksi
asam asetat terjadi peningkatan leukosit, TNF-α, dan penurunan IL-10. Sehingga
saat terjadi proses penyembuhan terjadi penurunan TNF-α dan leukosit serta
peningkatan kadar IL-10. Pada inflamasi gaster kronik terjadi peningkatan IL-10
yang secara simultan mengurangi inflamasi jaringan gaster. Peningkatan IL-10
sebagai sitokin antiinflamasi guna menekan inflamasi di gaster(Eamlamnam et al.,
2006).
Naito Y, et al dan Jainu M, et al melaporkan bahwa inflamasi gaster
mukosa akibat aspirin akibat peningkatan produksi TNF-α dan IL-1 yang
berdampak pada akumulasi neutrofil(Naito et al., 2001; Jainu et al., 2006).

Universitas Sumatera Utara

23

Iskemia pun menginduksi lesi gaster, kemungkinan akibat banyak
pembentukan radikal bebas, tetapi peranan sitokin proinflamasi seperti IL-1 dan
TNF-α dalam proses penyembuhan lesi ini belum dipelajari mendalam. Konturek
PC, et al melakukan percobaan pada tikus menemukan bahwa lesi gaster
dimediasi oleh pembentukan radikal bebas, menyebabkan supresi mikrosirkulasi
gaster dan aktivitas sekresi dari gaster. Serta terjadi peningkatan superoksida
dismutase dan pelepasan IL-1 dan TNF-α bisa mengaktivasi ekspresi ICAM-1
dan infiltrasi neutrofil, yang berperan penting dalam progresivitas iskemia yang
menginduksi erosi gaster akut menjadi ulkus kronis (Konturek et al, 2000)
2.6.2

Sitokin Inflamasi terhadap Gastritis H.pylori
H. pylori yang menginfeksi kurang lebih 50% penduduk di seluruh

dunia, yang menyebabkan inflamasi lambung kronis yang akan menjadi atrofi,
metaplasia, displasia dan akhirnya kanker lambung(Fox, 2007).
Inflamasi kronis tersebut melibatkan netrofil, limfosit (sel T dan B), sel
plasma, dan makrofag, sesuai dengan tingkat degenerasi dan kerusakan selnya
(Israel DA, 2001). Mekanisme inflamasi lainnya melalui kontak langsung dengan
sel epitel lambung dan merangsang pembentukan serta pelepasan sitokin
inflamasi. Adanya inflamasi karena H pylori dapat ditunjukkan dengan
peningkatan IL-1 , IL-2, IL-6, IL-8 dan TNF-α (Israel DA, 2001)
Inflamasi lambung ditemukan bervariasi pada pasien yang terinfeksi
dengan H pylori tergantung dari respon imun pejamu terhadap organisme.
Mekanisme inflamasi terhadap infeksi H pylori melibatkan respon imun spesifik
dan imun non spesifik, seperti terlihat pada gambar di bawah ini. Proses tersebut
juga akan menimbulkan keluarnya mediator sitokin, pada gastritis karena H
pylori, seperti pada tabel di bawah(Bodger, 1998).
Tabel 2.7 Sitokin yang dihasilkan sebagai implikasi dari
gastritis H pylori (Bodger, 1998)
Mediator

Usual actions

Cytokines
TNF-α

Pro-inflamatory (activation of leukocytes)

Universitas Sumatera Utara

24

IL-1α

Pro-inflamatory (activation of leukocytes)

IL-6

Pro-inflamatory, B- and T-cell
activation/differentiation

IL-7
IL-10
IL-12
IFNGM-CSF
Chemokines

T- and B-cell regulation
Immune down-regulation
Stimulation of Th 1 response
Pro-inflamatory, especially cellular immunity
Pro-inflamatory, maturation factor

IL-8
GRO-α

Nuetrophil recruitment and activation

RANTES

Nuetrophil recruitment and activation

MIP-1α

Mononuclear cell recruitment and activation
Mononuclear cell recruitment and activation

TNF-α berperan untuk meningkatkan reaksi inflamasi dan diyakini
berperan penting dalam kerusakan mukosa gaster akibat H.pylori. TNF-α
menyebabkan kaskade inflamasi terhadap infeksi, respons inflamasi berlebihan di
mukosa gaster yang berhubungan dengan inhibisi sekresi asam lambung dan
kerentanan yang lebih tinggi terhadap Ca gaster(Furuta et al., 2002).
Infeksi H.pylori berkontribusi terhadap rekrutmen neutrofil dan limfosit
yang menyebabkan kerusakan epitel melalui pelepasan sitokin, salah satunya
TNF-α. Bodger K, et al melaporkan bahwa ada hubungan signifikan antara IL-6,
IL-8, TNF-α pada pasien yang terinfeksi H.pylori. Sitokin ini berkorelasi dengan
derajat inflamasi dan aktivitas neutrofil, di mana makin tinggi kadar sitokin
sebanding dengan peningkatan derajat inflamasi dan aktivitas neutrofil (Bodger et
al., 2001).
Sementara IL-10 yang merupakan sitokin anti inflamasi dapat
mengurangi inflamasi dan efek sitotoksik dari sitokin-sitokin proinflamasi (Holck
S, et al, 2003). Lebih lanjut IL-10 dapat menghambat perlengketan monosit ke sel

Universitas Sumatera Utara

25

endotel. IL-10 diketahui bekerja menurunkan aktivitas sel imun dan inflamasi
seperti sel T dan neutrofil. Semua data ini menunjukkan IL-10 potensial menekan
inflamasi dan mendukung kolonisasi H.pylori yang lebih lama pada mukosa
gaster(Schottelius et al., 1999; Al-Ashyet al., 2006; Zakaria et al., 2008).

2.7 Interleukin-10 (IL-10)
2.7.1 Definisi Interleukin 10
IL-10 merupakan sitokin imunoregulator yang poten dan bersirkulasi
sebagai homodimer yang terdiri dari 160 protein asam amino. IL-10 ini terletak
pada kromosom manusia 1q31-32. IL-10 pertama kali dikenal sebagai cytokine
synthesis inhibiting factor (CSIF) oleh karena dapat menekan sintesis sitokin pada

sel T tertentu. IL-10 merupakan anggota dari keluarga sitokin IL-10 yang terdiri
dari IL-19, IL-20, IL-22, IL-24, IL-26, IL-28 dan IL-9 (Mege et.al., 2006).
IL-10 diproduksi oleh banyak sel diantaranya sel B, sel T khususnya
Tregs (T cell regulatory), monosit dan makrofag serta sel dendritik, tetapi tidak
diproduksi oleh sel-sel epitel. Sebuah penelitian yang meneliti tentang defisiensi
IL-10 pada tikus menyebutkan bahwa Tregs merupakan sumber penting dalam
produksi IL-10. Pada awalnya hanya T helper (Th)2 yang dapat memproduksi IL10, namun pada saat-saat ini Th 1 juga dilaporkan dapat menghasilkan IL-10.
Dendritic Cell (DC) yang diaktivasi oleh H.pylori akan memproduksi sejumlah

sitokin diantaranya TNF-α, IL-1 , IL-6, IL-8, IL-10, IL-12 dan IL-23. TNF-α
merupakan sitokin tertinggi yang diproduksi yaitu 1000-2000 kali lipat dibanding
nilai basal, sedangkan IL-6 kenaikan 1000 kali lipat, IL-10 mengalami kenaikan
200-400 kali lipat, IL-8 mengalami kenaikan 10 kali lipat dan IL-1 150 kali lipat
(Mege et.al., 2006; Front, 2013)
IL-10 yang disekresikan oleh Tregs merupakan senyawa yang penting
dalam mencegah penyakit pada saluran gastrointestinal. Sebuah penelitian juga
menyebutkan bahwa terdapat banyak IL-10 pada intra epitel limfosit pada usus
halus dan limfosit lamina propria pada kolon setelah stimulasi sel T reseptor.
Kulberg dkk, melaporkan bahwa IL-10 yang diproduksi Tr1 dapat menekan Th1
dalam menghasilkan IFN-Y. IL-10 juga dapat mengontrol inflamasi dan
mencegah terbentuknya antigen usus dan kerusakan epitel usus pada kolitis

Universitas Sumatera Utara

26

ulseratif. IL-10 dengan kadar tinggi merupakan prognosis yang rendah dari ca
gaster (Zakaria, 2010).

2.7.2

Mekanisme kerja Interleukin 10
Mekanisme kerja utama IL-10 adalah menekan inflamasi dan regulasi sel

T. IL-10 dapat secara spesifik menekan produksi IFN-Y dan IL-2 melalui Th1.
Th1 merupakan sumber utama dari IFN-Y, yang bersifat mengaktivasi monosit
dan menginhibisi proliferasi Th2. Melalui penekanan terhadap IFN-Y, IL-10
membantu memelihara polarisasi sel T helper pada Th2. IL-10 juga dapat
menghambat produksi IFN-Y melalui sel Natural Killer (NK) dan menghambat
aktivasi NF-Kb. Faktor-faktor transkripsi ini mengontrol proinflamasi dan gen
antiapototik yang berperan penting dalam terjadinya inflamasi akut atau kronik.
Melalui blokade aktivasi NF-Kb, IL-10 menginhibisi IL-1 dalam menginduksi
sintesis COX-2 dan ekspresi COX-2 pada neutrofil. IL-10 juga dapat menghambat
perlekatan monosit dengan sel-sel endotel. Disisi lain, IL-10 menunjukkan
imunostimulator pada sel B dan sel endotel. IL-10 dapat mempengaruhi fungsi sel
mast dan secara signifikan memperluas aktivitas pertumbuhan faktor stem sel
pada sel ini. Berikut ini merupakan tabel yang berisikan beberapa faktor yang
diregulasi oleh NF-kB sebagai respon terhadap H. pylori (Zakaria, 2010).
Peranan yang luas dari IL-10 pada penyakit-penyakit infeksi, termasuk
infeksi H.pylori, memiliki dua gambaran utama yaitu sebagai pencegah
berkembangnya lesi-lesi imunopatologi yang merupakan dampak dari respon
imun protektif yang mengalami eksarsebasi, sedangkan di sisi lain IL-10 berperan
dalam timbulnya persistensi patogen dengan cara mempengaruhi sistem imun
alamiah dan adaptif (Fathurrahman et al., 2013).
Ekspresi IL-10 minimal pada jaringan yang normal dan memerlukan
pencetus dari flora patogenik maupun komensal. Induksi IL-10 melibatkan
ERK1/2, p38, dan sinyal NF-κB, dan aktivasi transkripsi melalui promoter dari
faktor transkripsi NF-κB dan AP-1. Mekanisme IL-10 dalam imunoregulasi dan
efek stimulasi dapat dilihat pada gambar berikut : (Eskdale et al., 1997; Saraiva et
al., 2010;Mege J L,2006).

Universitas Sumatera Utara

27

IL-10 dilepaskan oleh sel T sitotoksik untuk menghambat kerja sel NK
selama respons imun terhadap infeksi virus. IL-10 menurunkan ekspresi sitoksin
Th1, antigen MHC kelas II, dan makrofag. IL-10 dapat meningkat masa hidup sel
B, proliferasi, dan produksi antibodi. IL-10 mampu menghambat sintesis sitokin
proinflamasi seperti IFN- , IL-2, IL-3, TNF-α, GM-CSF yang diproduksi oleh
makrofag dan sel T regulator. IL-10 juga dapat menekan kapasitas presentasi
antigen dari APC (Antigen Presenting Cells). Di satu sisi IL-10 dapat bersifat
stimulasi terhadap Th2, sel mast, dan merangsang maturasi sel B dan produksi
antibodi (Eskdale et al., 1997; Saraiva et al., 2010).
IL-10 secara spesifik menekan produksi IFN- dan IL-2 oleh sel Th. IL10 juga dapat menghambat produksi IFN- oleh sel NK dan menghambat aktivasi
NF-κB. Melalui blokade aktivasi NF-κB, IL-10 menghambat IL-1 yang dimediasi
oleh induksi sintesis protein COX-2 dan ekspresi protein COX-2 di neutrofil.
Lebih lanjut IL-10 dapat menghambat perlengketan monosit ke sel endotel. IL-10
diketahui bekerja menurunkan aktivitas sel imun dan inflamasi seperti sel T dan
neutrofil. IL-10 juga diketahui menekan sekresi IL-8 dan ekspresi molekul adhesi
intraseluler-1 (ICAM-1). Semua data ini menunjukkan IL-10 potensial menekan
inflamasi dan mendukung kolonisasi H.pylori yang lebih lama pada mukosa
gaster (Schottelius et al., 1999; Al-Ashyet al., 2006; Zakaria et al., 2008). Pada
model tikus, IL-10 terbukti melindungi dari perkembangan gastritis berat dan
kerusakan mukosa dengan menurunkan H.pylori yang diinduksi oleh respons Th1
(Eaton et al., 2001).

Universitas Sumatera Utara

28

Gambar 2.9 Efek imunoregulator dan stimulator dari IL-10

Tabel 2.8 Beberapa faktor yang diregulasi oleh NF-kB sebagai respon
terhadap infeksi H.pylori (Zakaria, 2010).

2.8 Interleukin-8 (IL-8)
2.8.1 Definisi IL-8
IL-8 adalah kemokin yang diproduksi oleh monosit, limfosit T, neutrofil,
sel endotel vaskular, fibroblas dermis, keratinosit, hepatosit dan sel kanker gaster
manusia. Pada manusia IL-8 ini dikode oleh gen IL-8. IL-8 bersifat kemotaktik

Universitas Sumatera Utara

29

terhadap limfosit T dan basofil serta neutrofil in vitro. Selain itu, IL-8 dapat
menginduksi neutrofil untuk melepaskan enzim lisosom. IL-8 ini tidak terdeteksi
pada plasma orang dewasa normal (Luster AD, 1998).
IL-8 merupakan salah satu faktor penting yang menyebabkan influks
neutrofil menuju sel-sel yang terinfeksi dan jumlah IL-8 diekspresikan oleh sel
epitel gaster sebagai respons terhadap H.pylori yang cukup untuk menginduksi
kemotaksis neutrofil (Yamada H, et al, 2001). Penelitian in vivo dan in vitro
menunjukkan adanya peningkatan kadar IL-8 yang berhubungan dengan infeksi
H.pylori (Kim H, et al, 2001; Seo JH, et al, 2004; Robinson K, et al, 2008).
Induksi ekspresi IL-8 dimediasi melalui NF-κB dan proten activator-1 (AP-1)
(Chu SH, et al, 2003). H.pylori secara langsung akan melakukan up regulasi
ekspresi mesenger RNA dari IL-8 dan protein IL-8 pada sel epitel (Crabtree JE, et
al, 1995).
2.8.2 Mekanisme kerja IL-8
H.pylori mensekresikan faktor-faktor, peptida, dan lipopolisakarida yang

bersifat kemotaktik terhadap neutrofil dan monosit. In vivo, infeksi H.pylori di
mukosa gaster menginduksi produksi sitokin-sitokin IL-1 , IL-6, IL-8 dan TNF-α.
IL-1 atau TNF-α saja, maupun TNF-α bersinergis dengan IFN- menginduksi
produksi IL-8 di sel gaster. Peningkatan produksi IL-8 bisa disebabkan infeksi
H.pylori maupun sekunder dari peningkatan kadar IL-1 atau TNF-α. Produksi IL8 oleh sel epitel gaster berkepanjangan dapat menyebabkan rekruitmen neutrofil
dan limfosit ke jaringan yang terinfeksi (Szoke D, 2009).
H.pylori menginduksi sitokin-sitokin proinflamasi seperti IL-1 , IL-6,

TNF-α, IL-8 melalui aktivasi NF-κB. Respons inflamasi yang terjadi
menyebabkan Treg mensekresikan sitokin imunosupresif, yang mempertahankan
kadar H.pylori dalam mukosa gaster. Peran Treg dalam memodulasi respon imun
pejamu selama infeksi H.pylori telah beberapa kali dipikirkan. Treg adalah subset
dari sel T yang mensupresi respon imun pejamu dan berhubungan dengan kanker.
Sel T khusus tersebut mengekspresikan marker seperti CD4, CD25, dan FoxP3.
Treg meningkatkan toleransi terhadap antigen diri sendiri dan pada saat
bersamaan memfasilitasi pertumbuhan tumor melalui imunosupresi. Beberapa

Universitas Sumatera Utara

30

studi menyebutkan peningkatan dari TH1, TH2, Treg, mengindikasikan
keseimbangan imunomodulasi pejamu untuk inflamasi. Infeksi H.pylori memiliki
respon TH1 yang kuat yang dimediasi oleh sitokin TH1 termasuk IFN- , IL-12,
TNF-α, dll. Kondisi inflamasi ini diseimbangkan dengan IL-10 dari Treg untuk
menyebabkan infeksi kronik dengan imunosupresi parsial (Banerjee A, et al,
2013).
Injuri gaster akibat kimiawi seperti NSAID bisa menyebabkan
peningkatan ekspresi mediator inflamasi seperti TNF-α, IL-1 , maupun IL-8.
Penelitian Lee et al pada tikus menemukan pemberian indometasin secara
signifikan meningkatkan ekspresi TNF-α, IL-1 , IL-8 pada sel epitel gaster. Hal
ini mengkorfirmasi mediator inflamasi berperan dalam kerusakan sel epitel gaster
akibat indometasin. Menurut Tanigawa T, et al pemberian PPI bisa menurunkan
produksi TNF-α dan IL-1 . Jadi PPI memiliki efek anti inflamasi dengan
menekan secara langsung induksi TNF-α dan IL-1 melalui inhibisi NF-κB dan
aktivasi ERK pada sel-sel inflamasi. Penelitian Tanigawa T, et al dan Lee HJ, et
al mengkonfirmasi bahwa pada erosi gaster terjadi peningkatan sitokin-sitokin
inflamasi (Tanigawa T, et al, 2009; Lee HJ, et al, 2012).
Gastritis kimiawi/ gastropati seperti NSAID memiliki berbagai
patogenesis/ mekanisme yang menyebabkan cedera seperti inhibisi prostaglandin,
efek toksik langsung dari NSAID, dan stimulasi sitokin proinflamasi seperti TNFα, IL-1 , IL-6, IL-8, IFN- dan infiltrasi sel-sel inflamasi di lamina propria yang
menyebabkan penurunan aliran darah mukosa, hipoksia, dan penurunan
pertahanan mukosa (Rakananurak N, et al, 2013).
Beberapa penelitian tentang hubungan status CagA, kadar IL-8 mukosa
gaster dan derajat inflamasi mukosa menunjukkan hasil yang beragam. Penelitian
yamaoka,et al. menunjukkan derajat severitas yang lebih berat pada H. pylori
positif daripada yang negatif. Infiltrasi PMN dan MN lebih berat pada galur
dengan CagA positif. Kadar IL-8 mukosa gas berhubungan derajat severitas yang
lebih berat secara signifikan pada galur dengan CagA positif. CagA positif
berhubungan kuat dengan tingginya kadar IL-8 mukosa gaster. Infiltrasi sel MN
berkolerasi signifikan ddengan kadar IL-8.(Yamaoka et al., 2001)

Universitas Sumatera Utara

31

Penelitian Andersen et al mendapatkan bahwa IL-8 dan IL-10 meningkat
secara signifikan pada derajat inflamasi yang lebih berat dan tingkat kepadatan
H.pylori yang makin banyak. (Andersen LP et al., 2005)

Xuan, et al. tahun 2005 mendapatkan kadar IL-8 mukosa metode ELISA
yang lebih tinggi pada derajat gastritis yang lebih berat (infiltrasi neutrofil,
infiltrasi mononuklear dan atrofi.
Holck et al melaporkan adanya hubungan signifikan antara IL-8 dan IL10 dengangastritis maupun tingkat kepadatan H.pylori.
dan

Aktivitas

sitokin IL-8

IL-10 meningkatpada pasien yang terinfeksi H.pylori. IL-8 ditemukan

meningkat pada separuh pasien H.pylori, dibandingkan dengan 25% pada pasien
yang tidak terinfeksi H.pylori .

IL-8

Gambar 2.10 Efek Interleukin 10 terhadap sitokin pro inflamasi yang lain

Universitas Sumatera Utara

32

Gambar 2.11 Inflamasi yang berhubungan dengan H pylori. (Bodger K,
1998)

Universitas Sumatera Utara

33

2.9 Kerangka Teori/Konsepsional

Pasien Abdominal Discomfort

dengan 11
pertanyaan yang mengevaluasi gejala
nyeri epigastrium, mual, muntah, perut
kembung, dan early satiation .
Skor > 6 : dispepsia
PADYQ

test

Menggambarkan keluhan atau kumpulan
gejala yang terdiri dari nyeri atau rasa tidak
nyaman di epigastrium, mual, muntah,
kembung, cepat kenyang, rasa perut penuh,
sendawa, regurgitasi dan rasa panas yang
menjalar di dada (Djojoningrat D, 2006).

:kuesioner

PADYQ Test

Gastroskopi :

Suatu metode yang ditunjuk untuk melihat
lebih jauh bagian-bagian yang ada dalam
tubuh dengan cara memasukkan sebuah
alat berupa tabung yang fleksibel yang
dilengkapi kamera kecil diujung alat
tersebut.
Biopsi :

- Gastritis Positif  INKLUSI
- Gastritis Negative  EKSKLUSI
Gastroskopi :

Dispepsia

Gastroskopi
+ Biopsi

Suatu kondisi medis yang ditandai
dengan
peradangan pada lapisan
lambung. (El-Zimaity HMT, 2007).

pengambilan sampel kecil dari jaringan
sehingga dapat diperiksa di bawah
mikroskop untuk mengetahui derajat
keparahan suatu penyakit.

CLO : merupakan test serologi untuk
mendeteksi H.pylori.

Gastritis

Suatu kondisi
medis yang ditandai
dengan peradangan pada lapisan lambung
yang disebabkan oleh bakteri Gram negatif
khususnya H.pylori. (Adibi 2014).

H. pylori (+)

Infeksi lambung disebabkan oleh pajanan
aspirin, indometasin, NSAID lain, asam
empedu, alkohol, iskemia, bahan korosif
(Adibi 2014).

CLO

H. pylori (-)

IL-8 adalah kemokin yang
diproduksi oleh monosit,
limfosit T, neutrofil, sel endotel
vaskular, fibroblas dermis,
keratinosit, hepatosit dan sel
kanker gaster manusia. IL-8
tergolong sitokin pro inflamasi
(Luster AD, 1998).

IL-10 yang juga dikenal
sebagai human cytokine
synthesis inhibitory factor
(CSIF), merupakan sitokin
anti inflamasi (Saraiva M, et
al, 2010).

IL-8 ↑

IL-10↑

IL-8↑

IL-10↑

Universitas Sumatera Utara