LUNG CANCER STADIUM LANJUT YANG MENDAPAT KEMOTERAPI

  LAPORAN PENELITIAN KOMPARASI RECIST 1.0 DAN RECIST 1.1 PADA NON SMALL CELL LUNG CANCER STADIUM LANJUT YANG MENDAPAT KEMOTERAPI BERBASIS PLATIN DAN IMMUNOTERAPI RACOTUMUMAB PENGAMATAN DI INSTALASI RADIODIAGNOSTIK RSUD DR SOETOMO SURABAYA PERIODE JANUARI – DESEMBER 2015 Oleh : dr. Mayla Yahya Pembimbing : dr. Rosy Setiawati, Sp. Rad (K) dr. Paulus Rahardjo Sp.Rad (K) PROGRAM PENDIDIKAN DOKTER SPESIALIS I RADIOLOGI DEPARTEMEN/SMF RADIOLOGI FK UNAIR- RSUD DR SOETOMO SURABAYA 2016

  KARYA AKHIR PENELITIAN KOMPARASI RECIST 1.0 DAN RECIST 1.1 PADA NON SMALL CELL LUNG CANCER STADIUM LANJUT YANG MENDAPAT KEMOTERAPI BERBASIS PLATIN DAN IMMUNOTERAPI RACOTUMUMAB PENGAMATAN DI INSTALASI RADIODIAGNOSTIK RSUD DR SOETOMO SURABAYA PERIODE JANUARI – DESEMBER 2015

  Sebagai sebagian syarat untuk memperoleh gelar spesialis radiologi dr. Mayla Yahya NIM: 011181717

  PROGRAM PENDIDIKAN DOKTER SPESIALIS I RADIOLOGI FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS AIRLANGGA 2016

KATA PENGANTAR

  Puji syukur kami panjatkan ke hadirat Allah SWT atas rahmat dan karunia-Nya sehingga saya dapat menyelesaikan laporan penelitian ini sebagai karya akhir PPDS I Radiologi tepat waktu tanpa ada hambatan yang berarti.

  Adapun laporan tugas akhir yang berjudu

  l “KOMPARASI

  RECIST 1.0 DAN RECIST 1.1 PADA

  NON SMALL CELL LUNG CANCER STADIUM LANJUT YANG MENDAPAT KEMOTERAPI BERBASIS PLATIN DAN IMMUNOTERAPI RACOTUMUMAB” ini

  merupakan salah satu persyaratan untuk menyelesaikan Program Pendidikan Dokter Spesialis I Radiologi di Departemen/SMF Radiologi Fakultas Kedokteran Universitas Airlangga RSUD dr. Soetomo Surabaya.

  Laporan penelitian ini secara umum terdiri dari : latar belakang masalah, rumusan masalah, tujuan penelitian, manfaat penelitian serta tinjauan kepustakaan yang berkaitan dengan topik masalah tersebut. Di dalam laporan penelitian ini disertakan kerangka konseptual yang merupakan ringkasan dari konsep metodologi penelitian. Hasil pengolahan data disajikan dalam bentuk tabel dan grafik yang untuk selanjutnya diambil suatu kesimpulan.

  Peneliti sangat menyadari bahwa laporan penelitian ini masih jauh dari kata sempurna, untuk itu dengan segala kerendahan hati, kami mengaharapkan saran dan kritik dalam upaya perbaikan dan penyempurnaan laporan ini.

  Surabaya, April 2016 Penyusun

UCAPAN TERIMA KASIH

  Dengan mengucapkan puji syukur kehadirat Allah SWT atas rahmat dan karunia-Nya sehingga kami dapat menyelesaikan karya akhir ini sebagai syarat untuk menyelesaikan Program Pendidikan Dokter Spesialis I Radiologi di Departemen/SMF Radiologi Fakultas Kedokteran Universitas Airlangga - RSUD dr. Soetomo Surabaya.

  Dengan hati yang tulus dan ikhlas kami menghaturkan terima kasih dan penghargaan yang setingi-tingginya kepada semua pihak yang telah membantu baik secara moral maupun material selama mengikuti Program Pendidikan Dokter Spesialis I Radiologi.

  Pada kesempatan ini dengan kerendahan hati kami menyampaikan terima kasih yang sebesar-besarnya kepada yang terhormat :

  1. Dekan Fakultas Kedokteran Universitas Airlangga Surabaya atas kesempatan yang telah diberikan kepada saya untuk mengikuti dan menyelesaikan Pendidikan di bidang Radiologi.

  2. Direktur Rumah Sakit Umum Daerah dr. Soetomo Surabaya atas kesempatan yang telah diberikan kepada saya sehingga dapat bekerja dan menimba ilmu di Rumah Sakit ini. 3. dr. Budi Laraswati, Sp. Rad (K) selaku Kepala Departemen/SMF

  Radiologi Fakultas Kedokteran Universitas Airlangga Surabaya - RSUD Dr. Soetomo Surabaya yang telah membimbing dan mendidik kami selama masa Pendidikan Dokter Spesialis I Radiologi.

  4. dr. Lies Mardiyana, Sp. Rad (K) selaku Ketua Program Studi Radiologi Fakultas Kedokteran Universitas Airlangga Surabaya yang telah membimbing dan mendidik kami selama masa Pendidikan Dokter Spesialis I Radiologi. 5. dr. G.A. Indirawati, Sp.Rad (K) selaku Ketua Program Studi

  Radiologi Fakultas Kedokteran Universitas Airlangga Surabaya periode sebelumnya yang telah membimbing dan mendidik kami selama masa Pendidikan Dokter Spesialis I Radiologi. 6. dr. Rosy Setiawati, Sp.Rad (K) selaku Sekretaris Program Studi

  Radiologi Fakultas Kedokteran Universitas Airlangga Surabaya yang telah membimbing dan mendidik kami selama masa Pendidikan Dokter Spesialis I Radiologi. 7. dr. M. Yamin, Sp. Rad (K) selaku Kepala Instalasi Radiodiagnostik

  RSUD Dr. Soetomo Surabaya yang telah menyediakan fasilitas, membimbing serta mendidik selama masa Pendidikan Dokter Spesialis I Radiologi. 8. dr. Rosy Setiawati, Sp.Rad (K) dan dr. Paulus Rahardjo, Sp. Rad (K) selaku pembimbing dan tim penguji yang telah meluangkan waktu di sela kesibukannya untuk membimbing dan membantu dalam menyusun karya akhir ini.

  9. Seluruh staf pengajar SMF Radiologi Fakultas Kedokteran Universitas Airlangga - RSUD dr. Soetomo Surabaya yang telah sabar dan tekun mendidik dan membimbing selama masa pendidikan.

  10. Seluruh staf dan karyawan Radiologi Fakultas Kedokteran Universitas Airlangga - RSUD dr. Soetomo Surabaya atas bantuan dan dukungannya selama masa pendidikan.

  11. Abah dan Mama tercinta serta Suami dan Anak ku tersayang yang selalu memberikan doa, dukungan dan pengertiannya selama masa pendidikan.

  12. Semua teman dan sahabat serta pihak yang telah membantu baik secara moral maupun material selama menyelesaikan pendidikan dan karya akhir ini yang tidak bisa saya sebutkan satu persatu.

  Saya menyadari sepenuhnya bahwa penelitian ini masih jauh dari kata sempurna, oleh karena itu saya sangat mengharapkan kritik dan saran yang membangun untuk menyempurnakan karya akhir ini.

  Surabaya, April 2016 Penyusun dr.Mayla Yahya

COMPARISON OF THE RECIST 1.0 AND RECIST 1.1 IN ADVANCED NON SMALL CELL LUNG CANCER TREATED WITH PLATINUM BASED CHEMOTHERAPHY AND RACOTUMUMAB

  IMMUNOTHERAPHY

  1

  2

  3 Mayla Yahya , Rosy Setiawati , Paulus Rahardjo

  1 Radiology Resident, Airlangga University

• – Soetomo Hospital

  2 Radiology Residency Program Staff, Airlangga University

• – Soetomo Hospital

  3 Radiology Residency Program Staff, Airlangga University

• – Soetomo Hospital

  Abstract Objective : to compare the impact of RECIST 1.1 with RECIST 1.0 on the

  selection of target lesions and assesment of tumor response in patients with advanced NSCLC who received platinum based chemotherapy and immunotheraphy.

  Methods: We retrospectively reviewed medical records MDCT scan thorax of

  patients with advanced NSCLC who received platinum based chemotherapy and immunotheraphy between January and December 2015. Tumor measurements and response assessment were performed using RECIST 1.0 and RECIST 1.1. The number of target lesions and tumor response were compared between RECIST 1.1and RECIST 1.0

  . Results: A total of 32 samples who had at least one target lesion according to the

  RECIST 1.0 were included in the study. The number of target lesions by the RECIST 1.1 was significantly lower than that by the RECIST 1.0. When adopting the RECIST 1.1 instead of the RECIST 1.0. 26 samples (81,25 %) showed a decrease in the number of target lesions. The decrease of target lesions by adopting the RECIST 1.1 was mainly caused by the change of the lymph node evaluation criteria. 28 samples (81.25%) had tumor response were similar between RECIST 1.0 and RECIST 1.1.Tumor responses showed a level of concordance between the RECIST 1.0 and RECIST 1.1, with a kappa value of 0.614. Six patients (18,75 %) showed disagreement of tumor responses between the two criteria, which were all due to the change of the lymph node criteria.

  Conclusion : RECIST 1.1 provided concordant response assessment with a

  decreased number of target lesions compared with RECIST 1.0 in advanced NSCLC patients who received platinum based chemotherapy and immunotheraphy. The new lymph node criteria were the major cause of the reduction of target lesions and reclassification of the tumor response.

  Key words: RECIST 1.0; RECIST 1.1; Lung cancer; NSCLC; Tumor response

KOMPARASI RECIST 1.0 DAN RECIST 1.1 PADA NON SMALL CELL LUNG CANCER STADIUM LANJUT YANG MENDAPAT KEMOTERAPI BERBASIS PLATIN DAN IMMUNOTERAPI RACOTUMUMAB

  1

  2

  3 Mayla Yahya , Rosy Setiawati , Paulus Rahardjo

  1 PPDS I Program Studi Ilmu Radiologi FK UNAIR-RSUD Soetomo

  2 Staf Pengajar Departemen Radiologi FK UNAIR-RSUD Soetomo

  3 Staf Pengajar Departemen Radiologi FK UNAIR-RSUD Soetomo Tujuan: untuk membandingkan RECIST 1.1 dengan RECIST 1.0 pada pemilihan

  lesi target dan penilaian respon tumor pada pasien NSCLC stadium lanjut yang menerima kemoterapi berbasis platin dan immunoterapi.

  Metode: Kami meninjau data rekam medis MDCT scan thorax pasien NSCLC

  stadium lanjut yang mendapat kemoterapi berbasis platin dan immunoterapi antara Januari dan Desember 2015. Pengukuran tumor dan penilaian respon dilakukan menggunakan RECIST 1.0 dan RECIST 1.1. Jumlah lesi target dan respon tumor dibandingkan antara RECIST 1.1 dan RECIST 1.0.

  Hasil: Sebanyak 32 sampel yang memiliki setidaknya satu sasaran lesi menurut

  RECIST 1.0 dilibatkan dalam penelitian ini. Jumlah lesi target oleh RECIST 1.1 secara signifikan lebih rendah dibandingkan dengan RECIST 1.0. Ketika mengadopsi RECIST 1.1, sebanyak 26 sampel (81,25%) menunjukkan penurunan jumlah lesi target. Penurunan lesi target dengan mengadopsi RECIST 1.1 terutama disebabkan oleh perubahan kriteria respon. Sebanyak 28 sampel (81,25 %) memiliki respon tumor yang sama antara RECIST 1.0 dan RECIST 1.1. Respon tumor menunjukkan tingkat kesesuaian antara RECIST 1.0 dan RECIST 1.1, dengan nilai kappa 0.614. Enam pasien (18,75%) menunjukkan ketidaksesuaian respon tumor antara dua kriteria, yang semuanya karena perubahan kriteria lymph node pada RECIST

  1.1. Kesimpulan: RECIST 1.1 menunjukkan penurunan jumlah lesi sasaran secara signifikan dibandingkan dengan RECIST 1.0 dan memiliki tingkat kesesuaian dengan RECIST 1.0 dalam penilaian respon tumor pada pasien NSCLC stadium lanjut yang mendapat kemoterapi berbasis platin dan immunoterapi. Kriteria lymph node baru pada RECIST 1.1 merupakan penyebab utama dari pengurangan lesi target dan reklasifikasi respon tumor.

  

Kata Kunci: RECIST 1.0; RECIST 1.1; Kanker paru; NSCLC; Respon tumor

  DAFTAR ISI

  COVER ....................................................................................................................i PRASYARAT GELAR ......................................................................................... ii LEMBAR PENGESAHAN .................................................................................. iii SURAT PERNYATAAN ......................................................................................iv KATA PENGANTAR ............................................................................................ v UCAPAN TERIMA KASIH ................................................................................ vii ABSTRAK .............................................................................................................. x ABSTRACT ...........................................................................................................xi DAFTAR ISI ........................................................................................................ xii DAFTAR GAMBAR .......................................................................................... xiii DAFTAR BAGAN ..............................................................................................xiv DAFTAR TABEL ................................................................................................. xv DAFTAR SINGKATAN .....................................................................................xvi

  BAB I PENDAHULUAN ....................................................................................... 1

  1.1 LatarBelakang ............................................................................................... 1

  1.2 Rumusan Masalah ......................................................................................... 2

  1.3TujuanPenelitian ............................................................................................. 3

  1.3.1 TujuanUmum .......................................................................................... 3

  1.3.2 TujuanKhusus ......................................................................................... 3

  1.4 ManfaatPenelitian .......................................................................................... 3

  1.4.1 Manfaat Klinis ........................................................................................ 3

  1.4.2 Manfaat Teoritis ..................................................................................... 3

  BAB II TINJAUAN PUSTAKA ............................................................................ 4

  2.1 Kanker Paru ................................................................................................... 4

  2.1.1 Prevalensi ............................................................................................... 4

  2.1.2 Definisi dan Patologi .............................................................................. 4

  2.1.3 Etiologi ................................................................................................... 4

  2.1.4 Gejala dan Tanda .................................................................................... 5

  2.1.5 Klasifikasi ............................................................................................... 5

  2.1.6 Diagnosa dan Terapi ............................................................................... 5

  2.1.7 Staging .................................................................................................... 7

  2.2 Pencitraan CT scan pada Kanker Paru .......................................................... 9

  2.3 Metode RECIST .......................................................................................... 10

  4.3 Kriteria Inklusi dan Ekslusi ......................................................................... 26

  5.1.3 Distribusi sampel berdasarkan histopatologis ...................................... 34

  5.1.2 Distribusi sampel berdasarkan jenis kelamin ....................................... 33

  5.1.1 Distribusi sampel berdasarkan usia ...................................................... 33

  5.1 Karakteristik Pasien ..................................................................................... 32

  BAB V HASIL PENELITIAN ............................................................................. 32

  4.8 Etika Penelitian ............................................................................................ 31

  4.7 Cara Mengolah dan Analisa Data ................................................................ 30

  4.6 Lokasi dan Waktu Penelitian ....................................................................... 30

  4.5 Alur Penelitian ............................................................................................. 29

  4.4.2 Definisi Operasional ............................................................................. 27

  4.4.1 Variabel Penelitian ............................................................................... 27

  4.4 Variabel Penelitian dan Definisi Operasional ............................................. 27

  4.3.2 Kriteria Eksklusi ................................................................................... 27

  4.3.1 Kriteria Inklusi ...................................................................................... 26

  4.2.2 Sampel Penelitian ................................................................................. 26

  2.3.1 Panduan RECIST versi 1.0 ................................................................... 10

  2.3.2.5 Respon Evaluasi Secara Keseluruhan ............................................... 21

  2.3.2 Panduan RECIST versi 1.1 ................................................................... 14

  2.3.2.1 Pengukuran Tumor di Waktu Awal ................................................... 18

  2.3.2.2 Spesifikasi Metode Pengukuran ........................................................ 20

  2.3.2.3 Metode Pengukuran ........................................................................... 20

  2.3.2.4 Kriteria Respon Tumor Lesi Target .................................................. 20

  2.3.2.5 Kriteria Respon Tumor Lesi Non Target ........................................... 21

  BAB III KERANGKA KONSEP DAN HIPOTESIS ........................................... 24

  4.2.1 Populasi Penelitian ............................................................................... 26

  3.1 KerangkaKonsep ......................................................................................... 24

  3.2 PenjelasanKerangkaKonsep ........................................................................ 25

  3.3 Hipotesis ...................................................................................................... 25

  BAB IV METODE PENELITIAN ....................................................................... 26

  4.1 Jenis dan Rancangan penelitian ................................................................... 26

  4.2 Populasi dan Sampel Penelitian .................................................................. 26

  5.1.4 Distribusi sampel berdasarkan staging tumor ....................................... 35

  5.2 Jumlah Lesi Target ...................................................................................... 35

  5.3 Respon Tumor ............................................................................................. 37

  BAB VI PEMBAHASAN ..................................................................................... 40 BAB VII KESIMPULAN DAN SARAN ............................................................. 46 DAFTAR PUSTAKA

  DAFTAR GAMBAR Gambar 1. Diagram ilustrasi sistem staging TNM edisi ke 7 untuk kanker paru. . 9 Gambar.2 Ukuran lesi berdasarkan Response Evaluation Criteria in Solid Tumor (RECIST) ...............................................................................................................

  11 Gambar.3 Lesi yang tidak diukur berdasarkan Response Evaluation Criteria in Solid Tumor (RECIST) ..........................................................................................

  12 Gambar. 4 Lesi target dengan ukurannya ............................................................. 13 Gambar 5 Penilaian respon. ................................................................................. 13 Gambar 6 Jumlah lesi target berdasarkan revisi RECIST versi 1.1 terdapat pengurangan jumlah lesi target per organ menjadi dua. ........................................

  15 Gambar 7. Jumlah lesi target berdasarkan revisi RECIST versi 1.1 terdapat pengurangan jumlah lesi target per organ menjadi lima ........................................

  16 Gambar 8. Penilaian kelenjar getah bening patologis pada RECIST versi 1.1 .... 17 Gambar 9. Penjelasan mengenai progresivitas penyakit.. ................................... 17 Gambar. 10 Penjelasan mengenai progresivitas penyakit pada wanita, usia 55

  tahun dengan non – small cell tumor paru yang diterapi dengan epidermal growth factor receptor inhibitor erlotinib. ..........................................................................

  18

  DAFTAR BAGAN Bagan 1. Kerangka Konsep ................................................................................... 23 Bagan 2. Alur penelitian ........................................................................................ 28

  DAFTAR TABEL Tabel 1. Evaluasi dari lesi target dan non – target berdasarkan Response Evaluation Criteria in Solid Tumor (RECIST) 1.0 (Nishino, 2010) .....................

  14 Tabel 2. Evaluasi dari lesi target dan non – target berdasarkan Response Evaluation Criteria in Solid Tumor (RECIST)1.1 (Chalian et al, 2011) ...............

  22 Tabel 3. Kategori respon keseluruhan dari penyakit dengan menggunakan kriteria RECIST (Chalian, 2011) ........................................................................................

  23

DAFTAR SINGKATAN

  CT : Computed Tomography RECIST : Respon Evaluation Criteria In Solid Tumors NSCLC : Non Small Cell Lung Cancer SCLC : Small Cell Lung Cancer EGFR : Epidermal Growth Factor Receptor TNM : Tumor Node Metastasis FDG : Fluoro-Deoxy-Glucose MDCT : Multislice Detector Computed Tomography PET : Possitron Emission Tomography MRI : Magnetic Resonance Imaging CR : Complete Response PR : Partial Response SD : Stable Disease PD : Progressive Disease

BAB I PENDAHULUAN

1.1 Latar Belakang

  Sekitar 80% pasien dengan tumor paru NSCLC datang pada stadium lanjut dan tidak dapat dioperasi karena adanya ekstensi tumor ke locoregional, metastasis ke organ lain atau kondisi fisik pasien yang buruk, sehingga pilihan terapinya bukan lagi operasi, melainkan kemoterapi atau radioterapi. Pasien dengan tumor paru NSCLC stadium lanjut tidak memiliki pilihan pengobatan kuratif, oleh karena itu, terapi yang diberikan harus memperpanjang kelangsungan hidup dan meningkatkan kualitas hidup.

  Radiologi mempunyai peran yang sangat penting dalam monitoring respon tumor terhadap terapi pada pencitraan onkologi. Studi pencitraan memainkan peranan yang vital dan objektif dalam menghitung kuantitas respon tumor terhadap berbagai variasi terapi. Computed tomography (CT) merupakan teknik pencitraan yang efektif untuk menilai respon terhadap pengobatan pada pasien dengan tumor padat.

  Kebanyakan penilaian bergantung pada Kriteria Respon Evaluasi pada Tumor Padat (RECIST).

  Secara teori, demarkasi batas massa pada potongan Computed tomography (CT) sangat menentukan dalam mengukur lesi target. Pemilihan tepi antara jaringan neoplastik dan normal, bisa menstabilkan

  bias dari waktu ke waktu

  untuk memudahkan penilaian perubahan respon tumor. Pada pasien NSCLC stadium lanjut, kebanyakan lesi target memiliki morfologi yang kompleks dan terkait dengan penyakit paru komorbiditas, sehingga secara radiologis hal ini merupakan tantangan yang sangat besar untuk menentukan lesi target secara tepat karena akan memberikan dampak yang sangat besar terhadap penilaian respon tumor.

  Pedoman Kriteria Respon Evaluasi Tumor Padat (RECIST) yang diterbitkan pada tahun 2000 mendefinisikan ukuran minimum lesi yang dapat diukur, jumlah lesi yang diukur, teknik pencitraan yang akan digunakan, dan kebutuhan untuk pengukuran uni-dimensional daripada bi-dimensional untuk evaluasi beban tumor (Therasse et al, 2000). Namun, sejumlah pertanyaan dan masalah muncul yang telah menyebabkan pengembangan pedoman RECIST yang direvisi (versi 1.1) (Eisenhauer et al, 2009).

  Di instalasi radiologi RSUD Dr Soetomo Surabaya sampai saat ini belum ada standar pengukuran yang objektif untuk penilaian respon tumor padat terutama tumor paru. Padahal untuk menilai respon tumor diperlukan adanya suatu standar pengukuran yang objektif. Data-data yang didapat pada penelitian ini diharapkan dapat memberikan suatu dasar untuk ditetapkannya penggunaan standar pengukuran tumor padat di instalasi radiologi RSUD Dr Soetomo Surabaya.

  Pada penelitian ini, peneliti ingin membandingkan hasil pengukuran CT scan dan penilaian respon tumor RECIST 1.0 dan RECIST 1.1 pada tumor paru NSCLC stadium lanjut yang mendapat kemoterapi berbasis platin dan immunoterapi racotumumab.

  1.2 Rumusan Masalah

  Apakah ada perbedaan penilaian respon tumor RECIST 1.0 dan RECIST 1.1 pada tumor paru NSCLC stadium lanjut yang mendapat kemoterapi berbasis platin dan immunoterapi racotumumab?

  1.3 Tujuan

  1.3.1 Tujuan Umum

  Tujuan penelitian ini adalah untuk membandingkan penilaian respon tumor RECIST 1.0 dan RECIST 1.1 pada tumor paru NSCLC stadium lanjut yang mendapat kemoterapi berbasis platin dan immunoterapi racotumumab.

  1.3.2 Tujuan Khusus

  1. Mengetahui gambaran respon tumor berdasarkan RECIST 1.0

  2. Mengetahui gambaran respon tumor berdasarkan RECIST 1.1

  3. Mengetahui gambaran perbandingan respon tumor RECIST 1.0 dan RECIST 1.1

1.4 Manfaat

1.4.1 Manfaat Klinis 1. Untuk monitoring respon terapi pada pasien NSCLC stadium lanjut.

  2. Untuk membuat suatu standar pengukuran yang objektif pada tumor padat.

  3. Memberi masukan kepada klinisi tentang metode pengukuran respon tumor paru NSCLC stadium lanjut.

  4. Untuk menentukan prognosa pasien tumor paru NSCLC stadium lanjut sehingga dapat mengurangi angka mortalitas tumor paru.

1.4.2 Manfaat Teoritis 1.

  Mengetahui perubahan morfologis yang terjadi pada tumor paru tipe NSCLC stadium lanjut.

  2. Sebagai dasar atau bahan rujukan untuk melakukan penelitian selanjutnya.

BAB II TINJAUAN PUSTAKA

2.1 Kanker paru

  2.1.1 Prevalensi

  Menurut data GLOBOCAN (IARC) tahun 2012 kanker paru merupakan jenis kanker dengan kasus baru tertinggi yaitu sebesar 13,6% atau sekitar 1.824.701 kasus di seluruh dunia dan kematian akibat kanker paru sebesar 11,1%. (Ferlay et al, 2013).

  Kanker paru merupakan penyebab kematian yang utama dari seluruh kematian karena kanker di dunia, pada tahun 2012 angka mortalitas akibat kanker paru pada laki-laki sekitar 29% dan pada wanita sekitar 26%. Pasien kanker paru tanpa metastasis mempunyai angka harapan hidup 5 tahun sebesar 52,2% dan pasien kanker paru dengan metastasis mempunyai angka harapan hidup 5 tahun hanya sebesar 3,7%. Angka harapan hidup ini mencakup baik

  small cell lung cancer (SCLC) dan non-small cell lung cancer (Hall et al, 2013).

  2.1.2 Definisi dan Patologi

  Kanker paru adalah penyakit yang timbul akibat pertumbuhan sel yang tidak terkontrol pada jaringan paru. Kebanyakan kanker paru yang terjadi merupakan kanker primer, dimana kanker tumbuh dari sel epitelial paru (Fong et al, 2003).

  2.1.3 Etiologi

  Penyebab utama timbulnya kanker paru adalah pajanan yang lama pada rokok atau asap rokok. Penyebab lainnya adalah faktor genetik, gas radon, asbestos, dan polusi udara termasuk perokok pasif (Alberg et al, 2010)

  2.1.4 Gejala dan Tanda

  Gejala-gejala kanker paru yang paling sering ditemui adalah batuk (termasuk batuk darah), turunnya berat badan secara signifikan dan sesak napas.

  Gejala lainnya termasuk nyeri dada, demam, kelelahan, disfagia, sindrom vena cava superior dan nyeri pada tulang. Kanker paru paling sering metastasis ke otak, tulang, hati dan kelenjar adrenal (Collins et al, 2007).

  2.1.5 Klasifikasi

  Secara histologis, kanker paru terbagi menjadi dua tipe utama, yaitu small cell lung carcinoma (SCLC) dan non small cell lung carcinoma (NSCLC) (Maitra, 2007).

  Pada SCLC, sel-sel nya mengandung granula-granula neurosecretory (vesicula mengandung hormon neuroendokrin), yang biasanya menyebabkan endokrin/sindrom paraneoplastic pada kanker paru tipe ini. SCLC terbanyak ditemukan pada bronchus primer dan sekunder. Kanker jenis ini tumbuh dengan cepat dan sering metastase pada stadium awal (Lu et al, 2008).

  NSCLC terbagi menjadi 3 sub tipe, yaitu

  adenocarcinoma, squamous cell lung carcinoma dan large cell lung carcinoma. Adenocarcinoma merupakan 40% dari seluruh kanker paru,

  squamous cell carcinoma sekitar 30% dari seluruh

  kanker paru dan large cell carcinoma sekitar 9% dari kanker paru (Lu et al, 2008).

2.1.6 Diagnosa dan Terapi

  Kanker paru dapat di diagnosa dengan modalitas foto polos thorax dan CT scan thorax. Diagnosis dikonfirmasi dengan pemeriksaan biopsi. Biopsi dapat dilakukan dengan bronchoscopy atau CT-guided biopsy. Terapi dan prognosa kanker paru tergantung pada tipe histologis kanker, stadium penyakit dan keadaan umum pasien. Terapi kanker paru pada umumnya meliputi operasi, kemoterapi dan radioterapi (Collins et al, 2007).

  Terapi pada SCLC menggunakan kemoterapi dan radioterapi. SCLC sangat sensitive terhadap kemoterapi dan radioterapi, sehingga kombinasi kemoterapi dan radioterapi pada stadium awal SCLC sangat direkomendasikan. Namun, kombinasi ini ditentukan oleh staging penyakit dan performance status penderita (Herbst, 2008).

  NSCLC relatif tidak sensitif terhadap kemoterapi, jika memungkinkan NSCLC di terapi dengan operasi (reseksi tumor) disertai terapi kuratif intensif, walaupun demikian kemoterapi tetap digunakan baik sebelum maupun sesudah operasi (Herbst, 2008).

  Jika NSCLC terdiagnosa pada stadium awal ( early stage) maka terapi pilihannya adalah operasi, disertai kemoterapi sebelum dan sesudah operasi. Jika NSCLC terdiagnosa pada stadium lanjut (

  advanced stage) maka terapi pilihannya adalah kemoterapi (Herbst, 2008). Meskipun pengobatan agresif dengan operasi, radiasi dan kemoterapi, kelangsungan hidup jangka panjang untuk pasien kanker paru-paru masih rendah.

  Bahkan mereka dengan penyakit "tahap awal" sering menyerah pada kanker paru- paru karena perkembangan metastasis. Akibatnya, terapi sistemik telah menjadi komponen yang diperlukan pada manajemen kanker paru-paru (Raez et al, 2005).

  Dalam dekade terakhir, telah terjadi pemahaman yang lebih baik tentang bagaimana kanker berinteraksi dengan sel-sel kekebalan tubuh dan bahwa kanker telah menemukan cara untuk menghindari sistem kekebalan tubuh, sehingga era baru protokol immunoterapi kanker diharapkan dapat membantu dalam mengatasi keterbatasan strategi terapi konvensional (Hannahan et al, 2011).

  Kemungkinan hubungan antara infeksi / peradangan / aktivasi kekebalan dan hasil pasien kanker dari kedua penyebab dan titik hasil pandang telah lama didalilkan. Kemajuan substansial dalam pemahaman tumor terkait antigen / epitop, subpopulasi seluler kekebalan tubuh, jalur sitokin / ekspresi, lingkungan mikro tumor, dan keseimbangan antara penekanan tumor-imun dan stimulasi telah dilakukan pada dekade sebelumnya. Hal ini telah menyebabkan dikembangkannya sebuah imunoterapi tumor memanfaatkan vaksin, penghambatan kekebalan tubuh, dan virus oncolytic. Meskipun kemajuan yang signifikan di era molekuler sekarang dengan targeted theraphy seperti inhibitor EGFR tirosin kinase dan inhibitor ALK fusi protein yang secara signifikan telah meningkatkan subpopulasi kanker paru-paru tertentu, secara keseluruhan kelangsungan hidup 5 tahun untuk kanker paru-paru (NSCLC) masih < 20% (Morris, 2014).

2.1.7 Staging Tumor Paru

  Sistem klasifikasi TNM (tumor-node-metastasis) untuk kanker paru merupakan pedoman yang sangat penting dalam menentukan terapi dan prognosis penyakit. Sistem klasifikasi TNM edisi ke-7 memberikan gambaran beberapa revisi, antara lain kategori tumor subdivisi berdasarkan ukuran, perbedaan antara penyakit metastasis lokal intrathoracic dan penyakit metastasis jauh, rekategorisasi penyakit pleura maligna atau penyakit pericardial dari stadium III sampai stadium IV, reklasifikasi dari nodul tumor yang terpisah pada paru atau lobus yang sama dengan tumor primer dari T4 sampai T3 dan reklasifikasi dari beberapa nodul tumor terpisah pada paru yang sama tapi pada lobus yang berbeda dari tumor primer mulai M1 sampai T4 (Uybico et al, 2010).

  Gambar 1. Diagram ilustrasi sistem staging TNM edisi ke 7 untuk kanker paru.

  Gambar 2. Thoracic lymph node station

2.2 Pencitraan CT scan pada Kanker Paru

  Radiologi memiliki peranan yang penting baik dalam

  screening, diagnosis serta evaluasi post terapi pada kanker paru (Bouchard et al, 2002).

  . Berbagai modalitas pencitraan di bidang radiologi yang dapat digunakan meliputi foto polos, CT scan, PET dan MRI (Mc Cloud & Boiselle, 2010).

  Sampai saat ini, CT scan masih merupakan modalitas pencitraan pilihan baik untuk

  screening, diagnosa dan evaluasi post terapi pada kanker paru (Laurent et al, 2006).

  CT scan merupakan gold standart untuk mendeteksi nodul pada paru. Dengan menggunakan CT scan, kanker paru dapat dideteksi pada stadium awal. CT scan juga digunakan sebagai modalitas untuk menentukan stadium pada kanker paru, karena stadium pada kanker paru sangat menentukan pilihan terapi dan prognosa (Laurent et al, 2006).

  CT scan dapat mengetahui ukuran tumor, bentuk dan batas tumor, kalsifikasi, cavitasi dan nodul dengan adanya karakteristik

  enhancement pada densitas dan kontras (Bouchard 2002, Laurent 2006).

  Evaluasi secara radiologis pada pasien setelah diterapi juga tidak kalah pentingnya. Untuk banyak klinisi, CT scan setelah terapi dilakukan secara berkala pada bulan ke 3, 6 dan 12 dan setelah itu dilakukan tiap tahun, terutama pada kanker paru yang potensial untuk metastasis (Laurent et al, 2006).

  Pada pasien kanker paru yang dilakukan kemoterapi, efektivitas terapi sangat penting. Metode yang terpilih untuk mengukur respon terapi adalah dengan menggunakan RECIST (

  Respon Evaluation Criteria in Solid Tumors) (Laurent et al, 2006) (Padhani, 2001) .

  Parameter yang sangat penting pada gambaran CT scan untuk evaluasi tumor yang optimal dengan menggunakan RECIST adalah anatomi yang menyeluruh, administrasi kontras, ketebalan potongan dan interval rekonstruksi (Laurent et al, 2006).

2.3 Metode RECIST

  Ukuran perubahan pada tumor merupakan evaluasi klinis yang sangat penting pada terapi kanker. Respon tumor dan perkembangan tumor menjadi progresif merupakan hal yang penting dalam berbagai uji coba klinis. Namun, kedua hal tersebut hanya bermanfaat jika dapat diterima secara luas dan telah diaplikasikan sebagai kriteria standar berdasarkan anatomi perubahan tumor. Pada tahun 2000, telah dipublikasikan suatu kriteria respon tumor yang telah distandarisasi, dikenal sebagai RECIST (Respon Evaluation Criteria in Solid Tumors) (van Meerten, 2010). Hal-hal kunci dalam RECIST mencakup : definisi ukuran minimum lesi yang dapat diukur, instruksi berapa banyak lesi yang harus di follow-up (sampai 10 lesi, maksimal 5 setiap organ), dan penggunaan ukuran unidimensional, mengukur evaluasi keseluruhan dari tumor (Eisenhauer, 2009).

2.3.1 Panduan RECIST versi 1.0

  Pada panduan RECIST versi 1.0 pertama, dibahas mengenai lesi target yang diukur dan yang tidak diukur. Pada versi ini, pengukuran lesi berdasarkan diameter terbesar lebih besar sama dengan satu sentimeter dengan ketebalan kurang sama dengan 5 mm pada potongan gambar CT, atau diameter terbesar lebih besar sama dengan 2 cm pada non – helical CT dengan ketebalan lebih dari 10 mm, atau diameter tebesar lebih besar sama dengan 2 cm pada radiografi thorax (Gambar.1) (Nishino, 2010).

  Gambar.1 Ukuran lesi berdasarkan Response Evaluation Criteria in Solid Tumor (RECIST)

  A.

  CT scan thorax, laki – laki, 64 tahun dengan tumor di colon, didapatkan multiple nodul metastasis di lobus inferior paru kiri dengan diameter terbesar 2,1 cm (tanda panah). Dimana berdasarkan kriteria, ukuran lesi tersebut lebih dari 1 cm.

  B.

  CT scan abdomen, wanita, 75 tahun dengan tumor paru; didapatkan lesi metastasis di hepar dengan diameter terbesar 2,1 cm (tanda panah). Dimana berdasarkan kriteria, ukuran lesi tersebut lebih dari 1 cm.

  C.

  Chest X ray, dengan proyeksi PA, wanita, 52 tahun yang didapakan gambaran massa dengan diameter terbesar 4,2 cm (tanda panah). Menunjukan adanya tumor paru. Dimana berdasarkan kriteria, ukuran lesi pada foto konvensional tersebut lebih dari 2 cm.

  Sedangkan lesi yang tidak diukur memiliki kriteria sebagai berikut, yaitu lesi kecil yang berdiameter kurang dari 1 cm, metastasis pada tulang tanpa keterlibatan komponen

  soft tissue, ascites, efusi pleura, penyebaran secara

  limfogen, penyakit leptomeningeal, penyakit inflamasi pada payudara, lesi kistik atau nekrosis, lesi yang berada para area yang tidak diradiasi, dan lesi pada ruang abdomen yang tidak dikonfirmasi dengan imaging (Gambar .2) (Nishino, 2010).

  

Gambar.2 Lesi yang tidak diukur berdasarkan Response Evaluation Criteria in Solid Tumor (RECIST)

A.

  CT scan thorax, wanita, 52 tahun dengan tumor paru menunjukkan multiple nodul kecil di kedua lapang paru dengan ukuran kurang dari 1 cm. Gambaran ini sesuai dengan proses metastasis tipe milier

  B.

  CT scan pada basis paru, wanita, 59 tahun dengan kanker payudara menunjukkan adanya proses metastasis pada corpus vertebra (tanda panah).

C. CT scan abdomen, laki

• – laki, 45 tahun dengan tumor gaster menunjukkan adanya ascites yang

  massif. Berdasarkan hasil sitology didapatkan gambaran sel – sel ganas.

  D. CT scan thorax, wanita, 70 tahun dengan tumor paru didapatkan penebalan ireguler dari septum interlobular dan cabang

• – cabang bronkovaskular di lobus inferior paru. Gambaran ini sesuai

  dengan proses metastasis tipe

lymphangitic spread

  Kedua, lesi target yang dijadikan sebagai landasan dasar pengukuran harus dijumlahkan total ukurannya dengan target lesi sejumlah lima hingga sepuluh per organ. Lesi yang diukur tersebut harus tergambar pada imaging dan digunakan sebagai penilaian yang objektif dari respons suatu tumor.Pengukuran pada lesi non-target tidak dibutuhkan.Ada tidaknya lesi non-target seharusnya dilaporkan pada acuan dasar pelaporan dan evaluasi selanjutnya(Nishino,2010).

  Gambar. 3 Lesi target dengan ukurannya. A-C. Ct scan abdomen, wanita, 49 tahun dengan tumor ovarium metastasis yang menunjukkan tiga ukuran lesi target di hepar, peritoneal, dan pembesaran kelenjar getah bening di illiaca dengan diameter masing – masing 1,9 cm, 1,6 cm, dan 3,1 cm. Total semua ukuran tersebut adalah 6 cm

  Tanda RECIST meliputi empat kategori dari suatu respon, yaitu complete response (CR), partial response (PR), stable disease (SD), progressive disease (PD). Kriteria dalam mengevaluasi lesi target dan non target diringkas pada tabel. 1 dengan contoh kasus pada gambar.4.Penilaian terhadap semua respons tumor ini berdasarkan hasil evaluasi lesi target dan non-target yang diikuti dan pengukuran lesi tersebut tergambar pada imaging (Nishino, 2010).

  Gambar. 4 Penilaian respon A dan B, CT scan abdomen awal, laki

• – laki, 68 tahun dengan tumor colon menunjukkan dua buah

  lesi target di hepar (tanda panah). Ukuran lesi tersebut berdasarkan RECIST adalah 4,6 cm dan 5,4 cm dengan jumlah total 10 cm. C dan D, CT scan abdomen evaluasi setelah terapi inisiasi menunjukkan penurunan ukuran lesi berdasarkan RECIST adalah 3,3 cm dan 2,7 cm dengan jumlah total 6 cm. Apabila dibandingkan dengan foto sebelumnya didapatkan penguran jumlah total ukuran lesi target sebesar 40%. Sehingga RECIST pada lesi target termasuk kategori PR (partial response).

  Tabel 1. Evaluasi dari lesi target dan non

• – target berdasarkan Response Evaluation Criteria in Solid Tumor (RECIST) (Nishino, 2010).

  

Penilaian Respon Panduan RECIST versi 1.0

  Evaluasi lesi target

  CR

  (complete response) Semua lesi target tidak ada

  PR Pengurangan jumlah total diameter lesi target lebih

  (partial response)

  besar sama dengan 30% dibandingkan lesi target pada imaging sebelumnya PD Penambahan jumlah total diameter lesi target lebih

  (progressive

  besar dari 20% dibandingkan lesi target yang

  disease)

  tergambar pada imaging sebelumnya atau terdapat satu/ lebih lesi baru SD Tidak termasuk PR atau PD

  (stable disease) Evaluasi lesi non- target

  CR

  (complete response) Hilangnya semua lesi non target dan hasil tumor

  marker yang normal Masih ada satu atau lebih lesi target, dan atau hasil

  Incomplete Response,

  SD tumor marker di atas nilai normal yang menetap pada tiap evaluasi PD Adanya satu atau lebih lesi dan atau adanya penambahan dari lesi non

• –target yang sudah ada

  sebelumnya

2.3.2 Panduan RECIST versi 1.1

  RECIST dapat diterima secara luas sebagai standard yang objektif dalam pengukuran respons tumor terhadap terapi dan perkembangan tumor dari waktu ke waktu, terutama pada uji klinis di bidang onkologi. Walaupun RECIST memiliki keterbatasan, ini dapat dimininimalkan dengan kemajuan teknologi imaging yang ada (Nishino, 2010).

  Pada bulan Januari 2009, dikenalkanlah revisi dari panduan RECIST versi 1.1 berdasarkan uji klinis dari lebih dari 6500 data pasien dan lebih dari 18000 lesi target (Nishino, 2010).

  Perubahan besar dari RECIST versi 1.1 dikaitkan dengan imaging, yaitu pertama, jumlah lesi target; kedua, penilaian terhadap kelenjar getah bening yang patologis; ketiga, penilaian terhadap progresivitas penyakit; keempat, penilaian terhadap perbedaan progresivitas pada lesi non-target; dan kelima, peran F-FDG PET pada deteksi lesi baru (Nishino, 2010).

  Gambar. 6 Jumlah lesi target berdasarkan revisi RECIST versi 1.1 terdapat pengurangan jumlah lesi target per organ menjadi dua.

  A.

  CT scan abdomen, wanita 72 tahun dengan tumor pankreas menunjukkan massa pancreas (panah hitam) disertai multiple lesi metastasis di hepar. Berdasarakan RECIST versi 1.0 ditampilkan minimal lima lesi target dengan ukuran masing – masing diameter dari lesi target (panah bolak – balik).

  B.

  Berdasarkan RECIST versi 1.1 dimana hanya memerlukan dua lesi target pada liver (panah putih) dengan ukuran masing – masing diameter (panah bolak balik). Gambar 7. Jumlah lesi target berdasarkan revisi RECIST versi 1.1 terdapat pengurangan jumlah lesi target per organ menjadi lima.

  A. CT scan thorax, laki laki, 74 tahun, dengan kanker paru small cell stadium lanjut disertai multipel pembesaran kelenjar getah bening di cavum thorax dan abdomen bagian atas, lesi pada lobus kanan paru, dan metastasis kelenjar adrenal bilateral. Berdasarkan RECIST versi 1.0 dibutuhkan maksimal sepuluh lesi target, dimana pada gambar ini didapatkan delapan lesi target.

  B.

  Berdasarkan RECIST versi 1.1, semua lima lesi dapat dikelompokkan sebagai lesi target, dengan minimal jumlah lesi target adalah dua. Gambar. 8 Penilaian kelenjar getah bening patologis pada RECIST versi 1.1

  A. CT scan thorax, pasien dengan tumor paru, terdapat kelenjar getah bening subcarina dengan axis yang pendek sebesar 1,2 cm (tanda panah); dimana berdasarkan RECIST versi 1.1, kelenjar getah bening tersebut merupakan lesi non – target.

  B.

  CT scan thorax, pasien dengan tumor paru, didapatkan kelenjar getah bening pericarina dengan axis pendek sebesar 0,7 cm. Dimana berdasarkan RECIST versi 1.1, kelenjar getah bening tersebut merupan lesi non patologis.

  Gambar 9. Penjelasan mengenai progresivitas penyakit.

  A.

  Lesi target awal sebelum pemberian terapi dengan diameter tiga cm.

  B.