BAB II TINJAUAN PUSTAKA 2.1 Anatomi dan Fisologi payudara 2.1.1 Anatomi Payudara - Karakteristik Klinis Penderita Kanker Payudara dengan Tampilan Imunohistokimia Triple Negative (TNBC) di RSUP Haji Adam Malik dan Departemen Patologi Anatomi FK USU Medan p
BAB II
TINJAUAN PUSTAKA
2.1 Anatomi dan Fisologi payudara
2.1.1 Anatomi Payudara
Perkembangan dan struktur dari kelenjar mamaria berkaitan dengan kulit.
Fungsi utamanya adalah menyekresi susu untuk bayi. Payudara terdiri dari
jaringan kelenjar, fibrosa, dan lemak. Jaringan ikat memisahkan payudara dari
otot-otot dinding dada, otot pektoralis dan seratus anterior. Sedikit di bawah pusat
payudara dewasa terdapat puting (papilla mamaria), tonjolan yang berpigmen
dikelilingi oleh areola. Puting mempunyai perforasi pada ujungnya dengan
beberapa lubang kecil, yaitu aperture duktus laktiferosa. Tuberkel-tuberkel
Mantgomery adalah kelenjar sebasea pada permukaan areola (Price, et al., 2006).
Kelenjar payudara dewasa adalah kelenjar tubuloalveolar kompleks yang terdiri
atas kurang lebih 20 lobi. Semua lobi berhubungan dengan duktus laktiferus yang
bermuara di puting susu. Lobus dipisahkan oleh sekat-sekat jaringan ikat dan
jaringan lemak (Eroschenko, 2003).
Payudara terletak di atas otot pektoralis mayor dan melekat pada otot
tersebut melalui selapis jaringan ikat. keragaman ukuran payudara bergantung
pada variasi jumlah jaringan lemak dan jaringan ikat bukan pada jumlah jaringan
kelenjar. Jaringan kelenjar terdiri dari 15-20 lobus mayor, setiap lobus dialiri
duktus laktiferusnya yang membesar menjadi sinus laktiferus (ampula) sebelum
muncul untuk memperforasi puting dengan 5-20 saluran yang terbuka.
Lobus-lobus dikelilingi jaringan adiposa dan dipisahkan oleh ligament
suspensorium Cooper (berkas jaringan ikat fibrosa). Ligament ini merentang dari
fasia dalam pada otot pektoralis sampai fasia superficial tepat di bawah kulit.
Lobus mayor bersubdivisi menjadi 20-40 lobulus, setiap lobulus kemudian
bercabang menjadi duktus-duktus kecil yang berakhir di alveolia sekretori. Sel-sel
alveolar, di bawah pengaruh hormonal saat kehamilan dan setelah kelahiran
merupakan unit glandular yang menyintesis dan mesekresi susu (Sloane, 2003).
Universitas Sumatera Utara
2.1.2 Fisiologi Payudara
Payudara mulai berkembang saat pubertas, yang distimulasi oleh estrogen
yang berasal dari siklus seksual wanita bulanan; estrogen merangsang
pertumbuhan kelenjar payudara ditambah dengan deposit lemak untuk memberi
massa payudara. Payudara bertumbuh menjadi yang lebih besar selama massa
kehamilan, karena dipengaruhi hormon estrogen yang disekresikan oleh plasenta
sehingga sistem duktus payudara tumbuh dan bercabang. Pada saat yang
bersamaan, stroma payudara juga bertambah disertai bertambahnya lemak di
antara stroma. Hormon-hormon lain yang juga berperan penting dalam
pertumbuhan sistem duktus yaitu: hormon pertumbuhan, prolaktin, glukokortikoid
adrenal, dan insulin. Perkembangan akhir payudara juga dipengaruhi oleh hormon
progesteron. Pada sistem duktus yang telah berkembang, hormon progesteron dan
estrogen bekerja secara sinergistik, berserta hormon lainnya juga mempengaruhi
pertumbuhan lobulus payudara, melalui pertunasan alveolus, dan perkembangan
sifat-sifat sekresi dari sel-sel alveoli (Guyton, et al., 2007).
Penurunan mendadak estrogen dan progesteron terjadi seiring dengan
keluarnya plasenta pada persalinan akan memicu laktasi. Setelah persalinan,
laktasi dipertahankan oleh dua hormon penting: (1). Prolaktin, yang bekerja pada
epitel alveolus untuk meningkatkan sekresi susu; dan (2). Oksitosin, yang
menyebabkan penyemprotan susu (Sheerwood, 2001).
2.2 Kanker payudara
Kanker payudara merupakan pertumbuhan jaringan payudara abnormal
yang tidak memandang jaringan sekitarnya, tumbuh infiltratif dan destruktif, serta
dapat bermetastase. Tumor ini tumbuh progresif, dan relatif cepat membesar. Pada
stadium awal tidak terdapat keluhan sama sekali, hanya berupa fibroadenoma atau
fibrokistik yang kecil saja, bentuk tidak teratur, batas tidak tegas, permukaan tidak
rata, dan konsistensi padat dan keras (Ramli, 1994).
Kanker payudara merupakan jenis keganasan yang paling banyak dijumpai
pada wanita. Menurut data SEER (Surveilance Epidemiology and End Results)
pada tahun 2007, diperkirakan 178.480 wanita yang terdiagnosa sebagai kanker
payudara invasif, 62.030 wanita didiagnosa sebagai karsinoma in-situ, dan lebih
Universitas Sumatera Utara
dari 40.000 wanita di antaranya meninggal (Lester, 2010).
Kanker payudara merupakan penyakit yang bersifat heterogen dengan
‘array’ gambaran histologi yang luas. Berdasarkan studi gene profiling, terdapat
beragam jenis kanker payudara namun sebagian besar karsinoma dikelompokan
berdasarkan sifat biologi dan perbedaan klinisnya. Sebagian besar karsinoma
payudara menampilkan estrogen receptor (ER) yang positif yang ditandai
berbagai gene signature yang mendominasi berbagai gen di bawah pengaruh
estrogen. Karsinoma payudara dengan ER positif dan ER negatif menunjukkan
karakteristik pasien, gambaran patologi, respon terapi dan outcome yang berbeda
(Lester, 2010).
2.2.1 Manifestasi Klinis
Kanker payudara mempunyai manifestasi klinis berupa: adanya benjolan
pada kuadran superior medial (bagian atas daerah dalam) payudara, atau di daerah
di bawah ketiak dengan bentuk yang tidak beraturan dan kadang-kadang
terfiksasi/melekat pada jaringan di sekitarnya; terdapat rasa nyeri di daerah
benjolan, bentuk payudara berubah dan terjadi pembesaran; adanya lekukan ke
dalam,
tarikan
dan
refraksi
pada
areola
mammae;
dijumpai
warna
kemerahan/penebalan pada kulit puting payudara; pengelupasan papillae mammae;
keluarnya cairan abnormal dari putting susu berupa nanah, darah, cairan encer
pada ibu yang tidak sedang hamil maupun menyusui; terdapat lesi pada
pemeriksaan mamografi; pembengkakan pada seluruh atau sebagian payudara
yang terasa panas dan berwarna kemerahan; terdapat iritasi pada kulit payudara
yang sulit sembuh dan terasa sangat gatal; dan adanya benjolan yang keras di
payudara. Pada stadium awal kanker payudara, biasanya benjolan dimulai hanya
pada salah satu payudara, berupa benjolan yang keras dan tidak dapat digerakan
(terfiksasi), serta tidak terasa sakit (Lester, 2010).
2.2.2 Faktor risiko
Faktor risiko terjadinya kanker payudara berupa: usia penderita, usia pada
saat melahirkan anak pertama, riwayat paritas (punya anak atau tidak), riwayat
menyusui, riwayat menarche (usia pada saat mendapat mensruasi pertama),
Universitas Sumatera Utara
riwayat menstruasi (pre-menopause, peri-menopause, dan post-menopause),
keteraturan siklus menstruasi, riwayat paparan hormone/pemakaian obat hormonal
(HRT/Hormonal replace therapy), riwayat keluarga menderita kanker payudara
atau kanker lain, riwayat operasi tumor payudara/tumor ginekologik lainnya,
riwayat merokok, serta riwayat radiasi dinding dada (Lester, 2010).
2.2.3 Etiologi dan patogenesis
Sebagian besar faktor risiko terjadinya kanker payudara dikaitkan dengan
faktor hormonal dan genetik. Karsinoma payudara dapat terjadi secara sporadik
maupun herediter. Pada karsinoma payudara yang terjadi secara sporadik sering
yang dihubungkan dengan paparan hormonal, sedangkan karsinoma payudara
yang didapat secara herediter dikaitkan dengan mutasi germline (Lester, 2010).
2.2.3.1 Kanker payudara herediter
Hampir 12% kanker payudara bersifat herediter, yang dikaitkan dengan
faktor genetik. Etiologi herediter kemungkinan meningkatkan kejadian kanker
payudara dengan adanya riwayat keluarga (first-degree relative) yang menderita
kanker payudara atau kanker jenis lainnya (Lester, 2010).
Pada sebagian keluarga yang berisiko tinggi menderita kanker payudara
dikaitkan dengan single mutasi gen dari BRCA1, BRCA2, p53, atau CHEK2
(Lester, 2010).
2.2.3.2 Kanker payudara sporadik
Faktor risiko kanker payudara sporadik sering dikaitkan dengan paparan
hormon estrogen, seperti jenis kelamin, umur pada saat menarche dan menopause,
riwayat paritas, menyusui, dan asupan estrogen eksogen. Pada umumnya kanker
payudara sporadik terjadi pada wanita post-menopause dan yang mempunyai
tampilan ER positif. Paparan hormon meningkatkan sejumlah sel target selama
massa pubertas, siklus menstruasi, dan massa kehamilan. Hormon juga
mempengaruhi siklus proliferasi sel, yang berisiko terjadi kerusakan DNA
(Lester, 2010).
Hormon estrogen juga berperan langsung dalam proses karsinogenesis.
Universitas Sumatera Utara
Metabolit estrogen dapat menyebabkan mutasi dan kerusakan DNA karena radikal
bebas di dalam sel (Yager and Davidson, 2006). Berbagai gen yang terlibat dalam
sintesa dan metabolisme estrogen dapat meningkatkan risiko kanker payudara,
seperti variant yang analog terhadap cytochrome P-450 alleles yang merusak
metabolisme tamoxifen pada sebagian wanita (Desta and Flockhart, 2007).
2.2.4 Klasifikasi kanker payudara
Hampir 95% kanker payudara adalah jenis adenokarsinoma yang terdiri
dari karsinoma in-situ dan karsinoma invasive. Menurut WHO Histological
Classification on Breast Tumors (2012) karsinoma payudara dibagi atas dua
bagian besar yaitu: (1). Kanker payudara non-invasive; dan (2). Kanker payudara
invasive.
2.2.4.1 Kanker payudara in-situ/non-invasive
Kanker
payudara
in-situ/non-invasive,
merupakan
proliferasi
sel
neoplasma yang terbatas pada membran basal duktus maupun lobules.
Berdasarkan kemiripan dalam keterlibatan duktus dan lobules normal, karsinoma
non-invasive diklasifikasikan sebagai berikut yaitu:
A. Karsinoma intraduktus non-invasive
Karsinoma intraduktus non-invasive atau karsinoma duktal in-situ sering
ditemukan pada saat dilakukan skrining mamografi, insidensinya yang 5%
meningkat dengan cepat menjadi 15-30% (Burstein, 2004).
Karsinoma
komedokarsinoma,
payudara
solid,
intraduktus
kribfiromis,
terbagi
atas
papiler,
5
dan
sub-tipe
yaitu:
mikrokapiler.
Komedokarsinoma ditandai dengan sel sel yang berpoliferasi cepat dan memiliki
derajat keganasan tinggi. Karsinoma jenis ini dapat meluas ke duktus ekskretorius
utama, kemudian menginfiltrasi papilla dan aerola, sehingga dapat menyebabkan
penyakit Paget pada payudara (WHO, 2010).
B. Karsinoma lobular in-situ
Karsinoma ini ditandai dengan pelebaran satu atau lebih duktus terminal
Universitas Sumatera Utara
dan atau tubulus, tanpa disertai infiltrasi ke dalam stroma. Sel sel berukuran lebih
besar dari normal, inti bulat kecil dan jarang disertai mitosis (WHO, 2010).
2.2.4.2 Kanker payudara invasive
Karsinoma payudara invasive merupakan jenis karsinoma berupa benjolan
yang dapat teraba (WHO, 2010).
A. Karsinoma duktus invasive
Karsinoma duktus invasive disebut juga sebagai infiltrating ductus
carcinoma not otherwise specified (NOS), schirrhous carcinoma, infiltrating
carcinoma, atau carcinoma symplex. Karsinoma duktus invasive merupakan jenis
kanker payudara yang paling sering dijumpai, sekitar 65-80% dari semua jenis
karsinoma payudara. Gambaran histopatologi terdiri dari jaringan ikat padat yang
tersebar berbentuk sarang. Sel berbentuk bulat sampai poligonal, bentuk inti kecil
dengan jumlah mitosis yang sedikit. Pada tepi tumor, tampak sel kanker
mengadakan infiltrasi ke jaringan sekitar membentuk gambaran seperti sarang,
kawat, atau seperti kelenjar (WHO, 2010).
B. Karsinoma lobular invasive
Jenis ini merupakan karsinoma infiltrative yang terdiri dari sel-sel
berukuran kecil dan seragam, serta sedikit pleomorfik. Karsinoma lobular invasive
biasanya memiliki jumlah mitosis yang sedikit. Sel infiltrative biasanya tersusun
konentris di sekitar duktus membentuk gambaran seperti target. Sel tumor dapat
membentuk sel signet-ring, tubulo-alveolar, atau solid (WHO, 2010).
C. Karsinoma musinosum
Pada karsinoma musinosum terdapat sejumlah besar mukus intra dan
ekstra seluler yang dapat dilihat secara makroskopis maupun mikroskopis.
Gambaran histopatologi karsinoma musinosum ada 3 sub-tipe yaitu: (1). Sel yang
membentuk gambaran seperti pulau-pulau kecil yang mengambang di dalam
cairan musin yang basofilik; (2). Sel bertumbuh dalam susunan kelenjar yang
berbatas jelas dengan lumen yang mengandung musin; dan (3). Pertumbuhan
Universitas Sumatera Utara
berupa susunan jaringan yang tidak teratur mengandung sel tumor yang tidak
berdiferensiasi, sebagian besar sel berbentuk sel signet-ring (WHO, 2010).
D. Karsinoma medulari
Sel berukuran besar berbentuk poligonal/lonjong dengan batas sitoplasma
tidak jelas. Diferensiasi dari jenis karsinoma ini buruk, tetapi memiliki prognosis
lebih baik daripada karsinoma duktus infiltrative. Biasanya terdapat infiltrasi
limfosit yang nyata dalam jumlah sedang diantara sel kanker, terutama dibagian
tepi jaringan kanker (WHO, 2010).
E. Karsinoma papilari invasive
Komponen invasive dari jenis karsinoma ini berbentuk papiler
(WHO, 2010).
F. Karsinoma tubuler
Pada karsinoma tubuler, bentuk sel teratur dan tersusun secara tubuler
selapis, dikelilingi oleh stroma fibrous. Jenis ini merupakan karsinoma dengan
diferensiasi tinggi (WHO, 2010).
G. Karsinoma adenokistik
Jenis ini merupakan karsinoma invasive dengan karakteristik sel yang
berbentuk kribriformis. Sangat jarang ditemukan pada payudara (WHO, 2010).
H. Karsinoma apokrin
Karsinoma ini didominasi dengan sel yang memiliki sitoplasma eosinofilik,
sehingga menyerupai sel apokrin yang mengalami metaplasia. Bentuk karsinoma
apokrin dapat ditemukan juga pada jenis karsinoma payudara yang lain
(WHO, 2010).
2.2.5 Staging dan sistem grading kanker payudara
2.2.5.1 Staging kanker payudara
Stadium kanker payudara ditentukan berdasarkan sistem TNM dari
Universitas Sumatera Utara
UICC/AJCC (The American Joint Committee on Cancer) tahun 2006 yang terdiri
dari: T (ukuran tumor); N (ada atau tidak benjolan di kelenjar getah bening
regional); dan M (ada atau tidaknya metastasis) yang dapat dilibat pada Tabel 2.1.
Tabel 2.1 Stadium kanker payudara berdasarkan sistem TNM UICC/AJCC
(2006).
Sistem TNM
T (ukuran tumor primer )
TX
tumor primer tidak bisa diperiksa
T0
tidak ada bukti tumor primer
Tis
Karsinoma in situ
Tis
Ductal carcinoma in situ
(DCIS)
Lobular carcinoma in situ
Tis
Penyakit Paget puting susu tanpa disertai massa tumor
(LCIS)
Tis
(Paget)
T1
Tumor berukuran < 2cm (3/4) inchi)
T1mic:
Mikroinvasi ≤ 0,1 cm
T1a
Tumor berukuran > 0,1 cm, tapi 0,5 cm, tapi < 1 cm
T1c
Tumor berukuran >1 cm, tapi < 2 cm
T2
Tumor berukuran > 2 cm, tapi < 5 cm (2 inchi)
T3
Tumor berukuran > 5 cm
T4
Tumor dengan ukuran berapapun yang tumbuh di dalam
dinding dada/kulit.
T4a
Ekstensi ke dinding dada, tanpa mengikutsertakan
otot pektoralis
T4b
Edema (termasuk peau d’orange) atau ulserasi kulit
payudara, atau nodul satelit pada kulit payudara.
T4c
T4a ditambah T4b
T4d
Inflamatory breast cancer
N = Kelenjar getah bening regional
Nx
KGB regional tidak bisa diperiksa (telah diambil
No
sebelumnya)
N1
Kanker tidak menyebar ke kelenjar getah bening
terdekat
Kanker telah menyebar ke 1-3 KGB aksila/sebagian
N2
kecil kanker ditemukan pada KGB internal
mammary pada biopsi KGB sentinel
N3
Kanker telah menyebar ke 4-9 KGB aksila/kanker
telah membesar pada KGD internal mammary
Salah satu dari kriteria dibawah ini:
− Kanker telah menyebar 10/lebih KGB aksila -
Universitas Sumatera Utara
Kanker telah menyebar ke KGB di bawah klavikula
(tulang collar)
− Kanker telah menyebar ke KGB di atas klavikula
− Kanker telah melibatkan KGB aksila dan membesar
pada KGB internal mammary
− Kanker
telah
melibatkan
4/lebih
KGB
aksila/sebagian kecil kanker ditemukan pada KGB
internal mammary pada biopsi sentinel.
M = Metastasis
MX
adanya penyebaran jauh tidak bisa diperiksa
M0
M0 : tidak ada penyebaran jarak jauh
M1
M1 : penyebaran ke organ jauh ada
Setelah kategori TNM ditentukan, maka informasi ini akan digabung untuk
dilakukan stadium (stage grouping). Kanker dengan stadium yang sama cendrung
memiliki prognosis sama, dan sering diberi penanganan sama. Stadium ditulis
dengan angka Romawi I - IV. Kanker non-invasive ditulis dengan stadium 0
(PERABOI, 2003).
Tabel 2.2 Staging kanker payudara berdasarkan UICC/AJCC (2006).
Stadium
Tumor primer (T)
0
I
IIa
IIa
IIa
IIb
IIb
IIIa
IIIa
IIIa
IIIa
IIIa
IIIb
IIIb
IIIb
IIIc
IV
Tis
T1
T0
T1
T2
T2
T3
T0
T1
T2
T3
T3
T4
T4
T4
Salah satu dari T
Salah satu dari T
Kelenjar getah
bening (N)
N0
N0
N1
N1
N0
N1
N0
N2
N2
N2
N1
N2
N0
N1
N2
N3
Salah satu dari N
Metastasis (M)
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M1
2.2.5.2 Sistem Grading kanker payudara
Hampir semua kanker payudara, kecuali tipe medulari harus dibuat
Universitas Sumatera Utara
grading berdasarkan gambaran histologi. Sistem grading histologi yang
direkomendasikan menurut The Nottingham Combined Histologic Grade menurut
Elston-Ellis, yang merupakan modifikasi dari Bloom-Richardson. Grading ini
terbagi atas: Gx (grading tidak dapat dinilai); G1 (low grade/rendah) dengan skor
3-5; G2 (intermediate grade/sedang) dengan skor 6-7; dan G3 (high grade/tinggi)
dengan skor 8-9 (Elston and Ellis, 1991).
Tabel 2.3 Grading kanker payudara berdasarkan The Nottingham Combined
Histologic Grade.
Score
1) Tubule formation
Majority of tumour (>75%)
Moderate amount (10-75%)
Little or none (
TINJAUAN PUSTAKA
2.1 Anatomi dan Fisologi payudara
2.1.1 Anatomi Payudara
Perkembangan dan struktur dari kelenjar mamaria berkaitan dengan kulit.
Fungsi utamanya adalah menyekresi susu untuk bayi. Payudara terdiri dari
jaringan kelenjar, fibrosa, dan lemak. Jaringan ikat memisahkan payudara dari
otot-otot dinding dada, otot pektoralis dan seratus anterior. Sedikit di bawah pusat
payudara dewasa terdapat puting (papilla mamaria), tonjolan yang berpigmen
dikelilingi oleh areola. Puting mempunyai perforasi pada ujungnya dengan
beberapa lubang kecil, yaitu aperture duktus laktiferosa. Tuberkel-tuberkel
Mantgomery adalah kelenjar sebasea pada permukaan areola (Price, et al., 2006).
Kelenjar payudara dewasa adalah kelenjar tubuloalveolar kompleks yang terdiri
atas kurang lebih 20 lobi. Semua lobi berhubungan dengan duktus laktiferus yang
bermuara di puting susu. Lobus dipisahkan oleh sekat-sekat jaringan ikat dan
jaringan lemak (Eroschenko, 2003).
Payudara terletak di atas otot pektoralis mayor dan melekat pada otot
tersebut melalui selapis jaringan ikat. keragaman ukuran payudara bergantung
pada variasi jumlah jaringan lemak dan jaringan ikat bukan pada jumlah jaringan
kelenjar. Jaringan kelenjar terdiri dari 15-20 lobus mayor, setiap lobus dialiri
duktus laktiferusnya yang membesar menjadi sinus laktiferus (ampula) sebelum
muncul untuk memperforasi puting dengan 5-20 saluran yang terbuka.
Lobus-lobus dikelilingi jaringan adiposa dan dipisahkan oleh ligament
suspensorium Cooper (berkas jaringan ikat fibrosa). Ligament ini merentang dari
fasia dalam pada otot pektoralis sampai fasia superficial tepat di bawah kulit.
Lobus mayor bersubdivisi menjadi 20-40 lobulus, setiap lobulus kemudian
bercabang menjadi duktus-duktus kecil yang berakhir di alveolia sekretori. Sel-sel
alveolar, di bawah pengaruh hormonal saat kehamilan dan setelah kelahiran
merupakan unit glandular yang menyintesis dan mesekresi susu (Sloane, 2003).
Universitas Sumatera Utara
2.1.2 Fisiologi Payudara
Payudara mulai berkembang saat pubertas, yang distimulasi oleh estrogen
yang berasal dari siklus seksual wanita bulanan; estrogen merangsang
pertumbuhan kelenjar payudara ditambah dengan deposit lemak untuk memberi
massa payudara. Payudara bertumbuh menjadi yang lebih besar selama massa
kehamilan, karena dipengaruhi hormon estrogen yang disekresikan oleh plasenta
sehingga sistem duktus payudara tumbuh dan bercabang. Pada saat yang
bersamaan, stroma payudara juga bertambah disertai bertambahnya lemak di
antara stroma. Hormon-hormon lain yang juga berperan penting dalam
pertumbuhan sistem duktus yaitu: hormon pertumbuhan, prolaktin, glukokortikoid
adrenal, dan insulin. Perkembangan akhir payudara juga dipengaruhi oleh hormon
progesteron. Pada sistem duktus yang telah berkembang, hormon progesteron dan
estrogen bekerja secara sinergistik, berserta hormon lainnya juga mempengaruhi
pertumbuhan lobulus payudara, melalui pertunasan alveolus, dan perkembangan
sifat-sifat sekresi dari sel-sel alveoli (Guyton, et al., 2007).
Penurunan mendadak estrogen dan progesteron terjadi seiring dengan
keluarnya plasenta pada persalinan akan memicu laktasi. Setelah persalinan,
laktasi dipertahankan oleh dua hormon penting: (1). Prolaktin, yang bekerja pada
epitel alveolus untuk meningkatkan sekresi susu; dan (2). Oksitosin, yang
menyebabkan penyemprotan susu (Sheerwood, 2001).
2.2 Kanker payudara
Kanker payudara merupakan pertumbuhan jaringan payudara abnormal
yang tidak memandang jaringan sekitarnya, tumbuh infiltratif dan destruktif, serta
dapat bermetastase. Tumor ini tumbuh progresif, dan relatif cepat membesar. Pada
stadium awal tidak terdapat keluhan sama sekali, hanya berupa fibroadenoma atau
fibrokistik yang kecil saja, bentuk tidak teratur, batas tidak tegas, permukaan tidak
rata, dan konsistensi padat dan keras (Ramli, 1994).
Kanker payudara merupakan jenis keganasan yang paling banyak dijumpai
pada wanita. Menurut data SEER (Surveilance Epidemiology and End Results)
pada tahun 2007, diperkirakan 178.480 wanita yang terdiagnosa sebagai kanker
payudara invasif, 62.030 wanita didiagnosa sebagai karsinoma in-situ, dan lebih
Universitas Sumatera Utara
dari 40.000 wanita di antaranya meninggal (Lester, 2010).
Kanker payudara merupakan penyakit yang bersifat heterogen dengan
‘array’ gambaran histologi yang luas. Berdasarkan studi gene profiling, terdapat
beragam jenis kanker payudara namun sebagian besar karsinoma dikelompokan
berdasarkan sifat biologi dan perbedaan klinisnya. Sebagian besar karsinoma
payudara menampilkan estrogen receptor (ER) yang positif yang ditandai
berbagai gene signature yang mendominasi berbagai gen di bawah pengaruh
estrogen. Karsinoma payudara dengan ER positif dan ER negatif menunjukkan
karakteristik pasien, gambaran patologi, respon terapi dan outcome yang berbeda
(Lester, 2010).
2.2.1 Manifestasi Klinis
Kanker payudara mempunyai manifestasi klinis berupa: adanya benjolan
pada kuadran superior medial (bagian atas daerah dalam) payudara, atau di daerah
di bawah ketiak dengan bentuk yang tidak beraturan dan kadang-kadang
terfiksasi/melekat pada jaringan di sekitarnya; terdapat rasa nyeri di daerah
benjolan, bentuk payudara berubah dan terjadi pembesaran; adanya lekukan ke
dalam,
tarikan
dan
refraksi
pada
areola
mammae;
dijumpai
warna
kemerahan/penebalan pada kulit puting payudara; pengelupasan papillae mammae;
keluarnya cairan abnormal dari putting susu berupa nanah, darah, cairan encer
pada ibu yang tidak sedang hamil maupun menyusui; terdapat lesi pada
pemeriksaan mamografi; pembengkakan pada seluruh atau sebagian payudara
yang terasa panas dan berwarna kemerahan; terdapat iritasi pada kulit payudara
yang sulit sembuh dan terasa sangat gatal; dan adanya benjolan yang keras di
payudara. Pada stadium awal kanker payudara, biasanya benjolan dimulai hanya
pada salah satu payudara, berupa benjolan yang keras dan tidak dapat digerakan
(terfiksasi), serta tidak terasa sakit (Lester, 2010).
2.2.2 Faktor risiko
Faktor risiko terjadinya kanker payudara berupa: usia penderita, usia pada
saat melahirkan anak pertama, riwayat paritas (punya anak atau tidak), riwayat
menyusui, riwayat menarche (usia pada saat mendapat mensruasi pertama),
Universitas Sumatera Utara
riwayat menstruasi (pre-menopause, peri-menopause, dan post-menopause),
keteraturan siklus menstruasi, riwayat paparan hormone/pemakaian obat hormonal
(HRT/Hormonal replace therapy), riwayat keluarga menderita kanker payudara
atau kanker lain, riwayat operasi tumor payudara/tumor ginekologik lainnya,
riwayat merokok, serta riwayat radiasi dinding dada (Lester, 2010).
2.2.3 Etiologi dan patogenesis
Sebagian besar faktor risiko terjadinya kanker payudara dikaitkan dengan
faktor hormonal dan genetik. Karsinoma payudara dapat terjadi secara sporadik
maupun herediter. Pada karsinoma payudara yang terjadi secara sporadik sering
yang dihubungkan dengan paparan hormonal, sedangkan karsinoma payudara
yang didapat secara herediter dikaitkan dengan mutasi germline (Lester, 2010).
2.2.3.1 Kanker payudara herediter
Hampir 12% kanker payudara bersifat herediter, yang dikaitkan dengan
faktor genetik. Etiologi herediter kemungkinan meningkatkan kejadian kanker
payudara dengan adanya riwayat keluarga (first-degree relative) yang menderita
kanker payudara atau kanker jenis lainnya (Lester, 2010).
Pada sebagian keluarga yang berisiko tinggi menderita kanker payudara
dikaitkan dengan single mutasi gen dari BRCA1, BRCA2, p53, atau CHEK2
(Lester, 2010).
2.2.3.2 Kanker payudara sporadik
Faktor risiko kanker payudara sporadik sering dikaitkan dengan paparan
hormon estrogen, seperti jenis kelamin, umur pada saat menarche dan menopause,
riwayat paritas, menyusui, dan asupan estrogen eksogen. Pada umumnya kanker
payudara sporadik terjadi pada wanita post-menopause dan yang mempunyai
tampilan ER positif. Paparan hormon meningkatkan sejumlah sel target selama
massa pubertas, siklus menstruasi, dan massa kehamilan. Hormon juga
mempengaruhi siklus proliferasi sel, yang berisiko terjadi kerusakan DNA
(Lester, 2010).
Hormon estrogen juga berperan langsung dalam proses karsinogenesis.
Universitas Sumatera Utara
Metabolit estrogen dapat menyebabkan mutasi dan kerusakan DNA karena radikal
bebas di dalam sel (Yager and Davidson, 2006). Berbagai gen yang terlibat dalam
sintesa dan metabolisme estrogen dapat meningkatkan risiko kanker payudara,
seperti variant yang analog terhadap cytochrome P-450 alleles yang merusak
metabolisme tamoxifen pada sebagian wanita (Desta and Flockhart, 2007).
2.2.4 Klasifikasi kanker payudara
Hampir 95% kanker payudara adalah jenis adenokarsinoma yang terdiri
dari karsinoma in-situ dan karsinoma invasive. Menurut WHO Histological
Classification on Breast Tumors (2012) karsinoma payudara dibagi atas dua
bagian besar yaitu: (1). Kanker payudara non-invasive; dan (2). Kanker payudara
invasive.
2.2.4.1 Kanker payudara in-situ/non-invasive
Kanker
payudara
in-situ/non-invasive,
merupakan
proliferasi
sel
neoplasma yang terbatas pada membran basal duktus maupun lobules.
Berdasarkan kemiripan dalam keterlibatan duktus dan lobules normal, karsinoma
non-invasive diklasifikasikan sebagai berikut yaitu:
A. Karsinoma intraduktus non-invasive
Karsinoma intraduktus non-invasive atau karsinoma duktal in-situ sering
ditemukan pada saat dilakukan skrining mamografi, insidensinya yang 5%
meningkat dengan cepat menjadi 15-30% (Burstein, 2004).
Karsinoma
komedokarsinoma,
payudara
solid,
intraduktus
kribfiromis,
terbagi
atas
papiler,
5
dan
sub-tipe
yaitu:
mikrokapiler.
Komedokarsinoma ditandai dengan sel sel yang berpoliferasi cepat dan memiliki
derajat keganasan tinggi. Karsinoma jenis ini dapat meluas ke duktus ekskretorius
utama, kemudian menginfiltrasi papilla dan aerola, sehingga dapat menyebabkan
penyakit Paget pada payudara (WHO, 2010).
B. Karsinoma lobular in-situ
Karsinoma ini ditandai dengan pelebaran satu atau lebih duktus terminal
Universitas Sumatera Utara
dan atau tubulus, tanpa disertai infiltrasi ke dalam stroma. Sel sel berukuran lebih
besar dari normal, inti bulat kecil dan jarang disertai mitosis (WHO, 2010).
2.2.4.2 Kanker payudara invasive
Karsinoma payudara invasive merupakan jenis karsinoma berupa benjolan
yang dapat teraba (WHO, 2010).
A. Karsinoma duktus invasive
Karsinoma duktus invasive disebut juga sebagai infiltrating ductus
carcinoma not otherwise specified (NOS), schirrhous carcinoma, infiltrating
carcinoma, atau carcinoma symplex. Karsinoma duktus invasive merupakan jenis
kanker payudara yang paling sering dijumpai, sekitar 65-80% dari semua jenis
karsinoma payudara. Gambaran histopatologi terdiri dari jaringan ikat padat yang
tersebar berbentuk sarang. Sel berbentuk bulat sampai poligonal, bentuk inti kecil
dengan jumlah mitosis yang sedikit. Pada tepi tumor, tampak sel kanker
mengadakan infiltrasi ke jaringan sekitar membentuk gambaran seperti sarang,
kawat, atau seperti kelenjar (WHO, 2010).
B. Karsinoma lobular invasive
Jenis ini merupakan karsinoma infiltrative yang terdiri dari sel-sel
berukuran kecil dan seragam, serta sedikit pleomorfik. Karsinoma lobular invasive
biasanya memiliki jumlah mitosis yang sedikit. Sel infiltrative biasanya tersusun
konentris di sekitar duktus membentuk gambaran seperti target. Sel tumor dapat
membentuk sel signet-ring, tubulo-alveolar, atau solid (WHO, 2010).
C. Karsinoma musinosum
Pada karsinoma musinosum terdapat sejumlah besar mukus intra dan
ekstra seluler yang dapat dilihat secara makroskopis maupun mikroskopis.
Gambaran histopatologi karsinoma musinosum ada 3 sub-tipe yaitu: (1). Sel yang
membentuk gambaran seperti pulau-pulau kecil yang mengambang di dalam
cairan musin yang basofilik; (2). Sel bertumbuh dalam susunan kelenjar yang
berbatas jelas dengan lumen yang mengandung musin; dan (3). Pertumbuhan
Universitas Sumatera Utara
berupa susunan jaringan yang tidak teratur mengandung sel tumor yang tidak
berdiferensiasi, sebagian besar sel berbentuk sel signet-ring (WHO, 2010).
D. Karsinoma medulari
Sel berukuran besar berbentuk poligonal/lonjong dengan batas sitoplasma
tidak jelas. Diferensiasi dari jenis karsinoma ini buruk, tetapi memiliki prognosis
lebih baik daripada karsinoma duktus infiltrative. Biasanya terdapat infiltrasi
limfosit yang nyata dalam jumlah sedang diantara sel kanker, terutama dibagian
tepi jaringan kanker (WHO, 2010).
E. Karsinoma papilari invasive
Komponen invasive dari jenis karsinoma ini berbentuk papiler
(WHO, 2010).
F. Karsinoma tubuler
Pada karsinoma tubuler, bentuk sel teratur dan tersusun secara tubuler
selapis, dikelilingi oleh stroma fibrous. Jenis ini merupakan karsinoma dengan
diferensiasi tinggi (WHO, 2010).
G. Karsinoma adenokistik
Jenis ini merupakan karsinoma invasive dengan karakteristik sel yang
berbentuk kribriformis. Sangat jarang ditemukan pada payudara (WHO, 2010).
H. Karsinoma apokrin
Karsinoma ini didominasi dengan sel yang memiliki sitoplasma eosinofilik,
sehingga menyerupai sel apokrin yang mengalami metaplasia. Bentuk karsinoma
apokrin dapat ditemukan juga pada jenis karsinoma payudara yang lain
(WHO, 2010).
2.2.5 Staging dan sistem grading kanker payudara
2.2.5.1 Staging kanker payudara
Stadium kanker payudara ditentukan berdasarkan sistem TNM dari
Universitas Sumatera Utara
UICC/AJCC (The American Joint Committee on Cancer) tahun 2006 yang terdiri
dari: T (ukuran tumor); N (ada atau tidak benjolan di kelenjar getah bening
regional); dan M (ada atau tidaknya metastasis) yang dapat dilibat pada Tabel 2.1.
Tabel 2.1 Stadium kanker payudara berdasarkan sistem TNM UICC/AJCC
(2006).
Sistem TNM
T (ukuran tumor primer )
TX
tumor primer tidak bisa diperiksa
T0
tidak ada bukti tumor primer
Tis
Karsinoma in situ
Tis
Ductal carcinoma in situ
(DCIS)
Lobular carcinoma in situ
Tis
Penyakit Paget puting susu tanpa disertai massa tumor
(LCIS)
Tis
(Paget)
T1
Tumor berukuran < 2cm (3/4) inchi)
T1mic:
Mikroinvasi ≤ 0,1 cm
T1a
Tumor berukuran > 0,1 cm, tapi 0,5 cm, tapi < 1 cm
T1c
Tumor berukuran >1 cm, tapi < 2 cm
T2
Tumor berukuran > 2 cm, tapi < 5 cm (2 inchi)
T3
Tumor berukuran > 5 cm
T4
Tumor dengan ukuran berapapun yang tumbuh di dalam
dinding dada/kulit.
T4a
Ekstensi ke dinding dada, tanpa mengikutsertakan
otot pektoralis
T4b
Edema (termasuk peau d’orange) atau ulserasi kulit
payudara, atau nodul satelit pada kulit payudara.
T4c
T4a ditambah T4b
T4d
Inflamatory breast cancer
N = Kelenjar getah bening regional
Nx
KGB regional tidak bisa diperiksa (telah diambil
No
sebelumnya)
N1
Kanker tidak menyebar ke kelenjar getah bening
terdekat
Kanker telah menyebar ke 1-3 KGB aksila/sebagian
N2
kecil kanker ditemukan pada KGB internal
mammary pada biopsi KGB sentinel
N3
Kanker telah menyebar ke 4-9 KGB aksila/kanker
telah membesar pada KGD internal mammary
Salah satu dari kriteria dibawah ini:
− Kanker telah menyebar 10/lebih KGB aksila -
Universitas Sumatera Utara
Kanker telah menyebar ke KGB di bawah klavikula
(tulang collar)
− Kanker telah menyebar ke KGB di atas klavikula
− Kanker telah melibatkan KGB aksila dan membesar
pada KGB internal mammary
− Kanker
telah
melibatkan
4/lebih
KGB
aksila/sebagian kecil kanker ditemukan pada KGB
internal mammary pada biopsi sentinel.
M = Metastasis
MX
adanya penyebaran jauh tidak bisa diperiksa
M0
M0 : tidak ada penyebaran jarak jauh
M1
M1 : penyebaran ke organ jauh ada
Setelah kategori TNM ditentukan, maka informasi ini akan digabung untuk
dilakukan stadium (stage grouping). Kanker dengan stadium yang sama cendrung
memiliki prognosis sama, dan sering diberi penanganan sama. Stadium ditulis
dengan angka Romawi I - IV. Kanker non-invasive ditulis dengan stadium 0
(PERABOI, 2003).
Tabel 2.2 Staging kanker payudara berdasarkan UICC/AJCC (2006).
Stadium
Tumor primer (T)
0
I
IIa
IIa
IIa
IIb
IIb
IIIa
IIIa
IIIa
IIIa
IIIa
IIIb
IIIb
IIIb
IIIc
IV
Tis
T1
T0
T1
T2
T2
T3
T0
T1
T2
T3
T3
T4
T4
T4
Salah satu dari T
Salah satu dari T
Kelenjar getah
bening (N)
N0
N0
N1
N1
N0
N1
N0
N2
N2
N2
N1
N2
N0
N1
N2
N3
Salah satu dari N
Metastasis (M)
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M1
2.2.5.2 Sistem Grading kanker payudara
Hampir semua kanker payudara, kecuali tipe medulari harus dibuat
Universitas Sumatera Utara
grading berdasarkan gambaran histologi. Sistem grading histologi yang
direkomendasikan menurut The Nottingham Combined Histologic Grade menurut
Elston-Ellis, yang merupakan modifikasi dari Bloom-Richardson. Grading ini
terbagi atas: Gx (grading tidak dapat dinilai); G1 (low grade/rendah) dengan skor
3-5; G2 (intermediate grade/sedang) dengan skor 6-7; dan G3 (high grade/tinggi)
dengan skor 8-9 (Elston and Ellis, 1991).
Tabel 2.3 Grading kanker payudara berdasarkan The Nottingham Combined
Histologic Grade.
Score
1) Tubule formation
Majority of tumour (>75%)
Moderate amount (10-75%)
Little or none (