Formulasi dan evaluasi beads floating mukoadhesif alginat dan beads mukoadhesif alginat-kitosan yang mengandung antasida secara in vitro dan in vivo
TESIS
FORMULASI DAN EVALUASI BEADS
FLOATING MUKOADHESIF ALGINAT DAN BEADS
MUKOADHESIF ALGINAT-KITOSAN YANG MENGANDUNG
ANTASIDA SECARA IN VITRO DAN
IN VIVO
OLEH:
NUR ADLIANI
NIM 137014006
PROGRAM STUDI MAGISTER FARMASI
FAKULTAS FARMASI
UNIVERSITAS SUMATERA UTARA
MEDAN
2015
FORMULASI DAN EVALUASI BEADS
FLOATING MUKOADHESIF ALGINAT DAN BEADS
MUKOADHESIF ALGINAT-KITOSAN YANG MENGANDUNG
ANTASIDA SECARA IN VITRO DAN
IN VIVO
TESIS
Diajukan sebagai salah satu syarat untuk memperoleh
gelar Magister Farmasi pada Fakultas Farmasi
Universitas Sumatera Utara
OLEH:
NUR ADLIANI
NIM 137014006
PROGRAM STUDI MAGISTER FARMASI
FAKULTAS FARMASI
UNIVERSITAS SUMATERA UTARA
MEDAN
2015
LEMBAR PERSETUJUAN TESIS
FORMULASI DAN EVALUASI BEADS FLOATING MUKOADHESIF
ALGINAT DAN BEADS MUKOADHESIF ALGINAT-KITOSAN YANG
MENGANDUNG ANTASIDA SECARA IN VITRO DAN IN VIVO
OLEH:
NUR ADLIANI
NIM 137014006
Medan, Oktober 2015
Menyetujui,
Komisi Pembimbing,
Komisi Penguji,
Prof. Dr. Rosidah, M.Si., Apt.
NIP 195103261978022001
Prof. Dr. Karsono, Apt.
NIP 195409091982011001
Dr. Kasmirul Ramlan Sinaga, M.S., Apt
NIP 195504241983031003
Prof. Dr. Karsono, Apt.
NIP 195409091982011001
Mengetahui:
Disahkan Oleh:
Ketua Program Studi,
Pejabat Dekan,
Prof. Dr. Karsono, Apt.
NIP 195409091982011001
Dr. Masfria, M.S., Apt.
NIP 195707231986012001
PENGESAHAN TESIS
Nama Mahasiswa
: Nur Adliani
Nomor Induk Mahasiswa : 1370145006
Program Studi
: Magister Farmasi
Judul Tesis
: Formulasi dan evaluasi beads floating mukoadhesif
alginat dan beads mukoadhesif alginat-kitosan yang
mengandung antasida secara in vitro dan in vivo
Telah diuji dan dinyatakan LULUS di depan Tim Penguji pada hari Kamis tanggal
enam bulan Agustus tahun dua ribu lima belas.
Mengesahkan :
Tim Penguji Tesis
Ketua Tim Penguji Tesis
: Prof. Dr. Hakim Bangun, Apt.
Anggota Tim Penguji Tesis
: Prof. Dr. Karsono, Apt.
: Prof. Dr. Rosidah, M.Si., Apt
: Dr. Kasmirul Ramlan Sinaga, M.Si., Apt.
SURAT PERNYATAAN
Saya yang bertanda tangan dibawah ini:
Nama Mahasiswa
: Nur Adliani
Nomor Induk Mahasiswa : 137014006
Program Studi
: Magister Farmasi
Judul Tesis
: Formulasi dan evaluasi beads floating mukoadhesif
alginat dan beads mukoadhesif alginat-kitosan yang
mengandung antasida secara in vitro dan in vivo
Dengan ini menyatakan bahwa tesis yang saya buat adalah asli karya saya sendiri,
bukan plagiat dan apabila dikemudian hari diketahui tesis saya tersebut plagiat
karena kesalahan saya sendiri maka saya bersedia diberi sanksi apapun oleh
Program Studi Magister Farmasi Fakultas Farmasi USU. Saya tidak akan
menuntut pihak manapun atas perbuatan saya tersebut.
Demikianlah surat pernyataan ini saya perbuat dengan sebenarnya dan dalam
keadaan sehat.
Medan, Agustus 2015
Yang membuat pernyataan,
Nur Adliani
NIM 137014006
KATA PENGANTAR
Puji dan syukur kepada Allah SWT atas segala nikmat yang tak terhingga
sehingga penulis bisa menyelesaikan penelitian dan penulisan tesis dengan judul
formulasi dan evaluasi beads floating mukoadhesif alginat dan beads
mukoadhesif alginat-kitosan yang mengandung antasida secara in vitro dan in
vivo, sebagai salah satu syarat untuk mendapatkan gelar Magister Farmasi pada
Fakultas Farmasi Universitas Sumatera Utara. Selama menyelesaikan penelitian
dan tesis ini penulis telah banyak mendapatkan bantuan dan dorongan dari
berbagai pihak, baik moril maupun materil. Untuk itu penulis ingin menghaturkan
terima kasih yang tiada terhingga kepada:
1.
Pejabat Rektor Universitas Sumatera Utara, Bapak Prof. Subhilhar, Ph.D.
2.
Pejabat Dekan Fakultas Farmasi Universitas Sumatera Utara, Ibu Dr.
Masfria, M.S., Apt., yang telah menyediakan fasilitas bagi penulis selama
menjadi mahasiswa Program Studi Magister Farmasi.
3.
Ketua Program Studi Magister Farmasi Fakultas Farmasi Universitas
Sumatera Utara, Bapak Prof. Dr. Karsono, Apt., yang telah menyediakan
fasilitas bagi penulis selama menjadi mahasiswa Program Studi Magister
Farmasi.
4.
Bapak Prof. Dr. Hakim Bangun, Apt., dan Bapak Prof. Dr. Karsono, Apt.,
selaku pembimbing yang tiada hentinya memberikan waktu, membimbing dan
memberikan semangat sehingga penulis terpacu untuk menyelesaikan
penelitian dan penulisan tesis ini.
5.
Bapak Prof. Dr. Hakim Bangun, Apt., Ibu Prof. Dr. Rosidah, M.Si., Apt.,
dan bapak Dr. Kasmirul Ramlan Sinaga, M.S., Apt., sebagai penguji yang
telah memberikan banyak saran kepada penulis sehingga penulis dapat
menyempurnakan tesis ini.
6.
Ketua Peneliti Hibah Pasca Sarjana, Bapak Prof. Dr. Hakim Bangun, Apt.,
yang telah mendapatkan dana untuk penelitian ini yang berasal dari DIPA
Universitas Sumatera Utara tahun 2015.
7.
Kepala Laboratorium Farmasi Fisik, Ibu Dr. Sumaiyah, M.Si., Apt., yang
telah memberikan fasilitas selama penulis melakukan penelitian ini.
8.
Bapak dan Ibu staf pengajar Fakultas Farmasi Universitas Sumatera Utara
Medan yang telah mendidik dengan tulus selama perkuliahan.
Penulis juga mengucapkan terima kasih dan penghargaan kepada ayahanda
tercinta Murzen dan ibunda Hilma Yunis, yang tiada hentinya mendoakan,
memberikan semangat, berkorban dengan tulus ikhlas bagi kesuksesan penulis,
kakak dan abang tercinta Najmiatul Fijar dan Sadiqul Fajri yang telah
memberikan dorongan dan semangat kepada penulis untuk dapat menyelesaikan
tesis ini. Kiranya Allah SWT memberikan balasan yang berlipat ganda atas
kebaikan dan bantuan yang telah diberikan kepada penulis.
Penulis menyadari bahwa tesis ini masih belum sempurna, sehingga
penulis mengharapkan kritik dan saran yang bersifat membangun. Akhir kata
semoga tulisan ini dapat menjadi sumbangan yang berarti bagi ilmu pengetahuan
khususnya bidang teknologi farmasi.
Medan,
Penulis,
Agustus 2015
Nur Adliani
FORMULASI DAN EVALUASI BEADS FLOATING MUKOADHESIF
ALGINAT DAN BEADS MUKOADHESIF ALGINAT-KITOSAN YANG
MENGANDUNG ANTASIDA SECARA IN VITRO DAN IN VIVO
ABSTRAK
Bentuk sediaan antasida konvensional mempunyai aksi yang singkat
sehingga kurang efektif dalam meningkatkan pH cairan lambung. Untuk itu perlu
dibuat antasida dalam bentuk gastroretentif untuk menjaga agar pH lambung
diatas 3 - 4 selama 24 jam.
Tujuan penelitian ini untuk membuat sediaan antasida dalam bentuk beads
yang dapat meningkatkan asam lambung, memperlama waktu tinggal obat dan
untuk mengetahui efek penyembuhan ulkus lambung yang diinduksi dengan HCl
0,6 N pada tikus.
Beads antasida dibuat menggunakan alginat, parafin, kitosan, dan antasida
yang dibagi 2 formula. Kelompok 1 beads floating-mukoadhesif (F1-F7) dan
kelompok 2 beads mukoadhesif (F8-F13) dengan perendaman 5 menit dalam
larutan CaCl2 0,15 M. Profil netralisasi asam ditentukan dengan simulasi sekresi
asam lambung dengan meneteskan 10 tetes/menit larutan HCl 0,1 N kedalam 30
ml larutan HCl yang berisi beads. Sifat mukoadhesif diuji dengan lambung tikus
menggunakan Tensiometer DuNoy, daya pengembangan diuji dalam larutan HCl
0,1 N berdasarkan pertambahan ukuran beads. Efek penyembuhan ulkus lambung
oleh beads dengan menggunakan 42 ekor tikus jantan, berat badan 150-200 g.
Sebelum pengujian semua tikus dipuasakan selama 36 jam, diinduksi dengan 1 ml
HCl 0,6 N secara oral, setelah 1 jam, 6 ekor tikus sebagai control ulkus dibunuh
dengan kloroform, pengamatan ulkus secara makroskopis (jumlah dan indeks lesi)
dan mikroskopis (histopatologi). Sisanya, 36 ekor tikus dibagi 3 kelompok dan
tiap kelompok dibagi 3 sub kelompok berdasarkan jadwal pengobatan 2 dan 4
hari. Kelompok 1 (diberikan tablet antasida konvensional). Kelompok 2
(diberikan beads floating-mukoadhesif). Kelompok 3 (diberikan beads
mukoadhesif).
Hasil menunjukkan semua beads memiliki diameter 2,15 - 2,90 mm.
Beads floating-mukoadhesif alginat F3 - F7 langsung mengapung dan mengapung
lebih dari 12 jam. Profil netralisasi F5 dan F11 mampu menjaga pH 3 – 3,7
masing-masing selama 9 dan 7,5 jam. Nilai mukoadhesif F5 dan F11 masingmasing yaitu 58,73 ± 0,05 dan 57,67 ± 0,37 dyne. Daya pengembangan F5 dan
F11 masing-masing yaitu 31,08 % ± 7,2 dan 87,03 % ± 2,55. Pengobatan dengan
beads F5 dan F11 telah sembuh pada hari ke-4 ditandai dengan rata-rata jumlah
dan indeks ulkus masing-masing yaitu 0 ± 0,00 dan 0 ± 0,00, dan hasil histologi
menunjukkan mukosa yang telah utuh, sedangkan pengobatan dengan tablet
antasida konvensional pada hari ke-4 rata-rata jumlah dan indeks lesi masingmasing yaitu 2,67 ± 1,03 dan 0,005 ± 0,002, yang menunjukkan masih terdapat
lesi pada mukosa lambung.
Dapat disimpulkan beads antasida berpotensi sebagai sistem penghantaran
gastroretentif untuk antasida.
Kata kunci: beads, floating-mukoadhesif, alginat-kitosan, parafin, ulkus
FORMULATION AND IN VITRO AND IN VIVO EVALUATIONS OF
ALGINATE FLOATING-MUCOADHESIVE AND ALGINATECHITOSAN MUCOADHESIVE BEADS CONTAINING ANTACIDS
ABSTRACT
The conventional antacid dosage forms have a short duration of action, it
was less effective in increasing pH of gastric juices. A gastroretentive dosage
form of antacid is needed to maintain the gastric pH above 3 - 4 for 24 hours.
The aims of this study was to prepare floating-mucoadhesive beads
containing antacids that could increase pH, prolong retention time of antacids, and
to determine the healing effects of antacids on 0.6 N HCl induced gastric ulcer in
rats.
Beads of antacids were formulated by alginate, paraffin liquid, chitosan, and
antacids that divided into 2 formulas. The 1st group floating-mucoadhesive beads
(F1–F7) and the 2nd group mucoadhesive alginate-chitosan beads (F8-F13) with 5
minutes cured in 0.15 M CaCl2 solution. Neutralizations profile was determined
by simulating gastric acid secretion, by droping 10 drops/minutes of 0.1 N HCl
solution into 30 ml HCl solution that containing beads. Mucoadhesive property
was tested using rats gastric mucose by DuNoy tensiometer, swelling properties
was tested in 0.1 HCl solution based on the increment of beads size. The healing
effects of antacids beads on gastric ulcer using 42 male rats, weight 150-200. All
rats were fasted for 36 hours before the test, then the rats were orally induced by 1
ml of 0.6 N HCl solution, after 1 hours, 6 rats were sacrificed by chloroform
inhalation as ulcer control, ulcer were observed by macroscopic (number of lesion
and lesion index) and microscopic (histopathology). The remaining, 36 rats were
divided into 3 subgroups according to treatment 2 and 4 days. Group 1
(administered conventional antacids tablet). Group 2 (administered floatingmucoadhesive beads). Group 3 (administered mucoadhesive beads).
The result showed all beads had the diameter of about 2.15 to 2.90 mm.
Floating-mucoadhesive alginate beads of F3 - F7 directly floating and could stay
floating for 12 hours. Neutralization profile of F5 and F11 could maintain the pH
at 3 - 3.7 for 9 and 7.5 hours, respectively. The mucoadhesive values of F5 and
F11 were 58.73 ± 0.05 and 57.67 ± 0.37 dyne. The swelling index were 31.08 ±
7.2 and 87.03 ± 2.55, respectively. The healing effects of F5 and F11 showed
healing on the 4th day, marked with the number of lesion and lesion index were 0
± 0.00 and 0 ± 0.00, respectively; and the intact of mucosa. On the other hand, the
rats that received conventional antacids tablet on the 4th day had an average
number of lesion and lesion index were 2.67 ± 1.03 and 0.005 ± 0.002,
respectively; and showed gastric mucosa lesion.
In conclusion, beads of F5 and F11 have the potential use as
gastroretentive drug delivery system for antacids.
Key words: beads, floating-mucoadhesive, alginate-chitosan, paraffin, ulcer
DAFTAR ISI
Halaman
JUDUL …………………………………………………………………..
i
LEMBAR PERSETUJUAN TESIS …………………………………..…
iii
PENGESAHAN TESIS ..……………………………………………..…
iv
SURAT PERNYATAAN ........................................................................
v
KATA PENGANTAR …………………………………………………..
vi
ABSTRAK ………………………………………………………………
viii
ABSTRACT ………………………………………………………….…
ix
DAFTAR ISI ………………………………………………………….
x
DAFTAR TABEL……………………………………………………..
xvi
DAFTAR GAMBAR …………………………………………….…….
xviii
DAFTAR LAMPIRAN ……………………………………………..….
xxi
BAB I PENDAHULUAN …………………………………………..….
1
1.1 Latar Belakang .…………………………………..................
1
1.2 Perumusan Masalah …………………………………….....
7
1.3 Hipotesis ………………………………………………….......
7
1.4 Tujuan Penelitian ……………….………………….................
8
1.5 Manfaat Penelitian ……………………………….................
8
1.6 Kerangka Penelitian …..……………………………................
9
BAB II TINJAUAN PUSTAKA ..……………………….…………….....
10
2.1 Ulkus Peptikum ……………………….……..….………...…
10
2.1.1 Gambaran klinis ……………....……..………………...
10
2.1.2 Patogenesis ulkus ……………….……………………..
10
2.1.3 Cairan lambung ………….…………………………..
13
2.1.4 Pengaturan sekresi lambung ….………..……..............
13
2.2 Sistem Penghantaran Obat Yang Dapat Bertahan di Lambung
15
2.2.1 Kelebihan sediaan yang dapat bertahan di lambung …..
17
2.2.2 Kekurangan sediaan yang dapat bertahan di lambung ...
18
2.3 Sistem Pengapungan (Floating System) ….…………..............
18
2.3.1 Keuntungan sistem penghantaran obat floating ...............
19
2.3.2 Kekurangan sistem penghantaran obat floating ..............
19
2.4 Sistem Mukoadhesif (Muchoadhesive Systems) ......................
20
2.5 Obat-obat yang digunakan dalam pengobatan penyakit ulkus
peptikum ……………………………………………………..
22
2.6 Antasida …………………………………………………..
24
2.7 Sediaan Gastroretentif di Pasaran ……………………….
27
2.8 Alginat ……………………………………………….......
27
2.9 Kitosan ………………………………………………….......
29
2.10 Parafin Cair ………………………………………………....
30
2.11 Interaksi Antara Alginat Dengan Kitosan ..............................
30
BAB III METODE PENELITIAN …………………….……………........
31
3.1 Alat-Alat Penelitian ……...…………….…………………
31
3.2 Bahan-Bahan Penelitian ……………………………….........
31
3.3 Pembuatan Pereaksi ..………………….……………..……...
32
3.3.1 Pembuatan larutan kalsium klorida 0,15 M …...…..........
32
3.3.2 Pembuatan medium lambung buatan (pH 1,2) ………..
32
3.4 Pembuatan beads floating alginat dan beads floating-mukoadhesif alginat-kitosan ………..………..................................
32
3.5 Penentuan diameter beads floating alginat dan beads floating
mukoadhesif alginat-kitosan …………………………...........
3.6 Penentuan profil netralisasi HCl 0,1 N oleh sediaan beads
floating dan beads floating-mukoadhesif alginat-kitosan
dalam simulasi sekresi asam lambung secara in vitro ….…..
32
33
3.6.1 Persiapan rancangan alat .………...…………………...
34
3.6.2 Penentuan profil netralisasi serbuk Al(OH)3, Mg(OH)2
dan kombinasi Al(OH)3 dan Mg(OH)2 …………..........
35
3.6.2.1 Penentuan profil netralisasi serbuk Al(OH)3,
Mg(OH)2, kombinasi Al(OH)3 dan Mg(OH)2 ..
35
3.6.2.2 Penentuan profil netralisasi 30 ml HCl 0,1 N
oleh serbuk Al(OH)3, Mg(OH)2
dan
kombinasi
Al(OH)3 dan Mg(OH)2 ………………………
3.6.2.3 Penentuan profil netralisasi HCl 0,1 N oleh
serbuk Al(OH)3, Mg(OH)2 dan kombinasi
Al(OH)3dan Mg(OH)2 dalam simulasi sekresi
asam lambung (penambahan HCl 0,1 N 10
tetes/menit) ………………………………….
35
35
3.6.3 Penentuan profil netralisasi sediaan beads floating
alginat dan beads floating-mukoadhesif alginat-kitosan
36
3.6.3.1 Penentuan profil netralisasi sediaan beads
floating alginat dan beads floatingmukoadhesif alginat-kitosan dalam air ............
36
3.6.3.2 Penentuan profil netralisasi HCl 0,1 N oleh
sediaan beads floating alginat dan beads
floating-mukoadhesif alginat-kitosan dalam
simulasi sekresi asam lambung (penambahan
HCl 0,1 N 10 tetes/menit) …………………..
36
3.6.3.3 Penentuan profil netralisasi HCl 0,1 N oleh
sediaan beads floating alginat dan beads
floating-mukoadhesif alginat-kitosan dalam
simulasi sekresi asam lambung dengan
mengabaikan pengosongan lambung (tanpa
mengurangi cuplikan larutan uji) ……………
36
3.6.3.4 Penentuan profil netralisasi 30 ml HCl 0,1 N
oleh sediaan beads floating alginat dan beads
floating-mukoadhesif alginat-kitosan (tanpa
penambahan HCl 0,1 N 10 tetes/menit) .…......
37
3.7 Penentuan Diameter Sediaan Beads Floating-Mukoadhesif
Alginat Dan Beads Mukoadhesif Alginat-Kitosan …………
37
3.8 Uji Sifat Mukoadhesif Beads Floating-Mukoadhesif Alginat
dan Mukoadhesif Alginat-Kitosan ……………………….
37
3.9 Uji Floating Lag Time Beads Floating-Mukoadhesif Alginat
dan Beads Mukoadhesif Alginat-Kitosan …………………..
37
3.10 Uji Floating Time Beads Floating-Mukoadhesif Alginat dan
Beads Mukoadhesif Alginat-Kitosan …………………….
38
3.11 Uji Pengembangan Sediaan Gastroretentif yang Mengandung
Antasida Secara In Vitro .........................................................
38
3.12 Uji In Vivo Pengembangan dan Sifat Bertahan dalam
Lambung dari Sediaan Beads yang Mengandung Antasida …
39
3.13
Uji Efek Antiulkus ………………………………..
3.13.1 Pengamatan secara makroskopis …………………..
3.13.2 Pengamatan secara mikroskopis (histopatologi) ……..
3.14 Scanning Electron Microscopy (SEM) ………………….......
39
40
40
42
43
BAB IV HASIL DAN PEMBAHASAN …………………….…………...
4.1 Pembuatan Sediaan Beads Floating-Mukoadhesif Alginat
dan Sediaan Beads mukoadhesif Alginat dan Kitosan yang
Mengandung Antasida …………….……………………….
4.2 Profil Netralisasi secara In Vitro ……………….…………..
4.2.1 Profil Netralisasi Serbuk Al(OH)3, Mg(OH)2 dan
kombinasi Al(OH)3 dan Mg(OH)2 ……….…………
4.2.1.1 Profil perubahan pH air versus waktu oleh
serbuk Al(OH)3, Mg(OH)2, Al(OH)3 dan
Mg(OH)2 ………………………………………
4.2.1.2 Profil Netralisasi 30 ml HCl 0,1 N oleh Serbuk
Al(OH)3, Mg(OH)2 dan kombinasi Al(OH)3
43
45
45
45
46
dan Mg(OH)2 ……….………………………...
4.2.1.3 Profil Netralisasi HCl 0,1 N oleh serbuk
Al(OH)3, Mg(OH)2 dan kombinasi Al(OH)3
dan Mg(OH)2 dalam simulasi sekresi asam
lambung (penambahan HCl 0,1 N 10 ml/jam) ..
4.2.2 Profil Netralisasi HCl 0,1 N oleh Sediaan Beads
dalam Simulasi Sekresi Asam Lambung (dengan
penambahan HCl 0,1 N 10 ml/jam) ………………….
4.2.3 Profil Netralisasi Sediaan F5 dan F11 dalam berbagai
Percobaan …………….……………………………...
4.3 Pengukuran Floating Lag Time dan Floating Time ………..
4.4 Daya Pengembangan …………….………………………...
4.5 Uji Mukoadhesif …………….……………………………...
4.6 Scanning Electron Microscopy (SEM) ……………………
48
50
58
60
62
64
66
4.7 Uji In vivo Pengembangan dan Sifat Bertahan di Lambung
dari Sediaan Beads yang Mengandung Antasida …………..
70
4.8 Uji Efek Antiulkus ……….………………………………...
72
4.8.1 Penginduksian ulkus lambung dengan HCl 0,6 N …...
72
4.8.2 Pengamatan makroskopis dan mikroskopis lambung
tikus pada hari kedua ……………………….................
74
4.8.2.1 Pengobatan dengan tablet antasida Doen
selama 2 hari ………………………………….
74
4.8.2.2 Pengobatan dengan sediaan beads floating
mukoadhesif selama 2 hari ……………….........
75
4.8.2.3 Pengobatan dengan sediaan beads mukoadhesif
selama 2 hari …………………………………..
76
4.8.3 Pengamatan makroskopis dan mikroskopis lambung
tikus pada hari keempat ………………………………
77
4.8.3.1 Pengobatan dengan sediaan beads floating
mukoadhesif selama 4 hari ……………………
77
4.8.3.2 Pengobatan dengan tablet antasida Doen selama
4 hari …………………………………………..
78
4.8.3.3 Pengobatan dengan sediaan beads mukoadhesif
selama 4 hari ……………………………………
BAB V KESIMPULAN DAN SARAN ……………………….
5.1 Kesimpulan ………………………………………………..
5.2 Saran …………………………………………………….......
DAFTAR PUSTAKA ………………………………………………….....
Lampiran ……………………………………………………......................
79
85
85
85
86
91
DAFTAR TABEL
Tabel
Halaman
2.1
Produk dagang sediaan floating yang dapat ditemukan dipasaran .…
27
3.1
Komposisi Formula Beads floating-mukoadhesif dan beads mukoadhesif yang mengandung Al(OH)3 dan Mg(OH)2 .…………………
33
Spesifikasi dari sediaan sediaan beads floating-mukoadhesif alginat
dan sediaan beads mukoadhesif alginat dan kitosan yang mengandung antasida dengan berbagai formula …………………………….
43
Hasil pengukuran profil perubahan pH air versus waktu oleh serbuk
Al(OH)3, Mg(OH)2 dan kombinasi Al(OH)3 dan Mg(OH)2 ………...
45
4.1
4.2
4.3
Hasil pengukuran profil perubahan pH 30 ml HCl 0,1 N oleh serbuk
Al(OH)3, Mg(OH)2 dan kombinasi Al(OH)3 dan Mg(OH)2 …………
4.4 Profil netralisasi HCl 0,1 N oleh serbuk Al(OH)3, Mg(OH)2 dan
kombinasi Al(OH)3 dan Mg(OH)2 dalam simulasi sekresi asam
lambung (dengan penambahan HCl 0,1 N 10 tetes/menit) ………….
4.5
4.6
4.7
4.8
4.9
47
48
Profil netralisasi HCl 0,1 N oleh sediaan beads floating mukoadhesif
alginat yang mengandung Al(OH)3 dan Mg(OH)2 dalam simulasi sekresi asam lambung (adanya penambahan HCl 0,1 N 10
tetes/menit) …………………………………………………………..
51
Profil netralisasi HCl 0,1 N oleh sediaan beads mukoadhesif yang
mengandung Al(OH)3 dan Mg(OH)2 dalam simulasi sekresi asam
lambung (adanya penambahan HCl 0,1 N 10 tetes/menit) .................
52
Pengaruh konsentrasi alginat terhadap kemampuan netralisasi asam
lambung ……………………………………………………………..
54
Pengaruh rasio alginat dan kitosan terhadap kemampuan netralisasi
asam lambung ……………………………………………………….
56
Profil netralisasi sediaan F5 dalam berbagai percobaan …………….
4.10 Profil netralisasi sediaan F11 dalam berbagai percobaan ….............
4.11 Floating Lag time dan Floating time beads ………………………..
58
59
61
4.12 Sifat daya pengembangan sediaan beads ……………………………
63
4.13 Daya mukoadhesif dari beads ......................................................
65
4.14 Daya pengembangan dan sifat bertahan dalam lambung dari F5
dan F11 secara in vivo ……………………………………………….
70
4.15 Hasil jumlah ulkus rata-rata pada masing-masing kelompok ………..
81
4.16 Hasil indeks ulkus rata-rata pada masing-masing kelompok ………...
82
DAFTAR GAMBAR
Gambar
Halaman
1.1
Kerangka Penelitian ……………………….…………………..
9
2.1
Anatomi Lambung ………………………………………........
11
2.2
Gambaran Penyakit Ulkus Peptikum …………………...…….
12
2.3
Sistem Pengapungan (Floating system)………………………..
18
2.4
Sistem Bio/Mukoadhesif ……………………………………....
22
2.5
Struktur Kimia Alginat ………………………………………..
28
2.6
Struktur Kimia Kitosan ………...……………………………..
29
2.7
Reaksi Antara Alginat dan Kitosan ……………………………
30
3.1
Bagan Rancangan Alat untuk menentukan Profil Netralisasi
Asam …………………………….........................................
34
Sediaan beads floating-mukoadhesif alginat dan beads
mukoadhesif alginat-kitosan …………………………………..
44
Grafik profil perubahan pH air versus waktu oleh serbuk
Al(OH)3, Mg(OH)2 dan kombinasi Al(OH)3 dan Mg(OH)2 …..
46
Grafik profil netralisasi 30 ml HCl 0,1 N oleh serbuk Al(OH)3,
Mg(OH)2 dan kombinasi Al(OH)3 dan Mg(OH)2 ……………...
47
Grafik profil netralisasi HCl 0,1 N oleh serbuk Al(OH)3,
Mg(OH)2 dan kombinasi Al(OH)3 dan Mg(OH)2 dalam simulasi
sekresi asam lambung …………………………………............
48
Grafik profil netralisasi HCl 0,1 N oleh sediaan beads floating
mukoadhesif alginat yang mengandung Al(OH)3 dan Mg(OH)2
dalam simulasi sekresi asam lambung …………………………
51
Grafik profil netralisasi HCl 0,1 N oleh sediaan beads mukoadhesif yang mengandung Al(OH)3 dan Mg(OH)2 dalam simulasi sekresi asam lambung ……………………………………..
53
Grafik pengaruh konsentrasi alginat (%) versus lama pH Beads
≥ pH 3 ………………………………………………………….
55
4.1
4.2
4.3
4.4
4.5
4.6
4.7
Grafik pengaruh rasio alginat dan kitosan versus lama pH Beads
≥ pH 3……………………………………………………………
56
Grafik profil netralisasi sediaan F5 dan F11 dengan tanpa mengurangi cuplikan larutan uji ……………………………..........
60
Grafik profil netralisasi HCl 0,1 N oleh sediaan F5 dan F11
dalam simulasi sekresi asam lambung dengan mengabaikan
waktu pengosongan lambung ……………………....................
60
Grafik profil netralisasi HCl 0,1 N oleh sediaan F5 dan F11
dalam simulasi sekresi asam lambung ………………………….
60
4.12
Grafik profil netralisasi beads F5 dan F11 dalam medium air ..
61
4.13
Sediaan beads floating-mukoadhesif alginat yang mengandung
Al(OH)3 dan Mg(OH)2 ………………………………………...
63
Sediaan beads mukoadhesif alginat kitosan yang mengandung
Al(OH)3 dan Mg(OH)2 ………………………………………...
63
Grafik persen pertambahan diameter versus waktu (menit)
sediaan beads floating-mukoadhesif alginat (F5) dan sediaan
beads mukoadhesif alginat-kitosan (F11) ……………………..
65
Grafik persen pertambahan berat versus waktu (menit) sediaan
beads floating-mukoadhesif alginat (F5) dan sediaan beads
mukoadhesif alginat-kitosan (F11) …………………………….
65
4.17
Daya pengembangan sediaan beads F5 ………………………..
65
4.18
Daya pengembangan sediaan beads F11 ……………………….
66
4.19
Grafik konsentrasi alginat versus kekuatan mukoadhesif beads
beads alginat ……………………………………………………
67
Grafik konsentrasi alginat-kitosan versus kekuatan mukoadhesif
sediaan beads alginat-kitosan …………………………………..
68
Hasil SEM beads floating-mukoadhesif alginat (F5) sebelum
dilakukan uji pelepasan ………………………………………..
69
Hasil SEM beads floating-mukoadhesif alginat (F5) sesudah
dilakukan uji pelepasan ………………………………………..
70
Hasil SEM beads mukoadhesif alginat-kitosan (F11) sebelum
dilakukan uji pelepasan ………………………………………...
70
4.8
4.9
4.10
4.11
4.14
4.15
4.16
4.20
4.21
4.22
4.23
Hasil SEM beads mukoadhesif alginat-kitosan (F11) sesudah
dilakukan uji pelepasan …………………………………………
71
Daya pengembangan beads floating-mukoadhesif alginat dalam
lambung tikus selama 12 jam dan 24 jam ……………………..
74
Daya pengembangan beads mukoadhesif alginat kitosan dalam
lambung tikus selama 12 jam dan 24 jam …………………….
74
4.27
Lambung tikus kelompok kontrol ulkus ……………………….
75
4.28
Lambung tikus kelompok pengobatan 2 hari dengan tablet
Antasida Doen ………………………….………………..........
77
Lambung tikus kelompok pengobatan 2 hari dengan sediaan
beads floating-mukoadhesif …………………..……………….
78
Lambung tikus kelompok pengobatan 2 hari dengan sediaan
beads mukoadhesif ………………………..…………………..
79
Lambung tikus kelompok pengobatan 4 hari dengan tablet
Antasida Doen …………………….…………………………..
81
Lambung tikus kelompok pengobatan 4 hari dengan sediaan
beads floating-mukoadhesif ………………………………….
82
Lambung tikus kelompok pengobatan 4 hari dengan sediaan
beads mukoadhesif ………………………...........................
83
Grafik perbandingan jumlah ulkus lambung antara pengobatan
dengan sediaan tablet antasida Doen, sediaan beads floating
mukoadhesif, dan sediaan beads mukoadhesif ………………..
85
Grafik perbandingan indeks ulkus lambung antara pengobatan
dengan sediaan tablet antasida Doen, sediaan beads floating
mukoadhesif, dan sediaan mukoadhesif ………………………
86
4.24
4.25
4.26
4.29
4.30
4.31
4.32
4.33
4.34
4.35
DAFTAR LAMPIRAN
Lampiran
Halaman
1.
Perhitungan laju infus HCl 0,1 N dalam penetralan asam .......
91
2.
Spesifikasi beads floating-mukoadhesif alginat dan beads
mukoadhesif alginat-kitosan yang mengandung Al(OH)3,
Mg(OH)2 dan kombinasi Al(OH)3 dan Mg(OH)2 …………….
92
Data hasil pengukuran profil netralisasi serbuk Al(OH)3,
Mg(OH)2 dan kombinasi serbuk Al(OH)3 dan Mg(OH)2
dalam 30 ml Air ………………………………………………
95
Data pengukuran profil netralisasi 30 ml HCl 0,1 N oleh
serbuk Al(OH)3, Mg(OH)2 dan kombinasi Al(OH)3 dan
Mg(OH)2 ………………………………………………………
96
Data hasil pengukuran profil netralisasi HCl 0,1 N oleh
serbuk Al(OH)3, Mg(OH)2 dan kombinasi Al(OH)3 dan
Mg(OH)2 dalam simulasi sekresi asam lambung (adanya
penambahan HCl 0,1 N 10 tetes/menit) ………………………
97
Data hasil pengukuran profil netralisasi HCl 0,1 N oleh
sediaan beads floating-mukoadhesif dan beads mukoadhesif
dalam simulasi sekresi asam lambung ………………………..
99
Data profil netralisasi HCl 0,1 N oleh sediaan F5 dan F11
dalam simulasi sekresi asam lambung tanpa penambahan
larutan HCl 0,1 N 10 tetes/menit …..………………………..
104
Data profil netralisasi 30 ml HCl 0,1 N oleh sediaan F5 dan
F11 (tanpa penambahan HCl 0,1 N 10 tetes/menit) ..……….
105
Data pengukuran profil netralisasi sediaan F5 dan F11 dalam
dalam air …………………………………………………….
106
Uji in vitro pengembangan dari sediaan beads F5 dan F11
yang mengandung antasida ………………………………….
107
11.
Daya mukoadhesif dari sediaan beads ................................
108
12.
Uji daya pengembangan dan sifat bertahan dalam lambung
dari F5 dan F11 secara in vivo ……………………………….
109
Gambar mukosa lambung tikus kelompok kontrol ulkus yang
diinduksi dengan HCl 0,6 N …………………………………
110
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
13.
14.
Gambar mukosa lambung tikus kelompok pengobatan selama
lama 2 hari dengan sediaan tablet Antasida Doen ……………
111
Gambar mukosa lambung tikus kelompok pengobatan 2 hari
dengan sediaan beads floating-mukoadhesif ………………...
112
Gambar mukosa lambung tikus kelompok pengobatan 2 hari
dengan sediaan beads mukoadhesif ………………………….
113
Gambar mukosa lambung tikus kelompok pengobatan 2 hari
dengan sediaan sediaan tablet Antasida Doen ……………….
114
Gambar mukosa lambung tikus pengobatan selama 4 hari
dengan sediaan beads floating mukoadhesif ……….............
115
Gambar mukosa lambung dengan sediaan beads mukoadhesif
selama 4 hari ……………………………………..................
116
Gambar histologi jaringan lambung tikus yang diinduksi
dengan HCl 0,6 N …………………………………………….
117
Gambar histologi jaringan lambung tikus kelompok pengobatan selama 2 hari dengan sediaan tablet Antasida Doen ………
119
Gambar histologi jaringan lambung tikus kelompok pengobatan selama 2 hari dengan sediaan beads floating mukoadhesif ..
121
Gambar histologi jaringan lambung tikus kelompok pengobat
an selama 2 hari dengan sediaan sediaan beads mukoadhesif ..
123
Gambar histologi jaringan lambung tikus kelompok pengobat
an selama 4 hari dengan sediaan tablet Antasida Doen ……...
125
Gambar histologi jaringan lambung tikus kelompok pengobat
an selama 4 hari dengan sediaan beads floating mukoadhesif ..
127
Gambar histologi jaringan lambung tikus kelompok pengobat
an selama 4 hari dengan sediaan sediaan beads mukoadhesif ..
129
27.
Perhitungan Indeks Ulkus (IU) …………………………….
131
28.
Uji normalitas data ………………………………………...
139
29.
Uji Kruskal-Wallis ………………………………………..
140
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
30.
Uji Mann-Whitney ………………………………………..
142
31.
Contoh perhitungan konsentrasi antasida yang terjerat ….
146
32.
Contoh perhitungan konversi dosis tablet antasida dari
manusia untuk tikus ………………………………………
147
33.
Contoh perhitungan konversi dosis tablet antasida dari
manusia untuk tikus ………………………………………
148
FORMULASI DAN EVALUASI BEADS
FLOATING MUKOADHESIF ALGINAT DAN BEADS
MUKOADHESIF ALGINAT-KITOSAN YANG MENGANDUNG
ANTASIDA SECARA IN VITRO DAN
IN VIVO
OLEH:
NUR ADLIANI
NIM 137014006
PROGRAM STUDI MAGISTER FARMASI
FAKULTAS FARMASI
UNIVERSITAS SUMATERA UTARA
MEDAN
2015
FORMULASI DAN EVALUASI BEADS
FLOATING MUKOADHESIF ALGINAT DAN BEADS
MUKOADHESIF ALGINAT-KITOSAN YANG MENGANDUNG
ANTASIDA SECARA IN VITRO DAN
IN VIVO
TESIS
Diajukan sebagai salah satu syarat untuk memperoleh
gelar Magister Farmasi pada Fakultas Farmasi
Universitas Sumatera Utara
OLEH:
NUR ADLIANI
NIM 137014006
PROGRAM STUDI MAGISTER FARMASI
FAKULTAS FARMASI
UNIVERSITAS SUMATERA UTARA
MEDAN
2015
LEMBAR PERSETUJUAN TESIS
FORMULASI DAN EVALUASI BEADS FLOATING MUKOADHESIF
ALGINAT DAN BEADS MUKOADHESIF ALGINAT-KITOSAN YANG
MENGANDUNG ANTASIDA SECARA IN VITRO DAN IN VIVO
OLEH:
NUR ADLIANI
NIM 137014006
Medan, Oktober 2015
Menyetujui,
Komisi Pembimbing,
Komisi Penguji,
Prof. Dr. Rosidah, M.Si., Apt.
NIP 195103261978022001
Prof. Dr. Karsono, Apt.
NIP 195409091982011001
Dr. Kasmirul Ramlan Sinaga, M.S., Apt
NIP 195504241983031003
Prof. Dr. Karsono, Apt.
NIP 195409091982011001
Mengetahui:
Disahkan Oleh:
Ketua Program Studi,
Pejabat Dekan,
Prof. Dr. Karsono, Apt.
NIP 195409091982011001
Dr. Masfria, M.S., Apt.
NIP 195707231986012001
PENGESAHAN TESIS
Nama Mahasiswa
: Nur Adliani
Nomor Induk Mahasiswa : 1370145006
Program Studi
: Magister Farmasi
Judul Tesis
: Formulasi dan evaluasi beads floating mukoadhesif
alginat dan beads mukoadhesif alginat-kitosan yang
mengandung antasida secara in vitro dan in vivo
Telah diuji dan dinyatakan LULUS di depan Tim Penguji pada hari Kamis tanggal
enam bulan Agustus tahun dua ribu lima belas.
Mengesahkan :
Tim Penguji Tesis
Ketua Tim Penguji Tesis
: Prof. Dr. Hakim Bangun, Apt.
Anggota Tim Penguji Tesis
: Prof. Dr. Karsono, Apt.
: Prof. Dr. Rosidah, M.Si., Apt
: Dr. Kasmirul Ramlan Sinaga, M.Si., Apt.
SURAT PERNYATAAN
Saya yang bertanda tangan dibawah ini:
Nama Mahasiswa
: Nur Adliani
Nomor Induk Mahasiswa : 137014006
Program Studi
: Magister Farmasi
Judul Tesis
: Formulasi dan evaluasi beads floating mukoadhesif
alginat dan beads mukoadhesif alginat-kitosan yang
mengandung antasida secara in vitro dan in vivo
Dengan ini menyatakan bahwa tesis yang saya buat adalah asli karya saya sendiri,
bukan plagiat dan apabila dikemudian hari diketahui tesis saya tersebut plagiat
karena kesalahan saya sendiri maka saya bersedia diberi sanksi apapun oleh
Program Studi Magister Farmasi Fakultas Farmasi USU. Saya tidak akan
menuntut pihak manapun atas perbuatan saya tersebut.
Demikianlah surat pernyataan ini saya perbuat dengan sebenarnya dan dalam
keadaan sehat.
Medan, Agustus 2015
Yang membuat pernyataan,
Nur Adliani
NIM 137014006
KATA PENGANTAR
Puji dan syukur kepada Allah SWT atas segala nikmat yang tak terhingga
sehingga penulis bisa menyelesaikan penelitian dan penulisan tesis dengan judul
formulasi dan evaluasi beads floating mukoadhesif alginat dan beads
mukoadhesif alginat-kitosan yang mengandung antasida secara in vitro dan in
vivo, sebagai salah satu syarat untuk mendapatkan gelar Magister Farmasi pada
Fakultas Farmasi Universitas Sumatera Utara. Selama menyelesaikan penelitian
dan tesis ini penulis telah banyak mendapatkan bantuan dan dorongan dari
berbagai pihak, baik moril maupun materil. Untuk itu penulis ingin menghaturkan
terima kasih yang tiada terhingga kepada:
1.
Pejabat Rektor Universitas Sumatera Utara, Bapak Prof. Subhilhar, Ph.D.
2.
Pejabat Dekan Fakultas Farmasi Universitas Sumatera Utara, Ibu Dr.
Masfria, M.S., Apt., yang telah menyediakan fasilitas bagi penulis selama
menjadi mahasiswa Program Studi Magister Farmasi.
3.
Ketua Program Studi Magister Farmasi Fakultas Farmasi Universitas
Sumatera Utara, Bapak Prof. Dr. Karsono, Apt., yang telah menyediakan
fasilitas bagi penulis selama menjadi mahasiswa Program Studi Magister
Farmasi.
4.
Bapak Prof. Dr. Hakim Bangun, Apt., dan Bapak Prof. Dr. Karsono, Apt.,
selaku pembimbing yang tiada hentinya memberikan waktu, membimbing dan
memberikan semangat sehingga penulis terpacu untuk menyelesaikan
penelitian dan penulisan tesis ini.
5.
Bapak Prof. Dr. Hakim Bangun, Apt., Ibu Prof. Dr. Rosidah, M.Si., Apt.,
dan bapak Dr. Kasmirul Ramlan Sinaga, M.S., Apt., sebagai penguji yang
telah memberikan banyak saran kepada penulis sehingga penulis dapat
menyempurnakan tesis ini.
6.
Ketua Peneliti Hibah Pasca Sarjana, Bapak Prof. Dr. Hakim Bangun, Apt.,
yang telah mendapatkan dana untuk penelitian ini yang berasal dari DIPA
Universitas Sumatera Utara tahun 2015.
7.
Kepala Laboratorium Farmasi Fisik, Ibu Dr. Sumaiyah, M.Si., Apt., yang
telah memberikan fasilitas selama penulis melakukan penelitian ini.
8.
Bapak dan Ibu staf pengajar Fakultas Farmasi Universitas Sumatera Utara
Medan yang telah mendidik dengan tulus selama perkuliahan.
Penulis juga mengucapkan terima kasih dan penghargaan kepada ayahanda
tercinta Murzen dan ibunda Hilma Yunis, yang tiada hentinya mendoakan,
memberikan semangat, berkorban dengan tulus ikhlas bagi kesuksesan penulis,
kakak dan abang tercinta Najmiatul Fijar dan Sadiqul Fajri yang telah
memberikan dorongan dan semangat kepada penulis untuk dapat menyelesaikan
tesis ini. Kiranya Allah SWT memberikan balasan yang berlipat ganda atas
kebaikan dan bantuan yang telah diberikan kepada penulis.
Penulis menyadari bahwa tesis ini masih belum sempurna, sehingga
penulis mengharapkan kritik dan saran yang bersifat membangun. Akhir kata
semoga tulisan ini dapat menjadi sumbangan yang berarti bagi ilmu pengetahuan
khususnya bidang teknologi farmasi.
Medan,
Penulis,
Agustus 2015
Nur Adliani
FORMULASI DAN EVALUASI BEADS FLOATING MUKOADHESIF
ALGINAT DAN BEADS MUKOADHESIF ALGINAT-KITOSAN YANG
MENGANDUNG ANTASIDA SECARA IN VITRO DAN IN VIVO
ABSTRAK
Bentuk sediaan antasida konvensional mempunyai aksi yang singkat
sehingga kurang efektif dalam meningkatkan pH cairan lambung. Untuk itu perlu
dibuat antasida dalam bentuk gastroretentif untuk menjaga agar pH lambung
diatas 3 - 4 selama 24 jam.
Tujuan penelitian ini untuk membuat sediaan antasida dalam bentuk beads
yang dapat meningkatkan asam lambung, memperlama waktu tinggal obat dan
untuk mengetahui efek penyembuhan ulkus lambung yang diinduksi dengan HCl
0,6 N pada tikus.
Beads antasida dibuat menggunakan alginat, parafin, kitosan, dan antasida
yang dibagi 2 formula. Kelompok 1 beads floating-mukoadhesif (F1-F7) dan
kelompok 2 beads mukoadhesif (F8-F13) dengan perendaman 5 menit dalam
larutan CaCl2 0,15 M. Profil netralisasi asam ditentukan dengan simulasi sekresi
asam lambung dengan meneteskan 10 tetes/menit larutan HCl 0,1 N kedalam 30
ml larutan HCl yang berisi beads. Sifat mukoadhesif diuji dengan lambung tikus
menggunakan Tensiometer DuNoy, daya pengembangan diuji dalam larutan HCl
0,1 N berdasarkan pertambahan ukuran beads. Efek penyembuhan ulkus lambung
oleh beads dengan menggunakan 42 ekor tikus jantan, berat badan 150-200 g.
Sebelum pengujian semua tikus dipuasakan selama 36 jam, diinduksi dengan 1 ml
HCl 0,6 N secara oral, setelah 1 jam, 6 ekor tikus sebagai control ulkus dibunuh
dengan kloroform, pengamatan ulkus secara makroskopis (jumlah dan indeks lesi)
dan mikroskopis (histopatologi). Sisanya, 36 ekor tikus dibagi 3 kelompok dan
tiap kelompok dibagi 3 sub kelompok berdasarkan jadwal pengobatan 2 dan 4
hari. Kelompok 1 (diberikan tablet antasida konvensional). Kelompok 2
(diberikan beads floating-mukoadhesif). Kelompok 3 (diberikan beads
mukoadhesif).
Hasil menunjukkan semua beads memiliki diameter 2,15 - 2,90 mm.
Beads floating-mukoadhesif alginat F3 - F7 langsung mengapung dan mengapung
lebih dari 12 jam. Profil netralisasi F5 dan F11 mampu menjaga pH 3 – 3,7
masing-masing selama 9 dan 7,5 jam. Nilai mukoadhesif F5 dan F11 masingmasing yaitu 58,73 ± 0,05 dan 57,67 ± 0,37 dyne. Daya pengembangan F5 dan
F11 masing-masing yaitu 31,08 % ± 7,2 dan 87,03 % ± 2,55. Pengobatan dengan
beads F5 dan F11 telah sembuh pada hari ke-4 ditandai dengan rata-rata jumlah
dan indeks ulkus masing-masing yaitu 0 ± 0,00 dan 0 ± 0,00, dan hasil histologi
menunjukkan mukosa yang telah utuh, sedangkan pengobatan dengan tablet
antasida konvensional pada hari ke-4 rata-rata jumlah dan indeks lesi masingmasing yaitu 2,67 ± 1,03 dan 0,005 ± 0,002, yang menunjukkan masih terdapat
lesi pada mukosa lambung.
Dapat disimpulkan beads antasida berpotensi sebagai sistem penghantaran
gastroretentif untuk antasida.
Kata kunci: beads, floating-mukoadhesif, alginat-kitosan, parafin, ulkus
FORMULATION AND IN VITRO AND IN VIVO EVALUATIONS OF
ALGINATE FLOATING-MUCOADHESIVE AND ALGINATECHITOSAN MUCOADHESIVE BEADS CONTAINING ANTACIDS
ABSTRACT
The conventional antacid dosage forms have a short duration of action, it
was less effective in increasing pH of gastric juices. A gastroretentive dosage
form of antacid is needed to maintain the gastric pH above 3 - 4 for 24 hours.
The aims of this study was to prepare floating-mucoadhesive beads
containing antacids that could increase pH, prolong retention time of antacids, and
to determine the healing effects of antacids on 0.6 N HCl induced gastric ulcer in
rats.
Beads of antacids were formulated by alginate, paraffin liquid, chitosan, and
antacids that divided into 2 formulas. The 1st group floating-mucoadhesive beads
(F1–F7) and the 2nd group mucoadhesive alginate-chitosan beads (F8-F13) with 5
minutes cured in 0.15 M CaCl2 solution. Neutralizations profile was determined
by simulating gastric acid secretion, by droping 10 drops/minutes of 0.1 N HCl
solution into 30 ml HCl solution that containing beads. Mucoadhesive property
was tested using rats gastric mucose by DuNoy tensiometer, swelling properties
was tested in 0.1 HCl solution based on the increment of beads size. The healing
effects of antacids beads on gastric ulcer using 42 male rats, weight 150-200. All
rats were fasted for 36 hours before the test, then the rats were orally induced by 1
ml of 0.6 N HCl solution, after 1 hours, 6 rats were sacrificed by chloroform
inhalation as ulcer control, ulcer were observed by macroscopic (number of lesion
and lesion index) and microscopic (histopathology). The remaining, 36 rats were
divided into 3 subgroups according to treatment 2 and 4 days. Group 1
(administered conventional antacids tablet). Group 2 (administered floatingmucoadhesive beads). Group 3 (administered mucoadhesive beads).
The result showed all beads had the diameter of about 2.15 to 2.90 mm.
Floating-mucoadhesive alginate beads of F3 - F7 directly floating and could stay
floating for 12 hours. Neutralization profile of F5 and F11 could maintain the pH
at 3 - 3.7 for 9 and 7.5 hours, respectively. The mucoadhesive values of F5 and
F11 were 58.73 ± 0.05 and 57.67 ± 0.37 dyne. The swelling index were 31.08 ±
7.2 and 87.03 ± 2.55, respectively. The healing effects of F5 and F11 showed
healing on the 4th day, marked with the number of lesion and lesion index were 0
± 0.00 and 0 ± 0.00, respectively; and the intact of mucosa. On the other hand, the
rats that received conventional antacids tablet on the 4th day had an average
number of lesion and lesion index were 2.67 ± 1.03 and 0.005 ± 0.002,
respectively; and showed gastric mucosa lesion.
In conclusion, beads of F5 and F11 have the potential use as
gastroretentive drug delivery system for antacids.
Key words: beads, floating-mucoadhesive, alginate-chitosan, paraffin, ulcer
DAFTAR ISI
Halaman
JUDUL …………………………………………………………………..
i
LEMBAR PERSETUJUAN TESIS …………………………………..…
iii
PENGESAHAN TESIS ..……………………………………………..…
iv
SURAT PERNYATAAN ........................................................................
v
KATA PENGANTAR …………………………………………………..
vi
ABSTRAK ………………………………………………………………
viii
ABSTRACT ………………………………………………………….…
ix
DAFTAR ISI ………………………………………………………….
x
DAFTAR TABEL……………………………………………………..
xvi
DAFTAR GAMBAR …………………………………………….…….
xviii
DAFTAR LAMPIRAN ……………………………………………..….
xxi
BAB I PENDAHULUAN …………………………………………..….
1
1.1 Latar Belakang .…………………………………..................
1
1.2 Perumusan Masalah …………………………………….....
7
1.3 Hipotesis ………………………………………………….......
7
1.4 Tujuan Penelitian ……………….………………….................
8
1.5 Manfaat Penelitian ……………………………….................
8
1.6 Kerangka Penelitian …..……………………………................
9
BAB II TINJAUAN PUSTAKA ..……………………….…………….....
10
2.1 Ulkus Peptikum ……………………….……..….………...…
10
2.1.1 Gambaran klinis ……………....……..………………...
10
2.1.2 Patogenesis ulkus ……………….……………………..
10
2.1.3 Cairan lambung ………….…………………………..
13
2.1.4 Pengaturan sekresi lambung ….………..……..............
13
2.2 Sistem Penghantaran Obat Yang Dapat Bertahan di Lambung
15
2.2.1 Kelebihan sediaan yang dapat bertahan di lambung …..
17
2.2.2 Kekurangan sediaan yang dapat bertahan di lambung ...
18
2.3 Sistem Pengapungan (Floating System) ….…………..............
18
2.3.1 Keuntungan sistem penghantaran obat floating ...............
19
2.3.2 Kekurangan sistem penghantaran obat floating ..............
19
2.4 Sistem Mukoadhesif (Muchoadhesive Systems) ......................
20
2.5 Obat-obat yang digunakan dalam pengobatan penyakit ulkus
peptikum ……………………………………………………..
22
2.6 Antasida …………………………………………………..
24
2.7 Sediaan Gastroretentif di Pasaran ……………………….
27
2.8 Alginat ……………………………………………….......
27
2.9 Kitosan ………………………………………………….......
29
2.10 Parafin Cair ………………………………………………....
30
2.11 Interaksi Antara Alginat Dengan Kitosan ..............................
30
BAB III METODE PENELITIAN …………………….……………........
31
3.1 Alat-Alat Penelitian ……...…………….…………………
31
3.2 Bahan-Bahan Penelitian ……………………………….........
31
3.3 Pembuatan Pereaksi ..………………….……………..……...
32
3.3.1 Pembuatan larutan kalsium klorida 0,15 M …...…..........
32
3.3.2 Pembuatan medium lambung buatan (pH 1,2) ………..
32
3.4 Pembuatan beads floating alginat dan beads floating-mukoadhesif alginat-kitosan ………..………..................................
32
3.5 Penentuan diameter beads floating alginat dan beads floating
mukoadhesif alginat-kitosan …………………………...........
3.6 Penentuan profil netralisasi HCl 0,1 N oleh sediaan beads
floating dan beads floating-mukoadhesif alginat-kitosan
dalam simulasi sekresi asam lambung secara in vitro ….…..
32
33
3.6.1 Persiapan rancangan alat .………...…………………...
34
3.6.2 Penentuan profil netralisasi serbuk Al(OH)3, Mg(OH)2
dan kombinasi Al(OH)3 dan Mg(OH)2 …………..........
35
3.6.2.1 Penentuan profil netralisasi serbuk Al(OH)3,
Mg(OH)2, kombinasi Al(OH)3 dan Mg(OH)2 ..
35
3.6.2.2 Penentuan profil netralisasi 30 ml HCl 0,1 N
oleh serbuk Al(OH)3, Mg(OH)2
dan
kombinasi
Al(OH)3 dan Mg(OH)2 ………………………
3.6.2.3 Penentuan profil netralisasi HCl 0,1 N oleh
serbuk Al(OH)3, Mg(OH)2 dan kombinasi
Al(OH)3dan Mg(OH)2 dalam simulasi sekresi
asam lambung (penambahan HCl 0,1 N 10
tetes/menit) ………………………………….
35
35
3.6.3 Penentuan profil netralisasi sediaan beads floating
alginat dan beads floating-mukoadhesif alginat-kitosan
36
3.6.3.1 Penentuan profil netralisasi sediaan beads
floating alginat dan beads floatingmukoadhesif alginat-kitosan dalam air ............
36
3.6.3.2 Penentuan profil netralisasi HCl 0,1 N oleh
sediaan beads floating alginat dan beads
floating-mukoadhesif alginat-kitosan dalam
simulasi sekresi asam lambung (penambahan
HCl 0,1 N 10 tetes/menit) …………………..
36
3.6.3.3 Penentuan profil netralisasi HCl 0,1 N oleh
sediaan beads floating alginat dan beads
floating-mukoadhesif alginat-kitosan dalam
simulasi sekresi asam lambung dengan
mengabaikan pengosongan lambung (tanpa
mengurangi cuplikan larutan uji) ……………
36
3.6.3.4 Penentuan profil netralisasi 30 ml HCl 0,1 N
oleh sediaan beads floating alginat dan beads
floating-mukoadhesif alginat-kitosan (tanpa
penambahan HCl 0,1 N 10 tetes/menit) .…......
37
3.7 Penentuan Diameter Sediaan Beads Floating-Mukoadhesif
Alginat Dan Beads Mukoadhesif Alginat-Kitosan …………
37
3.8 Uji Sifat Mukoadhesif Beads Floating-Mukoadhesif Alginat
dan Mukoadhesif Alginat-Kitosan ……………………….
37
3.9 Uji Floating Lag Time Beads Floating-Mukoadhesif Alginat
dan Beads Mukoadhesif Alginat-Kitosan …………………..
37
3.10 Uji Floating Time Beads Floating-Mukoadhesif Alginat dan
Beads Mukoadhesif Alginat-Kitosan …………………….
38
3.11 Uji Pengembangan Sediaan Gastroretentif yang Mengandung
Antasida Secara In Vitro .........................................................
38
3.12 Uji In Vivo Pengembangan dan Sifat Bertahan dalam
Lambung dari Sediaan Beads yang Mengandung Antasida …
39
3.13
Uji Efek Antiulkus ………………………………..
3.13.1 Pengamatan secara makroskopis …………………..
3.13.2 Pengamatan secara mikroskopis (histopatologi) ……..
3.14 Scanning Electron Microscopy (SEM) ………………….......
39
40
40
42
43
BAB IV HASIL DAN PEMBAHASAN …………………….…………...
4.1 Pembuatan Sediaan Beads Floating-Mukoadhesif Alginat
dan Sediaan Beads mukoadhesif Alginat dan Kitosan yang
Mengandung Antasida …………….……………………….
4.2 Profil Netralisasi secara In Vitro ……………….…………..
4.2.1 Profil Netralisasi Serbuk Al(OH)3, Mg(OH)2 dan
kombinasi Al(OH)3 dan Mg(OH)2 ……….…………
4.2.1.1 Profil perubahan pH air versus waktu oleh
serbuk Al(OH)3, Mg(OH)2, Al(OH)3 dan
Mg(OH)2 ………………………………………
4.2.1.2 Profil Netralisasi 30 ml HCl 0,1 N oleh Serbuk
Al(OH)3, Mg(OH)2 dan kombinasi Al(OH)3
43
45
45
45
46
dan Mg(OH)2 ……….………………………...
4.2.1.3 Profil Netralisasi HCl 0,1 N oleh serbuk
Al(OH)3, Mg(OH)2 dan kombinasi Al(OH)3
dan Mg(OH)2 dalam simulasi sekresi asam
lambung (penambahan HCl 0,1 N 10 ml/jam) ..
4.2.2 Profil Netralisasi HCl 0,1 N oleh Sediaan Beads
dalam Simulasi Sekresi Asam Lambung (dengan
penambahan HCl 0,1 N 10 ml/jam) ………………….
4.2.3 Profil Netralisasi Sediaan F5 dan F11 dalam berbagai
Percobaan …………….……………………………...
4.3 Pengukuran Floating Lag Time dan Floating Time ………..
4.4 Daya Pengembangan …………….………………………...
4.5 Uji Mukoadhesif …………….……………………………...
4.6 Scanning Electron Microscopy (SEM) ……………………
48
50
58
60
62
64
66
4.7 Uji In vivo Pengembangan dan Sifat Bertahan di Lambung
dari Sediaan Beads yang Mengandung Antasida …………..
70
4.8 Uji Efek Antiulkus ……….………………………………...
72
4.8.1 Penginduksian ulkus lambung dengan HCl 0,6 N …...
72
4.8.2 Pengamatan makroskopis dan mikroskopis lambung
tikus pada hari kedua ……………………….................
74
4.8.2.1 Pengobatan dengan tablet antasida Doen
selama 2 hari ………………………………….
74
4.8.2.2 Pengobatan dengan sediaan beads floating
mukoadhesif selama 2 hari ……………….........
75
4.8.2.3 Pengobatan dengan sediaan beads mukoadhesif
selama 2 hari …………………………………..
76
4.8.3 Pengamatan makroskopis dan mikroskopis lambung
tikus pada hari keempat ………………………………
77
4.8.3.1 Pengobatan dengan sediaan beads floating
mukoadhesif selama 4 hari ……………………
77
4.8.3.2 Pengobatan dengan tablet antasida Doen selama
4 hari …………………………………………..
78
4.8.3.3 Pengobatan dengan sediaan beads mukoadhesif
selama 4 hari ……………………………………
BAB V KESIMPULAN DAN SARAN ……………………….
5.1 Kesimpulan ………………………………………………..
5.2 Saran …………………………………………………….......
DAFTAR PUSTAKA ………………………………………………….....
Lampiran ……………………………………………………......................
79
85
85
85
86
91
DAFTAR TABEL
Tabel
Halaman
2.1
Produk dagang sediaan floating yang dapat ditemukan dipasaran .…
27
3.1
Komposisi Formula Beads floating-mukoadhesif dan beads mukoadhesif yang mengandung Al(OH)3 dan Mg(OH)2 .…………………
33
Spesifikasi dari sediaan sediaan beads floating-mukoadhesif alginat
dan sediaan beads mukoadhesif alginat dan kitosan yang mengandung antasida dengan berbagai formula …………………………….
43
Hasil pengukuran profil perubahan pH air versus waktu oleh serbuk
Al(OH)3, Mg(OH)2 dan kombinasi Al(OH)3 dan Mg(OH)2 ………...
45
4.1
4.2
4.3
Hasil pengukuran profil perubahan pH 30 ml HCl 0,1 N oleh serbuk
Al(OH)3, Mg(OH)2 dan kombinasi Al(OH)3 dan Mg(OH)2 …………
4.4 Profil netralisasi HCl 0,1 N oleh serbuk Al(OH)3, Mg(OH)2 dan
kombinasi Al(OH)3 dan Mg(OH)2 dalam simulasi sekresi asam
lambung (dengan penambahan HCl 0,1 N 10 tetes/menit) ………….
4.5
4.6
4.7
4.8
4.9
47
48
Profil netralisasi HCl 0,1 N oleh sediaan beads floating mukoadhesif
alginat yang mengandung Al(OH)3 dan Mg(OH)2 dalam simulasi sekresi asam lambung (adanya penambahan HCl 0,1 N 10
tetes/menit) …………………………………………………………..
51
Profil netralisasi HCl 0,1 N oleh sediaan beads mukoadhesif yang
mengandung Al(OH)3 dan Mg(OH)2 dalam simulasi sekresi asam
lambung (adanya penambahan HCl 0,1 N 10 tetes/menit) .................
52
Pengaruh konsentrasi alginat terhadap kemampuan netralisasi asam
lambung ……………………………………………………………..
54
Pengaruh rasio alginat dan kitosan terhadap kemampuan netralisasi
asam lambung ……………………………………………………….
56
Profil netralisasi sediaan F5 dalam berbagai percobaan …………….
4.10 Profil netralisasi sediaan F11 dalam berbagai percobaan ….............
4.11 Floating Lag time dan Floating time beads ………………………..
58
59
61
4.12 Sifat daya pengembangan sediaan beads ……………………………
63
4.13 Daya mukoadhesif dari beads ......................................................
65
4.14 Daya pengembangan dan sifat bertahan dalam lambung dari F5
dan F11 secara in vivo ……………………………………………….
70
4.15 Hasil jumlah ulkus rata-rata pada masing-masing kelompok ………..
81
4.16 Hasil indeks ulkus rata-rata pada masing-masing kelompok ………...
82
DAFTAR GAMBAR
Gambar
Halaman
1.1
Kerangka Penelitian ……………………….…………………..
9
2.1
Anatomi Lambung ………………………………………........
11
2.2
Gambaran Penyakit Ulkus Peptikum …………………...…….
12
2.3
Sistem Pengapungan (Floating system)………………………..
18
2.4
Sistem Bio/Mukoadhesif ……………………………………....
22
2.5
Struktur Kimia Alginat ………………………………………..
28
2.6
Struktur Kimia Kitosan ………...……………………………..
29
2.7
Reaksi Antara Alginat dan Kitosan ……………………………
30
3.1
Bagan Rancangan Alat untuk menentukan Profil Netralisasi
Asam …………………………….........................................
34
Sediaan beads floating-mukoadhesif alginat dan beads
mukoadhesif alginat-kitosan …………………………………..
44
Grafik profil perubahan pH air versus waktu oleh serbuk
Al(OH)3, Mg(OH)2 dan kombinasi Al(OH)3 dan Mg(OH)2 …..
46
Grafik profil netralisasi 30 ml HCl 0,1 N oleh serbuk Al(OH)3,
Mg(OH)2 dan kombinasi Al(OH)3 dan Mg(OH)2 ……………...
47
Grafik profil netralisasi HCl 0,1 N oleh serbuk Al(OH)3,
Mg(OH)2 dan kombinasi Al(OH)3 dan Mg(OH)2 dalam simulasi
sekresi asam lambung …………………………………............
48
Grafik profil netralisasi HCl 0,1 N oleh sediaan beads floating
mukoadhesif alginat yang mengandung Al(OH)3 dan Mg(OH)2
dalam simulasi sekresi asam lambung …………………………
51
Grafik profil netralisasi HCl 0,1 N oleh sediaan beads mukoadhesif yang mengandung Al(OH)3 dan Mg(OH)2 dalam simulasi sekresi asam lambung ……………………………………..
53
Grafik pengaruh konsentrasi alginat (%) versus lama pH Beads
≥ pH 3 ………………………………………………………….
55
4.1
4.2
4.3
4.4
4.5
4.6
4.7
Grafik pengaruh rasio alginat dan kitosan versus lama pH Beads
≥ pH 3……………………………………………………………
56
Grafik profil netralisasi sediaan F5 dan F11 dengan tanpa mengurangi cuplikan larutan uji ……………………………..........
60
Grafik profil netralisasi HCl 0,1 N oleh sediaan F5 dan F11
dalam simulasi sekresi asam lambung dengan mengabaikan
waktu pengosongan lambung ……………………....................
60
Grafik profil netralisasi HCl 0,1 N oleh sediaan F5 dan F11
dalam simulasi sekresi asam lambung ………………………….
60
4.12
Grafik profil netralisasi beads F5 dan F11 dalam medium air ..
61
4.13
Sediaan beads floating-mukoadhesif alginat yang mengandung
Al(OH)3 dan Mg(OH)2 ………………………………………...
63
Sediaan beads mukoadhesif alginat kitosan yang mengandung
Al(OH)3 dan Mg(OH)2 ………………………………………...
63
Grafik persen pertambahan diameter versus waktu (menit)
sediaan beads floating-mukoadhesif alginat (F5) dan sediaan
beads mukoadhesif alginat-kitosan (F11) ……………………..
65
Grafik persen pertambahan berat versus waktu (menit) sediaan
beads floating-mukoadhesif alginat (F5) dan sediaan beads
mukoadhesif alginat-kitosan (F11) …………………………….
65
4.17
Daya pengembangan sediaan beads F5 ………………………..
65
4.18
Daya pengembangan sediaan beads F11 ……………………….
66
4.19
Grafik konsentrasi alginat versus kekuatan mukoadhesif beads
beads alginat ……………………………………………………
67
Grafik konsentrasi alginat-kitosan versus kekuatan mukoadhesif
sediaan beads alginat-kitosan …………………………………..
68
Hasil SEM beads floating-mukoadhesif alginat (F5) sebelum
dilakukan uji pelepasan ………………………………………..
69
Hasil SEM beads floating-mukoadhesif alginat (F5) sesudah
dilakukan uji pelepasan ………………………………………..
70
Hasil SEM beads mukoadhesif alginat-kitosan (F11) sebelum
dilakukan uji pelepasan ………………………………………...
70
4.8
4.9
4.10
4.11
4.14
4.15
4.16
4.20
4.21
4.22
4.23
Hasil SEM beads mukoadhesif alginat-kitosan (F11) sesudah
dilakukan uji pelepasan …………………………………………
71
Daya pengembangan beads floating-mukoadhesif alginat dalam
lambung tikus selama 12 jam dan 24 jam ……………………..
74
Daya pengembangan beads mukoadhesif alginat kitosan dalam
lambung tikus selama 12 jam dan 24 jam …………………….
74
4.27
Lambung tikus kelompok kontrol ulkus ……………………….
75
4.28
Lambung tikus kelompok pengobatan 2 hari dengan tablet
Antasida Doen ………………………….………………..........
77
Lambung tikus kelompok pengobatan 2 hari dengan sediaan
beads floating-mukoadhesif …………………..……………….
78
Lambung tikus kelompok pengobatan 2 hari dengan sediaan
beads mukoadhesif ………………………..…………………..
79
Lambung tikus kelompok pengobatan 4 hari dengan tablet
Antasida Doen …………………….…………………………..
81
Lambung tikus kelompok pengobatan 4 hari dengan sediaan
beads floating-mukoadhesif ………………………………….
82
Lambung tikus kelompok pengobatan 4 hari dengan sediaan
beads mukoadhesif ………………………...........................
83
Grafik perbandingan jumlah ulkus lambung antara pengobatan
dengan sediaan tablet antasida Doen, sediaan beads floating
mukoadhesif, dan sediaan beads mukoadhesif ………………..
85
Grafik perbandingan indeks ulkus lambung antara pengobatan
dengan sediaan tablet antasida Doen, sediaan beads floating
mukoadhesif, dan sediaan mukoadhesif ………………………
86
4.24
4.25
4.26
4.29
4.30
4.31
4.32
4.33
4.34
4.35
DAFTAR LAMPIRAN
Lampiran
Halaman
1.
Perhitungan laju infus HCl 0,1 N dalam penetralan asam .......
91
2.
Spesifikasi beads floating-mukoadhesif alginat dan beads
mukoadhesif alginat-kitosan yang mengandung Al(OH)3,
Mg(OH)2 dan kombinasi Al(OH)3 dan Mg(OH)2 …………….
92
Data hasil pengukuran profil netralisasi serbuk Al(OH)3,
Mg(OH)2 dan kombinasi serbuk Al(OH)3 dan Mg(OH)2
dalam 30 ml Air ………………………………………………
95
Data pengukuran profil netralisasi 30 ml HCl 0,1 N oleh
serbuk Al(OH)3, Mg(OH)2 dan kombinasi Al(OH)3 dan
Mg(OH)2 ………………………………………………………
96
Data hasil pengukuran profil netralisasi HCl 0,1 N oleh
serbuk Al(OH)3, Mg(OH)2 dan kombinasi Al(OH)3 dan
Mg(OH)2 dalam simulasi sekresi asam lambung (adanya
penambahan HCl 0,1 N 10 tetes/menit) ………………………
97
Data hasil pengukuran profil netralisasi HCl 0,1 N oleh
sediaan beads floating-mukoadhesif dan beads mukoadhesif
dalam simulasi sekresi asam lambung ………………………..
99
Data profil netralisasi HCl 0,1 N oleh sediaan F5 dan F11
dalam simulasi sekresi asam lambung tanpa penambahan
larutan HCl 0,1 N 10 tetes/menit …..………………………..
104
Data profil netralisasi 30 ml HCl 0,1 N oleh sediaan F5 dan
F11 (tanpa penambahan HCl 0,1 N 10 tetes/menit) ..……….
105
Data pengukuran profil netralisasi sediaan F5 dan F11 dalam
dalam air …………………………………………………….
106
Uji in vitro pengembangan dari sediaan beads F5 dan F11
yang mengandung antasida ………………………………….
107
11.
Daya mukoadhesif dari sediaan beads ................................
108
12.
Uji daya pengembangan dan sifat bertahan dalam lambung
dari F5 dan F11 secara in vivo ……………………………….
109
Gambar mukosa lambung tikus kelompok kontrol ulkus yang
diinduksi dengan HCl 0,6 N …………………………………
110
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
13.
14.
Gambar mukosa lambung tikus kelompok pengobatan selama
lama 2 hari dengan sediaan tablet Antasida Doen ……………
111
Gambar mukosa lambung tikus kelompok pengobatan 2 hari
dengan sediaan beads floating-mukoadhesif ………………...
112
Gambar mukosa lambung tikus kelompok pengobatan 2 hari
dengan sediaan beads mukoadhesif ………………………….
113
Gambar mukosa lambung tikus kelompok pengobatan 2 hari
dengan sediaan sediaan tablet Antasida Doen ……………….
114
Gambar mukosa lambung tikus pengobatan selama 4 hari
dengan sediaan beads floating mukoadhesif ……….............
115
Gambar mukosa lambung dengan sediaan beads mukoadhesif
selama 4 hari ……………………………………..................
116
Gambar histologi jaringan lambung tikus yang diinduksi
dengan HCl 0,6 N …………………………………………….
117
Gambar histologi jaringan lambung tikus kelompok pengobatan selama 2 hari dengan sediaan tablet Antasida Doen ………
119
Gambar histologi jaringan lambung tikus kelompok pengobatan selama 2 hari dengan sediaan beads floating mukoadhesif ..
121
Gambar histologi jaringan lambung tikus kelompok pengobat
an selama 2 hari dengan sediaan sediaan beads mukoadhesif ..
123
Gambar histologi jaringan lambung tikus kelompok pengobat
an selama 4 hari dengan sediaan tablet Antasida Doen ……...
125
Gambar histologi jaringan lambung tikus kelompok pengobat
an selama 4 hari dengan sediaan beads floating mukoadhesif ..
127
Gambar histologi jaringan lambung tikus kelompok pengobat
an selama 4 hari dengan sediaan sediaan beads mukoadhesif ..
129
27.
Perhitungan Indeks Ulkus (IU) …………………………….
131
28.
Uji normalitas data ………………………………………...
139
29.
Uji Kruskal-Wallis ………………………………………..
140
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
30.
Uji Mann-Whitney ………………………………………..
142
31.
Contoh perhitungan konsentrasi antasida yang terjerat ….
146
32.
Contoh perhitungan konversi dosis tablet antasida dari
manusia untuk tikus ………………………………………
147
33.
Contoh perhitungan konversi dosis tablet antasida dari
manusia untuk tikus ………………………………………
148