Hubungan Polimorfisme ABCB1 C3435T Dengan Derajat Neutropenia Pada Pasien Kanker Payudara yang Mendapat Kemoterapi Mengandung Regimen Doksorubisin-Taksan
HUBUNGAN POLIMORFISME GEN
ATP –BINDING CASSETTE 1 (ABCB 1) DENGAN
DERAJAT NEUTROPENIA PADA PASIEN KANKER PAYUDARA
YANG MENDAPAT KEMOTERAPI
MENGANDUNG DOKSORUBISIN-TAKSAN
TESIS
Oleh
SITI SYARIFAH/BM
117008015
PROGRAM STUDI MAGISTER ILMU BIOMEDIK
FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS SUMATERA UTARA
MEDAN
2015
Universitas Sumatera Utara
HUBUNGAN POLIMORFISME GEN
ATP –BINDING CASSETTE 1 (ABCB 1) DENGAN
DERAJAT NEUTROPENIA PADA PASIEN KANKER PAYUDARA
YANG MENDAPAT KEMOTERAPI
MENGANDUNG DOKSORUBISIN-TAKSAN
TESIS
Diajukan Sebagai Salah Satu Syarat untuk Memperoleh Gelar Magister Biomedik
Dalam Program Studi Magister Ilmu Biomedik pada Fakultas Kedokteran
Universitas Sumatera Utara
OLEH
SITI SYARIFAH
117008015/BM
PROGRAM STUDI MAGISTER ILMU BIOMEDIK
FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS SUMATERA UTARA
MEDAN
2015
Universitas Sumatera Utara
PENGESAHAN TESIS
HUBUNGAN POLIMORFISME GEN
ATP –BINDING CASSETTE 1 (ABCB 1) DENGAN
DERAJAT NEUTROPENIA PADA PASIEN KANKER PAYUDARA
YANG MENDAPAT KEMOTERAPI
MENGANDUNG DOKSORUBISIN-TAKSAN
Disusun Oleh:
SITI SYARIFAH
117008015
Medan, 5 Januari 2015
Disetujui oleh:
Pembimbing 1
Pembimbing 2
dr. Yahwardiah Siregar, Ph.D
dr. Kamal Basri Siregar, Sp.B(K)Onk
PROGRAM STUDI MAGISTER ILMU BIOMEDIK
FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS SUMATERA UTARA
MEDAN
2015
Universitas Sumatera Utara
ABSTRAK
Insiden kanker payudara pada wanita semakin meningkat baik di dunia
maupun di Indonesia. Pemberian kemoterapi merupakan suatu hal yang penting
pada tatalaksana pasien kanker payudara dalam meningkatkan angka harapan
hidup pasien namun memiliki berbagai efek samping. Suatu efek samping yang
membahayakan adalah neutropenia yang menyebabkan pasien berisiko untuk
terkena infeksi dan mengakibatkan penundaan kemoterapi. Dewasa ini,
polimorfisme genetik sering dihubungkan dengan toksisitas akibat pemberian
kemoterapi. Adanya polimorfisme genetik pada ABCB1 C3435T di ekson 26
yang mengkode P-glikoprotein (P-gp) diketahui berhubungan dengan peningkatan
resiko terjadinya neutropenia berat selama kemoterapi. Polimorfisme genetik pada
ABCB1 C3435T meskipun bersifat sinonim (Ile1145Ile) namun menyebabkan
perubahan struktur dan fungsi P-gp karena adanya ribosom stalling. Adanya
perubahan struktur ini menyebabkan homozigot varian TT cenderung memiliki
resiko untuk mengalami derajat neutropenia lebih berat akibat kemoterapi. Tujuan
dari penelitian ini adalah untuk mencari hubungan polimorfisme ABCB1 C3435T
dengan derajat neutropenia pada pasien kanker payudara yang diterapi dengan
regimen yang mengandung doksorubisin-taksan. Kedua jenis obat ini
menggunakan ABCB1 sebagai molekul transport ke dalam sel.
72 perempuan Indonesia yang didiagnosa kanker payudara dan mendapat
kemoterapi mengandung regimen doksorubisin-paclitaksel di Rumah Sakit Umum
Pusat Haji Adam Malik Medan diikutsertakan pada penelitian kohort ini. DNA
sampel diekstraksi dari leukosit perifer dan pemeriksaan polimorfisme ABCB1
C3435T dianalisa dengan metode PCR-RFLP. Data karakteristik pasien dan
neutropenia dilihat dari data rekam medis. Data pasien diambil selama 3 siklus
kemoterapi (siklus I-III).Uji Kruskal Wallis digunakan untuk menganalisa
hubungan polimorfisme ABCB1 C3435T dengan derajat neutropenia pasca siklus
kemoterapi I-III. Uji Wilcoxon digunakan untuk menganalisa trend penurunan
jumlah neutrofil absolut selama 3 siklus kemoterapi. Frekuensi genotipe dan alel
ditentukan dengan menggunakan Hardy-Weinberg Equilibrium.
Dijumpai keempat suku yaitu suku Batak, Padang, Jawa dan Aceh dengan
distribusi polimorfisme ABCB1 C3435T bervariasi. Bentuk wildtype dijumpai
terbanyak pada suku Batak sebanyak 12 (54,50%), heterozigot varian pada suku
Jawa sebanyak 21 (55,30%) dan homozigot varian dijumpai paling sedikit pada
semua suku. Proporsi ABCB1 C3435T wildtype (CC) sebesar 22 (30,6%),
heterozigot varian sebesar 38 (52, 8%) dan homozigot varian sebesar 12 (16,7%).
Tidak ditemukan hubungan polimorfisme ABCB1 C3435T dengan derajat
neutropenia (p>0,05). Terdapat perbedaan rerata jumlah neutrofil absolut antara
periode setelah kemoterapi I,II dan III (p0,05). There was a difference on the average of absolute
neutrophil count after the first chemotherapy and after the third chemotherapy
(p
ATP –BINDING CASSETTE 1 (ABCB 1) DENGAN
DERAJAT NEUTROPENIA PADA PASIEN KANKER PAYUDARA
YANG MENDAPAT KEMOTERAPI
MENGANDUNG DOKSORUBISIN-TAKSAN
TESIS
Oleh
SITI SYARIFAH/BM
117008015
PROGRAM STUDI MAGISTER ILMU BIOMEDIK
FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS SUMATERA UTARA
MEDAN
2015
Universitas Sumatera Utara
HUBUNGAN POLIMORFISME GEN
ATP –BINDING CASSETTE 1 (ABCB 1) DENGAN
DERAJAT NEUTROPENIA PADA PASIEN KANKER PAYUDARA
YANG MENDAPAT KEMOTERAPI
MENGANDUNG DOKSORUBISIN-TAKSAN
TESIS
Diajukan Sebagai Salah Satu Syarat untuk Memperoleh Gelar Magister Biomedik
Dalam Program Studi Magister Ilmu Biomedik pada Fakultas Kedokteran
Universitas Sumatera Utara
OLEH
SITI SYARIFAH
117008015/BM
PROGRAM STUDI MAGISTER ILMU BIOMEDIK
FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS SUMATERA UTARA
MEDAN
2015
Universitas Sumatera Utara
PENGESAHAN TESIS
HUBUNGAN POLIMORFISME GEN
ATP –BINDING CASSETTE 1 (ABCB 1) DENGAN
DERAJAT NEUTROPENIA PADA PASIEN KANKER PAYUDARA
YANG MENDAPAT KEMOTERAPI
MENGANDUNG DOKSORUBISIN-TAKSAN
Disusun Oleh:
SITI SYARIFAH
117008015
Medan, 5 Januari 2015
Disetujui oleh:
Pembimbing 1
Pembimbing 2
dr. Yahwardiah Siregar, Ph.D
dr. Kamal Basri Siregar, Sp.B(K)Onk
PROGRAM STUDI MAGISTER ILMU BIOMEDIK
FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS SUMATERA UTARA
MEDAN
2015
Universitas Sumatera Utara
ABSTRAK
Insiden kanker payudara pada wanita semakin meningkat baik di dunia
maupun di Indonesia. Pemberian kemoterapi merupakan suatu hal yang penting
pada tatalaksana pasien kanker payudara dalam meningkatkan angka harapan
hidup pasien namun memiliki berbagai efek samping. Suatu efek samping yang
membahayakan adalah neutropenia yang menyebabkan pasien berisiko untuk
terkena infeksi dan mengakibatkan penundaan kemoterapi. Dewasa ini,
polimorfisme genetik sering dihubungkan dengan toksisitas akibat pemberian
kemoterapi. Adanya polimorfisme genetik pada ABCB1 C3435T di ekson 26
yang mengkode P-glikoprotein (P-gp) diketahui berhubungan dengan peningkatan
resiko terjadinya neutropenia berat selama kemoterapi. Polimorfisme genetik pada
ABCB1 C3435T meskipun bersifat sinonim (Ile1145Ile) namun menyebabkan
perubahan struktur dan fungsi P-gp karena adanya ribosom stalling. Adanya
perubahan struktur ini menyebabkan homozigot varian TT cenderung memiliki
resiko untuk mengalami derajat neutropenia lebih berat akibat kemoterapi. Tujuan
dari penelitian ini adalah untuk mencari hubungan polimorfisme ABCB1 C3435T
dengan derajat neutropenia pada pasien kanker payudara yang diterapi dengan
regimen yang mengandung doksorubisin-taksan. Kedua jenis obat ini
menggunakan ABCB1 sebagai molekul transport ke dalam sel.
72 perempuan Indonesia yang didiagnosa kanker payudara dan mendapat
kemoterapi mengandung regimen doksorubisin-paclitaksel di Rumah Sakit Umum
Pusat Haji Adam Malik Medan diikutsertakan pada penelitian kohort ini. DNA
sampel diekstraksi dari leukosit perifer dan pemeriksaan polimorfisme ABCB1
C3435T dianalisa dengan metode PCR-RFLP. Data karakteristik pasien dan
neutropenia dilihat dari data rekam medis. Data pasien diambil selama 3 siklus
kemoterapi (siklus I-III).Uji Kruskal Wallis digunakan untuk menganalisa
hubungan polimorfisme ABCB1 C3435T dengan derajat neutropenia pasca siklus
kemoterapi I-III. Uji Wilcoxon digunakan untuk menganalisa trend penurunan
jumlah neutrofil absolut selama 3 siklus kemoterapi. Frekuensi genotipe dan alel
ditentukan dengan menggunakan Hardy-Weinberg Equilibrium.
Dijumpai keempat suku yaitu suku Batak, Padang, Jawa dan Aceh dengan
distribusi polimorfisme ABCB1 C3435T bervariasi. Bentuk wildtype dijumpai
terbanyak pada suku Batak sebanyak 12 (54,50%), heterozigot varian pada suku
Jawa sebanyak 21 (55,30%) dan homozigot varian dijumpai paling sedikit pada
semua suku. Proporsi ABCB1 C3435T wildtype (CC) sebesar 22 (30,6%),
heterozigot varian sebesar 38 (52, 8%) dan homozigot varian sebesar 12 (16,7%).
Tidak ditemukan hubungan polimorfisme ABCB1 C3435T dengan derajat
neutropenia (p>0,05). Terdapat perbedaan rerata jumlah neutrofil absolut antara
periode setelah kemoterapi I,II dan III (p0,05). There was a difference on the average of absolute
neutrophil count after the first chemotherapy and after the third chemotherapy
(p