Hubungan Gangguan Fungsi Hormon Tiroid Dengan Derajat Keparahan Pada Anak Penderita Infeksi Susunan Saraf Pusat

BAB 2. TINJAUAN PUSTAKA

2.1 Kelenjar Tiroid
Kelenjar tiroid berasal dari jaringan mesodermal pada masa embrio yang
berada pada dasar faring di foramen cecum, kemudian melingkar ke arah
anterior trakea dan bifurkasio, membentuk dua lobus, masing-masing
berukuran 4x2x1 cm. Jaringan tiroid bagian luar berada sepanjang duktus
tiroglosus, yang berasal dari pangkal lidah sampai ke mediastinum. Bagian
bawah duktus tiroglosus membentuk lobus seperti piramida, yang dapat
teraba pada kondisi dimana terjadi infeksi dan inflamasi.10

Gambar 1. Anatomi Kelenjar Tiroid.10

21
Universitas Sumatera Utara

2.2. Regulasi Hormon Tiroid
Regulasi tiroid dilakukan oleh TSH.11 Berbagai enzim dibutuhkan dalam
proses sintesis hormon tiroid seperti natrium-iodine symport (NIS), tiroglobulin
(TBG), dan enzim tiroid peroksidase (TPO). Hormon tiroid diiodinasi oleh
tironin, yang merupakan gabungan dari dua tirosin, yang berikatan satu sama

lain. Sel folikel kelenjar tiroid berfungsi khusus mensintesis protein prekursor
hormon yang besar, yang menyimpan yodium pada intrasel dari sirkulasi, dan
mengeluarkan

reseptor

yang

mengikat

TSH

atau

tirotropin,

yang

mempengaruhi pertumbuhan dan fungsi biosintesis sel tirosit.12 Setiap folikel
terdiri dari dua tipe sel yang mengelilingi inti dari koloid yaitu follicular cells,

yang merupakan kandungan utama dari folikel dan calcitonin-secreting
parafollicular folic cells, yang berasal dari neurogenik. Letak kedua sel ini
saling berselang. Folikel dibatasi oleh basal membran sekaligus berfungsi
untuk memisahkan struktur folikel dari pembuluh darah sekitar dan pembuluh
limfa, serta nervus terminal.13
Hormon tiroid disintesis dan disekresikan oleh kelenjar tiroid dan
mengalami proses aktivasi dan inaktivasi oleh tahapan monoiodinasi pada
target jaringan. Metabolisme dimulai dengan pemecahan T4 menjadi T3
melalui outer ring deiodination (ORD) atau metabolit inaktif yaitu rT3 melalui
inner ring deiodination (IRD). Hormon triiodothyronine mengalami inaktivasi
oleh IRD menjadi diiodothyronine. Hormon tiroksin dan T3 dimetabolisme

22
Universitas Sumatera Utara

oleh konjugasi grup

phenolic hydroxyl dengan sulphate dan glucuronic

acid.14,15

Gambar 2. Sintesis Hormon Tiroid13
2.3. Cara kerja hormon tiroid di dalam tubuh
Pengatur terbesar fungsi tiroid dilakukan oleh tirotropin (Thyroid-Stimulating
Hormone, TSH).11 TSH Releasing Hormone (TRH) menstimulasi sel tirotropik
di hipofisis anterior untuk menghasilkan TSH, yang merangsang sekresi
hormon tiroid.12 Jika tidak ada TRH, kadar FSH dan T4 akan sangat
menurun.11 Proses deiodinasi pada hipofisis dan jaringan perifer memodulasi
fungsi hormon tiroid untuk mengubah dalam bentuk T4 menjadi bentuk T3
yang lebih aktif. Bentuk T3 tersebut akan dimodulasi oleh reseptor T3 dengan

23
Universitas Sumatera Utara

cara aktivasi gen spesifik, kemudian berinteraksi dengan ikatan lain. TSH
Releasing Hormone yang dihasilkan oleh hipotalamus mencapai hipofisis
anterior melalui sistem portal hipotalamus-hipofisis dan menstimulasi sintesis
dan produksi TSH.12 Sekresi TSH oleh kelenjar hipofisis dibawah pengaruh
umpan balik positif yang diatur oleh TRH.11
Hormon tiroid disintesis dan disekresikan oleh kelenjar tiroid yang

mengaktifkan dan diaktifkan oleh langkah-langkah monodeiodinasi pada
target jaringan.11 Mekanisme utama metabolisme hormon tiroid adalah
proses deiodinasi yang dimediasi oleh enzim iodotironin monodeiodinase.
Deiodinasi tipe I paling bertanggungjawab terhadap sirkulasi T3, terutama
pada hati dan ginjal. Sebaliknya, deiodinasi tipe II berada di otak, hipofisis,
plasenta, dan jaringan adiposa cokelat, sedangkan deodinasi tipe III terutama
berada pada jaringan fetal (limfa, ginjal), dan plasenta. Kadar yodida pada
kelenjar tiroid berasal dari darah dan kembali ke jaringan perifer dalam
bentuk hormon. Substansi utama dalam sintesis hormon tiroid adalah yodida
dan tirosin. Yodium diserap dari sistem pencernaan bagian atas dan
didistribusikan ke pool yodida di luar kelenjar tiroid. Pool ini memiliki yodida
yang relatif konstan yang akan dieksresikan melalui ginjal. Akumulasi yodida
pada kelenjar tiroid dalam bentuk organik secara langsung berhubungan
dengan jumlah yodida yang akan dikonversi dalam bentuk organik pula.
Jumlah yodida yang akan dikonversi berbanding terbalik dengan yang akan

24
Universitas Sumatera Utara

dieksresikan melalui ginjal. Eksresi yodida paling banyak terdapat pada urin,

selebihnya dieksresikan dalam bentuk keringat, air liur, dan pencernaan.16

2.4. Peran hormon tiroid pada metabolisme tubuh
Hormon tiroid meningkatkan aktivitas metabolisme hampir di seluruh jaringan
tubuh,

seperti

pertumbuhan

dan

perkembangan,

konsumsi

oksigen,

pembentukan energi, fungsi saraf, metabolisme lemak, karbohidrat, protein,
asam nukleat, vitamin, dan ion organik. Kecepatan rata-rata metabolisme

meningkat 60% sampai 100% di atas normal saat sejumlah besar hormon
tiroid disekresikan.16,17 Hormon tiroid juga mempengaruhi kerja hormon yang
lainnya. Komponen hormon tiroid yang aktif bekerja dan berikatan dengan
reseptor adalah T3. Berikut adalah berbagai peran hormon tiroid terhadap
metabolisme tubuh:16,17


Pertumbuhan
Pe ngaruh hormon tiroid pada manusia tampak pada pertumbuhan anak.
Pada anak yang menderita hipotiroid, kecepatan pertumbuhan akan
terganggu. Sedangkan pada anak yang menderita hipertiroid, akan terjadi
pertumbuhan tulang yang berlebihan, menyebabkan anak jauh lebih tinggi
daripada seharusnya. Sehingga tulang akan cepat matang dan lempeng
epifisis akan tertutup, menyebabkan durasi waktu untuk tumbuhnya lebih

25
Universitas Sumatera Utara

cepat. Efek penting tiroid pada masa janin dan satu tahun setelah
kelahiran adalah untuk pertumbuhan dan perkembangan otak.



Konsumsi oksigen dan produksi panas
Hormon tiroid terutama T3 akan meningkatkan konsumsi oksigen dan
produksi panas dengan menstimulasi enzim Na-K-ATPase pada jaringan.
Hal ini akan meningkatkan metabolisme basal dimana akan meningkat
pada keadaan hipertiroid dan menurun pada hipotiroid.



Mekanisme spesifik tubuh
Hormon tiroid meningkatkan metabolisme glukosa, lemak, dan kecepatan
metabolisme

tubuh.

Metabolisme

glukosa

dipercepat

dengan

meningkatkan penyerapan pada usus, meningkatkan proses glikolisis,
glukoneogenesis, dan meningkatkan sekresi insulin. Metabolisme lemak
dipengaruhi dengan mengurangi penyimpanan lemak pada jaringan dan
meningkatkan konsentrasi asam lemak bebas pada plasma dan oksidasi
asam lemak di dalam sel.


Kardiovaskular
Hormon tiroid akan menstimulasi transkripsi retikulum endoplasma CaATPase dengan meningkatkan kontraksi otot jantung lebih cepat. Hal ini
akan menyebabkan hormon tiroid mempunyai efek inotropik terhadap
jantung. Pada keadaan hipotiroid terjadi penurunan kontraktilitas otot
jantung sebagai akibat penurunan tahanan vaskuler perifer.

26
Universitas Sumatera Utara



Susunan saraf simpatis
Hormon tiroid meningkatkan jumlah reseptor β-adrenergik pada otot tubuh
dan jaringan adiposa. Reseptor ini akan memperkuat aksi katekolamin
pada reseptor perifer. Keadaan hipotiroid dapat meningkatkan sensitifitas
terhadap katekolamin sehingga menimbulkan gejala klinis.



Sistem pernafasan
Hormon tiroid mempertahankan mekanisme ventilasi yang respon
terhadap keadaan hipoksia dan hiperkapnia pada batang otak. Pada
keadaan hipotiroid, terjadi hipoventilasi karena otot pernafasan pada
sistem respirasi diatur oleh hormon tiroid.



Sistem pencernaan
Hormon tiroid mempengaruhi motilitas usus yang berpengaruh pada

defekasi. Keadaan hipertiroid akan meningkatkan defekasi, dan hipotiroid
akan menurunkan defekasi sehingga dapat menyebabkan konstipasi.



Hematopoesis
Peningkatan konsumsi oksigen pada sel akan meningkatkan produksi
eritropoetin pada sistem eritropoesis. Akan tetapi, volume darah tidak
meningkat karena adanya proses hemodilusi. Hormon tiroid meningkatkan
2,3-diphospogliserat yang mengandung eritrosit sehingga kadar oksigen
dalam hemoglobin dan jaringan meningkat.

27
Universitas Sumatera Utara



Tulang
Hormon tiroid akan mempengaruhi perubahan tulang, meningkatkan
resorpsi tulang. Keadaan hipotiroid berhubungan dengan hipokalsiuria

dan hipokalsemi, karena pembuangan hormon tiroid yang banyak
sehingga berpengaruh kepada kehilangan mineral tubuh.



Sistem neuromuskular
Hormon tiroid sangat penting pada perkembangan sistem pergerakan otot
yang dipengaruhi sejak lahir. Hiperaktivitas otot terjadi pada keadaan
tiroid dan kelemahan otot terjadi pada keadaan hipotiroid.

2.5. Hipotiroidisme sebagai salah satu bentuk gangguan fungsi tiroid
Hipotiroidisme merupakan gangguan metabolisme hormon tiroid yang
ditandai dengan defisiensi aktivitas maupun produksi hormon tiroid.
Hipotiroidisme merupakan bentuk gangguan hormonal yang sering dijumpai
pada anak. Pada keadaan hipotiroidisme primer dijumpai produksi TSH yang
sangat tinggi. Pada hipotiroidisme sekunder dijumpai produksi hormon TSH
yang rendah, sedangkan hipotiroidisme tersier produksi hormon Thyrothropin
Releasing Hormone (TRH) sangat rendah.18 Penyebab hipotiroidisme primer
ada beberapa, diantaranya tiroiditis limfositik kronik, penyakit Hashimoto,
abnormalitas kongenital, defisiensi iodine, pemberian obat-obatan seperti
antitiroid dan anti epilepsi. Penyebab hipotiroidisme sekunder dan tersier

28
Universitas Sumatera Utara

adalah abnormalitas kongenital dan didapat seperti tumor di hipotalamus dan
hipofisis, terapi untuk keganasan, pembedahan, dan radiasi.19
Pada pemeriksaan laboratorium, pemeriksaan nilai TSH merupakan
tes awal yang baik untuk meilhat adanya hipotiroidisme primer. Apabila nilai
TSH meningkat, maka pengukuran fT4 diperlukan untuk membedakan bentuk
kompensasi ataupun murni. Dikatakan kompensasi apabila dijumpai nilai fT4
normal atau hipotiroidisme primer murni bila nilai fT4 rendah. Pengukuran
kadar TSH kurang berperan pada hipotiroidisme sekunder atau tersier,
dimana pada kasus ini, dijumpai adanya penurunan kadar fT4.18,20

2.6. Patofisiologi terjadinya gangguan fungsi hormon tiroid pada anak
penderita infeksi susunan saraf pusat
Beberapa penelitian membuktikan adanya gangguan fungsi tiroid pada infeksi
SSP dengan dijumpai TT3 dan TT4 rendah dalam serum dan LCS. Data
menunjukkan bahwa total T3 dan T4 dalam serum dan LCS

jauh lebih

rendah dari T3 dan T4 serum pada anak dengan Infeksi SSP yang berat.
Penurunan nilai T4 pada LCS lebih besar daripada nilai T3 pada anak
dengan infeksi SSP berat. Kemungkinan hal ini disebabkan oleh pembuluh
darah otak, merupakan tight junction tidak seperti pembuluh darah kecil pada
organ lain, mengalami ikatan dengan albumin plasma, prealbumin, globulin
yang tidak dapat melewati pembuluh darah di otak. Hormon tiroid memiliki
permeabilitas intrinsik yang rendah pada endotelial otak sehingga hanya
29
Universitas Sumatera Utara

sebagian kecil hormon yang mampu melewati dinding kapiler melalui cara
difusi bebas.6,26 Sistem transport hormon tiroid dan permeabilitas endotelial
pada otak yang tidak seimbang akan memperberat infeksi SSP dan sebagai
akibatnya kadar T3 dan T4 dalam LCS sangat rendah. Umumnya, kadar T3,
T4 total serum dan LCS bervariasi tergantung kondisi anak.
Rata-rata T3, T4 serum pada anak infeksi SSP berat lebih rendah
daripada anak sehat. Penyebab rendahnya kadar T3 karena produksinya
yang menurun sedangkan pemecahan T3nya meningkat.6,27 Pada keadaan
ini, organisme bisa dengan cepat mengurangi tingkat metabolisme,
sementara T3 serum menurun dan sebaliknya T3 meningkat, sehingga
menguntungkan untuk keseimbangan energi. Menurunnya produksi T3 akan
diikuti peningkatan kadar reverse T3 (r-T3) sehingga akan menurunkan
metabolic clearance dan mengakibatkan ketidakseimbangan enzim 5’deiodinase.6,28,29 Dengan

meningkatnya

keparahan

infeksi

SSP

ada

kecendrungan penurunan T4 total. Meskipun telah banyak penelitian
mengenai evaluasi test T3-T4 untuk menunjukkan bahwa pasien dengan
penyakit yang non tiroid, kadar hormon tiroid serumnya adalah subnormal,
dan hal ini dijumpai pada beberapa penyakit sistemik yang berat.6

2.7. Non Thyroidal Illness Syndrome (NTIS)
Banyak penelitian telah menunjukkan insiden tinggi hipotiroidisme umumnya
pada penyakit non tiroid. Kita ketahui di unit perawatan intensif ini biasa
30
Universitas Sumatera Utara

disebut sebagai nonthyroidal illness syndrome (NTIS) atau euthyroid sick
syndrome (ESS), yang dijumpai sekitar 44% dari pasien.12 Kelainan
pemeriksaan fungsi tiroid pada pasien dengan penyakit non tiroid
dibagi menjadi sindrom T3 rendah,

dapat

sindrom T3 rendah dan T4 rendah,

sindrom T4 tinggi dan campuran. Oleh karena itu jelas bahwa perubahan T4
ke T3 dapat bervariasi menurut keadaan klinis, yang dapat mempengaruhi
metabolisme hormon tiroid dan fungsi hypothalamo-pituitary-thyroid axis.21
Dinamakan

ESS

dikarenakan

kelainan

yang

diamati

tidak

mengindikasikan adanya penyakit tiroid, tetapi lebih kepada suatu respon
terhadap suatu penyakit yang terjadi. Mekanisme terjadinya NTIS sampai
saat ini belum sepenuhnya jelas.22,23 Beberapa penelitian telah menunjukkan
gangguan fungsi tiroid berhubungan dengan tingkat keparahan suatu
penyakit.23,24 Penghambatan konversi T3 dan T4 merupakan perubahan
hormon yang paling sering dan paling awal terjadi.12 Keadaan ini dapat
dijumpai pada pasien yang mendapatkan terapi bedah, trauma, infark
miokardium, kelaparan, dan operasi bypass.12,23 Perubahan ini terjadi
berdasarkan penyakit yang mendasari, dan outcome yang terlihat pada
penurunan kadar T3 dan T4 akan semakin memburuk yang dinilai dengan
membandingkan nilai normal laboratorium.23

31
Universitas Sumatera Utara

2.8. Tingkat keparahan gangguan fungsi tiroid
Tingkat keparahan perubahan neuroendokrin ini berhubungan dengan hasil
pada pasien di unit perawatan intensif.21 Bila kadar T4 kurang dari 4 µg/dl
bahwa risiko mortalitas meningkat hingga 50%. Sedangkan bila didapati
kadar T4 kurang dari 2 µg/dl maka mortalitas akan meningkat hingga
mencapai 80%.22,25 Namun sejauh ini, masih sedikit dilaporkan perubahan
hormon tiroid pada anak penderita infeksi SSP. Pengukuran total T3, T4 dan
atau LCS pada penderita infeksi SSP, anak sehat, penderita hipotiroidisme,
penderita penyakit non infeksi SSP bertujuan untuk mengetahui perubahan
hormon tiroid pada serum dan LCS dimana hal ini diduga berhubungan
dengan infeksi SSP. Pemeriksaan T3, T4, dan TSH dilakukan dengan
menggunakan punksivena dan punksilumbal. Tindakan dilakukan sebelum
diberikan pengobatan awal.6
Penurunan kadar T3, T4 dan kadar TSH normal terjadi pada keadaan
ESS tipe 1 yaitu sindrom T3 rendah, dapat dijumpai pada: pascatindakan
bone marrow puncture (BMP), penyakit Hodgkin, hepatitis, asidosis metabolik
akibat diare, sepsis, ketoasidosis diabetikum.30,31 Keparahan penyakit
berkorelasi dengan keparahan ESS.32 Penderita sakit berat akan mengalami
penurunan kadar T3, T4 sangat hebat, keadaan ini dikenal sebagai ESS tipe
2 (sindrom T4 rendah) dimana prognosisnya buruk. Pada pasien dengan
TSH yang rendah atau tidak terukur menunjukkan peningkatan morbiditas
dan mortalitas.6
32
Universitas Sumatera Utara

Derajat ESS secara signifikan mempengaruhi outcome penderita
dalam berbagai kondisi. Pada ESS-1 outcome penderita baik, dan penyakit
ringan-sedang. Pada ESS-2 outcome buruk dan penyakit berat. Deteksi T3,
T4 dan TSH dengan serum dan LCS bernilai untuk menetapkan fungsi tiroid
dan evaluasi prognosis penderita infeksi SSP.6

33
Universitas Sumatera Utara

2.9. Kerangka Konseptual
Infeksi SSP

Infeksi SSP berat

Infeksi SSP ringan

Degradasi T3 meningkat

Penurunan produksi T3

Peningkatan kadar r-T3

Penurunan metabolic clearance

Ketidakseimbangan enzim 5’-deiodinase

Gangguan fungsi hormon tiroid

Penurunan nilai T3

: yang diamati dalam penelitian
Gambar 2.9. Kerangka Konseptual
34
Universitas Sumatera Utara