Peranan Fucoidan Dalam Terapi Ulkus Peptikum.
Peranan Fucoidan Dalam Terapi Ulkus Peptikum
Muhammad Begawan Bestari
Endoscopy Center
Sub Bagian Gastroenterohepatologi
Bagian Ilmu Penyakit Dalam
Fakultas Kedokteran Universitas Padjadjaran
RS Dr Hasan Sadikin Bandung
PENDAHULUAN
Nilai nutrisi dari ganggang (alga) laut telah lama diketahui di negara Timur tapi di dunia
Barat penggunaan ganggang laut masih terbatas. Ganggang laut terdapat sebagai aditif sehingga
disebut makanan kesehatan. Sebaliknya, lebih banyak ganggang laut daripada sebelumnya telah
dimakan di Jepang, Cina, dan Korea. Ganggang laut mempunyai kadar lemak yang rendah, dan
mengandung vitamin dan mineral.(1, 2) Ganggang laut juga mengandung sejumlah besar
polisakarida mucilaginous yang karakteristik secara kimiawi misalnya agar, carrageenan,
alginat, laminaran, ramnan sulfat dan fukoidan. Polisakarida ini berbeda dari polisakarida pada
sayuran darat dan mengandung serat makanan dimana tubuh manusia tidak mencernanya.
Polisakarida ini digunakan dalam makanan dan industri farmasi dan baru-baru ini telah
diperlihatkan mempunyai beberapa aktivitas biologis yang unik.(3) Dalam artikel ini, ditinjau
struktur dan fungsi polisakarida ganggang laut, terutama efek antiulkus dari fukoidan.
MUKOSA LAMBUNG
Mukosa lambung terlindungi dari asam dan pepsin oleh musin, suatu proteoglikan yang
disekresikan dari sel-sel epitel. Sulfomusin dengan polisakarida yang sudah disulfatasi
dilaporkan mempunyai aktivitas anti-peptik,(4) dengan cara pengikatan ionik protein-protein
permukaan lambung, yaitu substrat pepsin, tidak melalui inhibisi enzimatik. Polianion lain yang
mengandung sulfat misalnya carrageenan, polimer D-galaktosa 4-sulfat dan amilopektin sulfat
yang juga menghambat aktivitas proteolitik getah lambung.(2)
Ketika dinding lambung mengalami kerusakan, faktor-faktor pertumbuhan diproduksi
dari sel epitel atau sel submukosa, yang menstimulasi proliferasi sel dan memperbaiki area yang
rusak. Basic fibroblast growth factor (bFGF) telah diketahui meningkatkan penyembuhan ulkus
bersama-sama dengan epidermal growth factor (EGF).(5) Sementara EGF stabil dalam kondisi
asam, bFGF menjadi tidak aktif. Instabilitas ini dicegah dengan cara berikatan dengan heparin,(6)
yaitu suatu reseptor afinitas-rendah untuk bFGF.(7) Ketika mutan bFGF yang resisten terhadap
asam dilaporkan bersifat lebih efektif dalam menyembuhkan ulkus dibandingkan dengan bFGF
tipe-liar,(8) stabilisasi bFGF dengan heparin harus menunjang penyembuhan ulkus. Polisakarida
yang telah disulfatasi lainnya juga dapat berperan penting dalam menjaga keutuhan mukosa
lambung.
Polisakarida yang telah disulfatasi misalnya carrageenan dan dekstran sulfat adalah
senyawa phlogogenous(9, 10) yang digunakan untuk memicu kolitis akut pada model hewan
kelinci, marmot, dan mencit.(11) Carrageenan juga menginduksi ulkus lambung dan duodenal.(12)
Akibatnya, harus lebih berhati-hati saat menyeleksi polisakarida yang telah disulfatasi untuk
penggunaan klinis atau pada makanan.
FUKOIDAN
Fukoidan adalah suatu polisakarida sulfatasi kompleks, yang dihasilkan dari ganggang
laut cokelat, jelly coat berasal dari see urchin egg,(13-16) dan dinding tubuh ketimun laut.(13, 17, 18)
Fukoidan telah terbukti efektif dalam menyembuhkan dan mencegah ulkus lambung pada model
hewan eksperimental yang diberikan secara oral.(19) Yang penting, fukoidan dari Cladosiphon
okamuranus (Okinawa Mozuku) lebih efektif dalam menyembuhkan ulkus daripada
F.vesiculosus. Lebih jauh, fukoidan ini memblok adhesi Helicobacter pylori pada sel-sel
lambung yang diperantarai oleh Leb dan sulfatide.(20) H.pylori adalah patogen spesifik manusia.
Mereka membentuk koloni epitel lambung manusia dan berkaitan dengan penyakit serius pada
traktus gastrointestinal bagian atas, misalnya ulserasi lambung dan duodenum dan karsinoma
lambung.(21) Fukoidan Cladosiphon mempunyai satu gugus sulfat untuk setiap dua molekul
fukosa dan mempunyai satu residu glucuronic acid untuk setiap 6 molekul fukosa sebagai rantai
bercabang (Gambar 1).(22)
Gambar 1. Struktur fucoidan Cladosiphon okamuranus
Dari penelitian eksperimental, diperlihatkan efek anti-ulkus fukoidan dari Cladosiphon
okamuranus tokida, yaitu suatu ganggang laut yang dikonsumsi di Jepang, dengan menggunakan
model ulkus lambung yang diinduksi oleh asam asetat dan model erosi lambung yang diinduksi
oleh indometasin pada tikus.(4) Fukoidan ini telah dikarakterisasi sebagai 1-3 fukan dengan rasio
sulfatasi lebih kurang 50%.(22) Penelitian lain menemukan bahwa fukoidan Cladosiphon
menghambat adhesi Helicobacter pylori ke epitel lambung dengan cara menempel pada protein
permukaan bakteri.(20) Pengamatan ini menyatakan bahwa fukoidan dari Cladosiphon juga
berikatan dengan protein, menghambat aktivitas peptik dan mencegah instabilitas bFGF, yang
akan menghasilkan efek anti-ulkus. Karena itu, aktivitas anti-peptik dan phlogogenous dari
fukoidan Cladosiphon sebanding dengan aktivitas polisakarida sulfatasi lainnya. Fukoidan dari
Cladosiphon okamuranus tokida, suatu alga yang dikonsumsi di Jepang, adalah suatu
polisakarida sulfatasi dengan aktivitas anti-ulkus yang poten. Dalam penelitian dengan
menggunakan hemoglobin dan BSA sebagai substrat ini, fukoidan Cladosiphon mencegah
pencernaan peptik. Efek ini juga teramati dengan menggunakan polisakarida sulfatasi lainnya
misalnya dekstran sulfat, carrageenan, heparin, dan Fucus fucoidan, tetapi tidak dekstran atau
mannan, yang menyatakan bahwa efek antipeptik dari polisakarida sulfatasi diakibatkan oleh
muatan anionnya dan oleh pengikatan ionik pada substrat protein. Ini ditunjang oleh tidak adanya
inhibisi dengan substrat sintesis berberat molekul rendah, yaitu N-asetilfenilalanil diiodotirosin,
yang membuktikan bahwa efek tersebut tidak pada enzim itu sendiri. Aktivitas antipeptik dari
polisakarida sulfatasi, terutama fukoidan Cladosiphon, lebih tinggi pada pH 4,0 daripada pada
pH 2.0, yang mengindikasikan bahwa muatan molekuler atau konformasi polisakarida sulfatasi
dapat menjadi penting untuk pengikatan.(23)
Dekstran sulfat adalah polisakarida sulfatasi yang telah diketahui dengan baik
menimbulkan peradangan gastrointestinal, terutama kolitis.(11) Mekanisme dimana hal itu terjadi
tidak jelas, tapi beberapa penelitian memperlihatkan bahwa primed CD4+ sel T secara esensial
menunjang patogenesis tersebut.(24) Karena makrofag pada mukosa kolon diketahui
memfagositosis dekstran sulfat yang diberikan per oral, maka dapat disimpulkan bahwa mereka
mem-prime sel T patogenik. Pada penelitian kami, dekstran sulfat menstimulasi memproduksi
radikal superoksida oleh makrofag.(25) Dekstran sulfat juga menstimulasi sekresi TNF oleh
makrofag. TNF mempunyai peran penting dalam regulasi peradangan dan dengan demikian
dapat menunjang kerusakan gastrointestinal.(26) Hasil-hasil ini mengkonfirmasi bahwa dekstran
sulfat secara langsung berinteraksi dengan makrofag, sehingga menyebabkan peradangan primer.
Lebih jauh, ia mempermudah produksi superoksida oleh PMN. Karena kolitis yang diinduksi
oleh dekstran sulfat disupresi oleh penurunan selektif PMN, produksi superoksida yang berasal
dari PMN dapat dianggap berkaitan erat dengan peradangan mukosa.(27)
Produksi superoksida dan sekresi TNF oleh sel-sel peradangan juga distimulasi oleh
carrgeenan dan juga Fucus fucoidan tapi tidak oleh khondroitin sulfat atau heparin. Polisakarida
ini merupakan komponen-komponen jaringan mamalia, yang didistribusikan pada matriks
ekstraseluler. Dengan demikian, sifat yang diperlihatkan oleh polisakarida sulfatasi sehubungan
dengan aktivitasnya pada sel peradangan nampak berbeda dengan sumbernya, mamalia atau
nonmamalia, untuk masing-masing. Namun, fukoidan Cladosiphon tidak menstimulasi produksi
superoksida ataupun sekresi TNF oleh sel peradangan, meskipun dihasilkan dari sumber
nonmamalia. Penelitian-penelitian in vitro melaporkan bahwa fukoidan Cladosiphon tidak
mempunyai efikasi phlogogenous. Dalam konteks ini, yang menarik adalah bahwa pada
penelitian in vivo dengan menggunakan model peradangan kantung udara pada tikus, fukoidan
Cladosiphon tidak memperlihatkan efek peradangan, sementara dekstran sulfat menimbulkan
reaksi berat disertai dengan perdarahan (data tidak dipublikasikan).
Fukoidan dari Cladosiphon dan Fucus keduanya mempunyai tulang punggung 1-3
fukopiranosil. Namun, mereka berbeda kandungan sulfatnya dan gula bercabang. Perbedaan
efikasi phlogogenous yang teramati diduga disebabkan oleh perbedaan-perbedaan struktur
kimiawinya. Penyelidikan-penyelidikan lebih jauh sekarang sedang dilakukan untuk mengukur
peran polisakarida sulfatasi dan komponen gulanya atau rasio sulfatasinya.(22)
bFGF diketahui mengikat heparin pada permukaan sel efektor atau pada matriks
ekstraseluler dan mengubah konformasinya untuk mengadopsi bentuk aktif.(28) Meskipun
polisakarida sulfatasi lainnya juga menstabilisasi bFGF dengan cara berikatan dengan populasi
ini, afinitas berpasangannya lebih rendah daripada heparin.(29) Sebagai respon terhadap
perlakuan asam, heparin secara efektif melindungi aktivitas bFGF pada semua kondisi tes.
Polisakarida sulfatasi lainnya, yang mencakup fukoidan Cladosiphon, menstabilkan
aktivitas bFGF pada pH 7,4 dan pH 4,0, tapi tidak pada pH 2,0. Perbedaan efikasi tersebut
diduga berkaitan erat dengan afinitas polisakarida untuk bFGF. Namun, perbedaan tersebut akan
meningkatkan kemampuan fukoidan Cladosiphon untuk meningkatkan penyembuhan ulkus,
karena lingkungan antrum lambung tetap pada pH 2-4. pada penelitian ini, fukoidan Cladosiphon
terlihat mempunyai aktivitas antipeptik dan menstabilkan bFGF, yang dapat menunjang
perlindungan mukosa lambung. Efek-efek ini umumnya teramati untuk polisakarida sulfatasi
yang diteliti, tapi juga terlihat bahwa hampir semua polisakarida sulfatasi yang berasal dari
sumber nonmamalia, kecuali fukoidan Cladosiphon, bersifat sangat phlogogenous. Respon
peradangan jelas dapat berinterferensi dengan efek gastroprotektif. Dengan demikian, fukoidan
Cladosiphon patut mendapat perhatian khusus sebagai polisakarida gastroprotektif yang dapat
diperoleh dengan mudah dari alga dengan biaya murah.(23)
Perubahan gejala-gejala dispepsia nonulkus yang diinduksi oleh pemberian oral fukoidan
Cladosiphon juga telah diteliti. Tes cross-over dua-arah dilakukan dengan memberikan fukoidan
dan plasebo masing-masing untuk 2 minggu. Fukoidan (1,5-4,5 mg/kg/hari) meringankan gejalagejala dispepsia nonulkus sebagaimana ditentukan dari wawancara berstruktur. Tidak ada efek
merugikan yang serius yang disebabkan oleh fukoidan telah teramati selama penelitian. Hasilhasil ini menyatakan bahwa intake harian fukoidan mempunyai efek bermanfaat terhadap
dispepsia nonulkus.(30)
KESIMPULAN
Fukoidan Cladosiphon dapat melindungi lapisan mukosa lambung dan meningkatkan
penyembuhan ulkus yang diakibatkan oleh aktivitas antipeptiknya dan menstabilkan bFGF.
Berlawanan dengan polisakarida sulfatasi lainnya, yang bersifat sangat phlogogenous, fukoidan
Cladosiphon jarang memperlihatkan potensi peradangan, dan karena itu sangat bermanfaat untuk
perlindungan lambung.
DAFTAR PUSTAKA
1. Indergaard M, Ostgaard K. Seaweed resources in Europe: Uses and potential. In: Guiry MD,
Blunden G, editors. Polysaccharides for food and pharmaceutical uses. England: John Wiley
& Sons Ltd., ; 1991. p. 169–83.
2. Smidsrod O, Christensen BE. Molecular structure and physical behavior of seaweed colloids
as compared with microbial polysaccharides. In: Guiry MD, Blunden G, editors.
Polysaccharides for food and pharmaceutical uses. England: John Wiley & Sons Ltd., ; 1991.
p. 185 - 215.
3. Nagaoka M, Shibata H, Kimura-Takagi I, Hashimoto S, Aiyama R, Ueyama S, et al. Antiulcer effects and biological activities of polysaccharides from marine algae. Biofactors.
2000;12(1-4):267-74.
4. Shibata H, Nagaoka M, Takeuchi Y, Takagi I, Hashimoto S, Ueyama S, et al. Anti-ulcer
effectof fucoidan from brown seaweed, Cladosiphon okamuranus TOKIDA in rats. Jpn
Pharmacol Ther. 1998;26:1211–5.
5. Nishino T, Nagumo T, Kiyohara H, Yamada H. Structural characterization of a new
anticoagulant fucan sulfate from the brown seaweed Ecklonia kurome. Carbohydr Res.
1991:77-90.
6. Gospodarowicz D, Cheng J. Heparin protects basic and acidic FGF from inactivation. J Cell
Physiol. 1986 Sep;128(3):475-84.
7. Klagsbrun M, Baird A. A dual receptor system is required for basic fibroblast growth factor
activity. Cell. 1991 Oct 18;67(2):229-31.
8. Szabo S, Folkman J, Vattay P, Morales RE, Pinkus GS, Kato K. Accelerated healing of
duodenal ulcers by oral administration of a mutein of basic fibroblast growth factor in rats.
Gastroenterology. 1994 Apr;106(4):1106-11.
9. Cuzzocrea S, Zingarelli B, Gilad E, Hake P, Salzman AL, Szabo C. Protective effects of 3aminobenzamide, an inhibitor of poly (ADP-ribose) synthase in a carrageenan-induced
model of local inflammation. Eur J Pharmacol. 1998 Jan 19;342(1):67-76.
10. Mori K, Nakashima A, Sasaki S. Lymphocytes bursting induced by heparin, dextran sulfate
and other polyanions. Biochem Biophys Res Commun. 1997 May 29;234(3):783-7.
11. Okayasu I, Hatakeyama S, Yamada M, Ohkusa T, Inagaki Y, Nakaya R. A novel method in
the induction of reliable experimental acute and chronic ulcerative colitis in mice.
Gastroenterology. 1990 Mar;98(3):694-702.
12. Anderson W, Soman PD. Degraded and undegraded carrageenans and experimental gastric
and duodenal ulceration. J Pharm Pharmacol. 1967 Aug;19(8):520-6.
13. Mulloy B, Ribeiro AC, Alves AP, Vieira RP, Mourao PA. Sulfated fucans from echinoderms
have a regular tetrasaccharide repeating unit defined by specific patterns of sulfation at the 02 and 0-4 positions. J Biol Chem. 1994 Sep 2;269(35):22113-23.
14. SeGall GK, Lennarz WJ. Chemical characterization of the component of the jelly coat from
sea urchin eggs responsible for induction of the acrosome reaction. Dev Biol. 1979
Jul;71(1):33-48.
15. SeGall GK, Lennarz WJ. Jelly coat and induction of the acrosome reaction in echinoid
sperm. Dev Biol. 1981 Aug;86(1):87-93.
16. Glabe CG, Grabel LB, Vacquier VD, Rosen SD. Carbohydrate specificity of sea urchin
sperm bindin: a cell surface lectin mediating sperm-egg adhesion. J Cell Biol. 1982
Jul;94(1):123-8.
17. Vieira RP, Mourao PA. Occurrence of a unique fucose-branched chondroitin sulfate in the
body wall of a sea cucumber. J Biol Chem. 1988 Dec 5;263(34):18176-83.
18. Mourao PA, Bastos IG. Highly acidic glycans from sea cucumbers. Isolation and
fractionation of fucose-rich sulfated polysaccharides from the body wall of Ludwigothurea
grisea. Eur J Biochem. 1987 Aug 3;166(3):639-45.
19. Shibata H, Nagaoka M, Takeuchi Y, Takagi I, Hashimoto S, Ueyama S, et al. Anti-ulcer
effectof fucoidan from brown seaweed, Cladosiphon okamuranus TOKIDA in rats. Jpn
Pharmacol Ther. 1988;26:1211–5.
20. Shibata H, Takagi KI, Nagaoka M, Hashimoto S, Sawada H, S. Ua, et al. Inhibitory effect of
Cladosiphon okamuranus TOKIDA on the adhesion of Helicobacter pylori to human gastric
cells. J Nutr Sci Vitaminol. 1999;45:325-36.
21. Lambert JR, Lin SK, Aranda-Michel J. Helicobacter pylori. Scand J Gastroenterol Suppl.
1995;208:33-46.
22. Nagaoka M, Shibata H, Kimura-Takagi I, Hashimoto S, Kimura K, Makino T, et al.
Structural study of fucoidan from Cladosiphon okamuranus TOKIDA. Glycoconj J. 1999
Jan;16(1):19-26.
23. Shibata H, Kimura-Takagi I, Nagaoka M, Hashimoto S, Aiyama R, Iha M, et al. Properties of
fucoidan from Cladosiphon okamuranus tokida in gastric mucosal protection. Biofactors.
2000;11(4):235-45.
24. Dieleman LA, Palmen MJ, Akol H, Bloemena E, Pena AS, Meuwissen SG, et al. Chronic
experimental colitis induced by dextran sulphate sodium (DSS) is characterized by Th1 and
Th2 cytokines. Clin Exp Immunol. 1998 Dec;114(3):385-91.
25. Blackburn AC, Doe WF, Buffinton GD. Salicylate hydroxylation as an indicator of hydroxyl
radical generation in dextran sulfate-induced colitis. Free Radic Biol Med. 1998
Aug;25(3):305-13.
26. Bertrand V, Guimbaud R, Tulliez M, Mauprivez C, Sogni P, Couturier D, et al. Increase in
tumor necrosis factor-alpha production linked to the toxicity of indomethacin for the rat
small intestine. Br J Pharmacol. 1998 Aug;124(7):1385-94.
27. Natsui M, Kawasaki K, Takizawa H, Hayashi SI, Matsuda Y, Sugimura K, et al. Selective
depletion of neutrophils by a monoclonal antibody, RP-3, suppresses dextran sulphate
sodium-induced colitis in rats. J Gastroenterol Hepatol. 1997 Dec;12(12):801-8.
28. Chintala SK, Miller RR, McDevitt CA. Basic fibroblast growth factor binds to heparan
sulfate in the extracellular matrix of rat growth plate chondrocytes. Arch Biochem Biophys.
1994 Apr;310(1):180-6.
29. Ornitz DM, Herr AB, Nilsson M, Westman J, Svahn CM, Waksman G. FGF binding and
FGF receptor activation by synthetic heparan-derived di- and trisaccharides. Science. 1995
Apr 21;268(5209):432-6.
30. Yamamoto Y, Suzuki T, Hirano M, Nagaoka M, Hashimoto S, Shibata H, et al. Effect of
fucoidan and fucoidan containing tea on gastric ulcer and non-ulcer dyspepsia. Jpn
Pharmacol Ther. 2000;28.
Muhammad Begawan Bestari
Endoscopy Center
Sub Bagian Gastroenterohepatologi
Bagian Ilmu Penyakit Dalam
Fakultas Kedokteran Universitas Padjadjaran
RS Dr Hasan Sadikin Bandung
PENDAHULUAN
Nilai nutrisi dari ganggang (alga) laut telah lama diketahui di negara Timur tapi di dunia
Barat penggunaan ganggang laut masih terbatas. Ganggang laut terdapat sebagai aditif sehingga
disebut makanan kesehatan. Sebaliknya, lebih banyak ganggang laut daripada sebelumnya telah
dimakan di Jepang, Cina, dan Korea. Ganggang laut mempunyai kadar lemak yang rendah, dan
mengandung vitamin dan mineral.(1, 2) Ganggang laut juga mengandung sejumlah besar
polisakarida mucilaginous yang karakteristik secara kimiawi misalnya agar, carrageenan,
alginat, laminaran, ramnan sulfat dan fukoidan. Polisakarida ini berbeda dari polisakarida pada
sayuran darat dan mengandung serat makanan dimana tubuh manusia tidak mencernanya.
Polisakarida ini digunakan dalam makanan dan industri farmasi dan baru-baru ini telah
diperlihatkan mempunyai beberapa aktivitas biologis yang unik.(3) Dalam artikel ini, ditinjau
struktur dan fungsi polisakarida ganggang laut, terutama efek antiulkus dari fukoidan.
MUKOSA LAMBUNG
Mukosa lambung terlindungi dari asam dan pepsin oleh musin, suatu proteoglikan yang
disekresikan dari sel-sel epitel. Sulfomusin dengan polisakarida yang sudah disulfatasi
dilaporkan mempunyai aktivitas anti-peptik,(4) dengan cara pengikatan ionik protein-protein
permukaan lambung, yaitu substrat pepsin, tidak melalui inhibisi enzimatik. Polianion lain yang
mengandung sulfat misalnya carrageenan, polimer D-galaktosa 4-sulfat dan amilopektin sulfat
yang juga menghambat aktivitas proteolitik getah lambung.(2)
Ketika dinding lambung mengalami kerusakan, faktor-faktor pertumbuhan diproduksi
dari sel epitel atau sel submukosa, yang menstimulasi proliferasi sel dan memperbaiki area yang
rusak. Basic fibroblast growth factor (bFGF) telah diketahui meningkatkan penyembuhan ulkus
bersama-sama dengan epidermal growth factor (EGF).(5) Sementara EGF stabil dalam kondisi
asam, bFGF menjadi tidak aktif. Instabilitas ini dicegah dengan cara berikatan dengan heparin,(6)
yaitu suatu reseptor afinitas-rendah untuk bFGF.(7) Ketika mutan bFGF yang resisten terhadap
asam dilaporkan bersifat lebih efektif dalam menyembuhkan ulkus dibandingkan dengan bFGF
tipe-liar,(8) stabilisasi bFGF dengan heparin harus menunjang penyembuhan ulkus. Polisakarida
yang telah disulfatasi lainnya juga dapat berperan penting dalam menjaga keutuhan mukosa
lambung.
Polisakarida yang telah disulfatasi misalnya carrageenan dan dekstran sulfat adalah
senyawa phlogogenous(9, 10) yang digunakan untuk memicu kolitis akut pada model hewan
kelinci, marmot, dan mencit.(11) Carrageenan juga menginduksi ulkus lambung dan duodenal.(12)
Akibatnya, harus lebih berhati-hati saat menyeleksi polisakarida yang telah disulfatasi untuk
penggunaan klinis atau pada makanan.
FUKOIDAN
Fukoidan adalah suatu polisakarida sulfatasi kompleks, yang dihasilkan dari ganggang
laut cokelat, jelly coat berasal dari see urchin egg,(13-16) dan dinding tubuh ketimun laut.(13, 17, 18)
Fukoidan telah terbukti efektif dalam menyembuhkan dan mencegah ulkus lambung pada model
hewan eksperimental yang diberikan secara oral.(19) Yang penting, fukoidan dari Cladosiphon
okamuranus (Okinawa Mozuku) lebih efektif dalam menyembuhkan ulkus daripada
F.vesiculosus. Lebih jauh, fukoidan ini memblok adhesi Helicobacter pylori pada sel-sel
lambung yang diperantarai oleh Leb dan sulfatide.(20) H.pylori adalah patogen spesifik manusia.
Mereka membentuk koloni epitel lambung manusia dan berkaitan dengan penyakit serius pada
traktus gastrointestinal bagian atas, misalnya ulserasi lambung dan duodenum dan karsinoma
lambung.(21) Fukoidan Cladosiphon mempunyai satu gugus sulfat untuk setiap dua molekul
fukosa dan mempunyai satu residu glucuronic acid untuk setiap 6 molekul fukosa sebagai rantai
bercabang (Gambar 1).(22)
Gambar 1. Struktur fucoidan Cladosiphon okamuranus
Dari penelitian eksperimental, diperlihatkan efek anti-ulkus fukoidan dari Cladosiphon
okamuranus tokida, yaitu suatu ganggang laut yang dikonsumsi di Jepang, dengan menggunakan
model ulkus lambung yang diinduksi oleh asam asetat dan model erosi lambung yang diinduksi
oleh indometasin pada tikus.(4) Fukoidan ini telah dikarakterisasi sebagai 1-3 fukan dengan rasio
sulfatasi lebih kurang 50%.(22) Penelitian lain menemukan bahwa fukoidan Cladosiphon
menghambat adhesi Helicobacter pylori ke epitel lambung dengan cara menempel pada protein
permukaan bakteri.(20) Pengamatan ini menyatakan bahwa fukoidan dari Cladosiphon juga
berikatan dengan protein, menghambat aktivitas peptik dan mencegah instabilitas bFGF, yang
akan menghasilkan efek anti-ulkus. Karena itu, aktivitas anti-peptik dan phlogogenous dari
fukoidan Cladosiphon sebanding dengan aktivitas polisakarida sulfatasi lainnya. Fukoidan dari
Cladosiphon okamuranus tokida, suatu alga yang dikonsumsi di Jepang, adalah suatu
polisakarida sulfatasi dengan aktivitas anti-ulkus yang poten. Dalam penelitian dengan
menggunakan hemoglobin dan BSA sebagai substrat ini, fukoidan Cladosiphon mencegah
pencernaan peptik. Efek ini juga teramati dengan menggunakan polisakarida sulfatasi lainnya
misalnya dekstran sulfat, carrageenan, heparin, dan Fucus fucoidan, tetapi tidak dekstran atau
mannan, yang menyatakan bahwa efek antipeptik dari polisakarida sulfatasi diakibatkan oleh
muatan anionnya dan oleh pengikatan ionik pada substrat protein. Ini ditunjang oleh tidak adanya
inhibisi dengan substrat sintesis berberat molekul rendah, yaitu N-asetilfenilalanil diiodotirosin,
yang membuktikan bahwa efek tersebut tidak pada enzim itu sendiri. Aktivitas antipeptik dari
polisakarida sulfatasi, terutama fukoidan Cladosiphon, lebih tinggi pada pH 4,0 daripada pada
pH 2.0, yang mengindikasikan bahwa muatan molekuler atau konformasi polisakarida sulfatasi
dapat menjadi penting untuk pengikatan.(23)
Dekstran sulfat adalah polisakarida sulfatasi yang telah diketahui dengan baik
menimbulkan peradangan gastrointestinal, terutama kolitis.(11) Mekanisme dimana hal itu terjadi
tidak jelas, tapi beberapa penelitian memperlihatkan bahwa primed CD4+ sel T secara esensial
menunjang patogenesis tersebut.(24) Karena makrofag pada mukosa kolon diketahui
memfagositosis dekstran sulfat yang diberikan per oral, maka dapat disimpulkan bahwa mereka
mem-prime sel T patogenik. Pada penelitian kami, dekstran sulfat menstimulasi memproduksi
radikal superoksida oleh makrofag.(25) Dekstran sulfat juga menstimulasi sekresi TNF oleh
makrofag. TNF mempunyai peran penting dalam regulasi peradangan dan dengan demikian
dapat menunjang kerusakan gastrointestinal.(26) Hasil-hasil ini mengkonfirmasi bahwa dekstran
sulfat secara langsung berinteraksi dengan makrofag, sehingga menyebabkan peradangan primer.
Lebih jauh, ia mempermudah produksi superoksida oleh PMN. Karena kolitis yang diinduksi
oleh dekstran sulfat disupresi oleh penurunan selektif PMN, produksi superoksida yang berasal
dari PMN dapat dianggap berkaitan erat dengan peradangan mukosa.(27)
Produksi superoksida dan sekresi TNF oleh sel-sel peradangan juga distimulasi oleh
carrgeenan dan juga Fucus fucoidan tapi tidak oleh khondroitin sulfat atau heparin. Polisakarida
ini merupakan komponen-komponen jaringan mamalia, yang didistribusikan pada matriks
ekstraseluler. Dengan demikian, sifat yang diperlihatkan oleh polisakarida sulfatasi sehubungan
dengan aktivitasnya pada sel peradangan nampak berbeda dengan sumbernya, mamalia atau
nonmamalia, untuk masing-masing. Namun, fukoidan Cladosiphon tidak menstimulasi produksi
superoksida ataupun sekresi TNF oleh sel peradangan, meskipun dihasilkan dari sumber
nonmamalia. Penelitian-penelitian in vitro melaporkan bahwa fukoidan Cladosiphon tidak
mempunyai efikasi phlogogenous. Dalam konteks ini, yang menarik adalah bahwa pada
penelitian in vivo dengan menggunakan model peradangan kantung udara pada tikus, fukoidan
Cladosiphon tidak memperlihatkan efek peradangan, sementara dekstran sulfat menimbulkan
reaksi berat disertai dengan perdarahan (data tidak dipublikasikan).
Fukoidan dari Cladosiphon dan Fucus keduanya mempunyai tulang punggung 1-3
fukopiranosil. Namun, mereka berbeda kandungan sulfatnya dan gula bercabang. Perbedaan
efikasi phlogogenous yang teramati diduga disebabkan oleh perbedaan-perbedaan struktur
kimiawinya. Penyelidikan-penyelidikan lebih jauh sekarang sedang dilakukan untuk mengukur
peran polisakarida sulfatasi dan komponen gulanya atau rasio sulfatasinya.(22)
bFGF diketahui mengikat heparin pada permukaan sel efektor atau pada matriks
ekstraseluler dan mengubah konformasinya untuk mengadopsi bentuk aktif.(28) Meskipun
polisakarida sulfatasi lainnya juga menstabilisasi bFGF dengan cara berikatan dengan populasi
ini, afinitas berpasangannya lebih rendah daripada heparin.(29) Sebagai respon terhadap
perlakuan asam, heparin secara efektif melindungi aktivitas bFGF pada semua kondisi tes.
Polisakarida sulfatasi lainnya, yang mencakup fukoidan Cladosiphon, menstabilkan
aktivitas bFGF pada pH 7,4 dan pH 4,0, tapi tidak pada pH 2,0. Perbedaan efikasi tersebut
diduga berkaitan erat dengan afinitas polisakarida untuk bFGF. Namun, perbedaan tersebut akan
meningkatkan kemampuan fukoidan Cladosiphon untuk meningkatkan penyembuhan ulkus,
karena lingkungan antrum lambung tetap pada pH 2-4. pada penelitian ini, fukoidan Cladosiphon
terlihat mempunyai aktivitas antipeptik dan menstabilkan bFGF, yang dapat menunjang
perlindungan mukosa lambung. Efek-efek ini umumnya teramati untuk polisakarida sulfatasi
yang diteliti, tapi juga terlihat bahwa hampir semua polisakarida sulfatasi yang berasal dari
sumber nonmamalia, kecuali fukoidan Cladosiphon, bersifat sangat phlogogenous. Respon
peradangan jelas dapat berinterferensi dengan efek gastroprotektif. Dengan demikian, fukoidan
Cladosiphon patut mendapat perhatian khusus sebagai polisakarida gastroprotektif yang dapat
diperoleh dengan mudah dari alga dengan biaya murah.(23)
Perubahan gejala-gejala dispepsia nonulkus yang diinduksi oleh pemberian oral fukoidan
Cladosiphon juga telah diteliti. Tes cross-over dua-arah dilakukan dengan memberikan fukoidan
dan plasebo masing-masing untuk 2 minggu. Fukoidan (1,5-4,5 mg/kg/hari) meringankan gejalagejala dispepsia nonulkus sebagaimana ditentukan dari wawancara berstruktur. Tidak ada efek
merugikan yang serius yang disebabkan oleh fukoidan telah teramati selama penelitian. Hasilhasil ini menyatakan bahwa intake harian fukoidan mempunyai efek bermanfaat terhadap
dispepsia nonulkus.(30)
KESIMPULAN
Fukoidan Cladosiphon dapat melindungi lapisan mukosa lambung dan meningkatkan
penyembuhan ulkus yang diakibatkan oleh aktivitas antipeptiknya dan menstabilkan bFGF.
Berlawanan dengan polisakarida sulfatasi lainnya, yang bersifat sangat phlogogenous, fukoidan
Cladosiphon jarang memperlihatkan potensi peradangan, dan karena itu sangat bermanfaat untuk
perlindungan lambung.
DAFTAR PUSTAKA
1. Indergaard M, Ostgaard K. Seaweed resources in Europe: Uses and potential. In: Guiry MD,
Blunden G, editors. Polysaccharides for food and pharmaceutical uses. England: John Wiley
& Sons Ltd., ; 1991. p. 169–83.
2. Smidsrod O, Christensen BE. Molecular structure and physical behavior of seaweed colloids
as compared with microbial polysaccharides. In: Guiry MD, Blunden G, editors.
Polysaccharides for food and pharmaceutical uses. England: John Wiley & Sons Ltd., ; 1991.
p. 185 - 215.
3. Nagaoka M, Shibata H, Kimura-Takagi I, Hashimoto S, Aiyama R, Ueyama S, et al. Antiulcer effects and biological activities of polysaccharides from marine algae. Biofactors.
2000;12(1-4):267-74.
4. Shibata H, Nagaoka M, Takeuchi Y, Takagi I, Hashimoto S, Ueyama S, et al. Anti-ulcer
effectof fucoidan from brown seaweed, Cladosiphon okamuranus TOKIDA in rats. Jpn
Pharmacol Ther. 1998;26:1211–5.
5. Nishino T, Nagumo T, Kiyohara H, Yamada H. Structural characterization of a new
anticoagulant fucan sulfate from the brown seaweed Ecklonia kurome. Carbohydr Res.
1991:77-90.
6. Gospodarowicz D, Cheng J. Heparin protects basic and acidic FGF from inactivation. J Cell
Physiol. 1986 Sep;128(3):475-84.
7. Klagsbrun M, Baird A. A dual receptor system is required for basic fibroblast growth factor
activity. Cell. 1991 Oct 18;67(2):229-31.
8. Szabo S, Folkman J, Vattay P, Morales RE, Pinkus GS, Kato K. Accelerated healing of
duodenal ulcers by oral administration of a mutein of basic fibroblast growth factor in rats.
Gastroenterology. 1994 Apr;106(4):1106-11.
9. Cuzzocrea S, Zingarelli B, Gilad E, Hake P, Salzman AL, Szabo C. Protective effects of 3aminobenzamide, an inhibitor of poly (ADP-ribose) synthase in a carrageenan-induced
model of local inflammation. Eur J Pharmacol. 1998 Jan 19;342(1):67-76.
10. Mori K, Nakashima A, Sasaki S. Lymphocytes bursting induced by heparin, dextran sulfate
and other polyanions. Biochem Biophys Res Commun. 1997 May 29;234(3):783-7.
11. Okayasu I, Hatakeyama S, Yamada M, Ohkusa T, Inagaki Y, Nakaya R. A novel method in
the induction of reliable experimental acute and chronic ulcerative colitis in mice.
Gastroenterology. 1990 Mar;98(3):694-702.
12. Anderson W, Soman PD. Degraded and undegraded carrageenans and experimental gastric
and duodenal ulceration. J Pharm Pharmacol. 1967 Aug;19(8):520-6.
13. Mulloy B, Ribeiro AC, Alves AP, Vieira RP, Mourao PA. Sulfated fucans from echinoderms
have a regular tetrasaccharide repeating unit defined by specific patterns of sulfation at the 02 and 0-4 positions. J Biol Chem. 1994 Sep 2;269(35):22113-23.
14. SeGall GK, Lennarz WJ. Chemical characterization of the component of the jelly coat from
sea urchin eggs responsible for induction of the acrosome reaction. Dev Biol. 1979
Jul;71(1):33-48.
15. SeGall GK, Lennarz WJ. Jelly coat and induction of the acrosome reaction in echinoid
sperm. Dev Biol. 1981 Aug;86(1):87-93.
16. Glabe CG, Grabel LB, Vacquier VD, Rosen SD. Carbohydrate specificity of sea urchin
sperm bindin: a cell surface lectin mediating sperm-egg adhesion. J Cell Biol. 1982
Jul;94(1):123-8.
17. Vieira RP, Mourao PA. Occurrence of a unique fucose-branched chondroitin sulfate in the
body wall of a sea cucumber. J Biol Chem. 1988 Dec 5;263(34):18176-83.
18. Mourao PA, Bastos IG. Highly acidic glycans from sea cucumbers. Isolation and
fractionation of fucose-rich sulfated polysaccharides from the body wall of Ludwigothurea
grisea. Eur J Biochem. 1987 Aug 3;166(3):639-45.
19. Shibata H, Nagaoka M, Takeuchi Y, Takagi I, Hashimoto S, Ueyama S, et al. Anti-ulcer
effectof fucoidan from brown seaweed, Cladosiphon okamuranus TOKIDA in rats. Jpn
Pharmacol Ther. 1988;26:1211–5.
20. Shibata H, Takagi KI, Nagaoka M, Hashimoto S, Sawada H, S. Ua, et al. Inhibitory effect of
Cladosiphon okamuranus TOKIDA on the adhesion of Helicobacter pylori to human gastric
cells. J Nutr Sci Vitaminol. 1999;45:325-36.
21. Lambert JR, Lin SK, Aranda-Michel J. Helicobacter pylori. Scand J Gastroenterol Suppl.
1995;208:33-46.
22. Nagaoka M, Shibata H, Kimura-Takagi I, Hashimoto S, Kimura K, Makino T, et al.
Structural study of fucoidan from Cladosiphon okamuranus TOKIDA. Glycoconj J. 1999
Jan;16(1):19-26.
23. Shibata H, Kimura-Takagi I, Nagaoka M, Hashimoto S, Aiyama R, Iha M, et al. Properties of
fucoidan from Cladosiphon okamuranus tokida in gastric mucosal protection. Biofactors.
2000;11(4):235-45.
24. Dieleman LA, Palmen MJ, Akol H, Bloemena E, Pena AS, Meuwissen SG, et al. Chronic
experimental colitis induced by dextran sulphate sodium (DSS) is characterized by Th1 and
Th2 cytokines. Clin Exp Immunol. 1998 Dec;114(3):385-91.
25. Blackburn AC, Doe WF, Buffinton GD. Salicylate hydroxylation as an indicator of hydroxyl
radical generation in dextran sulfate-induced colitis. Free Radic Biol Med. 1998
Aug;25(3):305-13.
26. Bertrand V, Guimbaud R, Tulliez M, Mauprivez C, Sogni P, Couturier D, et al. Increase in
tumor necrosis factor-alpha production linked to the toxicity of indomethacin for the rat
small intestine. Br J Pharmacol. 1998 Aug;124(7):1385-94.
27. Natsui M, Kawasaki K, Takizawa H, Hayashi SI, Matsuda Y, Sugimura K, et al. Selective
depletion of neutrophils by a monoclonal antibody, RP-3, suppresses dextran sulphate
sodium-induced colitis in rats. J Gastroenterol Hepatol. 1997 Dec;12(12):801-8.
28. Chintala SK, Miller RR, McDevitt CA. Basic fibroblast growth factor binds to heparan
sulfate in the extracellular matrix of rat growth plate chondrocytes. Arch Biochem Biophys.
1994 Apr;310(1):180-6.
29. Ornitz DM, Herr AB, Nilsson M, Westman J, Svahn CM, Waksman G. FGF binding and
FGF receptor activation by synthetic heparan-derived di- and trisaccharides. Science. 1995
Apr 21;268(5209):432-6.
30. Yamamoto Y, Suzuki T, Hirano M, Nagaoka M, Hashimoto S, Shibata H, et al. Effect of
fucoidan and fucoidan containing tea on gastric ulcer and non-ulcer dyspepsia. Jpn
Pharmacol Ther. 2000;28.