Pengaruh Konsentrasi Polietilen Glikol 400 Terhadap Formulasi Oral Disintegrating Film Antalgin
BAB II
TINJAUAN PUSTAKA
2.1 Antalgin
2.1.1 Uraian bahan
Rumus bangun :
Gambar 2.1. Struktur kimia antalgin
Nama Kimia
: Natrium2,3-dimetil-1-fenil-5-pirazolon-4metilaminometanasulfonat
Sinonim
: - Metampiron
- Novaminsulfon
- Metamizol
- Novalgin
- Dipiron
Rumus molekul
: C13H16N3NaO4S.H2O
Berat Molekul
: 351.37
Pemerian
: Serbuk hablur, putih atau putih kekuningan.
Susut pengeringan : Tidak lebih dari 5,5% pada suhu 105oC hingga bobot tetap
Kelarutan
: Larut dalam air, dan HCl 0,02 N
7
Universitas Sumatera Utara
Antalgin mengandung tidak kurang dari 99,0% dan tidak lebih dari
105,0% C13H16N3NaO4S, dihitung terhadap zat yang telah dikeringkan.
Penetapan kadar :
Timbang saksama lebih kurang 200 mg, larutkan dalam 5 ml air.
Tambahkan 5 ml asam klorida 0,02 N dan segera titrasi dengan iodum 0,1 N,
menggunakan indikator kanji, dengan sekali-sekali dikocok hingga terjadi warna
biru mantap selama 2 menit, 1 ml iodium 0,1 N setara dengan 16,67 mg
C13H16N3NaO4S (Dirjen POM, 1995).
2.1.2 Analgetik-antipiretik
Analgetik-antipiretik adalah zat-zat yang mampu mengurangi atau
menghilangkan rasa nyeri sekaligus menurunkan panas tubuh.Nyeri adalah
perasaan sensori yang tidak baik dan berkaitan dengan kerusakan jaringan.Nyeri
merupakan suatu perasaan yang pribadi dengan ambang toleransi yang
berbeda.Nyeri dianggap sebagai tanda adanya gangguan di jaringan seperti
peradangan dan infeksi.Sedangkan demam pada umumnya adalah suatu gejala dan
bukan merupakan penyakit tersendiri (Rahardja dan Tan, 2003).
Berdasarkan proses terjadinya, rasa nyeri dapat dihalangi dengan beberapa
cara, yakni:
1. Menghalangi terbentuknya rangsangan pada reseptor nyeri perifer
dengan menggunakan analgetik perifer.
2. Menghalangi penyaluran rangsangan disaraf-saraf sensori, misalnya
dengan menggunakan anastetika lokal.
3. Melindungi pusat nyeri di sistem saraf pusat dengan analgetik sentral
(narkotika) atau dengan anastetika umum (Rahardja dan Tan, 2003).
8
Universitas Sumatera Utara
Menurut Anwar dan Yahya (1973), analgetika dapat dibagi dalam dua
golongan besar, yakni:
1. Analgetika non-narkotika, yaitu obat-obat yang dapat menghilangkan
rasa sakit, nyeri somatis, dan tidak dapat menghilangkan rasa sakit
organ dalam kecuali bila digabung dengan obat-obat lain, tidak
menimbulkan adiksi, tidak berkhasiat terhadap rasa sakit yang hebat.
2. Analgetika narkotika, yaitu bahan-bahan yang dapat menimbulkan
analgesia yang amat kuat dan dapat menimbulkan adiksi/kecanduan.
Pada umumya bahan-bahan ini didapat dari opium sehingga sering juga
disebut analgetik-opiat.
2.1.3 Efek farmakologi antalgin
Obat ini hanya efektif terhadap nyeri dengan intensitasrendah sampai
sedang, misalnya sakit kepala dan juga efektif terhadap nyeri yangberkaitan
dengan inflamasi.Efek analgetiknya jauh lebih lemah dari efekanalgetik opiat,
obat ini tidak menimbulkan ketagihan (adiksi) dan efek sampingsentral yang
merugikan.Analgetik bekerja secara sentral untuk meningkatkankemampuan
menahan nyeri.Analgesia yaitu suatu keadaan dimana setelahpemerian analgetik;
bercirikan perubahan perilaku pada respon terhadap nyeri dankemampuan yang
berkurang untuk menerima impuls nyeri tanpa kehilangankesadaran. Sebagai
antipiretik, obat ini akan menurunkan suhu badan hanya padakeadaan demam,
walaupun kebanyakan obat ini memperlihatkan efek antipiretikinvitro, tidak
semuanya berguna sebagai antipiretik karena bersifat toksik bila digunakan terlalu
lama. Kerja analgetik antalgin lebih besar dibandingkan dengan kerja antipiretik
yang dimilikinya (Ganiswara, 1981).
9
Universitas Sumatera Utara
2.1.4 Farmakokinetik antalgin
Pada fase ini, antalgin mengalami proses ADME yaitu absorbsi, distribusi,
metabolisme, dan ekskresi yang berjalan secara simultan langsung atau tak
langsung melintasi sel membran (Anief, 1991).
2.1.5 Farmakologi antalgin
Antalgin termasuk derivat metasulfonat dari amidopiryn yang mudah larut
dalam air dan cepat diserap kedalam tubuh.Bekerja secara sentral pada otak untuk
menghilangkan nyeri, menurunkan demam dan menyembuhkan rheumatik.
Antalgin merupakan inhibitor selektif dari prostaglandin F2α yaitu: suatu mediator
inflamasi yang menyebabkan reaksi radang seperti panas, merah, nyeri, bengkak,
dan gangguan fungsi yang biasa terlihat pada penderita demam rheumatik dan
rheumatik arthritis. Antalgin mempengaruhi hipotalamus dalam menurunkan
sensifitas reseptor rasa sakit dan thermostat yang mengatur suhu tubuh
(Lukmanto, 1986).
2.1.6 Efek samping antalgin
Pada pemakaian yang teratur dan untuk jangka waktu yang lama,
penggunaan
obat
yang
mengandung
metampiron
kadang-kadang
dapat
menimbulkan kasus agranulositosis fatal.Untuk mendeteksi hal tersebut, selama
penggunaan obat ini perlu dilakukan uji darah secara teratur.Jika gejala tersebut
timbul, penggunaan obat ini harus segera dihentikan. Efek samping lain yang
mungkin terjadi adalah: methemoglobinemia, erupsi kulit, seperti pada kasus
eritematous disekitar mulut, hidung dan alat kelamin. antalgin adalah obat pereda
nyeri, namun obat ini tidak untuk mengobati rasa nyeri otot pada gejala-gejala flu
dan tidak untuk mengobati kondisi rematik dan lumbago(Lukmanto, 1986).
10
Universitas Sumatera Utara
2.2 Oral Disintegrating Film (ODF)
2.2.1 Pengertian
Rute pemberian oral merupakan rute yang paling disukai untuk pemberian
obat hingga saat ini karena memiliki keuntungan dibandingkan rute pemberian
yang lain, akan tetapi rute pemberian oral masih memerlukan pengembangan lebih
lanjut karena memiliki beberapa kelemahan terutama untuk pasien golongan
tertentu seperti geriatrik, pediatrik, dan disfasia yang disebabkan kondisi medis
tertentu sehingga mereka kesulitan dalam menelan atau mengunyah bentuk
sediaan padat (Bhyan, et al., 2011).
ODF adalah sediaan film yang sangat tipis, ditempatkan di lidah pasien
atau jaringan mukosa di mulut, kemudian langsung terbasahi oleh air liur
sehinggacepat hancur dan larut untuk melepaskan obat di oromucosal maupun
penyerapan di saluran intragastrik (Bhyan, et al., 2011).
2.2.2
Kelebihan dan kekurangan sediaan ODF
ODF memiliki beberapa kelebihan dan kekurangan. Kelebihan dari ODF
diantaranya adalah :
a. ODF dapat diberikan tanpa bantuan air.
b. Memiliki luas permukaan yang lebih besar sehingga ODF terdisentegrasi
dan terdisolusi secara cepat di rongga mulut.
c. Memiliki bentuk yang tipis, fleksibel, tersedia dalam berbagai bentuk dan
ukuran, mudah dibawa, ditangani dan disimpan.
d. Cocok untuk pasien geriatrik dan peiatrik yang memiliki kesulitan dalam
menelan, pasien dengan gangguan mental, pasien yang tidak patuh dan
muntah.
11
Universitas Sumatera Utara
e. Bermanfaat bagi penderita mabuk perjalanan, nyeri akut, alergi, dan batuk
yang membutuhkan onset aksi yang cepat.
f. Stabil untuk waktu yang lama karena obat tetap dalam bentuk padat
sampai saat hendak dikonsumsi. ODF memiliki keuntungan dari bentuk
yang solid dalam hal stabilitas dan bentuk sediaan cair dalam hal
bioavailabilitas.
g. Akurasi dosis yang lebih baik dibanding bentuk sediaan cair.
h. Mukosa oral ataupun bukal memiliki pembuluh darah yang banyak
sehingga obat dapat langsung diserap dan mencapai sirkulasi sistemik
tanpa melalui metabolisme lintas pertama di hati (Bhyan, et al., 2011).
ODF memiliki beberapa kekurangan diantaranya adalah :
a. Memiliki tantangan tersendiri dalam hal keseragaman dosis.
b. Beberapa ODF memiliki sensitifitas terhadap temperatur dan kelembapan,
sehingga diperlukan pengemasan yang khusus.
2.2.3. Karakteristik ideal ODF
ODF berbeda dari sediaan konvensional lainnya, oleh sebab itu ODF
hendaknya memiliki karakteristik yang ideal yaitu :
a. ODF harus memiliki rasa yang dapat diterima.
b. Obat memiliki berat molekul yang kecil hingga sedang.
c. Obat memiliki stabilitas yang baik dan larut dalam air dan saliva.
d. Obat secara parsial tidak terionisasi pada pH rongga mulut (Bhyan, et al.,
2011).
12
Universitas Sumatera Utara
2.3 Bahan Formulasi ODF
2.3.1 Bahan aktif
Komposisi zat aktif mengandung 5 hingga 30 % w/w, dimana dengan
dosis kecil adalah yang terbaik untuk diformulasi dalam bentuk sediaan ODF. Zat
aktif dengan ukuran mikro akan memperbaiki profil disolusi dan tekstur dari film.
Bahan obat yang memiliki rasa pahit, maka rasa pahit tersebut harus ditutupi
dengan baik.Metode sederhana untuk menutupi rasa pahit bahan aktif obat adalah
mencampur dengan bahan tambahan yang memiliki rasa yang baik. Beberapa zat
aktif dapat diformulasi ke dalam sediaan ODF, seperti obat batuk / pereda
tenggorokan, obat disfungsi ereksi, antihistamin, antiparkinson dan obat-obat
untuk gangguan gastrointestinal (Bhyan, et al., 2011)
2.3.2. Polimer film
Sediaan ODF harus terdisentegrasi di saliva pada rongga mulut, sehingga
polimer film yang dibutuhkan harus larut air. Karakteristik ideal dari polimer film
adalah :
a. Polimer harus larut dalam air.
b. Harus memiliki berat molekul yang rendah.
c. Polimer harus memiliki kemampuan yang baik dalam membentuk lapisan
film.
d. Tidak mengiritasi, toksik, dan tanpa zat pengotor.
e. Harus memiliki kemampuan pembasahan yang baik.
f. Polimer harus mudah didapatkan dan biaya yang terjangkau (Bhyan, et al.,
2011)
13
Universitas Sumatera Utara
Polimer dapat
digunakan
secara
tunggal
atau
kombinasi
untuk
meningkatkan hidrofilisitas, fleksibilitas, rasa di mulut dan karakteristik kelarutan
film.Kekakuan film tergantung pada jenis polimer dan jumlah yang digunakan
dalam formulasi.Polivinil pirolidonmemiliki struktur yang rapuh sehingga
kombinasi dengan krospovidone untuk membuat film dapat larut dengan
cepat.Kombinasi dari mikrokristalin selulosa dan maltodextrin telah digunakan
untuk formulasiODF.Selulosa mikrokristalin mengurangi waktu hancur dan
meningkatkan disentegrasi obat dari film.Polimer larut air alami yang dapat
digunakan adalah guar gum, xantham gum, akasia, tragakan, dan lain-lain (Bhyan,
2011).Polimer sintetis yang dapat digunakan adalah natrium karboksimetil
selulosa, hidroksipropil metil selulosa, eter selulosa (Nagar, et al., 2011).
2.3.3 Plastisizer
Plastisizer adalah unsur yang sangat penting dari sediaanODF.Plastisizer
membantu untuk meningkatkan fleksibilitas dan mengurangi kerapuhan dari
film.Secara signifikan meningkatkan pembentukan film dengan mengurangi suhu
transisi kaca dari polimer.Struktur kimia dan konsentrasi plasticizer memainkan
peran penting dalam mengurangi suhu transisi kaca polimer. Pemilihan plasticizer
tergantung pada kompatibilitas dengan polimer dan juga jenis pelarut yang
digunakan dalam pembuatan film. Sifat aliran polimer akan lebih baik dengan
penggunaan plasticizer dan meningkatkan kekuatan polymer tersebut (Bhyan, et
al., 2011). Plasticizer yang digunakan harus memberikan fleksibilitas permanen
terhadapODF dan hal tersebut tergantung pada sifat volatil plasticizer dan jenis
interaksi dengan polimer (Patel, et al., 2010).
14
Universitas Sumatera Utara
Gliserol, Propilen glikol, polietilen glikol dengan berat molekul rendah,
turunan ftalat seperti dimetil, dietil ftalat dan dibutil, derivatif sitrat seperti tributil,
trietil, asetil sitrat, triacetin dan minyak jarak adalah beberapa plasticizer umum
digunakan. Biasanya, plasticizer digunakan dalam konsentrasi 0-20 persen b / b
dari berat polimer kering.Penggunaan yang tidak tepat dari plastisizer dapat
menyebabkan film retak, pemecahan dan mengupasnya lapisan.Dilaporkan juga
bahwa penggunaan plastisizer tertentu dapat mempengaruhi tingkat penyerapan
obat (Bhyan, et al., 2011).
2.3.4. Zat pemanis
Pemanis adalah bagian penting dari formulasi yang dimaksudkan untuk
hancur atau larut dalam rongga mulut.Umumnya pemanis digunakan dalam
konsentrasi 3-6% w/w baik tunggal atau dalam kombinasi.Pemanis alami serta
pemanis buatan memiliki kemampuan yang baik untuk digunakan dalam
ODF.Alkohol polihidrat seperti sorbitol, mannitol, dan isomalt dapat digunakan
secara kombinasi karena mereka memberikan tambahan rasa yang baik di mulut
dan sensasi dingin. Perlu dicatat bahwa penggunaan gula alami dalam formulasi
tersebut perlu dibatasi pada orang yang sedang diet atau dalam kasus pasien
diabetes (Bhyan, et al., 2011).
2.3.5 Zat penstimulasi saliva
Tujuan menggunakan zat perangsang air liur adalah untuk meningkatkan
tingkat produksi air liur yang akan membantu dalam proses disintegrasi yang
lebih cepat dari formulasi ODF. Umumnya asam digunakan dalam penyusunan
makanan dapat dimanfaatkan sebagai stimulan saliva.Misalnya.Asam sitrat, asam
malat, asam laktat, asam askorbat dan asam tartaric. Bahan ini digunakan sendiri
15
Universitas Sumatera Utara
atau dalam kombinasi antara 2 sampai 6% w/w dari berat film (Bhyan, et al.,
2011).
2.3.6 Zat perasa
Zat perasa sebaiknya ditambahkan hingga 10% w/w dalam formulasi
ODF.Penerimaan dari sediaan ODF oleh seorang individu adalah sangat
tergantung pada kualitas rasa awal yang dalam beberapa detik pertama setelah
sediaan dikonsumsi. Pemilihan rasa tergantung pada jenis obat yang akan
dimasukkan dalam formulasi. Usia memainkan peran penting dalam kesukaan
rasa. Populasi geriatrik menyukai rasa mint atau orange sementara generasi yang
lebih muda menyukai rasa fruit punch, raspberry dan lain-lain (Bhyan, et al.,
2011).
Zat perasa dapat dipilih dari minyak sintetis, oleo resin, ekstrak yang
berasal dari berbagai bagian tanaman seperti daun, buah dan bunga.Zat perasa
dapat digunakan sendiri atau dalam kombinasi. Minyak peppermint, minyak kayu
manis, minyak spearmint, minyak pala adalah contoh dari minyak rasa sementara
vanili, kakao, kopi, cokelat dan jeruk adalah zat perasa dari buah. Apel, raspberry,
ceri, nanas adalah beberapa contoh dari jenis essence buah (Bhyan, et al., 2011).
2.4 Metode Pembuatan
Satu atau kombinasi dari proses berikut ini dapat digunakan untuk
memproduksi sediaan ODF (Arya, et al., 2012).
1) Solvent casting.
2) Semisolid casting.
3) Hot melt extrusion.
4) Solid dispersion extrusion.
5) Rolling
16
Universitas Sumatera Utara
2.4.1 Metode solvent casting
Metode solvent casting dengan cara polimer larut air dilarutkan dalam air
dan bersamaan dengan bahan obat. Eksipien lainnya dilarutkan dalam pelarut
yang sesuai, kemudian kedua larutan dicampur dan diaduk dan akhirnya dituang
ke dalam cawan petri dan dikeringkan (Arya, et al., 2012).
2.4.2 Metode semisolid casting
Metode semisolid casting, pertama larutan polimer disiapkan.Larutan yang
dihasilkan ditambahkan ke dalam larutan polimer tidak larut asam (misalnya
selulosa asetat ftalat, selulosa asetat butirat), yang disiapkan di amonium atau
natrium hidroksida. Kemudian sejumlah plastisizer yang tepat ditambahkan
sehingga massa gel diperoleh. Akhirnya massa gel dituang ke dalam cetakan
dengan panas dikontrol. Ketebalan film adalah sekitar 0,015-0,05 inci. Rasio
polimer tidak larut asam denganpolimer pembentuk film harus 1: 4 (Arya, et al.,
2012).
2.4.3 Metode hot melt extrussion
Obat dicampur dengan bahan pembawa dalam bentuk solid.Kemudian
campuran tersebut ditekan dengan alat penekan yang memiliki panas.Akhirnya
campuran tersebut mencair dan membentuk film.
Keuntungan :
1) Unit operasi yang lebih sedikit
2) Keseragaman kandungan yang lebih baik.
3) Proses anhidrat (Arya, et al., 2012)
17
Universitas Sumatera Utara
2.4.4 Metode solid dispersion extrussion
Metode ini dengan mencampurkan komponen yang tidak dapat bercampur
kemudian dikempa bersama dengan bahan obat, kemudian terbentuk dispersi
solid.Akhirnya, dispersi solid dibentuk ke dalam film dengan cetakan (Arya, et al.,
2012).
2.4.5 Metode rolling
Pembuatan ODF dengan metode ini dengan cara larutan atau suspensi
yang mengandung obat di gulung ke dalam pembawa. Pelarut utamanya air dan
campuran air dan alkohol.Film dikeringkan di atas penggulung dan dipotong
sesuai bentuk dan ukuran yang diinginkan (Arya, et al., 2012).
2.5 Uraian Hidroksipropil Metil Selulosa
Hidroksipropil Methyl Cellulose (HPMC) atau hypromellose adalah OMetilasi dan O-(2-hidroksipropilasi). HPMC dikenal sebagai polimerpembentuk
film dan memiliki penerimaan yang sangat baik.Bahan yang memiliki kelas lebih
rendah dari HPMC seperti Methocel E3, E5, dan E15 secara khusus digunakan
sebagai pembentuk film karena viskositas yang rendah.
Gambar 2.2.Struktur kimia HPMC
Polimer HPMC memiliki glass transition temperatures yang tinggi dan
diklasifikasi
sesuai
dengan
bahan
tambahan
dan
viskositasnya
yang
18
Universitas Sumatera Utara
akanberdampak pada hubungan suhu dan kelarutan. HPMC memiliki bentuk yang
transparan, kuat, dan fleksibel (McGinity dan Felton, 2008).
2.6 Uraian Polietilen Glikol
Polietilen glikol (PEG) banyak digunakan dalam berbagai formulasi
farmasi termasuk parenteral, topikal, mata, oral, dan sediaan untukrektal. PEG
telah digunakan secara eksperimental dalam matriks polimer biodegradable yang
digunakan dalam sistem controlled-release (Raymond, 2006).
Gambar 2.3.Struktur kimia PEG
Polietilen glikol bersifat stabil, merupakan zat hidrofilik yang pada
dasarnya tidak mengiritasi pada kulit.Mereka tidak mudah menembus kulit,
meskipun polietilen glikol yang larut dalam air dan mudah dihapus dari kulit
dengan mencuci, membuat PEG berguna sebagai basis salep.Polietilen glikol juga
dapat digunakan untuk meningkatkan kelarutan atau karakteristik disolusi
senyawa yang sukar larut dengan membuat dispersi padat dengan polyethylene
glycol yang tepat (Raymond, 2006).
19
Universitas Sumatera Utara
TINJAUAN PUSTAKA
2.1 Antalgin
2.1.1 Uraian bahan
Rumus bangun :
Gambar 2.1. Struktur kimia antalgin
Nama Kimia
: Natrium2,3-dimetil-1-fenil-5-pirazolon-4metilaminometanasulfonat
Sinonim
: - Metampiron
- Novaminsulfon
- Metamizol
- Novalgin
- Dipiron
Rumus molekul
: C13H16N3NaO4S.H2O
Berat Molekul
: 351.37
Pemerian
: Serbuk hablur, putih atau putih kekuningan.
Susut pengeringan : Tidak lebih dari 5,5% pada suhu 105oC hingga bobot tetap
Kelarutan
: Larut dalam air, dan HCl 0,02 N
7
Universitas Sumatera Utara
Antalgin mengandung tidak kurang dari 99,0% dan tidak lebih dari
105,0% C13H16N3NaO4S, dihitung terhadap zat yang telah dikeringkan.
Penetapan kadar :
Timbang saksama lebih kurang 200 mg, larutkan dalam 5 ml air.
Tambahkan 5 ml asam klorida 0,02 N dan segera titrasi dengan iodum 0,1 N,
menggunakan indikator kanji, dengan sekali-sekali dikocok hingga terjadi warna
biru mantap selama 2 menit, 1 ml iodium 0,1 N setara dengan 16,67 mg
C13H16N3NaO4S (Dirjen POM, 1995).
2.1.2 Analgetik-antipiretik
Analgetik-antipiretik adalah zat-zat yang mampu mengurangi atau
menghilangkan rasa nyeri sekaligus menurunkan panas tubuh.Nyeri adalah
perasaan sensori yang tidak baik dan berkaitan dengan kerusakan jaringan.Nyeri
merupakan suatu perasaan yang pribadi dengan ambang toleransi yang
berbeda.Nyeri dianggap sebagai tanda adanya gangguan di jaringan seperti
peradangan dan infeksi.Sedangkan demam pada umumnya adalah suatu gejala dan
bukan merupakan penyakit tersendiri (Rahardja dan Tan, 2003).
Berdasarkan proses terjadinya, rasa nyeri dapat dihalangi dengan beberapa
cara, yakni:
1. Menghalangi terbentuknya rangsangan pada reseptor nyeri perifer
dengan menggunakan analgetik perifer.
2. Menghalangi penyaluran rangsangan disaraf-saraf sensori, misalnya
dengan menggunakan anastetika lokal.
3. Melindungi pusat nyeri di sistem saraf pusat dengan analgetik sentral
(narkotika) atau dengan anastetika umum (Rahardja dan Tan, 2003).
8
Universitas Sumatera Utara
Menurut Anwar dan Yahya (1973), analgetika dapat dibagi dalam dua
golongan besar, yakni:
1. Analgetika non-narkotika, yaitu obat-obat yang dapat menghilangkan
rasa sakit, nyeri somatis, dan tidak dapat menghilangkan rasa sakit
organ dalam kecuali bila digabung dengan obat-obat lain, tidak
menimbulkan adiksi, tidak berkhasiat terhadap rasa sakit yang hebat.
2. Analgetika narkotika, yaitu bahan-bahan yang dapat menimbulkan
analgesia yang amat kuat dan dapat menimbulkan adiksi/kecanduan.
Pada umumya bahan-bahan ini didapat dari opium sehingga sering juga
disebut analgetik-opiat.
2.1.3 Efek farmakologi antalgin
Obat ini hanya efektif terhadap nyeri dengan intensitasrendah sampai
sedang, misalnya sakit kepala dan juga efektif terhadap nyeri yangberkaitan
dengan inflamasi.Efek analgetiknya jauh lebih lemah dari efekanalgetik opiat,
obat ini tidak menimbulkan ketagihan (adiksi) dan efek sampingsentral yang
merugikan.Analgetik bekerja secara sentral untuk meningkatkankemampuan
menahan nyeri.Analgesia yaitu suatu keadaan dimana setelahpemerian analgetik;
bercirikan perubahan perilaku pada respon terhadap nyeri dankemampuan yang
berkurang untuk menerima impuls nyeri tanpa kehilangankesadaran. Sebagai
antipiretik, obat ini akan menurunkan suhu badan hanya padakeadaan demam,
walaupun kebanyakan obat ini memperlihatkan efek antipiretikinvitro, tidak
semuanya berguna sebagai antipiretik karena bersifat toksik bila digunakan terlalu
lama. Kerja analgetik antalgin lebih besar dibandingkan dengan kerja antipiretik
yang dimilikinya (Ganiswara, 1981).
9
Universitas Sumatera Utara
2.1.4 Farmakokinetik antalgin
Pada fase ini, antalgin mengalami proses ADME yaitu absorbsi, distribusi,
metabolisme, dan ekskresi yang berjalan secara simultan langsung atau tak
langsung melintasi sel membran (Anief, 1991).
2.1.5 Farmakologi antalgin
Antalgin termasuk derivat metasulfonat dari amidopiryn yang mudah larut
dalam air dan cepat diserap kedalam tubuh.Bekerja secara sentral pada otak untuk
menghilangkan nyeri, menurunkan demam dan menyembuhkan rheumatik.
Antalgin merupakan inhibitor selektif dari prostaglandin F2α yaitu: suatu mediator
inflamasi yang menyebabkan reaksi radang seperti panas, merah, nyeri, bengkak,
dan gangguan fungsi yang biasa terlihat pada penderita demam rheumatik dan
rheumatik arthritis. Antalgin mempengaruhi hipotalamus dalam menurunkan
sensifitas reseptor rasa sakit dan thermostat yang mengatur suhu tubuh
(Lukmanto, 1986).
2.1.6 Efek samping antalgin
Pada pemakaian yang teratur dan untuk jangka waktu yang lama,
penggunaan
obat
yang
mengandung
metampiron
kadang-kadang
dapat
menimbulkan kasus agranulositosis fatal.Untuk mendeteksi hal tersebut, selama
penggunaan obat ini perlu dilakukan uji darah secara teratur.Jika gejala tersebut
timbul, penggunaan obat ini harus segera dihentikan. Efek samping lain yang
mungkin terjadi adalah: methemoglobinemia, erupsi kulit, seperti pada kasus
eritematous disekitar mulut, hidung dan alat kelamin. antalgin adalah obat pereda
nyeri, namun obat ini tidak untuk mengobati rasa nyeri otot pada gejala-gejala flu
dan tidak untuk mengobati kondisi rematik dan lumbago(Lukmanto, 1986).
10
Universitas Sumatera Utara
2.2 Oral Disintegrating Film (ODF)
2.2.1 Pengertian
Rute pemberian oral merupakan rute yang paling disukai untuk pemberian
obat hingga saat ini karena memiliki keuntungan dibandingkan rute pemberian
yang lain, akan tetapi rute pemberian oral masih memerlukan pengembangan lebih
lanjut karena memiliki beberapa kelemahan terutama untuk pasien golongan
tertentu seperti geriatrik, pediatrik, dan disfasia yang disebabkan kondisi medis
tertentu sehingga mereka kesulitan dalam menelan atau mengunyah bentuk
sediaan padat (Bhyan, et al., 2011).
ODF adalah sediaan film yang sangat tipis, ditempatkan di lidah pasien
atau jaringan mukosa di mulut, kemudian langsung terbasahi oleh air liur
sehinggacepat hancur dan larut untuk melepaskan obat di oromucosal maupun
penyerapan di saluran intragastrik (Bhyan, et al., 2011).
2.2.2
Kelebihan dan kekurangan sediaan ODF
ODF memiliki beberapa kelebihan dan kekurangan. Kelebihan dari ODF
diantaranya adalah :
a. ODF dapat diberikan tanpa bantuan air.
b. Memiliki luas permukaan yang lebih besar sehingga ODF terdisentegrasi
dan terdisolusi secara cepat di rongga mulut.
c. Memiliki bentuk yang tipis, fleksibel, tersedia dalam berbagai bentuk dan
ukuran, mudah dibawa, ditangani dan disimpan.
d. Cocok untuk pasien geriatrik dan peiatrik yang memiliki kesulitan dalam
menelan, pasien dengan gangguan mental, pasien yang tidak patuh dan
muntah.
11
Universitas Sumatera Utara
e. Bermanfaat bagi penderita mabuk perjalanan, nyeri akut, alergi, dan batuk
yang membutuhkan onset aksi yang cepat.
f. Stabil untuk waktu yang lama karena obat tetap dalam bentuk padat
sampai saat hendak dikonsumsi. ODF memiliki keuntungan dari bentuk
yang solid dalam hal stabilitas dan bentuk sediaan cair dalam hal
bioavailabilitas.
g. Akurasi dosis yang lebih baik dibanding bentuk sediaan cair.
h. Mukosa oral ataupun bukal memiliki pembuluh darah yang banyak
sehingga obat dapat langsung diserap dan mencapai sirkulasi sistemik
tanpa melalui metabolisme lintas pertama di hati (Bhyan, et al., 2011).
ODF memiliki beberapa kekurangan diantaranya adalah :
a. Memiliki tantangan tersendiri dalam hal keseragaman dosis.
b. Beberapa ODF memiliki sensitifitas terhadap temperatur dan kelembapan,
sehingga diperlukan pengemasan yang khusus.
2.2.3. Karakteristik ideal ODF
ODF berbeda dari sediaan konvensional lainnya, oleh sebab itu ODF
hendaknya memiliki karakteristik yang ideal yaitu :
a. ODF harus memiliki rasa yang dapat diterima.
b. Obat memiliki berat molekul yang kecil hingga sedang.
c. Obat memiliki stabilitas yang baik dan larut dalam air dan saliva.
d. Obat secara parsial tidak terionisasi pada pH rongga mulut (Bhyan, et al.,
2011).
12
Universitas Sumatera Utara
2.3 Bahan Formulasi ODF
2.3.1 Bahan aktif
Komposisi zat aktif mengandung 5 hingga 30 % w/w, dimana dengan
dosis kecil adalah yang terbaik untuk diformulasi dalam bentuk sediaan ODF. Zat
aktif dengan ukuran mikro akan memperbaiki profil disolusi dan tekstur dari film.
Bahan obat yang memiliki rasa pahit, maka rasa pahit tersebut harus ditutupi
dengan baik.Metode sederhana untuk menutupi rasa pahit bahan aktif obat adalah
mencampur dengan bahan tambahan yang memiliki rasa yang baik. Beberapa zat
aktif dapat diformulasi ke dalam sediaan ODF, seperti obat batuk / pereda
tenggorokan, obat disfungsi ereksi, antihistamin, antiparkinson dan obat-obat
untuk gangguan gastrointestinal (Bhyan, et al., 2011)
2.3.2. Polimer film
Sediaan ODF harus terdisentegrasi di saliva pada rongga mulut, sehingga
polimer film yang dibutuhkan harus larut air. Karakteristik ideal dari polimer film
adalah :
a. Polimer harus larut dalam air.
b. Harus memiliki berat molekul yang rendah.
c. Polimer harus memiliki kemampuan yang baik dalam membentuk lapisan
film.
d. Tidak mengiritasi, toksik, dan tanpa zat pengotor.
e. Harus memiliki kemampuan pembasahan yang baik.
f. Polimer harus mudah didapatkan dan biaya yang terjangkau (Bhyan, et al.,
2011)
13
Universitas Sumatera Utara
Polimer dapat
digunakan
secara
tunggal
atau
kombinasi
untuk
meningkatkan hidrofilisitas, fleksibilitas, rasa di mulut dan karakteristik kelarutan
film.Kekakuan film tergantung pada jenis polimer dan jumlah yang digunakan
dalam formulasi.Polivinil pirolidonmemiliki struktur yang rapuh sehingga
kombinasi dengan krospovidone untuk membuat film dapat larut dengan
cepat.Kombinasi dari mikrokristalin selulosa dan maltodextrin telah digunakan
untuk formulasiODF.Selulosa mikrokristalin mengurangi waktu hancur dan
meningkatkan disentegrasi obat dari film.Polimer larut air alami yang dapat
digunakan adalah guar gum, xantham gum, akasia, tragakan, dan lain-lain (Bhyan,
2011).Polimer sintetis yang dapat digunakan adalah natrium karboksimetil
selulosa, hidroksipropil metil selulosa, eter selulosa (Nagar, et al., 2011).
2.3.3 Plastisizer
Plastisizer adalah unsur yang sangat penting dari sediaanODF.Plastisizer
membantu untuk meningkatkan fleksibilitas dan mengurangi kerapuhan dari
film.Secara signifikan meningkatkan pembentukan film dengan mengurangi suhu
transisi kaca dari polimer.Struktur kimia dan konsentrasi plasticizer memainkan
peran penting dalam mengurangi suhu transisi kaca polimer. Pemilihan plasticizer
tergantung pada kompatibilitas dengan polimer dan juga jenis pelarut yang
digunakan dalam pembuatan film. Sifat aliran polimer akan lebih baik dengan
penggunaan plasticizer dan meningkatkan kekuatan polymer tersebut (Bhyan, et
al., 2011). Plasticizer yang digunakan harus memberikan fleksibilitas permanen
terhadapODF dan hal tersebut tergantung pada sifat volatil plasticizer dan jenis
interaksi dengan polimer (Patel, et al., 2010).
14
Universitas Sumatera Utara
Gliserol, Propilen glikol, polietilen glikol dengan berat molekul rendah,
turunan ftalat seperti dimetil, dietil ftalat dan dibutil, derivatif sitrat seperti tributil,
trietil, asetil sitrat, triacetin dan minyak jarak adalah beberapa plasticizer umum
digunakan. Biasanya, plasticizer digunakan dalam konsentrasi 0-20 persen b / b
dari berat polimer kering.Penggunaan yang tidak tepat dari plastisizer dapat
menyebabkan film retak, pemecahan dan mengupasnya lapisan.Dilaporkan juga
bahwa penggunaan plastisizer tertentu dapat mempengaruhi tingkat penyerapan
obat (Bhyan, et al., 2011).
2.3.4. Zat pemanis
Pemanis adalah bagian penting dari formulasi yang dimaksudkan untuk
hancur atau larut dalam rongga mulut.Umumnya pemanis digunakan dalam
konsentrasi 3-6% w/w baik tunggal atau dalam kombinasi.Pemanis alami serta
pemanis buatan memiliki kemampuan yang baik untuk digunakan dalam
ODF.Alkohol polihidrat seperti sorbitol, mannitol, dan isomalt dapat digunakan
secara kombinasi karena mereka memberikan tambahan rasa yang baik di mulut
dan sensasi dingin. Perlu dicatat bahwa penggunaan gula alami dalam formulasi
tersebut perlu dibatasi pada orang yang sedang diet atau dalam kasus pasien
diabetes (Bhyan, et al., 2011).
2.3.5 Zat penstimulasi saliva
Tujuan menggunakan zat perangsang air liur adalah untuk meningkatkan
tingkat produksi air liur yang akan membantu dalam proses disintegrasi yang
lebih cepat dari formulasi ODF. Umumnya asam digunakan dalam penyusunan
makanan dapat dimanfaatkan sebagai stimulan saliva.Misalnya.Asam sitrat, asam
malat, asam laktat, asam askorbat dan asam tartaric. Bahan ini digunakan sendiri
15
Universitas Sumatera Utara
atau dalam kombinasi antara 2 sampai 6% w/w dari berat film (Bhyan, et al.,
2011).
2.3.6 Zat perasa
Zat perasa sebaiknya ditambahkan hingga 10% w/w dalam formulasi
ODF.Penerimaan dari sediaan ODF oleh seorang individu adalah sangat
tergantung pada kualitas rasa awal yang dalam beberapa detik pertama setelah
sediaan dikonsumsi. Pemilihan rasa tergantung pada jenis obat yang akan
dimasukkan dalam formulasi. Usia memainkan peran penting dalam kesukaan
rasa. Populasi geriatrik menyukai rasa mint atau orange sementara generasi yang
lebih muda menyukai rasa fruit punch, raspberry dan lain-lain (Bhyan, et al.,
2011).
Zat perasa dapat dipilih dari minyak sintetis, oleo resin, ekstrak yang
berasal dari berbagai bagian tanaman seperti daun, buah dan bunga.Zat perasa
dapat digunakan sendiri atau dalam kombinasi. Minyak peppermint, minyak kayu
manis, minyak spearmint, minyak pala adalah contoh dari minyak rasa sementara
vanili, kakao, kopi, cokelat dan jeruk adalah zat perasa dari buah. Apel, raspberry,
ceri, nanas adalah beberapa contoh dari jenis essence buah (Bhyan, et al., 2011).
2.4 Metode Pembuatan
Satu atau kombinasi dari proses berikut ini dapat digunakan untuk
memproduksi sediaan ODF (Arya, et al., 2012).
1) Solvent casting.
2) Semisolid casting.
3) Hot melt extrusion.
4) Solid dispersion extrusion.
5) Rolling
16
Universitas Sumatera Utara
2.4.1 Metode solvent casting
Metode solvent casting dengan cara polimer larut air dilarutkan dalam air
dan bersamaan dengan bahan obat. Eksipien lainnya dilarutkan dalam pelarut
yang sesuai, kemudian kedua larutan dicampur dan diaduk dan akhirnya dituang
ke dalam cawan petri dan dikeringkan (Arya, et al., 2012).
2.4.2 Metode semisolid casting
Metode semisolid casting, pertama larutan polimer disiapkan.Larutan yang
dihasilkan ditambahkan ke dalam larutan polimer tidak larut asam (misalnya
selulosa asetat ftalat, selulosa asetat butirat), yang disiapkan di amonium atau
natrium hidroksida. Kemudian sejumlah plastisizer yang tepat ditambahkan
sehingga massa gel diperoleh. Akhirnya massa gel dituang ke dalam cetakan
dengan panas dikontrol. Ketebalan film adalah sekitar 0,015-0,05 inci. Rasio
polimer tidak larut asam denganpolimer pembentuk film harus 1: 4 (Arya, et al.,
2012).
2.4.3 Metode hot melt extrussion
Obat dicampur dengan bahan pembawa dalam bentuk solid.Kemudian
campuran tersebut ditekan dengan alat penekan yang memiliki panas.Akhirnya
campuran tersebut mencair dan membentuk film.
Keuntungan :
1) Unit operasi yang lebih sedikit
2) Keseragaman kandungan yang lebih baik.
3) Proses anhidrat (Arya, et al., 2012)
17
Universitas Sumatera Utara
2.4.4 Metode solid dispersion extrussion
Metode ini dengan mencampurkan komponen yang tidak dapat bercampur
kemudian dikempa bersama dengan bahan obat, kemudian terbentuk dispersi
solid.Akhirnya, dispersi solid dibentuk ke dalam film dengan cetakan (Arya, et al.,
2012).
2.4.5 Metode rolling
Pembuatan ODF dengan metode ini dengan cara larutan atau suspensi
yang mengandung obat di gulung ke dalam pembawa. Pelarut utamanya air dan
campuran air dan alkohol.Film dikeringkan di atas penggulung dan dipotong
sesuai bentuk dan ukuran yang diinginkan (Arya, et al., 2012).
2.5 Uraian Hidroksipropil Metil Selulosa
Hidroksipropil Methyl Cellulose (HPMC) atau hypromellose adalah OMetilasi dan O-(2-hidroksipropilasi). HPMC dikenal sebagai polimerpembentuk
film dan memiliki penerimaan yang sangat baik.Bahan yang memiliki kelas lebih
rendah dari HPMC seperti Methocel E3, E5, dan E15 secara khusus digunakan
sebagai pembentuk film karena viskositas yang rendah.
Gambar 2.2.Struktur kimia HPMC
Polimer HPMC memiliki glass transition temperatures yang tinggi dan
diklasifikasi
sesuai
dengan
bahan
tambahan
dan
viskositasnya
yang
18
Universitas Sumatera Utara
akanberdampak pada hubungan suhu dan kelarutan. HPMC memiliki bentuk yang
transparan, kuat, dan fleksibel (McGinity dan Felton, 2008).
2.6 Uraian Polietilen Glikol
Polietilen glikol (PEG) banyak digunakan dalam berbagai formulasi
farmasi termasuk parenteral, topikal, mata, oral, dan sediaan untukrektal. PEG
telah digunakan secara eksperimental dalam matriks polimer biodegradable yang
digunakan dalam sistem controlled-release (Raymond, 2006).
Gambar 2.3.Struktur kimia PEG
Polietilen glikol bersifat stabil, merupakan zat hidrofilik yang pada
dasarnya tidak mengiritasi pada kulit.Mereka tidak mudah menembus kulit,
meskipun polietilen glikol yang larut dalam air dan mudah dihapus dari kulit
dengan mencuci, membuat PEG berguna sebagai basis salep.Polietilen glikol juga
dapat digunakan untuk meningkatkan kelarutan atau karakteristik disolusi
senyawa yang sukar larut dengan membuat dispersi padat dengan polyethylene
glycol yang tepat (Raymond, 2006).
19
Universitas Sumatera Utara