PERBEDAAN EKSPRESI Bcl-2 PADA HIPERPLASIA ENDOMETRIUM NON ATIPIK SIMPLEKS DAN KOMPLEKS DI RS.H.ADAM MALIK MEDAN TESIS

  

PERBEDAAN EKSPRESI Bcl-2 PADA HIPERPLASIA

ENDOMETRIUM NON ATIPIK SIMPLEKS DAN KOMPLEKS

DI RS.H.ADAM MALIK MEDAN TESIS OLEH: RICCA PUSPITA RAHIM DEPARTEMEN OBSTETRI DAN GINEKOLOGI

  

FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS SUMATERA UTARA

RSUP. H. ADAM MALIK

MEDAN 2014

  PENELITIAN I Prof. dr. dr. INDRA GUN dr. HOTMA PART Dr. dr. HE dr. KHAIRANI S Diajukanuntukme usyaratuntukme

   INI DI BAWAH BIMBING PEMBIMBING : r. DELFI LUTAN, MSc, SpO NASTI MUNTHE, M.Ked (OG PENYANGGAH : TOGI PASARIBU, M.Ked (O HENRY SALIM SIREGAR, S SUKATENDEL, M.Ked (OG elengkapitugasdanmemen encapaikeahliandalambida

anGinekolo

  GAN TIM 5 OG.K OG), SpOG.K (OG), SpOG SpOG.K

  G), SpOG.K enuhisalahsat angObstetrid

KATA PENGANTAR

   “Bismillaahirrahmaanirrahiim”

  Segala Puji dan Syukur saya panjatkan kepada Allah SWT, Tuhan Yang Maha Esa. Hanya atas izin dan kemurahan-Nya lah penulisan tesis ini dapat diselesaikan.

  Tesis ini disusun untuk melengkapi tugas-tugas dan memenuhi salah satu syarat untuk memperoleh keahlian dalam bidang Obstetri dan Ginekologi. Sebagai manusia biasa, saya menyadari bahwa tesis saya ini masih banyak kekurangannya dan masih jauh dari sempurna, namun demikian besar harapan saya kiranya tulisan sederhana ini dapat bermanfaat dalam menambah perbendaharaan pustaka, khususnya tentang :

  

”PERBEDAAN EKSPRESI Bcl-2 PADA HIPERPLASIA

ENDOMETRIUM NON ATIPIK SIMPLEKS DAN KOMPLEKS di RS.H.

  

ADAM MALIK MEDAN ”

  Dengan selesainya penelitian ini, perkenankanlah saya menyampaikan rasa terima kasih dan penghargaan yang setinggi- tingginya kepada yang terhormat :

  Rektor Universitas Sumatera Utara Prof. Dr. dr. Syahril Pasaribu, DTM&H, MSc (CTM), SpA(K) dan Dekan Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara, Prof. dr. Gontar Alamsyah Siregar, SpPD (KGEH) yang telah memberikan kesempatan kepada saya untuk mengikuti Program Pendidikan Dokter Spesialis di Fakultas Kedokteran USU Medan.

  Prof. dr. Delfi Lutan, MSc, SpOG(K) dan Dr. dr. M. Fidel Ganis Siregar, M.Ked(OG), SpOG(K), selaku ketua dan sekretaris Departemen Obstetri dan Ginekologi FK USU, Medan.

  Dr. dr. Henry Salim Siregar, SpOG(K) dan dr. M. Rhiza Z. Tala, M.Ked(OG), SpOG(K) selaku Ketua Program Studi dan Sekretaris Program Studi Pendidikan Dokter Spesialis Obstetri dan Ginekologi FK USU, Medan.

  Kepada Prof. dr. Delfi Lutan, MSc, SpOG(K), Prof. dr. Hamonangan Hutapea, SpOG(K), Prof. Dr. dr. H. M. Thamrin Tanjung, SpOG(K), Prof. dr. R. Haryono Roeshadi, SpOG(K), Prof. dr. T. M. Hanafiah, SpOG(K), Prof. dr. Budi R. Hadibroto, SpOG(K), Prof. dr. Daulat H. Sibuea, SpOG(K), Prof. dr. M. Fauzie Sahil, SpOG(K), dan dr. Deri Edianto, M.Ked(OG), SpOG(K), yang secara bersama-sama telah berkenan menerima saya untuk mengikuti pendidikan dokter spesialis di Departemen Obstetri dan Ginekologi. Semoga ALLAH SWT membalas kebaikan budi guru-guru saya tersebut.

  Kepada Dr. dr. Henry Salim Siregar, SpOG(K) selaku orang tua angkat saya selama menjalani masa pendidikan, yang telah banyak mengayomi, membimbing dan memberikan nasehat yang bermanfaat kepada saya selama dalam pendidikan.

  Kepada Prof.dr.Delfi Lutan,MSc,SpOG.K, dr. Indra G. Munthe, M.Ked (OG),SpOG.K selaku pembimbing tesis ini, serta dr. Hotma Partogi Pasaribu,M.Ked(OG),SpOG, Dr.dr.Henry Salim Siregar,SpOG.K dr.

  Khairani Sukatendel ,M.Ked(OG),SpOG.K selaku penyanggah.

  Terimakasih kepada para guru saya di tim 5 ini, atas segala koreksi, kritik yang membangun, serta atas segala bantuan, bimbingan, juga waktu dan pikiran yang telah diluangkan dengan penuh kesabaran, dalam rangka melengkapi dan menyempurnakan penulisan dan penyusunan tesis ini hingga dapat terselesaikan dengan baik.

  Kepada dr. Putri C. Eyanoer, MPH dan Dr. Surya Dharma, MPH yang telah meluangkan waktu dan pikiran untuk membimbing saya dalam penyelesaian uji statistik tesis obgyn dan tesis magister saya.

  Kepada Divisi Ginekologi yang telah mengizinkan saya untuk melakukan penelitian ini.

  Kepada dr. Hotma Partogi Pasaribu,M.Ked(OG),SpOG dan Dr.dr.Sarma N.Lumbanraja M.Ked(OG),SpOG.K sebagai pembimbing tesis magister saya bersama Dr. dr. Letta S.Lintang, MKed(OG), Sp.OG, Dr.Binarwan Halim, Mked(OG), SpOG.K, dan Dr. Deri Edianto, Mked(OG)SpOG.K selaku penyanggah dan narasumber dalam penulisan tesis magister saya. Terimakasih kepada para guru saya di tim 5 ini, atas segala koreksi, kritik yang membangun, serta atas segala bantuan, bimbingan, dalam rangka melengkapi dan menyempurnakan penulisan dan penyusunan tesis ini hingga dapat terselesaikan dengan baik.

  Kepada Dr.Nazaruddin Jaffar SpOG K selaku pembimbing Referat Fetomaternal saya yang berjudul : “Peranan kortisol terhadap

  

kehamilan preterm. Kepada Dr. dr. Binarwan Halim, M.Ked(OG),

  SpOG(K) selaku pembimbing minirefarat Fertilitas Endokrinologi dan

  Reproduksi saya yang berjudul : “ Infertilitas Karena Faktor Pria” dan kepada dr. Riza Rivany,SpOG(K) selaku pembimbing minirefarat Onkologi-Ginekologi saya yang berjudul “ Biomarker untuk Deteksi dan

  

Monitoring Kanker Ovarium”. Kepada dr. M. Rhiza Z. Tala, M.Ked(OG),

  SpOG(K) selaku pembimbing Minirefarat Magister Kedokteran Klinis Obstetri dan Ginekologi saya yang berjudul : “ Infeksi Saluran Kemih

  Berulang”

  Para guru yang saya hormati, seluruh staf pengajar Departemen Obstetri dan Ginekologi Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara yang tidak dapat saya sebutkan satu persatu, baik di RSUP H. Adam Malik, RSUD dr. Pirngadi, RS Tembakau Deli, RSU Sundari dan RS KESDAM II Putri Hijau, Medan, yang telah banyak membimbing dan mendidik saya sejak awal hingga akhir pendidikan.

  Direktur RSUP H. Adam Malik, Medan dan Ketua Departemen Ilmu Kebidanan dan Penyakit Kandungan, beserta seluruh staf medis, paramedis maupun non medis-paramedis yang telah memberikan kesempatan, sarana serta bantuan kepada saya untuk bekerja selama mengikuti pendidikan dan selama saya bertugas di instansi tersebut.

  Direktur RSUD dr. Pirngadi, Medan dan Ketua SMF Kebidanan dan Penyakit Kandungan dr. Syamsul Arifin Nasution, M.Ked(OG), SpOG(K) beserta seluruh staf medis, paramedis maupun non medis-paramedis yang telah memberikan kesempatan, sarana serta bantuan kepada saya untuk bekerja selama mengikuti pendidikan dan selama saya bertugas di instansi tersebut.

  Direktur RS Haji Mina Medan dan kepala SMF Kebidanan dan Penyakit Kandungan dr. H. Muslich Perangin-angin, SpOG, Direktur RS Tembakau Deli dan kepala SMF Kebidanan dan Penyakit Kandungan dr.

  H. Sofian Abdul Ilah, SpOG direktur RSU Sundari dan kepala SMF Kebidanan dan Penyakit Kandungan, dr. H. M. Haidir, MHA, SpOG, Kepala RUMKIT KesDam II / Bukit Barisan ”Puteri Hijau” dan kepala SMF Kebidanan dan Penyakit Kandungan, Mayor CKM dr. Gunawan Rusuldi, SpOG, serta seluruh staf medis, paramedis maupun non medis-paramedis yang telah memberikan kesempatan, sarana serta bantuan kepada saya untuk bekerja selama mengikuti pendidikan dan selama saya bertugas di instansi-instansi tersebut.

  Laboratorium Patologi Anatomi FK USU beserta staf yang telah membantu saya dalam menyelesaikan penelitian ini.

  Kepada senior-senior saya,teman seangkatan saya dan rekan- rekan PPDS saya berterima kasih atas segala bimbingan dan dukungan selama ini.

  Seluruh PPDS yang pernah menjadi tim jaga saya dan dengan kebersamaan yang indah, saling mendukung dan memberikan semangat dan berkomitmen untuk seia sekata dengan penuh loyalitas dalam bertugas selama menempuh pendidikan ini, saya ucapkan terima kasih

  Kepada seluruh staf pegawai negeri dan pegawai honorer dan seluruh petugas yang bekerja di lingkungan Departemen Obstetri dan Ginekologi RSHAM dan RSPM, terima kasih atas bantuannya selama ini.

  Seluruh pasien, rekan dokter muda, staf medis, paramedis maupun non medis-paramedis pada seluruh instansi ditempat saya pernah mengikuti pendidikan maupun bertugas. Terima kasih banyak atas segala kerjasama, bantuan, bimbingan, serta kebaikan yang diberikan selama masa pendidikan yang saya jalani.

  Tiada kata yang dapat saya ucapkan selain rasa syukur kepada Allah SWT dan Sembah sujud serta terima kasih yang tidak terhingga saya sampaikan kepada kedua orang tua saya yang sangat saya cintai H. Abdul Rahim Chan (alm) dan Hj.

  

Syamsinar yang telah membesarkan, membimbing, mendoakan,

  serta mendidik saya dengan penuh kesabaran dan kasih sayang dari sejak kecil hingga kini. Terimakasih saya ucapkan kepada Bapak mertua H.Rasul B (alm) dan ibu mertua Hj. Hamdani, yang telah memberikan dorongan dan semangat kepada saya.

  Tiada kata yang bisa mengungkapkan rasa terima kasih kepada suami saya, dr. Mensyuknil Hasra SpOT dan teramat khusus untuk Buah hatiku tercinta, Chesa Salsabila Mecca dan

  

Cardova Fayzzil Mecca, yang memberi inspirasi serta penyemangat

  saya dalam menyelesaikan pendidikan ini. Semoga Allah SWT selalu memberikan kebahagiaan kepada keluarga kita.

  Kepada abangku Yasser Arcan terima kasih atas dukungan kepada saya selama menjalani pendidikan.

  Kepada seluruh Keluarga yang tidak dapat saya sebutkan namanya satu persatu, baik secara langsung maupun tidak langsung, yang telah banyak memberikan bantuan, dukungan dan doa, saya ucapkan terima kasih yang sebesar-besarnya.

  Sem oga A ll ah SW T sena nt ia sa m em be r i kan rahm at - N ya k epad a ki ta semua.

  Medan, November 2014 dr. Ricca Puspita Rahim. M.Ked(OG)

DAFTAR ISI

  KATA PENGANTAR i

  DAFTAR ISI viii

  DAFTAR GAMBAR x DAFTAR TABEL. xi

  DAFTAR SINGKATAN xii

  ABSTRAK xiii

  ABSTRACT xv

  Bab I Pendahuluan

  1

  1.1. Latar Belakang

  1

  1.2. Rumusan Masalah

  4

  1.3. Hipotesa Penelitian

  5

  1.4. Tujuan Penelitian

  5

  1.4.1. Tujuan Umum

  5

  1.4.2 Tujuan Khusus

  5

  1.5. Manfaat Penelitian

  6

  1.5.1 Manfaat Teoritis

  6

  1.5.2 Manfaat Metodologis

  6

  1.5.3 Manfaat Aplikatif

  6 Bab II Tinjauan Pustaka

  7

  2.1 Bcl-2( B Cell Lymphoma 2)

  7

  2.2 Apoptosis

  9

  2.2.1 Defenisi

  9

  2.2.2 Fungsi Apoptosis

  10

  2.2.3 Regulasi Apoptosis

  11

  2.2.4 Ekspresi Bcl-2 Pada Hiperplasia Endometrium

  17

  2.2.5 Pemeriksaan Ekspresi Bcl-2

  21

  2.3 Hiperplasia Endometrium

  28

  2.3.1 Defenisi

  28

  2.3.2 Klasifikasi

  29

  2.3.3 Epidemiologi

  31

  2.3.4 Patogenesis

  32

  2.3.5 Gambaran Klinis

  33

  2.3.6 Diagnosis

  34

  2.3.7 Penatalaksanaan

  36

  2.4 Kerangka Teori

  38

  2.5 Kerangka Konsep

  39 BAB III Metode Penelitian

  40

  3.1 Rancangan Penelitian

  40

  3.2 Waktu Dan Tempat Penelitian

  40

  3.3 Populasi Penelitian

  40

  3.4 Sampel Dan Besar Sampel

  40

  3.5 Identifikasi Variabel

  41

  3.6 Cara Kerja Dan Teknik Pengumpulan Data

  42

  3.7 Defenisi Operasional

  44

  3.8 Kerangka Kerja

  46

  3.9 Analisa Data

  47 Bab IV Hasil Dan Pembahasan

  48 Bab V Kesimpulan Dan Saran

  54 Daftar Pustaka

  55 Lampiran

  

DAFTAR GAMBAR

Gambar 2.1 Tiga subgroup Bcl-2 protein dan bcl-2 homolog domain

  8 Gambar 2.2 Regulasi Apoptosis pada endometrium manusia.

  12 Gambar 2.3 Apoptosis jalur Intrinsik dan Ekstrinsik

  16 Gambar 2.4 Mekanisme Apoptosis

  17 Gambar 2.5. Analisis imunohistokimia dari Bcl-2 dan Bax

  18 Gambar 2.6 Apoptosis sel pada kelenjar Endometrium

  19 Gambar 2.7 Analisis dari Apoptosis

  20 Gambar 2.8 Kelenjar Endometrium yang positif Bcl 2

  22 Gambar 2.9 Klasifikasi Histologi Hiperplasia Endometrium

  30 Gambar 2.10 Proportion Score (PS) dan Intensity Score (IS)

  45

  

DAFTAR TABEL

  Tabel 1. Klasifikasi Hiperplasia Endometrium

  29 Tabel 2 Perbandingan hiperplasia simpleks dan kompleks dengan hiperplasia atipikal simpleks dan kompleks

  31 Tabel 4.1 Distribusi frekuensi hiperplasia endometrium berdasarkan karakteristik

  46 Tabel 4.2 Perbedaan ekspresi Bcl-2 berdasarkan kekuatan intensitas

  47 Tabel 4.3 Perbedaan rerata ekspresi Bcl-2 antara hiperplasia endometrium non atipik simpleks dan kompleks

  49 Tabel 4.4 Penilaian Proporsi Skor (PS) dan Intensity Score (IS)

  44

DAFTAR SINGKATAN

  Bcl-2 : B cell lymphoma-2 Bax : Bcl-2 Associated x Bcl-xl : B cell lymphoma-extra large Mcl-1 : Myeloid cell leukemia-1 Bcl-2α : B cell lymphoma-2α Bcl-2β : B cell lymphoma-2β mRNA : messenger Ribo Nucleated Acid Bak : Bcl-2 Associated Killer Bid : BH3 domain only death promoter Bik : Bcl-2 interacting killer Noxa : Noxa A gene Puma : p53 upregulated modulator of apoptosis Hrk : Harakiri, Bcl 2 Interacting Protein BNIP3 : Bcl-2/ adenovirus E1B19kDa Interacting Protein Bad : Bcl-2- associated death promoter TNF-α : Tumor Necrosis Factor α NF-κβ : Nuclear Factor kappa-light –chain-enhancer of activated

  B-cell Apaf-1 : Apoptosis-activating factor-1

  IAP : Inhibitors of Apoptosis FAS : Fragment Apoptosis Stimulating FAPD : Fas- Associated Protein with Death Domain FasL : Fas Ligand PARP : Poly ADP-ribose Polymerase

  

PERBEDAAN EKSPRESI Bcl-2 PADA HIPERPLASIA ENDOMETRIUM NON ATIPIK

SIMPLEKS DAN KOMPLEKS DI RS.H.ADAM MALIK MEDAN

Rahim RP, Lutan D, Munthe IG, Pasaribu HP, Siregar HS, Sukatendel K

Divisi Fertilitas dan Endokrinologi Reproduksi – Departemen Obstetri dan Ginekologi

  

Fakultas Kedokteran – Universitas Sumatera Utara

Medan, Indonesia, November 2014

ABSTRAK

Latar Belakang : Hiperplasia endometrium adalah proliferasi selular yang berlebihan

mengarah ke peningkatan volume jaringan endometrium. Hiperplasia endometrium

prekursor keganasan genitalia wanita Apoptosis berperan pada hiperplasia

endometrium. Apoptosis diatur oleh beberapa gen, termasuk Bcl-2.

  

Tujuan : Mengetahui perbedaan ekspresi imunohistokimia Bcl-2 pada hiperplasia

endometrium non atipik simpleks dan kompleks..

Metode : Penelitian ini adalah penelitian observasional analitik dengan analisa

komparatif. Populasi penelitian adalah pasien dengan hiperplasia endometrium yang

mendapat perlakuan biopsi endometrium dimana jaringan akan diperiksa dalam bentuk

blok parafin. Subyek penelitian diambil dari preparat blok parafin hiperplasia

endometrium non atipik simpleks dan kompleks di Laboratorium Patologi Anatomi

RSHAM dan FK.USU Medan

Hasil : Dari penelitian didapatkan 44 orang subjek penelitian, yang dibagi menjadi 2

kelompok, hiperplasia endometrium non atipik simpleks dan kompleks. Berdasarkan

usia, sebagian besar subjek berusia >40 tahun . Pada kelompok simpleks sebanyak 12

orang (54,5%), dan kompleks sebanyak 17 orang (77,30%), p=0.705. Proporsi ekspresi

Bcl2 pada kelompok simpleks lebih banyak dengan intensitas yang lemah (45,5%),

sedangkan pada kelompok kompleks proporsi terbesar dengan intensitas sedang

(31,8%). Rerata intensitas ekspresi imunohistokimia Bcl2 jaringan hiperplasia

endometrium non atipik simpleks adalah 1,23, lebih rendah dari kelompok kompleks

dengan 1,50, nilai p>0,05 xiii

  

Kesimpulan : Tidak ada perbedaan bermakna antara gambaran intensitas ekspresi

imunohistokimia Bcl2 jaringan hiperplasia endometrium non atipik simpleks dengan

kompleks.

  Kata Kunci : hiperplasia endometrium, apoptosis, Bcl-2 xiv

  

DIFFERENCE OF Bcl-2 EXPRESSION IN SIMPLEX AND COMPLEX NON

ATYPICAL ENDOMETRIAL HYPERPLASIA AT ADAM MALIK GENERAL HOSPITAL

MEDAN

  

Rahim RP, Lutan D, Munthe IG, Pasaribu HP, Siregar HS, Sukatendel K

Division of Reproductive Endocrinology and Fertility Medicine

Department of Obstetric and Gynecology

Faculty of Medicine – University of Sumatera Utara

  

Medan, Indonesia, November 2014

ABSTRACT

Background : Endometrial hyperplasia is an excessive cellular proliferation which leads

to the increase of endometrial tissue volume. Endometrial hyperplasia is a precursor of

malignancy in women’s genitalia. Apoptosis may play a role in endometrial hyperplasia

and regulated by several genes, including Bcl-2.

  

Purpose : To find the difference between immunohistochemistry expression of Bcl-2 in

simplex and complex non-atypical endometrial hyperplasia

Method : This is an analytic observational study with comparative analysis. Population

of the study are patients with endometrial hyperplasia receiving endometrial biopsy,

where the tissue will be examined in form of paraffin block. Study subjects were taken

from simplex and complex non-atypical endometrial hyperplasia paraffin block which

available in Histopathology Laboratory of Adam Malik General Hospital and USU

Medical Faculty Medan.

  

Result : From this study, 44 subjects were obtained, divided into 2 groups, simplex and

complex non-atypical endometrial hyperplasia Based on age, most subjects are from

the age group of >40 years .With 12 subjects in simplex group (54,5%), and 17 subjects

in complex group (77,30%), p=0.705. Based on proportion of Bcl2 expression, the

majority in simplex group shows weak intensity (45,5%), majority in complex group

shows moderate intensity (31,8%). Mean immunohistochemisry expression intensity of

Bcl-2 in simplex non-atypical endometrial hyperplasia is 1,23, lower than complex

group with 1,50, p-value>0,05 xv

  

Conclusion : No significant difference was found between the immunohistochemisry

expression intensity of Bcl-2 in simplex and complex non-atypical endometrial

hyperplasia.

  Keyword : endometrial hyperplasia, apoptosis, Bcl-2 xvi