PENGARUH SISTEM DISPERSI SOLIDA T O L B U T A M ID A -X IL IT O L ( 3 0 : 7 0 ) TERHADAP DAYA PENURUNAN KADAR GLUKOSA DARAH KELINCI DIBANDINGKAN DENGAN TOLBUTAMIDA MURNI

fAR>M <i9b O A N IS S U L IS T Y A N I

S K R I P S I

PENGARUH SISTEM DISPERSI SOLIDA TOLBUTAM I DA-XI LI TOL(3 0 :7 0 ) TERHADAP DAYA PENURUNAN KADAR GLUKOSA DARAH KELINCI DIBANDINGKAN DENGAN TOLBUTAMIDA MURNI

. ( V /

I J- i

PERPUS1AKAAN fNIVERSU AS rtiRLANGOA1 S U R A B A y A

F A K U L T A S F A R M A S I U N 1 V E R S 1 T A S A IR L A N G G A ^{ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA} 1 9 8 9

ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA

PENGAR'UH SISTEM D IS PE RS I SOLIDA TO LB U TAM ID A- XILITO L ( 3 0 : 7 0 ) TERHADAP DAYA PENURUNAN KADAR GLUKOSA DARAH KE LIN C I DIBANDINGKAN. DENGAN TOLBUTAMIDA MURNI S KRIPS I DIBUAT UNTUK MEMENUHI SYARAT MENCAPAI GELAR SARJANA FARMASI PADA FAKULTAS FARMASI U N IVE RSITAS AIRLANGGA

1989 o le h A N IS S U LIS TYAN I

058410661

ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA

KATA PENGANTAR Kami p a n ja tk a n p u j i s yu ku r k a h a d ir a t A l l o h S .W .T. a - ta s b e r k a t dan ra kh m a tN ya ya n g t e l a h a ilim p a h k a n k ep a d a k a mi , s e h in g g a kami d a p a t m e n y e le s a ik a n s k r i p s i i n i s e b a g a i s y a r a t u n tu k m en ca p a i g e l a r s a r ja r r a p a d a F a k u lta s F a rm a s i U n i v e r s it a s A ir l a n g g a .

P a d a k es em p a ta n i n i p er k en a n k a n la h k a n i m.enyampaikan r a s a horra a t d'an te r im a k a s ih ya n g s e b e s a r - b e s a r n y a , te r u t a ma k ep a d a p emb im b in g kami B apak D rs .. M o e g ih a r d jo ; B apak

D rs . R o e s d j i G a w a i, SU; dan B apak DR. A. A z is H u b .eis d a r i s t a f p e n g a ja r ju r u s a n F a r m a s e tik a F a k u lta s F a rm a s i U n iv e r s i t a s A ir l a n g g a ya n g te la h b a n ya k m elu a n gka n w a ktu u n tu k memb imb ing kami dalam. m e n ye les a ik a n s k r i p s i i n i .

R a s a te r im a k a s ih ju g a ka mi s a m p a ika n k ep a d a P . T . DU PA J a k a r ta ya n g te l a h merabantu p e n y e d ia a n s u b s ta n s i to l b u - ta m id a d a n k ep a d a P . T . OT'SUKA La w a ng ya n g ju g a t e l a h mem- b a n tu p en yed ia a n hewan p er cob a a n k e l i n c i s e b a g a i sub.yek da lam p e n e l i t i a n ka m i. Kepa da s e lu r u h s t a f p e n g a ja r dan k a r - yawan L a b o r a to r iu m P r e s k r ip s i dan F o r m u la s i s e r t a L a b o r a to riu m B io fa r m a s e tik a F a r m a k o k in e tik a F a k u lta s F a rm a s i U n i v e r s i t a s A ir l a n g g a kami s a m pa ika n r a s a te r im a k a s ih ya n g s e b e s a r - b e s a r n y a a ta s s e g a la b a n tu a n dan f a s i l i t a s l a b o r a tor iu m ya n g te l a h d ib e r ik a n k ep a d a k a m i.

A k h ir n ya te r im a k a s ih ka mi s a m p a ika n k ep a d a ked u a o - r a n g tu a dan s a u d a r a - s a u d a r a ka mi t e r c i n t a s s e r t a k ep a d a s a h a b a t- s a h a b a t kami ya n g te l a h b a n ya k membantu h in g g a t e r s e le s a ik a n n y a s k r i p s i i n i . Semoga A l l o h S .W .T. m em b erika n b a la s a n t a u f i k dan h id a y a tN ya a ta s s e g a l a a ma l b a ik ya n g te l a h d ib e r ik a n k ep a d a ka m i.

Kep a d a a lma ra a ter F a k u lta s F a r m a s i U n i v e r s i t a s A i r la n g g a ka m i pers emb a hka n s k r i p s i i n i d en ga n h a ra p a n d a p a t b er g u n a b a g i k i t a semua.

S u r a b a ya , J u l i 1989 Pen yu s u n . ^{ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA}

ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA

DAFTAR ISI

H a l azn an KATA PENGANTAR ................................................................... i i DAFTAR I S I .......................................................................... i v DAFTAR' TABEL ...................................................................... v i i DAFTAR GAMBAR ..................................................................... v i i i DAFTAR LAMPIRAN ................................................................. x BAB I . PENDAHULUAN .................................................................

1 I I . TINJAU AN PUSTAKA .......................................................

5 1 1 . 1. B i o a v a i l a b i l i t a s ....................................................

5 11.2 . Pen ga ru h u ku ran p a r t i k e l te r h a d a p l a j u d i s o l u s i ..........................................................................

8 I I . 3* S is tem d is p e r s i s o l id a ........................................

14 1 1 .4 . T o lb u ta m id a .............................................................

17 1 1 .4 . 1 . S i f a t f i s i k a dan k im ia ....................................

17 1 1 .4 . 2 . Pen ggu n a a n dan e fe k fa r m a k o lo g i ...................

18 1 1 . 5. X i l i t o l .....................................................................

19 I I . 5 .1 * S i f a t f i s i k a dan k im ia ....................................

19 I I . 5 - 2 . Pen ggu n a a n ...........................................................

19 1 1 . . G lu k os a d a ra h .........................................................

6 1 1 . 6 . 1 . S u mb er- s u mb er g lu k o s a d a ra h ...........................

20 1 1 .

6 . 2 . Ka d a r g lu k o s a dara h ..........................................

20 I I .

6 .3* C a ra p en en tu a n ka d a r g lu k o s a d a ra h .............

21 I I I . .. ALAT. BAHAN DAN METODA PE N E LITIAN .....................

22 I I I . l . A l a t ........................................................................

i v

DAFTAR ISI

(lanjutan)

3 . 6 . Pemb u a ta n la r u ta n b aku in d u k g lu k o s a 1000

. 1 0 . 1 . P e r h itu n g a n da ya penu ru na n k a d a r g lu k o s a d a r a h ....................................................... ....... 29 1 1 1 .3 . 1 0 . 2 . P en g ola h a n d a ta denga n m etod a s t a t i s t i k

I I I . 3 * 1 0 . A n a l is a d a ta ................................................... ....... 29 1 1 1 .

3 . 9 . 3 - P en en tu a n k a d a r g lu k o s a d a ra h ................. ....... 28

1 1 1 .3 . 9 . 2 . P r o to k o l ......................................................... ....... 27 111..

1 1 1 .3 - 8 - Pemb u a ta n k u r va baku g lu k o s a ....................... ....... 2? 1 1 1 .3 - 9 . P en en tu a n d a ya penu ru na n k a d a r g lu k o s a d a r a h s e c a r a in v iv o .......................................... ....... 27 1 1 1 .3 . 9 . 1 . S u b yek ............................................................. ....... 27

m g $ .............................................................................. 25 111..3 .7. P en en tu a n p a n ja n g gelom b a n g maksimum g l u k o s a ............................................................................ 25

I I I ..

H a l am an

mida-- x i l i t o l ( 3 0 : 7 0 ) ...................................... ....... 24

24 I I I . 3 . 4 . P em er ik s a a n h a s i l d i s p e r s i s o l i d a t o l b u t a

30 : 70 ) ....................................................... .......

1 1 1 .3 . 3 - Pemb u a ta n d is p e r s i s o l i d a t o l b u t a m i d a - x i l i t o l (

3 . 2 . 1 . U j i k u a l i t a t i f .............................................. ....... 23

1 1 1 .3 * 2 . I d e n t i f i k a s i x i l i t o l . ...................................... ....... 23 1 1 1 .

I I I - 3 . M etod a p e n e l i t i a n ................................................ .......23 1 1 1 .3 - 1 - I d e n . t i f i k a s i t o l b u t a m i d a ............................... .......23 H I . , 3 . 1 . 1 . U j i k u a l i t a t i f .............................................. .......23 1 1 1 .3 - 1 . 2 . U j i k u a n t i t a t i f ............................................ .......

I I I . 2. B ahan ...................................................................... ...... 22

^{ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA}

ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA

DAFTAR ISI

(lanjutan)

H a l am an.

IV . H AS IL PE N E LITIAN .......................................................

30 I V . 1.- I d e n t i f i k a s i to lb u ta m id a .....................................

30 I V . 1 . 1 . U j i k u a l i t a t i f ............. ......................................

30 I V . 1 . 2 . U j i k u a n t i t a t i f ..................................................

30 I V . 2. I d e n t i f i k a s i x i l i t o l ......................................

30 I V . 2 . 1 . U j i k u a l i t a t i f ....................................................

30 I V . 3 . P e m e r ik s a a n h a s i l d i s p e r s i s o l i d a to lb u ta m id a

x i l i t o l (

30 : 70 ) ....................................................

30 I V . 4* U j i . k it g l u k o s a ......................................................

31 I V . 3.. Pen.entu a n p a n ja n g g elom b a n g maksimum g lu k o s a

31 I V .

6 - Pemb u atan. ku rv.a baku g lu k o s a .............................

32 I V . 7. P en en tu a n k a d a r g lu k o s a d a ra h ...........................

34 I V . . A n a l is a d a ta ...........................................................

8 I V . 8 . 1 . P e r h itu n g a n d a ya penu ru na n k a d a r g lu k o s a da r a h .........................................................................

37 I V ..

8 . 2 . P en g ola h a n d a ta d en ga n m etod a s t a t i s t i k . . .

37 V......... PEMBAHASAN ...............................................................

47 V I . KESIMPULAN ...............................................................

35 V I I . SARAN ........................................................................

56 V I I I . RINGKASAN .................................................................

57 IX . DAFTAR PUSTAKA .......................................................

ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA

tu k d a p a t membuat s u a tu s e d ia a n ya n g d a p a t m elep a s k a n ob a t a k t i f s a m pa i ke tem p a t a k s in y a . A g a r e fe k t e r a p i ya n g d i i n g in k an t e r c a p a i, maka p e le p a s a n ob.at a k t i f te r s e b u t h a ru s mempu nyai k ecep a ta n , te r te n tu s e h in g g a d id a p a tk a n ju m la h a - ta u k a d a r ob a t a k t i f ya n g optimu m da la m d a ra h a ta u j a r i - n ga n . Ju mlah ob a t a k t i f dalam. d a ra h a ta u j a r in g a n d a p a t m en ja d i m a s a la h j i k a o b a t te r s e b u t s u k a r l a r u t dalam a i r dan l a j u d is o l u s in y a meru pa ka n ta h a p p en en tu b i o a v . a i l a b i l i ta s n ya ( 1 , 2 ) -

S ed ia a n ob a t dalam b en tu k p a d a t ya n g d ig u n a k a n s e c a r a o r a l umumnya h a ru s t e r d i s o l u s i l e b i h d a h u lu a g a r d a p a t d ia b s o r p s i k e dalam s i r k u l a s i d a ra h dan m en ca p a i tem p a t ak s in y a . D engan d em ik ia n s em a kin c e p a t p r o s e s t e r d i s o l u s i n y a b a ha n o b a t te r s e b u t maka s em a kin c e p a t p u la p r o s e s a b s o r p s i ya n g t e r j a d i ( 3 ) -

U ntu k ob a t ya n g s u ka r l a r u t , maka l a j u d i s o l u s i b a han o b a t te r s e b u t akan la m b a t s e h in g g a l a j u d is o l u s in y a s a n g a t men entu ka n b a g i k e s e lu r u h a n p r o s e s a b s o r p s in y a . D e nga n k a ta l a i n l a j u d is o l u s in y a meru pa ka n ta h a p p en en tu

( " r a t e l i m i t i n g s t e p " ) b a g i p r o s e s a b s o r p s in y a a ta u b io a - v a i l a b i l i t a s n y a ( 1 , 3? 4 ) .

ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA

- 2 -

T o lb u ta m id a a d a la h g o lo n g a n o r a l h ip o g lik e m ik ya ng, meru pakan tu r u n a n d a r i s u l f o n i l u r e a dan d igu n a k a n s e b a g a i o b a t d ia b e te s . D ia b .etes m e l l i t u s a d a la h s u a tu p e n y a k it ganggu an. m e ta b o lis m e ya n g d ita n d a i d en ga n k a d a r g lu k o s a da r a h p e n d e r ita ya n g t i n g g i . H a l i n i d is eb a b k a n o le h k e l a i n - a n k r o n is p a n k r e a s , s e h in g g a s e l b e ta p a n k r ea s tid a k mam- pu memprodu ks i i n s u l i n s e s u a i d en g a n k e p e r lu a n tu b u h . P e nu ru n a n k a d a r g lu k o s a d a ra h o le h to lb u ta m id a d is eb a b k a n k e r j a to lb u ta m id a ya n g m era n gs a n g s e l b e ta p a n k r ea s u n tu k memprodu ksi i n s u l i n . I n s u l in a k a n m en in g k a tk a n tr a n s p o r g lu k o s a ke dalam. s e l , s e h in g g a tid a k d id a p a tk a n k a d a r g l u k o s a ya n g t i n g g i da la m d a ra h (

5 „ 6 ', 7 ) .

S a la h s a tu k e r u g ia n p en ggu n a a n to lb u ta m id a dalam p r a k te k a d a la h s i f a t n y a ya n g s u k a r l a r u t dalam. a i r . B ahan o b a t d en ga n s i f a t d em ik ia n b i o a v a i l a -

umumnya menghasllkan

b i l i t a s ya n g r en d a h , k a r e n a l a j u d is o l u s in y a la m b a t s e h in g ga a b s o r p s in y a k u r a n g s empu rna ( 2 , 5 ) . N e ls o n dan ka w a n - ka wan (

8 ) mengemu kakan b ahwa p e n in g k a ta n l a j u d i s o l u s i in v i

t r o to lb u ta m id a d a p a t m en a ikka n l a j u a b s o r p s i a ta u ju m la h to lb u ta m id a dalam. tu b u h ya n g m en g a k ib a tk a n d a ya penu ru na n k a d a r g lu k o s a d a ra h ju g a m en in g k a t.

Dalam u s a h a m en in gka tka n - l a j u d i s o l u s i in v i t r o t o l b u ta m id a , p e n e l i t i ter d a h u lu ( 9 ) te l a h m ela ku ka n m o d ifik a - s i s i f a t f i s i k o k i o i i a to lb u ta m id a d en ga n pomb entu ka n s is te m d i s p e r s i s o l i d a dalam pembawa x i l i t o l . Dan p a d a s is te m d is p e r s i s o l i d a i n i te r b u k ti bahwa l a j u d i s o l u s i to lb u ta m id a

ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA

- 3 -

l e b i h m en in g k a t d ib a n d in g k a n campu ran f i s i s dan to l b u ta m i- da m u rn in ya . P e n in g k a ta n l a j u d i s o l u s i ya n g p a l in g b e s a r d itu n ju k k a n o l e h d i s p e r s i s o l i d a p a d a p erb a n d in g a n . t o l b u t a m i d a - x i l i t o l = 3 0 :7 0 . Pa d a p er b a n d in g a n i n i l a j u d i s o l u s i to lb u ta m id a m en in g k a t 1,99 k a l i l e b i h b e s a r d a r ip a d a t o l - b u ta m id a m u rn i.

S e c a r a t e o r i t i s a p a b il a l a j u d i s o l u s i to lb u ta m id a rne ru pakan. ta h a p p en en tu p r o s e s a b s o r p s in y a , maka p e n in g k a ta n l a j u d i s o l u s i to lb u ta m id a dalam s is te m d i s p e r s i s o l i d a de nga n x i l i t o l (

30 : 70 ) akan d i i k u t i den ga n p e n in g k a ta n la ju -

a b s o r p s in y a . A d a n ya p e n in g k a ta n l a j u a b s o r p s i to lb u ta m id a te r s e b u t d a p a t d ia s u m s ik a n d en ga n m en in g k a tn ya ju m la h t o l b u ta m id a da la m tu b u h a ta u m en in g k a tn ya d a ya p en u ru n a n k a d a r g lu k o s a d a r a h . D engan k a ta l a i n b i o a v a i l a b i l i t a s to lb u ta m id a da la m s is te m d i s p e r s i s o l i d a te r s e b u t s em a kin me n in g k a t dan to lb u ta m id a s em a kin e f e k t i f d a ya k e r j a n y a (

1 , 8 1 0 , ) .

R e r d a s a r k a n d a ta d i a ta s tim b u l p erm a s a la h a n a p a ka h p e n in g k a ta n l a j u d i s o l u s i to lb u ta m id a dalam s is te m d i s p e r s i s o l i d a d en ga n x i l i t o l (

30 : 70 ) s e c a r a i n v i v o ju g a akan

m en in gk a tk a n d a ya penu ru n a n k a d a r g lu k o s a d a r a h b i l a d ib a n d in g k a n den ga n to lb u ta m id a m u rn i. O leh k a r e n a i t u da la m tu ga s a k h ir i n i i n g i n d i t e l i t i p en ga ru h s is te m d i s p e r s i s o l i da t o l b u t a m i d a - x i l i t o l ( 3 0 : 7 0 ) dan to lb u ta m id a mu rn i dalam d o s is ya n g sama ter h a d a p d a ya penu ru na n k a d a r g lu k o s a d a r a h pa da b in a ta n g p er cob a a n k e l i n c i . Dalam p e n e l i t i a n i n i

ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA

- 4 -

digu n'a ka n p a r a m eter e fe k fa r m a k o lo g i a ku t y a i t u k a d a r g l u k os a d a ra h ya n g meru pakan m etod a tid a k la n g s u n g dalam. p e n en tu a n b i o a v . a i l a b i l i t a s s u a tu o b a t (

1 , 11 ) .

Adapun. tu ju a n p e n e l i t i a n ya n g d ila k u k a n i n i a d a la h memb andingkan. d a ya p en u ru n a n k a d a r g lu k o s a d a ra h k e l i n c i d a r i s is te m d i s p e r s i s o l i d a t o l b u t a m i d a - x i l i t o l (

30 : 70 ) da n to lb u ta m id a m n rn i.

H a s il d a r i p e n e l itia n . i n i d ih a r a p k a n d a ya p en u ru n a n k a d a r g lu k o s a d a ra h s e c a r a i n v i v o d a r i s is te m d i s p e r s i so l i d a t o l b u t a m i d a - x i l i t o l (

30 : 70 ) l e b i h b e s a r d ib a n d in g k a n

d en ga n to lb u ta m id a m u rn i. D engan d em ik ia n m etod a d is p e r s i s o l i d a t o l b u t a m i d a - x i l i t o l (

30 :

70 ) d a p a t d ikem h a n gka n da lam. p e n in g k a ta n d a ya k e r j a ob a t s e c a r a fa r m a k o lo g ik .

ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA

lam r e s p o n s o b a t, k a r en a b i o a v a i l a b i l i t a s s u a tu ob a t akan mempenga ru hi d a ya t e r a p e t i k , a k t i v i t a s k l i n i k , dan a k t i v i t a s t o k s ik ob a t te r s e b u t. B i o a v a i l a b i l i t a s a d a la h k ecep a ta n . dan ju m la h ob.at a k t i f ya n g m en ca p a i s i r k u l a s i s is te m ik ( s i r k u l a s i d a r a h ) . Ad a n ya p e r b e d a an k e c e p a ta n a b s o r p s i dan ju m la h ob a t a k t i f dalam s i r k u l a s i s is te m ik d a p a t m.enyebabkan p er b ed a a n dalam. h a l . : mu la k e r j a , la m a k e r j a , dan i n t e n s i t a s k e r j a o b a t (

1 , 12 , 13 ).-

U ntu k p em b er ia n o b a t s e c a r a o r a l , s eb elu m ob a t d ia b s o r p s i k e da la m s i r k u l a s i s is te m ik ob a t h a ru s me l a l u i s a lu r a n p en cer n a a n makanan dan t e r l a r u t da hu - lu . A b s o r p s i s is te m ik s u a tu o b a t d a r i s a lu r a n p en cer naan te r g a n tu n g p a d a a n a tom i dan f i s i o l o g i tem p a t ab s o r p s i. F a k to r - f a k to r s e p e r t i : lu a s permu kaan d in - d in g u s u s , k ecep a ta n . p en g os on ga n la mb u ng, p e r g e r a k a n s a lu r a n c e r n a , a d a n ya p e n y a k it t e r te n tu , dan a l i r a n d a ra h k e tem p a t a b s o r p s i s a n g a t mempengaru hi b io a v a i l a b i l i t a s s u a tu ob a t (

1 ,

3 j 14 ) .

- -
^{_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ __ _ __ _ __ _ __ _ __ _ __ _ __ _ __ _ __ _ __ _ __ _ __ _ __ _ __ _ __ _ __ _ __ _ __ _ __ _ __ _ __ _}

PERPU STAKAAN "U NIVERSITAS AIHL a NOCM'

S U R A B A Y A

- 6 -

Pa d a p em b er ia n s u a tu o b a t d en ga n fo r m u la s i ya n g b e r b e d a d a p a t m en g h a s ilk a n e fe k fa r m a k o lo g ik ya n g b e r b e d a - b e d a pa da t i a p i n d iv id u w a la u p u n ob a t d ib e r ik a n da la m d o s is ya n g sama. H a l i n i d a p a t d i s e - b a b ka n k a r e n a a d a n ya f a k t o r - f a k t o r f i s i o l o g i s e p e r t i ya n g d is eb .u tk a n d i a ta s p a d a m a s in g - m a s in g in d iv id u k ea d a a n n ya tid a k sama (1 1 ,

)* P en en tu a n b i o a v a i l a b i l i t a s s u a tu ob a t d a p a t d i la k u k a n d en ga n menggu nakan p a r a m e te r - p a r a m e te r s e p e r t i (

) d a ta d a r a h ; (

) d a ta u r in ; (

) r e s p o n s k l i n i k dan. ( 4 ) e fe k fa r m a k o lo g i a k u t. P en g g u n a a n p a r a m e te r d a ta d a r a h dan d a ta u r in a d a la h m etod a la n g s u n g d a lam p en en tu a n b i o a v a i l a b i l i t a s , k a r e n a dengan pa ra me t e r i n i k a d a r ob a t d a p a t la n g s u n g d ite n tu k a n . S ed a n g ka n r e s p o n s k l i n i k dan e fe k fa r m a k o lo g i a ku t m eru p a ka n m etod a tid a k la n g s u n g , k a r en a d i s i n i h a n ya m e l i- h a t p en ga ru h p em b eria n ob a t te r h a d a p e fe k fa r m a k o lo g ik ya n g d itim b u lk a n ( s e b a g a i con toh e fe k p a d a diamej t e r p u p il , teka n a n . d a ra h a ta u k a d a r g lu k o s a d a r a h ) dalam p en en tu a n b i o a v a i l a b i l i t a s s u a tu ob a t (

1 , 11 ) .

B i o a v a i l a b i l i t a s d igu n a k a n u n tu k menggamb arkan p e le p a s a n ob a t a k t i f d a r i s e d ia a n n ya dalam b en tu k ya n g p a l i n g " a v a i l a b l e " s e h in g g a d ip e r o l e h e fe k t e r a p i ya n g optimu m ( 1 2 ) . U ntu k membuat p rod u k ob a t ya n g d a p a t m elep a s k a n ob a t a k t i f dalam b en tu k ya n g p a l i n g

" b i o a v a i l a b l e " h a ru s d ip er tim b a n g k a n f a k t o r - f a k t o r ^{ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA}

ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA

fa r m a s e tik s e p e r t i ( 1 ) j e n i s p rod u k ob a t ( m is a l : l a r u ta n , s u s p e n s i, s u p o s i t o r i a ) ; ( 2 ) s i f a t b ahan tamb a han dalam p rod u k o b a t; ( 3 ) s i f a t f i s ik o k im i a b ahan o b a t i t u s e n d ir i ( 1 ) .

Pen ga ru h f a k t o r fa r m a s e tik te r h a d a p b i o a v a i l a b i l i t a s s u a tu ob a t d a p a t d i l i h a t p a d a p en ga ru h pembe r ia n du a macam s e d ia a n to lb u ta m id a ya n g b er b e d a f o r - m u la s in ya . S e te la h d ila k u k a n u j i b i o a v a i l a b i l i t a s mei nu nju kka n bahwa k a d a r to lb u ta m id a ya n g d id a p a tk a n da lam seru m a n ta r a s e d ia a n I dan I I b e r b e d a b e s a r n ya . D em ikia n p u la denga n e fe k fa r m a k o lo g ik ya n g d itim b u l kan dalam menu ru nkan k a d a r g lu k o s a , s e d ia a n I ya n g menu nju kkan b i o a v a i l a b i l i t a s l e b i h b e s a r d a r i s e d ia an IX l e b i h menu ru nkan k a d a r g lu k o s a dalam serum

(ga m b a r 1 ) ( 1 2 ) .

B i o a v a i l a b i l i t a s s u a tu ob a t ju g a d ip e n g a r u h i o le h s i f a t f i s ik o k im i a b ahan ob a t i t u s e n d ir i s e p er t i te l a h d is eb u tk a n d i a ta s . U ku ran p a r t i k e l a d a la h s a la h s a tu con.toh s i f a t f i s i k o k i m i a b ahan ob a t ya n g p e n tin g u n tu k d ip e r tim b a n g k a n kh u s u s n ya b a g ! o b a t- o b a t ya n g mempunyai k e la r u ta n r en d a h dalam a i r . B eb e r a p a o b a t denga n s i f a t te r s e b u t umumnya s a n g a t t i dak e f e k t i f b i l a d ib e r ik a n s e c a r a o r a l , d is eb a b k a n o le h a b s o r p s i ya n g s a n g a t k e c i l . D engan m em p er k ecil u ku ra n p a r t i k e l b ahan o b a t, d a p a t men a ikka n l a j u d i s o l u s i dan ju m la h ob a t te r a b s o r p s i s e h in g g a d a p a t m em p orb a iki b i o a v a i l a b i l i t a s ob a t te r s e b u t ( 1 , 2 , 1 4 ) .

ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA

Gambar 1 : P en ga ru h fo r m u la s i te r h a d a p k a d a r r & ta - r a t a to lb u ta m id a dan g lu k o s a dalam s e rum d a r i

10 s u b yek d en ga n d o s is ya n g s& ma C. 1 2 )

I I . 2 . Pen ga ru h u ku ran p a r t i k e l te r h a d a p la .iu d is o l u s i . S e p e r ti d ik e ta h u i, b e r h a s i l a ta u tid a k n y a e fe k t e r a p i s u a tu ob a t d ip e n g a r u h i o le h k e c e p a ta n dan k a d a r ob a t te r s e b u t m en ca p a i s i r k u l a s i d a r a h . U ntu k s e d ia a n ob a t d a l am b en tu k p a d a t ya n g d igu n a k a n s e c a r a o r a l , b e s a r k e c il n y a k e c e p a ta n dan k a d a r ob a t menca p a i s i r k u l a s i d a ra h d ite n tu k a n o le h k e c e p a ta n a b s or £ s i m e la lu i s a lu r a n p en cer n a a n . Dan p r o s e s k e ce p a ta n

ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA

a b s o r p s i ob a t te r s e b u t d ite n tu k a n o le h c e p a t a ta u la m b a tn ya ob a t t e r d i s o l u s i dalam. m ed ia d i tem p a t p r o s e s a b s o r p s i t e r j a d i ( , ) .

16 P e r i s t i w a d i s i n t e g r a s i , d i s o l u s i , dan p r o s e s

a b s o r p s i ob a t k e dalam s i r k u l a s i d a r a h h in g g a d a p a t men imb u lka n e fe k fa r m a k o lo g ik n ya s e c a r a s k em a tis d i - gamb arkarr s e b a g a i b e r ik u t :

K a p s u l/ ta b le t d l s in te g - a s i^ g r a n u l ,d e a g r e g a s i p a r t l k e l a b s o r p s i

ob a t dalam d a r a h , j a r in g a n , dan c a ir a n tu b u h l a i n _V e fe k fa r m a k o lo g ik Gambar 2: Skema p e r i s t i w a d i s i n t e g r a s i , d is o l u s i sajnpai tim b u ln ya e fe k fa r m a k o lo g ik ob a t p a d a s e d ia a n p a d a t s e c a r a o r a l ( )

3 D a r i skema d i a ta s j e l a s b ahwa o b a t d a la ii b en -

tu k p a d a t h a r u s m e la lu i ta h a p a n p r o s e s d i s o l u s i t e r - l e b i h d a h u lu dalam m ed ia .yang a d a s eb elu m d a p a t d ia b s o r p s i k e dalam d a ra h a ta u c a ir a n tu b u h la in n y a . U n- tu k bahan o b a t ya n g s u kyr la r u t, d im a n a l a j u d is o l u s i

- 10 -

) d t diraana . dC _ ]_a j u dj_s o i u s i p er s a tu a n waktu d t

p e r p u s t a k a

i k f

T T

D a r i rumus d i a ta s d a p a t d i l i h a t bahwa l a j u d i c o l u s i ob a t b e r b a n d in g lu r u s d en ga n lu a s permu kaan p a r t i k e l ya n g k on ta k denga n p e l a r u t ( S ) , maka u ku ra n p a r t i k e l akan mempenga ru hi l a j u d i s o l u s i dan ju m la h ob a t ya n g te r a b s o r p s i ( b i o a v a i l a b i l i t a s n y a ) . H a l i n i ter u ta m a u ntu k ob a t ya n g s u k a r l a r u t , dengan m em p er k ecil m

S = lu a s permu kaan p a r t i k e l ya n g k on ta k de nga n p e l a r u t c = k o n s e n tr a s i la r u ta n jen u h s c t = k o n s e n tr a s i ob a t pa da w a ktu t

K = k o n s ta n ta ya n g menya ngku t semua fa k to r ya n g mempenga ru hi semua s is te m , m elip u t i volu m e p e l a r u t ( V ) , k o e f i s i e n d i f u - s i ( D ) , dan. te b a l l a p is a n fil m ( h )

= K.S ( e g - c .t) (

—

)* N oyes dan W h itn ey (1 7 , cit../ f) m.enggambarkan l a ju d i s o l u s i s u a tu b ahan ob a t ya n g diru mu s ka n s e b a g a i b e r ik u t : dC ' ,

b ahan o b a t te r s e b u t laftib at., maka l a j u d is o l u s in y a s a n g a t men entu ka n b a g i k es elu r u h a n p r o s e s a b s o r p s in ya . Ata u l a j u d i s o l u s i d a r i b ahan ob a t ya n g s u ka r l a r u t meru pakan ta h a p p en en tu ( " r a t e l i m i t i n g s t e p " ) b a g i p r o s e s a b s o r p s in y a a ta u b i o a v a i l a b i l i t a s n y a (

/ ■C 'N lV E KS rj'

^{ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA}

ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA

- 11 -

u ku ra n p a r t i k e l b all an ob a t aka n m en in g k a tk a n - lu a s permu kaan b ahan ob a t ya n g k on ta k d en ga n m ed ia d is o l u s i a k ib a tn y a l a j u d is o l u s i aka n m en in g k a t ( l i f ,

18 , 19 ) .

P en ga ru h u ku ra n p a r t i k e l te r h a d a p l a j u d is o lu ^ s i d a p a t d i l i h a t pa da p er b ed a a n l a j u d i s o l u s i f e n a s e ' t i n d en ga n b e r b a g a i u ku ra n , d ima n a p a r t i k e l d en ga n u ku ra n ,,

11 0,15 mm mempu nyai l a j u d i s o l u s i + 1-2 -

k a l i l e b i h b e s a r d a r ip a d a p a r - tik e l den ga n u ku ra n ,

50 - 0,71 mm, h a l i n i menu nju kkan b ahwa u ku ra n . p a r tik e l

ya n g l e b i h k e c i l l a j u d is o l u s in y a aka n l e b i h b e s a r (ga ra b a r

3 ) ( 20 ) .

Gambar 3 : E fe k u ku ra n p a r t i k e l te r h a d a p p e n in g - k a ta n l a j u d i s o l u s i f e n a s e t in dalam c a ir a n la mb u ng (

20 )

K e te r a n g a n : •------ • : 0 , 1 1 - 0 , 1 5 mm o------ o : ,

21 0,30 mm - ^- ----- * : ,. 50 , - 71 mm

ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA

- 12 -

S e la n ju tn y a P r e s c o tt d kk. ( c i t . 2 1 ) p a d a ta hu n 1970 me la p o r k a n te n ta n g p en ga ru h u ku ra n p a r t i k e l fe n a s e tin ter h a d a p k a d a r f e n a s e tin da la m p la s m a . Pa d a p em b e r i- an fe n a s e tin den ga n bermacam- macam u ku ra n p a r t i k e l menu nju kka n f e n a s e tin d en ga n u ku ra n p a r t i k e l ya n g t e r k e c i l m en g h a s ilk a n k a d a r f e n a s e t in dalam p la s m a l e b i h c e p a t d ic a p a i dan l e b i h t i n g g i w a la u pu n d i b e r i ka n dalam d o s is ya n g sama (ga m b a r

k) •

Gambar : P en ga ru h u ku ra n p a r t i k e l te r h a d a p k a d a r r a t a - r a t a fe n a s e tin dalam p la s m a d a r i enam o r a n g s u b yek d e ngan d o s is 1 , 5 S (2 1 )

K eter a n g a n : 0------ o ; 75 m ik ron

: m ik r on + , % tw een 80

a------ □ ; m ikron

150-180

■------ ■ : 250 m ikron

- 13 -

P e n g e c ila n u ku ra n p a r t i k e l d a p a t d ila k u k a n d e ngan. b e r b a g a i c a r a m ik r o n is a s i (m is a ln y a d en ga n p en g geru s a n . s e c a r a k o n v e n s io n a l , p en ggu n a a n " B a l l m i l l " , dan l a i n - l a i n ) , t e t a p i denga n c a r a te r s e b u t te r n y a - t a a d a kemu ngkina n tid a k m en in gk a tk a n l a j u d i s o l u s i dan a b s o r p s i b ahan o b a t ya n g s u ka r l a r u t . I n i d i s ’e - b a b ka n m a kin k e c i l u ku ra n p a r t i k e l , e n e r g i permu kaan, n ya aka n m en in g k a t dan a d a n ya ik a ta n "v a n d e r w a a ls " d ia n ta r a p a r t i k e l - p a r t i k e l s e h in g g a m en g a k ib a tk a n t e r j a d i n y a a g lo m e r a s i dan a g r e g a s i. S e l a in i t u a d a v- n ya k ecen d er u n g a n p a r t i k e l u n tu k m en g a d s or p s i u d a r a p a d a perm u ka a n n ya , menyeb ab kan. p a r t i k e l s u k a r te r b a - s a h i ( 2 2 ) . L in dkk. ( 2 5 ) menu nju kka n b ahw a l a j u d is o l u s i in v i t r o d a r i g r i s e o v u l v i n dan. g l u t e t im id a h a - s i l m ik r o n is a s i l e b i h ren d a h d a r ip a d a p a r t i k e l - p a r t i k e l a s a l , s e p e r t i ya n g t e r l i h a t p a d a gamb ar b e r ik u t:

Gambar 3 : p r o f i l l a j u d i s o l u s i g l u te tim id a

'■-xlam

a i r (

2 3

) ^{ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA}

ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA

Ik -

D a r i gamb ar te r s e b u t d a p a t d i l i h a t bahwa l a j u d is o l u s i g l u t e t im id a 100/ 120 mesh, l e b i h t i n g g i d a r ip a d a l a ju d i s o l u s i g l u te tim id a mesh dan u ku ra n m ik r on

ZO/ kO n ya .

S a la h . s a tu c a r a t e r p i l i h u n tu k m em p er k ecil uku r a el p a r t i k e l ta n p a menimb u lkan. p en ga ru h n e g a t i f s e -

p e r t i umumnya p a d a fo r m u la s i o b a t m ik r o n is a s i t e r s e - h u t, sd a p a t d ila k u k a n d en ga n c a r a m e m o d ifik a s i s i f a t f i s i k o k i m i a b.ahan o b a t ya n g s u k a r l a r u t d en ga n pem- b en tu ka n d i s p e r s i s o l i d a ( 2 , 2 2 )

II. . 3 . S is te m d i s p e r s i s o l i d a M en u ru t C h iou dan R e ig e lm a n ( 2 2 ) d i s p e r s i s o l i d a a d a la h d i s p e r s i d a r i s a tu a ta u l e b i h hahan. o b a t da la m pembawa ya n g i n e r t p a d a kea d a a n p a d a t d i -

yang

b u a t d en ga n c a r a p e le b u r a n , p e la r u ta n a ta u p e le b u r a n - p e l a r u ta n .

T'ek n ik d i s p e r s i s o l i d a p er ta m a k a l i d ikem u ka - ka n o le h S e k ig u c h i dan O b i ( c i t . 2 ^ ) p a d a ta h u n 1961; ra ereka m en ga ta ka n bahwa pemb entu ka n d i s p e r s i s o l i d a d a r i o b a t ya n g s u ka r l a r u t da la m a i r d en ga n pembawa ya n g i n e r t dan mudah l a r u t dalam a i r d a p a t m en in g k a t ka n l a j u d i s o l u s i dan a b s o r p s i o b a t. S e b a g a i con toh d i s p e r s i s u l f a t h i a z o l dalam u r e a m en g h a s ilk a n p e l e - p a s a n o b a t a k t i f yang l e b i h c e p a t. C ontoh l a in n y a a - d a la h d i s p e s i s o l i d a hi d r o k l o r t h i a z i d dalam pembawa

ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA

- 15 -

x i l i t o l ;den*gan b e r b a g a i p er b a n d in g a n menu nju kka n k a d a r h i d r o k l o r t h i a z i d ya n g t e r l a r u t ma kin b e s a r d e n ga n m a kin b a n ya kn ya f r a k s i pembawa x i l i t o l (ga m b a r 6 ) (2 5 ) w a ktu ( m e n it)

Gambar : P r o f i l l a j u d i s o l u s i d i s p e r s i h id r o

k l o r t h i a z i d dalam x i l i t o l p a d a b e r b a g a i p er b a n d in g a n ( )

25 K e te r a n g a n : *------ * : 10% h i d r o k l o r t h i a z i d d a -

lam x i l i t o l °-- - - - - - ° : % h i d r o k l o r t h i a z i d d a

lam x i l i t o l

lam x i l i t o l k :
: h i d r o k l o r t h i a z i d d a

30%

* 50 % h i d r o k l o r t h i a z i d d a

lam x i l i t o l L e b ih l a n j u t d i t e l i t i p u la o le h p e n e l i t i te r d a h u lu ( ) te n ta n g p e n in g k a ta n l a j u d i s o l u s i to lb u ta m i

da ya n g d id is p e r s ik a n dalam pembawa x i l i t o l . D imana d i s p e r s i % to lb u ta m id a dalam % x i l i t o l

ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA

- 16 -

menu nju kka n l a j u d i s o l u s i to lb u ta m id a m en in gk a t p a l i n g b e s a r d ib a n d in g k a n dengan. p er b a n d in g a n d i s p e r s i la in n y a . Dan. d ik e ta h u i p u la l a j u d i s o l u s i to lb u ta m i- da p a d a p erb .a n d in ga n . te r s e b u t m en in g k a t k a l i d i

1,99 b .a ndingka n to lb u ta m id a m.urni (ga m b a r ) .

7 Gambar 7 : P r o f i l l a j u d i s o l u s i to lb u ta m id a mu r-

n i , campu ran f i s i s dan d i s p e r s i s o l i da t o l b u t a m i d a - x i ' l i t o l ( 3 0 : 7 0 ) ( 9 ) K e te r a n g a n : • -- - - - - • : to lb u ta m id a mu rni

■ ---------- a _{a :} : campu ran f i s i s

a d i s p e r s i s o l i d a to lb u ta m i d a - x i l i t o l ( : )

70 Adapu n m eka n is me p e n in g k a ta n l a j u d i s o l u s i d a

r i ob a t ya n g s u ka r l a r u t dalam campu ran d i s p e r s i s o da te r s e b u t a n ta r a l a i n ( ,

8 ) :

1. P e n g e c il a n u ku ra n p a r t i k e l 2 . E fe k s o l u b i l i s a s i d a r i pembawa

ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA

- 17 -

3 . Penu ru r.an s i f a t a g r e g a s i dan a g lo m e r a s i o - b a t ya n g b e r s i f a t h id r o fo b . Kemampuan te r b a s a h i k a r e n a a d a n ya pembawa

4 ya n g mudah l a r u t .

Ada b e r b a g a i m etod a ya n g d a p a t d ila k u k a n u n tu k raerabentuk s is te m d i s p e r s i s o l i d a y a it u ( ) :

. M etod a p e leb u r a n

2. M etod a p e la r u ta n 3 . M etod a p e le b u r a n - p e la r u ta n .

1 1 .4- T o lb u ta m id a 1 1 .4 - 1 - S i f a t f i s i k a dan, k im ia ( 5 , , 2 7 )

26 Rumus b.angun : H^C

: l - b u t i l - " p “ t o l u i l s u l f o n i l - u r e u m Nam'a l a i n

3 N - ( 4 - m e t i l - b e n z e n s u l f o n i l ) - N f - n -

b u t il u r e a T o l i l s u l f o n i l b u t i l u r e a

N'ama d a ga n g : O r in a s e , R a s tin o n : p r a k t is tid a k l a r u t da la m a i r , te

K e la r u ta n ta p i d en ga n penamb ahan a l k a l i mem b en tu k garam ya n g mudah l a r u t d a lam a i r ; l a r u t dalam. e ta n o l ( # )

95 P, dan dalam k l o r o fo r m ; s e d i k i t

l a r u t dalam e t e r

ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA

- 18 -

s erb u k h a lu s , p u tlh , tid a k b er b a u , P em er ia n r a s a a ga k p a h it

T i t i k l e l e h a n ta r a 1 26- 1 3 2 ° C K e s ta b il a n to lb u ta m id a d a p a t t e r u r a i k a r e n a pa n a s p a d a suhu 1 6 0 - 1 8 0 ° C rn.em.ben- tu k p - t o l i l s u l f o n a m i d a dan n - b u t i l is o s ia n a t

I I . 4 . 2 . Pen ggu n a a n dan e fe k fa r m a k o lo g i (

6 ,. 7. 2 6 )

T o lb u ta m id a a d a la h . s u a tu s u l f o n i l u r e a , g o l o - rigan: a n t i d ia b .e tik o r a l ya n g d igu n a ka n . u n tu k imenu;- ru nkan: k a d a r g lu k o s a darah.. C a ra k e r j a d a r i t o l b u ta m id a a d a la h . dengan. m era n gs a n g s e l b e ta p a n k r ea s u n tu k m e n s e k r e s i i n s u l i n atau . inendesak ik a ta n . a n ta r a i n s u l i n d en ga n p r o t e i n dalam darah. a ta u dalam. j a r in g a n s e h in g g a t e r j a d i i n s u l i n beb.as ya n g a k t i f . Pa d a p e n d e r ita d ia b e te s d ew a s a dima na p a n k r ea s n ya m a s ih rrrampu m e n s e k r e s i i n s u l i n maka ob-at i n i s a - n g a t b e r m a n fa a t, k a r e n a ob a t i n i h a n ya b e r s i f a t ra-fimbantu m en gu ra n gi keb u tu h a n akan i n s u l i n ya n g d i b e r ik a n d a r i lu a r . . Ka d a r dala)n. d a ra h m.encapai mak- simunr da la m w a ktu jam den ga n masa k e r j a b e r a -

2- k k h ir p a d a jam..

6-12 D o s is : 0,,5 - 1 g s e t i a p k a l i p a k a i da n 1,.5 - 3 g.

s e h a r i .

ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA

- 19 -

■ X i l i t o l (5,. 2 8 )

I I . 5 X i l i t o l a d a la h s u a tu a l k o h o l p o l i v a l e n yang, b.erhu bu ngan dengan. g u la p e n to s a y a itu x i l o s e .

1. S i f a t f i s i k a dan k im ia

I I . 5 Rumus b ansu n CH OH p 2

C H - OH

I CH'---------OH

h oh

serb .u k p u tih , tid a k b .erb au , h i P em eria n g r o s k o p is , r a s a m a n is l a r u t da la m a i r , s e d i k i t l a r u t

K e la r u ta n dalam m eta n o l T i t i k l e l e h a n .ta ra 9 2 - 9 5 ° C

K e s ta b il a n x i l i t o l d a p a t t e r u r a i k a r en a p a n a s p a d a suhu 1 7 9- 1 86° C

2. Penggu na a n ( 5 , 7 )

PENGARUH SISTEM DISPERSI SOLIDA T O L B U T A M ID A -X IL IT O L ( 3 0 : 7 0 ) TERHADAP DAYA PENURUNAN KADAR GLUKOSA DARAH KELINCI DIBANDINGKAN DENGAN TOLBUTAMIDA MURNI