Polimorfisme Gen Penyandi Karakter Obesitas (MC4R Reseptor Melanokortin 4) Pada Monyet Ekor Panjang (Macaca fascicularis) Asal Bali, Jawa Timur dan Sumatera

POLIMORFISME GEN PENYANDI KARAKTER
OBESITAS (MC4R/RESEPTOR MELANOKORTIN 4)
PADA MONYET EKOR PANJANG (Macaca
fascicularis) ASAL BALI, JAWA TIMUR DAN
SUMATERA

I GUSTI AGUNG ARTA PUTRA

SEKOLAH PASCASARJANA
INSTITUT PERTANIAN BOGOR
BOGOR
2009

SURAT PERNYATAAN
Dengan ini saya menyatakan bahwa disertasi berjudul Polimorfisme Gen
Penyandi Karakter Obesitas (MC4R/Reseptor Melanokortin 4) pada Monyet
Ekor Panjang (Macaca Fascicularis) Asal Bali, Jawa Timur dan Sumatera
adalah karya saya sendiri dengan arahan komisi pembimbing dan belum
diajukan dalam bentuk apa pun pada perguruan tinggi mana pun. Sumber
informasi yang berasal atau dikutip dari karya yang diterbitkan maupun tidak
diterbitkan dari penulis lain telah disebutkan dalam teks dan dicantumkan dalam

daftar pustaka di bagian akhir disertasi ini.
Bogor, 30 November 2009

I Gusti Agung Arta Putra
NIM P067050011

ABSTRACT
I GUSTI AGUNG ARTA PUTRA. Polymorphism of Coding Gene of Obesity
Character (MC4R/Melanocortin 4 Receptor) in Cynomolgus Macaque Originated
from Bali, East Java and Sumatera. Under the direction of DONDIN SAJUTHI,
DEDY DURYADI SOLIHIN, and R.R. DYAH PERWITASARI
Melanocortin 4 receptor (MC4R) is one of G protein-coupled receptors that
plays an important role in regulation of energy homeostasis. MC4R mutations
constitute the most common cause of human obesity. Since cynomolgus
macaque is one of animal models, the study on adult male macaque was
conducted in order to investigate the polymorphism of MC4R gene, phenotype of
obesity and the association of MC4R mutation with obesity phenotype. Fifty six
adult male macaques from Bali (Ubud and Uluwatu), East Java (Alas Purwo and
Baluran), and Sumatera island (Palembang) were used in this research. The
animals had been anaesthetized using ketamine (10 mg/kg of body weight) and

xylazine (2 mg/kg of body weight) before phenotype data and blood samples
were collected. The phenotype parameters measured in this study were body
weight, crown rump length, body mass index; circumference of triceps, chest,
waist, and thigh; skin fold thickness of abdomen, thigh, back, triceps, and dorsal
neck. Blood samples were used as source of DNA. To determine MC4R
polymorphism, coding region of this gene was amplified and sequenced. The
results showed that there were 20 polymorphism sites identified and 13 of them
are non-synonymous. Among the non-synonymous mutations, five mutations
were only found in obese cynomolgus macaques; two mutations were found in
both obese and non-obese macaques; and six mutations were only found in nonobese macaques. In addition, there were significant difference (P30kg/m2). Persentase obesitas monyet
asal Baluran dan Alas Purwo masing-masing adalah 30% (3/10) dan 28,6%
(2/7). Di lain pihak, monyet asal Palembang tidak ada yang menunjukkan
obesitas. IMT yang tinggi disebabkan oleh bobot badan yang tinggi. Di Uluwatu,
ditemukan monyet dengan bobot badan 16 dan 17 kg. Monyet yang mengalami
obesitas (IMT>30kg/m2), sebagian besar disertai dengan lingkar pinggang yang
lebih besar dari 39 cm dan tebal lipatan kulit perut lebih besar daripada 5 mm.
Oleh karena itu,
lingkar pinggang dan tebal lipatan kulit perut perlu
dipertimbangkan dalam penentuan obesitas pada monyet ekor panjang
disamping IMT.

Hasil analisis urutan gen MC4R (48 urutan) menunjukkan adanya 20 situs
polimorfik yang terdiri dari tujuh situs bersifat sinonim dan 13 situs bersifat
nonsinonim. Situs polimorfik ditemukan paling banyak pada monyet asal Alas
Purwo sedangkan yang paling sedikit ditemukan pada monyet asal Uluwatu.
Dari 13 situs yang bersifat nonsinonim, lima situs ditemukan hanya pada monyet
yang mengalami obesitas. Kelima mutasi tersebut adalah Asn3His, Leu250Pro,
Leu300Arg, Leu 328Trp, dan Ser329Ala. Dua situs mutasi ditemukan baik pada
monyet gemuk maupun monyet tidak gemuk. dan enam situs mutasi ditemukan
hanya pada monyet tidak gemuk.
Kejadian substitusi nukleotida yang bersifat transversi lebih besar daripada
substitusi yang bersifat transisi. Hal ini diduga ada kaitannya dengan komposisi
basa nukleotida dari gen MC4R. Kandungan adenina (A) dan timina (T) adalah
lebih besar daripada kandungan guanina (G) dan sitosina (C). Kemungkinan
substitusi transversi akan meningkat sesuai dengan peningkatan kandungan
basa nukleotida A dan T.
Analisis filogeni menunjukkan bahwa keseluruhan sampel berada dalam
satu kelompok dan terpisah dari simpanse. Filogeni yang dibuat dari gen MC4R
ternyata tidak dapat membedakan monyet yang berasal dari daerah yang
berbeda. Bila dibandingkan dengan spesies lain, monyet ekor panjang satu
kelompok dengan monyet dalam genus yang sama (Macaca mulatta).

Hasil penelitian ini juga menunjukkan bahwa mutasi nonsinonim MC4R
terjadi baik pada monyet gemuk maupun yang tidak gemuk. Dari 48 sampel
urutan, sebanyak 26 ekor monyet ekor panjang tergolong gemuk dan 22 ekor
tidak gemuk. Sebanyak 11,5% monyet gemuk dan 22,7% monyet tidak gemuk
merupakan pembawa mutan MC4R. Monyet gemuk asal Uluwatu dan Ubud,
membawa mutasi sinonim dan nonsinonim pada gen MC4R, tetapi obesitas
mungkin juga hasil gen non-MC4R atau perubahan pada bagian promoter
genMC4R.
Kata kunci: monyet ekor panjang (Macaca fascicularis), obesitas, reseptor
melanokortin-4 (MC4R)

©Hak Cipta milik IPB, tahun 2009
Hak Cipta dilindungi Undang-Undang
Dilarang mengutip sebagian atau seluruh karya tulis ini tanpa mencantumkan
atau menyebutkan sumbernya. Pengutipan hanya untuk kepentingan pendidikan,
penelitian, penulisan karya ilmiah, penyusunan laporan, penulisan kritik, atau
tinjauan suatu masalah; dan pengutipan tersebut tidak merugikan kepentingan
yang wajar IPB
Dilarang mengumumkan dan memperbanyak sebagian atau seluruh karya tulis
dalam bentuk apapun tanpa izin IPB

POLIMORFISME GEN PENYANDI KARAKTER
OBESITAS (MC4R/RESEPTOR MELANOKORTIN 4)
PADA MONYET EKOR PANJANG (Macaca
fascicularis) ASAL BALI, JAWA TIMUR DAN
SUMATERA

I GUSTI AGUNG ARTA PUTRA

Disertasi
sebagai salah satu syarat untuk memperoleh gelar
Doktor pada
Mayor Primatologi

SEKOLAH PASCASARJANA
INSTITUT PERTANIAN BOGOR
BOGOR
2009

Penguji pada Ujian Tertutup : Prof. Dr. Ir. Hadi S. Alikodra, MS.

Prof. Dr. Ir. Cece Sumantri, M.AgrSc.

Penguji pada Ujian Terbuka : Prof. Dr. Ir. Muladno, MSA.
Prof (R). Dr. Ir. M. Bismark, MS.

PRAKATA
Puji syukur penulis panjatkan ke hadirat Tuhan Yang Maha Esa, karena
berkat rahmat-Nya disertasi yang berjudul ” Polimorfisme Gen Penyandi Karakter
Obesitas (MC4R/ Reseptor Melanokortin 4) pada Monyet Ekor Panjang (Macaca
fascicularis) Asal Bali, Jawa Timur dan Sumatera” dapat diselesaikan.
Selama menyelesaikan penelitian dan penulisan disertasi, penulis
mendapatkan bantuan dari berbagai pihak. Pada kesempatan ini penulis
menyampaikan terimakasih yang sebesar-besarnya kepada Prof. drh. Dondin
Sajuthi, MST., Ph.D, Dr. Ir. Dedy Duryadi Solihin, DEA, dan Dr. Ir. R.R. Dyah
Perwitasari, M.Sc

selaku komisi pembimbing yang telah meluangkan waktu

untuk membimbing baik selama penelitian maupun penulisan disertasi ini.
Ucapan terimakasih juga penulis tujukan kepada Dekan Fapet dan Rektor UNUD

yang telah memberikan izin tugas belajar untuk mengikuti program doktor (S3) di
Program

Studi/Mayor

Primatologi

(PRM),

Sekolah

Pascasarjana

IPB.

Terimakasih juga kepada Rektor IPB, Dekan Pascasarjana IPB, Ketua Mayor
PRM serta seluruh staf pengajar dan administrasi

PRM.

Terimakasih juga

kepada tim manajemen Beasiswa Program Pascasarjana (BPPS) Dirjen Dikti
Depdiknas yang memberikan dana pendidikan S3. Terimakasih juga kepada
team hibah doktor IPB, Yayasan Damandiri dan APPERI atas batuannya.
Penulis juga menyampaikan terimakasih kepada drh. Nengah Budiarsa
(APPERI), Prof. Dr. Ir. Sri Supraptini Mansjoer, Prof. Dr. IDK Harya Putra, Prof.
Dr. IB. Sudana, Prof. Dr. Ir. Hadi S. Alikodra, MS., Prof. Dr. Ir. Cece Sumantri,
M.AgrSc., Prof. Dr. Ir. Muladno, MSA., Prof (R). Dr. Ir. M. Bismark, MS., Prof. Dr.
Agustin Fuentes, Kelly Lane, MSc. Dr. drh. I Nengah Wandia,

drh. Aida LT

Rompis, Dr. drh. I Kt. Suatha, drh. IGd. Soma MKes, drh. I Pt. Yasa, drh. Sri
Kayati Widyastuti MSi, drh I Putu Gede Yudi Arjentinia, Dr. drh. W. Batan MSi
dan staf pengelola Jurnal Veteriner, Dr. drh. N. Suarsana, MSi., Muharam
Saepulloh SSi., MSc., dr. Anwar Wardi SpS, M Nasir Spt., MSi., drh. Susana
Widjaya, Keni Sultan SPt., MSi., Ria Oktarina SPt., MSi., Nurjayanti Spt., Yana
dan teman lainnya yang tidak bisa disebutkan satu persatu.
Terimakasih juga penulis sampaikan kepada Dr. drh. Joko Pamungkas,

MSc., beserta staf, Dr. drh. Diah Iskandriati beserta staf,

drh. Diah Pawitri

beserta staf, drh. Prasojo Waludjo beserta staf, drh. Nyoman Sri Widiasih beserta

staf, di PSSP-IPB, Novita Anggraeni SPt., dan Ramdan di Laboratorium Biologi
dan Reproduksi PSSP-IPB, Dr. Soaloon Sinaga, Dr. Fitma, Dr. Roza Elvyra, Dr.
Agus Nuryanto, Dr. Agus Nasri, Dr. Jakaria, Pak Heri, Pak Pras, teman-teman
Punhawacana Bali dan adik-adik di Asrama Brahmacarya Cikuray 10 Bogor.
Kepada keluarga tercinta anak, istri, kakak, adik, Ibu, Bapak, dan seluruh
keluarga

besar,

penulis

menyampaikan

terimakasih

pengertian, dorongan dan doanya yang tak pernah putus.

atas

pengorbanan,

RIWAYAT HIDUP
Penulis dilahirkan di Bindu (Bali) , 30 November 1962. Penulis merupakan
anak ke empat dari delapan bersaudara dari pasangan I G A N Kembar dan I G
A K Rai. Penulis menikah dengan AAA Alit Adiari, SH dan dikaruniai dua putri
yaitu A A Angga Primantari (16 tahun) dan A A Anisca Primadwiyani (13 tahun).
Pendidikan sarjana ditempuh di Fakultas Kedokteran Hewan, IPB dan lulus
dokter hewan pada tahun 1988. Pada tahun 1994 penulis mendapat beasiswa
dari Tim Manajemen Program Doktor (TMPD) untuk studi S2 di Program Studi
Biologi, Program Pascasarjana IPB dan lulus tahun 1996. Penulis kembali
mendapat beasiswa dari Beasiswa Program Pascasarjana (BPPS-DIKTI) untuk
melanjutkan program doktor pada Program Studi Primatologi, perguruan tinggi
yang sama.

Sampai saat ini, penulis

masih bekerja sebagai dosen pada

Fakultas Peternakan, Universitas Udayana sejak tahun 1989.

DAFTAR ISI
Halaman
DAFTAR TABEL .......................................................................................... xiii
DAFTAR GAMBAR .....................................................................................

xiv

DAFTAR LAMPIRAN ...................................................................................

xv

PENDAHULUAN ..........................................................................................

1

Latar Belakang ..................................................................................

1

Tujuan Penelitian...............................................................................

4

Hipotesis ...........................................................................................

4

Manfaat Penelitian ............................................................................

5

Kerangka Pemikiran ..........................................................................

5

TINJAUAN PUSTAKA ................................................................................

7

Monyet Ekor Panjang ........................................................................

7

Obesitas ............................................................................................

9

Melanokortin ......................................................................................

12

Reseptor Melanokortin 4 ...................................................................

14

Perubahan MC4R dan Akibatnya ............................................

15

Mutasi Gen MC4R ...................................................................

16

Klasifikasi Mutasi MC4R..........................................................

18

Mekanisme Molekuler Homeostasis Energi ......................................

20

Teknik PCR .......................................................................................

22

MATERI DAN METODE...............................................................................

24

Waktu dan Lokasi Penelitian..............................................................

24

Materi.................................................................................................

24

Monyet Ekor Panjang ...............................................................

24

Bahan dan Alat Pengambilan Sampel Darah dan Data
Fenotipe ...................................................................................

25

Bahan dan Alat Isolasi DNA......................................................

25

Bahan dan Alat Analisis PCR...................................................

26

Bahan dan Alat Elektroforesis...................................................
Metode...............................................................................................

26

Pengambilan Darah dan Data Fenotipe....................................

26

Ekstraksi DNA dari Darah.........................................................

27

Amplifikasi Gen MC4R.............................................................

28

Elektroforesis DNA Total dan Produk PCR..............................

29

26

Pengurutan Produk PCR..........................................................

30

Analisis Data......................................................................................

30

Analisis Data Fenotipe..............................................................

30

Analisis Data Molekuler............................................................
HASIL DAN PEMBAHASAN.......................................................................

32

Keragaman Fenotipe Obesitas Monyet Ekor Panjang.......................

34

Indeks Massa Tubuh, Bobot Badan dan Tinggi Duduk............

34

Lingkar Pinggang, Dada, Paha dan Lengan Atas....................

38

Tebal Lipatan Kulit Perut, Trisep, Paha, Punggung dan
Leher.........................................................................................

34

40

Analisis Korelasi Parameter Fenotipe.......................................

43

Analisis Komponen Utama........................................................

44

Obesitas dan Struktur Sosial....................................................
Karakteristik Genetik Gen MC4R Monyet Ekor Panjang...................

46

Amplifikasi Gen MC4R.............................................................

47

Keragaman Intra Populasi........................................................

48

Keragaman Antar Populasi.......................................................

48

Komposisi Nukleotida dan Asam Amino...................................

49

Analisis Filogeni........................................................................

50

Perbandingan Gen MC4R Monyet Ekor Panjang dengan
Organisme Lainnya...................................................................
Polimorfisme Gen MC4R pada Monyet Ekor Panjang.............

47

55
55

Asosiasi Mutasi MC4R dengan Fenotipe Obesitas pada

57
Monyet Ekor Panjang ............................... ...........................................................
60
PEMBAHASAN UMUM................................................................................
Fenotipe Obesitas....................................................................

60

Polimorfisme MC4R..................................................................

62

Hubungan Kegiatan Konservasi dengan Monyet Gemuk........
SIMPULAN DAN SARAN...........................................................................

66

Simpulan...................................................................................

67

Saran........................................................................................

67

67

DAFTAR PUSTAKA...................................................................................

68

LAMPIRAN .................................................................................................

75

DAFTAR TABEL
1

Halaman
Jumlah monyet ekor panjang jantan yang digunakan dalam
penelitian ini................................................................................................. 24

2

Indeks massa tubuh, bobot badan, dan tinggi duduk.................................. 34

3

Lingkar pinggang, dada, paha dan lengan atas ........................................ 38

4

Tebal lipatan kulit perut, trisep, paha, punggung dan leher ....................... 41

5

Nilai korelasi Pearson dan nilai P antar parameter fenotipe........................ 43

6

Rata-rata jumlah nukleotida dan asam amino yang berbeda pada
gen MC4R monyet ekor panjang dalam masing-masing populasi .............. 48

7

Matriks perbedaan basa nukleotida gen MC4R monyet ekor panjang
antar populasi............................................................................................... 49

8

Matriks perbedaan asam amino gen MC4R monyet ekor panjang
antar populasi............................................................................................... 49

9

Rata-rata komposisi nukleotida (%) pada gen MC4R monyet ekor
panjang.......................................................................................................... 49

10 Rata-rata komposisi asam amino (%) gen MC4R pada monyet
ekor panjang ................................................................................................ 50
11 Polimorfirme gen MC4R pada monyet ekor panjang ................................... 56
12 Jumlah substitusi transisi dan transversi pada gen MC4R
monyet ekor panjang..................................................................................... 57
13 Mutasi nonsinonim daerah penyandi gen MC4R monyet ekor panjang....... 57
14 Mutasi sinonim pada gen MC4R monyet ekor panjang................................ 59

DAFTAR GAMBAR
Halaman
1

Kerangka pemikiran...................................................................................... 6

2

Obesitas pada monyet ekor panjang ........................................................... 10

3

Sinyal protein G yang mengatur produksi cAMP ......................................... 13

4

Organisasi gen MC4R ................................................................................. 14

5

Kejadian mutasi MC4R pada manusia ........................................................ 17

6

Klasifikasi mutasi MC4R pada manusia ..................................................... 19

7

Hormon yang mengatur nafsu makan ........................................................ 21

8

Peta lokasi asal monyet ekor panjang yang digunakan dalam penelitian... 25

9

Lokasi pengukuran lingkar bagian tubuh dan tebal lipatan kulit................... 27

10 Rata-rata indeks massa tubuh (IMT) monyet ekor panjang.......................... 35
11 Persentase kejadian obesitas monyet ekor panjang..................................... 35
12 Rata-rata tinggi duduk (TD) monyet ekor panjang........................................ 36
13 Rata-rata bobot badan (BB) monyet ekor panjang....................................... 37
14 Rata-rata lingkar pinggang (LPi), dada (LD), paha (LPh), dan lengan atas
(LTr) ............................................................................................................. 39
15 Rata-rata tebal lipatan kulit perut (TLkAb), leher (TLkLh), punggung
(TLkPg), paha (TLkPh), dan trisep(TLkTr) ................................................. 42
16 Plot komponen utama pertama dan komponen utama kedua.................... 45
17 Skema letak penempelan primer MC4R foward dan MC4R reverse
untuk mengamplifikasi gen MC4R monyet ekor panjang ............................ 47
18 Hasil elektroforesis beberapa produk PCR gen MC4R yang
diamplifikasi menggunakan pasangan primer MC4R .................................. 47
19 Filogram antar populasi yang dibuat dengan metode Neighbor Joining
(NJ) berdasarkan perbedaan nukleotida ...................................................... 51
20 Filogram antar populasi yang dibuat dengan metode NJ berdasarkan
perbedaan asam amino................................................................................. 51
21 Filogram monyet ekor panjang menggunakan metode NJ dan model
p distance dari nukleotida MC4R (999pb)..................................................... 52
22 Filogram monyet ekor panjang menggunakan metode NJ dan model
p distance dari asam amino MC4R (332 aa) .............................................. 53
23 Filogram menggunakan metode NJ dan model p distance
dari nukleotida gen MC4R (999pb) berbagai spesies primata...................... 55
24 Situs mutasi pada MC4R monyet ekor panjang............................................ 63

DAFTAR LAMPIRAN
Halaman
1

Penjajaran nukleotida (n=999) gen MC4R monyet ekor panjang hasil
penelitian dengan urutan gen yang sama yang diperoleh dari
GenBank..................................................................................................... 76

2

Penjajaran asam amino (n=332) gen MC4R monyet ekor panjang hasil
penelitian dengan urutan gen yang sama yang diperoleh dari
GenBank ...................................................................................................

94

3

Analisis varian parameter fenotipe obesitas monyet ekor panjang........... 101

4

Nilai eigen dan loading factor pada analisis komponen utama................. 103

5

Kejadian mutasi pada MC4R pada monyet ekor panjang.......................... 104

PENDAHULUAN
Latar Belakang
Saat ini, obesitas dianggap penyakit kompleks multifaktor yang disebabkan
oleh interaksi faktor genetik dan lingkungan (Hill dan Peters 1998). Menurut
WHO (World Health Organization 1997), obesitas merupakan salah satu dari 10
kondisi yang berisiko di seluruh dunia dan salah satu dari 5 kondisi yang berisiko
di negara-negara berkembang. Obesitas merupakan predisposisi utama untuk
kondisi terjadinya penyakit, terutama sindroma metabolik, diabetes melitus tipe 2
(DM tipe2) dan hipertensi.

Sindroma metabolik merupakan kelainan akibat

gangguan metabolik yang ditandai dengan hiperinsulinemia, resistensi insulin,
hiperglikemia, dislipidemia aterogenik dan hipertensi. Semua gejala ini
merupakan faktor risiko penting untuk penyakit kardiovaskuler. Di samping itu,
obesitas dianggap mempunyai andil dalam terjadinya berbagai penyakit kanker
seperti

kanker

kolon,

payudara

(pada

wanita

setelah

berhenti

haid),

endometrium, ginjal, esofagus (adenocarcinoma), lambung, pankreas, kandung
kemih, dan hati (Calle dan Kaaks 2004).
Pada umumnya kejadian obesitas banyak ditemukan pada usia dewasa
namun demikian obesitas dapat terjadi pada usia muda (anak-anak). Kejadian
yang dilaporkan WHO (2005) adalah sekitar 400 juta orang dewasa dan 20 juta
anak-anak mengalami obesitas.

Pada anak-anak, ada yang dikenal dengan

sindroma MC4R (melanocortin 4 receptor) ditandai dengan peningkatan
pertumbuhan, peningkatan lemak dan kepadatan mineral tulang, hiperfagia dan
hiberinsulinemia, yang akhirnya menyebabkan obesitas (Farooqi et al. 2000).
Hewan model (tikus dan monyet ekor panjang) juga menunjukkan gejala
obesitas yang mirip dengan manusia. Pada monyet ekor panjang, obesitas terjadi
pada monyet dewasa baik pada jantan maupun betina (Putra et al. 2006)
Walaupun demikian, monyet ekor panjang jantan pradewasa juga ada yang
menunjukkan gejala obesitas. Secara fenotipik, obesitas dapat dilihat antara lain
dari IMT (indeks massa tubuh) yang ditentukan oleh bobot badan dan tinggi
duduk, dan timbunan lemak di daerah perut yang ditunjukkan oleh tebal lipatan
kulit. Monyet ekor panjang mempunyai kemiripan pola obesitas dengan manusia
yang ditunjukkan dengan adanya penimbunan lemak di sekitar perut. Pada
monyet gemuk, timbunan lemak di daerah perut dapat dilihat dari adanya lipatan
kulit yang menggantung bila monyet tersebut berdiri atau berjalan. Timbunan

2
lemak ini juga dapat dilihat jelas bila monyet dalam keadaan duduk. Pada posisi
ini, perut monyet kelihatan buncit sebagai akibat dari adanya timbunan lemak
tersebut.
Keadaan obesitas pada monyet ekor panjang banyak dijumpai pada
monyet-monyet yang hidup di kawasan wisata di Bali.

Monyet-monyet ini

menunjukkan tanda-tanda obesitas dengan IMT sampai 61.57 kg/m2 pada jantan
dan 60.07 kg/m2 pada betina (Putra et al. 2006). IMT ini jauh lebih tinggi
dibandingkan dengan IMT normal pada manusia yaitu 18.5-24.9 kg/m2 (WHO
2005). Lebih jauh, dinyatakan bahwa 100% monyet jantan yang ada di Uluwatu
mengalami obesitas, sedangkan kejadian obesitas di daerah lainnya seperti
Sangeh, Alas Kedaton, Ubud, Pulaki, dan Bukit Gumang adalah bervariasi antara
12-75%. Kejadian obesitas ini tidak pernah ditemukan pada monyet anakan dan
remaja. Padahal obesitas pada manusia dapat terjadi baik pada bayi, anakanak, remaja maupun dewasa.
Gen yang berkaitan langsung maupun tidak langsung dengan kejadian
obesitas pada manusia telah diinventarisasi ada sebanyak 127 gen kandidat.
Dari 127 gen tersebut, sebelas diantaranya bersifat monogenik sehingga apabila
gen tersebut mengalami mutasi akan berakibat langsung pada timbulnya
obesitas (Rankinen et al. 2006). Mutasi pada gen tersebut berupa substitusi,
delesi, dan insersi. Hal ini telah dilaporkan terjadi pada gen MC4R. Lebih jauh
dinyatakan bahwa kejadian obesitas pada manusia akibat dari mutasi MC4R
(monogen) ini diwariskan secara dominan (Dubern et al. 2001; Challis dan Yeo
2002) walaupun prevalensi kejadiannya hanya berkisar antara 4-6% dari individu
yang mengalami obesitas (Lubrano-Berthelier et al. 2003). Individu lain yang
tidak mengalami mutasi pada gen MC4R tetapi secara fenotipik individu tersebut
gemuk maka diduga kejadian tersebut berasal dari pengaruh kandidat gen lain
yang berkontribusi pada obesitas (Mutch dan Clément 2006).

Hal tersebut

pernah dilaporkan pada tikus yang menunjukkan obesitas akibat terjadinya
mutasi pada gen LEPR (leptin receptor) padahal gen MC4Rnya tidak mengalami
mutasi (Pomp 1999).
MC4R adalah satu dari lima reseptor berprotein-G yang mengikat
melanokortin berperan mengatur perilaku makan dan homeostasis energi. Gen
MC4R pada manusia telah diurut secara penuh oleh Kopatz et al. (2003) dan
urutan urutannya telah dilaporkan dan dicatat dalam GenBank (NCBI=National
Center for Biotechnology Information) dengan kode akses AY236539. Gen ini

3
diketahui pertamakali oleh Yeo et al. (1998) sebagai gen yang berkontribusi atau
mempunyai asosiasi dengan obesitas akibat mutasi pada gen tersebut.

Tao

(2005) melaporkan lebih dari 70 jenis mutasi MC4R pada manusia yang
menyebabkan berkurang sampai hilangnya fungsi MC4R.

Bila MC4R tidak

berfungsi maka tidak ada pengisyaratan kekenyangan pada otak sehingga terjadi
peningkatan asupan pakan.

Peningkatan nafsu makan yang tidak disertai

dengan peningkatan penggunaan energi menyebabkan terjadinya penimbunan
energi dan mengarah pada obesitas.
Para peneliti telah banyak menggunakan primata

nonmanusia sebagai

model penelitian untuk mengetahui hubungan antara obesitas dengan penyakit
metabolik (Banks et al. 2003). Penelitian obesitas pada primata nonmanusia
dilakukan baik dengan memanipulasi dietnya (Astuti et al. 2007) maupun dengan
cara mengontrol aktivitas fisik dalam kandang individu (Hansen 2001). Pada
penelitian model obesitas secara alami pada kelompok monyet rhesus yang
hidup bebas di Pulau Cayo Santiago,

didapatkan terjadinya obesitas pada

populasinya sebanyak 7% (Schwartz et al. 1993). Belakangan ini, pada baboon
dewasa liar telah menunjukkan kejadian yang mirip sindroma metabolik yaitu
adanya peningkatan kadar leptin dalam serum darah, obesitas, hiperlipidemia
dan resistensi insulin (Banks et al. 2003).
Walaupun dalam penelitian sebelumnya lebih banyak menggunakan
rodensia sebagai hewan model untuk penelitian tentang obesitas, saat ini monyet
ekor panjang telah digunakan sebagai hewan model penelitian yang berkaitan
dengan obesitas (Chen et al. 2003). Banyak kesamaan fisiologi antara manusia
dan monyet ekor panjang yang menyebabkan monyet ekor panjang merupakan
hewan model obesitas yang lebih realistik dibandingkan spesies lain seperti
rodensia. Berdasar pada urutan gen MC4R yang telah diteliti oleh Kopatz et al.
(2003) dapat dibandingkan baik asam amino maupun nukleotida dari gen MC4R
manusia dengan monyet ekor panjang. Data MC4R monyet ekor panjang yang
didapatkan oleh Kusuda et al. (2002) dan tercatat di GenBank (NCBI) dengan
kode akses AB083317) menunjukkan kemiripan susunan asam amino (dari total
332 asam amino) dengan MC4R pada manusia yaitu sebesar 98.5%.
Sedangkan, MC4R tikus (kode akses NC_000084) mempunyai kesamaan 93.4%
dengan MC4R manusia.
Studi obesitas pada manusia bukan hal yang mudah karena pengaruh dari
faktor-faktor yang berkaitan dengan obesitas itu sendiri seperti heterogenitas,

4
serta interaksi gen-gen dan gen-lingkungan yang tak terkendali. Di samping itu,
karena alasan etika, penggunaan teknik invasif pada manusia untuk mengukur
ekspresi gen di dalam hipotalamus tidak dapat dilakukan. Oleh karena itu,
penggunaan hewan model merupakan suatu keharusan. Penggunaan hewan
model

dalam

penelitian

penyakit

manusia

memberi

keuntungan

untuk

mengungkap sifat (trait) yang heterogen dan poligen.
Penjelasan tentang gen yang menyebabkan obesitas pada hewan model
memberikan pengertian

pada mekanisme molekuler yang mengatur proses

fisiologi seperti keseimbangan energi. Seperti telah diungkapkan di atas, mutasi
MC4R pada manusia menunjukkan asosiasi dengan obesitas.

Pada hewan,

seperti babi, adanya mutasi gen MC4R menyebabkan peningkatan ketebalan
lemak punggung (Kim et al. 2000). Demikian juga pada tikus, bila gen MC4R ini
ditiadakan (knock out) maka tikus akan mengalami obesitas (Huszar et al. 1997).
Penelitian mengenai mutasi gen yang terkait dengan obesitas (MC4R) pada
monyet ekor panjang belum pernah dilakukan walaupun monyet ekor panjang
menunjukkan pola obesitas yang mirip dengan manusia. Untuk itu, perlu
dilakukan penelitian polimorfisme gen MC4R pada monyet ekor panjang untuk
menunjang pengembangan monyet ekor panjang sebagai hewan model obesitas
pada manusia. Polimorfisme gen yang berkaitan dengan obesitas pada monyet
ekor panjang dapat memperjelas mekanisme obesitas di tingkat molekuler yang
dapat dimanfaatkan sebagai hewan model bagi manusia.
Tujuan Penelitian
1. Mengidentifikasi variasi gen (MC4R) yang berhubungan dengan obesitas
pada monyet ekor panjang di Bali, Jawa Timur dan Sumatera.
2. Mengkaji variasi fenotipe obesitas pada monyet ekor panjang di Bali, Jawa
Timur dan Sumatera.
3. Mendapatkan asosiasi mutasi gen MC4R dengan obesitas monyet ekor
panjang
Hipotesis
1. Ada variasi fenotipe pada monyet ekor panjang gemuk.
2. Ada mutasi gen MC4R pada monyet ekor panjang.
3. Ada asosiasi mutasi pada gen MC4R dengan obesitas

5
Manfaat Penelitian
1. Memberikan informasi tentang mutasi gen MC4R pada monyet ekor panjang
2. Sebagai data dasar untuk penelitian obesitas pada manusia.
3. Memberikan gambaran gen yang ikut terlibat dalam obesitas hewan model.
4. Pengembangan penanda genetik obesitas
Kerangka Pemikiran
Saat ini, obesitas pada

manusia dianggap sebagai penyakit multi

kompleks dan merupakan predisposisi penyakit diabetes, kardiovaskuler dan
kanker. Obesitas disebabkan oleh faktor genetik dan lingkungan atau interkasi
kedua faktor tersebut. Adanya mutasi pada gen MC4R dianggap berperan dalam
terjadinya obesitas.

Sementara itu pada hewan model, misalnya tikus, yang

dihilangkan (knock out) gen MC4Rnya menunjukkan gejala obesitas. Sebagai
hewan model, monyet ekor panjang banyak dipakai dalam penelitian biomedis
baik

sebagai

model

penyakit

maupun

untuk

pengujian

obat

sebelum

diaplikasikan pada manusia karena monyet ekor panjang memiliki kemiripan
dengan manusia. Di samping itu, hewan ini juga dapat

menunjukkan gejala

obesitas. Kejadian obesitas pada hewan ini banyak ditemukan di Bali terutama
monyet ekor panjang yang hidup di daerah pariwisata. Walaupun demikian,
penelitian tentang variasi gen terkait dengan obesitas pada monyet ekor panjang
belum pernah dilakukan. Hal ini sangat penting untuk diteliti apakah kejadian
mutasi gen MC4R yang terkait obesitas pada manusia juga terjadi pada monyet
ekor panjang yang mengalami obesitas. Lingkungan, habitat, dan pengelolaan
yang berbeda dapat menyebabkan perbedaan fenotipe obesitas. Hal ini berkaitan
dengan

ketersediaan pakan bagi monyet ekor panjang.

Untuk itu, perlu

dilakukan pendekatan genotipe dan fenotipe obesitas monyet ekor panjang yang
berasal dari berbagai lokasi sehingga diperoleh gambaran obesitas pada monyet
ekor panjang. Di samping itu, penelitian ini membuka peluang untuk
pengembangan marka genetik obesitas pada monyet ekor panjang. Skema
kerangka pemikiran disajikan pada Gambar 1.

6

Gambar 1 Kerangka pemikiran

TINJAUAN PUSTAKA
Monyet Ekor Panjang
Monyet ekor panjang termasuk kelompok monyet dunia lama (Old World
monkey) dan diklasifikasikan sebagai berikut (Wilson dan Reeder 2005):
Kelas

: Mammalia

Ordo

: Primates

Subordo

: Haplorrhini

Infraordo

: Simiiformis

Superfamili : Cercopithecoidea
Famili

: Cercopithecidae

Subfamili

: Cercopithecinae

Genus

: Macaca

Spesies

: Macaca fascicularis (Raffles, 1821).

Monyet ekor panjang sering disebut juga crab-eating macaque atau
cynomolgus macaque. Lebih jauh, dinyatakan bahwa monyet ekor panjang terdiri
atas 10 subspesies yaitu: M. f. fascicularis, M. f. aurea, M. f. umbrosa, M. f.
atriceps, M. f. condorensis, M. f. fusca, M. f. lasiae, M. f. tua, M. f.
karimondjawae, dan M. f. philippinensis. Di lain pihak, Supriatna dan Wahyono
(2000) melaporkan ada empat subspesies monyet ekor panjang di Indonesia,
yaitu M. f. fascicularis, (Pulau Sumatera, Kalimantan, Jawa, Bali, Lombok,
Sumbawa, Flores, Sumba dan Timor), M. f. fusca (Pulau Simaleu, Sumatera), M.
f. karimondjawae (Pulau Karimunjawa, Jawa Tengah), dan M. f. lasiae (Pulau
Lasia).
Monyet ekor panjang menyebar di Asia Tenggara (termasuk Burma bagian
Selatan), Thailand bagian Timur, Kamboja, Laos bagian Selatan, Vietnam, dan
Malaysia. Di samping itu, monyet ekor panjang telah diintroduksi ke beberapa
lokasi antara lain: Hong Kong, Papua dan Tinjil di Indonesia, Pulau Angaur di
Palau, dan Mauritius (Kemp dan Burnett 2003). Di Indonesia, monyet ini
ditemukan di Pulau Sumatera, kepulauan Lingga dan Riau, Bangka, Belitung,
Banyak, Batu; Kalimantan dan pulau di sekitarnya; kepulauan Karimata,
kepulauan Anabas, kepulauan Tambelan, Natuna, Pulau Simalur, Pulau Nias,
Pulau Jawa, Pulau Bali, Pulau Lombok, Pulau Matasari, Pulau Bawean, Maratua,
Timor, Sumba, Sumbawa dan Flores (Supriatna dan Wahyono 2000). Habitat
monyet ekor panjang adalah di daerah tepian sungai, danau, sepanjang pantai

8
dan hutan sekunder. Hutan tropis Indonesia mempunyai kerapatan primata yang
tinggi. Alikodra (2002) menyatakan bahwa daya hidup, natalitas dan mortalitas
sangat berkaitan dengan kondisi habitat primata. Tingkat ketersediaan pakan
juga mempengaruhi penyebaran, kerapatan, dan gerakan-gerakan musiman.
Kegiatan konservasi yang berkaitan dengan monyet ekor panjang telah
diungkapkan oleh Ong dan Richardson (2008). Spesies ini dimasukkan ke dalam
apendiks II CITES (Convention on International Trade in Endangered Species).
Di samping itu, spesies ini terdaftar pada Schedule I, Part I, Indian Wildlife
(Protection) Act, 1972-2002, dan Schedule III, Bangladesh Wildlife (Protection)
Act A 1974.

Monyet ekor panjang merupakan spesies yang dilindungi di

Myanmar. Di samping itu, monyet ini juga dilindungi dengan Dekrit 32, Apendiks
2B di Viet Nam.
Monyet ekor panjang berjalan dengan empat kaki (quadrupedalism),
memiliki ekor yang lebih panjang dari panjang kepala dan badan, serta memiliki
bantalan duduk (ischial callosity) yang melekat pada tulang duduk. Monyet ini
menunjukkan perbedaaan antara jantan dan betina (sexual dimorphism). Bobot
badan, panjang kepala dan badan, dan panjang ekor pada yang jantan masingmasing adalah 4.7-8.3 kg, 412-648 mm, dan 435-655 mm, sedangkan pada yang
betina masing-masing adalah 2.5-5.7 kg, 385-503 mm, dan 400-550 mm (Rowe
1996).

Putra et al. (2006) mendapatkan bahwa bobot badan monyet ekor

panjang jantan bervariasi antara 3-12 kg, sedangkan yang betina berkisar antara
3-10 kg.

Warna tubuhnya bervariasi mulai dari abu-abu sampai kecoklatan

dengan bagian ventral putih, sedangkan anak yang baru lahir warna rambutnya
hitam (Supriatna dan Wahyono 2000).
Monyet ekor panjang hidup dalam kelompok yang terdiri dari banyak jantan
dan banyak betina. Jumlah anggota kelompoknya berkisar antara 10 sampai
lebih dari 100 ekor, namun ukuran kelompok biasanya antara 20 dan 50 ekor
(Fuentes 2007).

Di dalam kelompok, betina dewasa biasanya lebih banyak

daripada jantan dewasa dan aktivitas sosialnya berputar di antara kelompok
betina yang berhubungan (Berkovitch dan Huffman 1999).
Monyet ekor panjang umumnya memakan segalanya, namun mereka lebih
memilih buah-buahan. Mereka juga memakan daun dan serangga. Di samping
itu, monyet ekor panjang juga mengonsumsi dan merusak tanamam pertanian
(Kemp dan Burnett 2003). Di Bali, monyet ekor panjang yang hidup di sekitar
pura dan lokasi wisata sering makan sisa persembahan yang dilakukan umat

9
Hindu di samping makanan yang diberikan oleh pengelola, dan pengunjung
(Putra et al. 2001). Makanan ini sering berlebih jumlahnya sehingga tidak jarang
monyet yang ada di daerah tersebut mengalami obesitas.
Obesitas
Obesitas merupakan kejadian kelebihan timbunan lemak sebagai akibat
dari ketidakseimbangan pemasukan dan penggunaan energi. Asupan makanan
semakin meningkat karena ketersediaan makanan yang semakin banyak, dan
mudah didapat, sedangkan aktivitas fisik semakin

berkurang.

Hal ini

mengakibatkan energi yang masuk lebih besar daripada energi yang digunakan,
yang pada giliranya menyebabkan obesitas (Chen et al. 2000).

Secara

sederhana, obesitas dapat dilihat dari penampilan luar seperti perut yang
membesar akibat dari timbunan lemak subkutan. Di samping itu, obesitas dapat
ditentukan dengan menghitung IMT.
Pada manusia, IMT ditentukan dengan perbandingan bobot badan (kg) dan
tinggi badan kuadrat (m2) sedangkan pada monyet, IMT dihitung berdasarkan
bobot badan dan tinggi duduk (panjang dari bagian tertinggi kepala sampai
pangkal ekor/crown rump length).

IMT yang sama atau lebih besar dari 30

digolongkan ke dalam obesitas (WHO 2005).
Obesitas ditentukan oleh faktor gen dan lingkungan (Hill dan Peters 1998).
Faktor genetik sangat terlibat dalam akumulasi jaringan lemak perut (Bouchard et
al. 1990). Lebih lanjut dinyatakan bahwa obesitas melibatkan multi gen,
lingkungan, dan

interaksi antara kedua faktor tersebut.

Ada 244 gen, bila

mengalami mutasi atau diekspresikan sebagai transgen pada tikus, yang
berpengaruh pada bobot badan dan adiposit (Rankinen et al. 2006).
Seperti halnya manusia, primata nonmanusia

juga menunjukkan gejala

obesitas spontan pada populasi yang makanannya tersedia dalam jumlah yang
banyak. Obesitas juga dapat terjadi pada monyet yang digunakan sebagai hewan
model dan dipelihara di laboratorium dalam kandang yang ukurannya terbatas
(Chen et al. 2000). Ukuran kandang yang terbatas akan mengurangi aktivitas
dari monyet tersebut. Monyet ekor panjang yang ada di daerah pariwisata di Bali
banyak yang menunjukkan gejala obesitas (Gambar 2) karena banyaknya pakan
baik yang diberikan oleh pengunjung maupun pengelola.

10

Gambar 2 Obesitas pada monyet ekor panjang
Hotta et al. (1996) melakukan penelitian lebih lanjut pada monyet rhesus.
Mereka meneliti kaitan antara gen gemuk (ob gen) dengan bobot badan. Mereka
menemukan bahwa ada hubungan antara kadar ob mRNA dengan bobot badan.
Mereka juga menemukan hubungan yang signifikan antara ob mRNA dengan
insulin puasa, walaupun stimulasi insulin selama 100-140 menit,

euglikemia/

hiperinsulinemia tidak menyebabkan perubahan pada kadar ob mRNA. Kadar ob
gen yang menghasilkan leptin juga berkaitan secara signifikan dengan bobot
badan. Jadi, ekspresi gen ob berkaitan dengan bobot badan dan tidak secara
akut diatur oleh insulin.
Eisner et al. (2003) menemukan bahwa depot lemak intra-abdominal dan
abdominal total meningkat pada monyet rhesus betina dewasa yang terkena
kelebihan androgen saat prenatal. Hasil penelitian ini menunjukkan perubahan
pada adipositas abdominal sebagai konsekuensi lain kelebihan androgen
prenatal terhadap gangguan sekresi insulin yang diamati pada hewan ini pada
saat dewasa.
Selanjutnya, Angeloni et al. (2004) melakukan penelitian tentang
karakterisasi gen ghrelin pada monyet rhesus. Ghrelin merupakan hormon yang

11
dihasilkan oleh saluran pencernaan.

Mereka mengatakan bahwa ghrelin

merangsang penglepasan growth hormone (GH) dari hipofisa, merangsang nafsu
makan, dan mempengaruhi proses metabolik pada jaringan lain yang mempunyai
reseptor GH. Dengan demikian ghrelin dapat mempengaruhi tingkah laku dan
jalur endokrin yang berperan dalam pertambahan bobot badan. Kadar grelin
dipengaruhi oleh faktor umur dan adipositas pada monyet rhesus.
Tigno et al. (2004) mengamati hubungan perubahan parameter metabolik
dengan umur pada monyet rhesus.

Mereka menemukan bahwa laju

penghilangan glukosa, laju sensitivitas insulin dan kadar HDL (high density
lipoprotein) berubah secara signifikan pada kelompok yang tidak menderita
diabetes dengan umur yang berbeda.

Pada kelompok monyet rhesus yang

menderita diabetes, penurunan toleransi glukosa terlihat pada umur pertengahan
(14th), dan ditemukan ada peningkatan insulin puasa sebelum menderita
diabetes, dan kemudian menurun dengan bertambahnya umur.
Peneliti lainnya, seperti Takahashi et al. (2006) melakukan penelitian pada
monyet Jepang (M. fuscata). M. fuscata gemuk di Wakasa tidak mengalami
kelainan/penyakit yang berkaitan dengan obesitas seperti diabetes.

Dalam

kelompok Wakasa, frekuensi gemuk tinggi dalam garis maternal. Hal ini
menunjukkan bahwa faktor genetik obesitas dapat diwariskan melalui garis ini.
Penelitian genetika juga dilakukan oleh Comuzzie et al. (2003) pada
baboon (genus Papio).

Mereka menemukan bahwa pola akumulasi jaringan

lemak mirip dengan yang terjadi pada manusia. Lebih jauh, dikatakan bahwa
ada pewarisan genetik pada fenotipe yang berkaitan dengan obesitas.
Chen et al. (2002) melakukan penelitian tentang hubungan antara bobot
badan dengan parameter biokimia serum dan hematologi pada monyet ekor
panjang betina. Mereka mengatakan bahwa obesitas adalah faktor risiko yang
memicu berbagai penyakit metabolik. Monyet ekor panjang (M. fascicularis)
menunjukkan obesitas yang spontan pada saat dewasa dan hal ini mirip dengan
manusia. Untuk menjelaskan

karakter yang berkaitan dengan obesitas pada

monyet ekor panjang betina, mereka menggunakan analisis regresi sederhana
dan berganda untuk menentukan hubungan antara bobot badan dan parameter
biokimia serum dan hematologi seperti hormon yang berkaitan dengan obesitas
(leptin dan insulin). Analisis regresi sederhana menunjukkan bahwa bobot badan
secara nyata

berhubungan dengan

kadar leptin, insulin, konsentrasi

hemoglobin, nilai hematokrit, mean corpuscular volume (MCV), konsentrasi

12
glukosa dan konsentrasi trigliserida. Di samping itu, model regresi berganda
yang mengandung kadar leptin, insulin, MCV, dan eritrosit menjelaskan 66.9%
keragaman dalam bobot badan. Oleh karena itu, monyet ekor panjang betina
menunjukkan karakter obesitas yang mirip dengan manusia, yaitu obesitas
berkaitan dengan meningkatnya sintesis dan ekskresi leptin oleh adiposit,
berisiko tinggi menderita diabetes melitus, dan kadar hematosit yang tinggi.
Lebih lanjut, Chen et al. (2003) mengatakan bahwa leptin berkorelasi positif
dengan insulin dan persentase lemak sedangkan adiponektin berkorelasi negatif
baik pada M. fascicularis jantan dan betina.

Mereka mencoba untuk

menunjukkan bahwa rasio leptin dan adiponektin (L/A) merupakan indeks yang
potensial untuk menentukan obesitas pada monyet ini.

Mereka menemukan

bahwa rasio leptin dan adiponektin secara nyata meningkat pada monyet yang
persentase lemaknya melebihi 40%.
Melanokortin
Melanokortin (hormon adrenokortikotropik dan a, ß, ?-MSH) berasal dari
prekursor protein pro-opiomelanokortin (POMC) Hormon ini bekerja melalui
pasangan protein G dengan merangsang adenilat siklase (Mountjoy et al. 1992).
Melanokortin memiliki aksi fisiologi yang luas termasuk penglepasan agen
neurohormonal seperti hormon prolaktin dan hormon pelutein/luteinizing hormone
(Ellerkmann

et al. 1992), mengatur sistem kardiovaskuler (Li et al. 1996),

obesitas (Fan et al. 1997), pewarnaan pigmen melanosit, termoregulasi, memori,
pembelajaran, tingkah laku, rasa sakit/analgesia, dan amina biogen, efek
imunomodulator, sifat neurotropik dan terlibat pada proses kelahiran (Blondet et
al. 2005)
Peptida yang dihasilkan oleh gen POMC berperan dalam proses fisiologi
seperti steroidogenesis adrenal, pigmentasi kulit, analgesia dan inflamasi. Pada
saat ini, ditemukannya bukti pada tikus dan manusia bahwa sinyal melanokortin
berperan pada neuron hipotalamus yang mengekspresikan POMC dalam
mengatur nafsu makan dan bobot badan (Yeo et al. 2000)
Gen POMC diekspresikan dalam nukleus arcuata hipotalamus dan nucleus
tractus solitarius (Yeo et al. 2000). Di samping itu, gen POMC diekspresikan
secara fisiologi di dalam sejumlah jaringan seperti hipofisa anterior dan
intermedia, kulit, dan sistem kekebalan.
(POMC)

pecah

menjadi

sejumlah

Pada jaringan ini, peptida prekursor
peptida

yang

lebih

kecil

seperti

13
adrenokortikotropin (ACTH), ß-endorfin dan a, ß, ?-MSH. Kumpulan produk yang
berasal dari POMC ditentukan oleh jaringan dengan kekhasan endoprotease
(konvertase) yang diekspresikan dalam jalur sekresi.

Dengan demikian,

kortikotrof hipofisa anterior mengekspresikan prohormon konvertase-1 (PC1) dan
memecah POMC menjadi ACTH, sementara melanotrof dalam lobus intermedia
(pada hewan yang lebih rendah) mengekspresikan prohormon konvertase-2
(PC2) dan memecah ACTH menjadi a-MSH. Jadi, ACTH yang disekresikan
oleh hipofisa anterior merupakan pengendali utama dari steroidogenesis adrenal.
Pada amfibia dan rodensia, a-MSH dari lobus intermedia hipofisa terlibat dalam
pengaturan warna kulit dan rambut. Mamalia juga mengekspresikan

POMC

dalam kulit, dan secara lokal menskresi a, ß, ?-MSH, ACTH dan ß-endorfin,
walaupun fungsi fisiologinya tidak diketahui.

Kepentingan peptida ini pada

pigmentasi manusia ditunjukkan dengan hubungan varian reseptor melanokortin1 manusia dengan rambut merah dan kulit putih (Yeo et al. 2000).
Mekanisme