8
BAB II BAB II.
PENELAAHAN PUSTAKA
A. Kanker
Tumor adalah pembengkakan yang terjadi di dalam tubuh yang disebabkan oleh berkembangbiaknya sel-sel secara abnormal. Tumor dapat
bersifat jinak benigna ataupun ganas kanker. Tumor yang bersifat jinak tumbuh membesar, tetapi tidak menyebar atau menggerogoti jaringan tubuh
lainnya Gambar 1. Tumor yang bersifat ganas, disebut kanker, yang menyerang seluruh tubuh dan tidak terkendali. Sel-sel kanker berkembang dengan cepat. Sel-
sel tersebut merusak dan menyerang jaringan tubuh melalui aliran darah dan pembuluh getah bening sehingga dapat tumbuh dan berkembang ditempat baru
Wijayakusuma, 2008.
Gambar 1. Skema klasifikasi kanker de Jong, 2001
Ada beberapa perbedaan antara tumor jinak dan tumor ganas kanker : 1. Kanker menyerang dan merusak jaringan normal yang berada
disekitarnya, sedangkan tumor jinak akan tumbuh dari perluasan tanpa adanya penyerangan jaringan normal.
2. Kanker dapat mengalami metastasis melalui jalur limpatik atau pembuluh darah yang menuju kelenjar limpa dan jaringan lain
dalam tubuh. Sedangkan tumor jinak hanya akan berada ditempat ia berada saja dan tidak mengalami metastasis.
3. Kanker dapat berdeferensiasi menjadi lebih kuat dari sel normal, sedangkan tumor jinak sifatnya masih menyerupai sel normal
4. Sel kanker berkembang sangat pesat dibandingkan dengan sel tumor jinak Ruddon, 2007.
Ada beberapa hal yang menjadi ciri khas dari kanker, yaitu : 1. Morfologi sel kanker selalu berbeda dan lebih variatif daripada sel
normal yang terdapat pada jaringan yang sama. Sel kanker dapat berbeda dalam hal ukuran dan bentuk.
2. Inti sel dari sel kanker selalu lebih besar dan kromatin akan terlihat lebih jelas daripada sel normal.
3. Jumlah sel yang mengalami mitosis lebih besar daripada sel normal yang mengakibatkan populasi sel kanker yang lebih besar daripada
populasi sel normal. 4.
Banyak ditemukannya abnormal mitosis, ―giant cell‖, pleomorphic variasi ukuran dan bentuk, atau inti sel yang lebih dari 1.
5. Bila sudah tampak jelas terjadi penyerangan terhadap jaringan normal, hal itu menandakan bahwa sel kanker sudah siap untuk
mengalami metastasis Ruddon, 2007. Setiap sel memiliki suatu siklus dalam tahapan replikasinya yang
dinamakan siklus sel. Siklus sel merupakan serangkaian kejadian yang menghasilkan mitosis, suatu replikasi DNA dan pembagian yang merata kepada
sel-sel yang baru. Sel kanker memilki siklus yang sama dengan sel normal. Siklus sel sendiri terdiri dari 5 fase, yaitu :
1. Fase G merupakan fase istirahat atau dorman,
2. Fase G
1
merupakan fase sintesis protein yang akan digunakan untuk fase S,
3. Fase S adalah fase di mana DNA disintesis, 4. Fase G
2
adalah fase di manaterjadi sintesis protein lebih lanjut dan tahap mempersiapkan fase M, dan
5. Fase M adalah tahap mitosis dan pembelahan sel Otto, 2005.
B. Doksorubisin
Doksorubisin Gambar 2 merupakan antibiotik golongan antrasiklin yang
banyak digunakan untuk terapi berbagai macam jenis kanker seperti leukemia akut, kanker payudara, kanker tulang dan ovarium Childs, Phaneuf, Dirks,
Phillips, dan Leeuwenburgh, 2002. Senyawa ini diisolasi dari Streptomyces peucetius var caesius
pada tahun 1960-an dan digunakan secara luas Minotti, Menna, Salvatorelli, Cairo,dan Gianni, 2004.
Berbagai penelitian mengenai mekanisme kerja doksorubisin telah dilakukan. Antibiotik antrasiklin seperti doksorubisin memiliki mekanisme aksi
sitotoksik melalui empat mekanisme, yaitu: 1. penghambatan topoisomerase II,
2. interkalasi DNA sehingga mengakibatkan penghambatan sintesis DNA dan RNA,
3. pengikatan membran sel yang menyebabkan aliran dan transport ion, dan
4. pembentukan radikal bebas semikuinon dan radikal bebas oksigen melalui proses yang tergantung besi dan proses reduktif yang
diperantarai enzim. Mekanisme radikal bebas ini telah diketahui bertanggungjawab pada kardiotoksisitas akibat antibiotik antrasiklin
Bruton, Lazo, dan Parker, 2005. Doksorubisin dapat menyebabkan kardiotoksisitas pada penggunaan
jangka panjang, hal itu menyebabkan penggunaannya secara klinis menjadi terbatas. Efek samping pada pemakaian kronisnya bersifat ireversibel, termasuk
terbentuknya cardiomyopathy dan congestive heart failure Han, Pan, Ren, Cheng, Fan, dan Lou, 2008. Umumnya doksorubisin digunakan dalam bentuk
kombinasi dengan agen antikanker lainnya seperti siklofosfamid, cisplatin dan 5- FU. Peningkatan respon klinis dan pengurangan efek samping cenderung lebih
baik pada penggunaan kombinasi dengan agen lain dibandingkan penggunaan doksorubisin tunggal Bruton et al., 2005.
Gambar 2. Struktur Doksorubisin Anonim, 2012
Hipotesis yang paling umum untuk mekanisme yang obat-obat golongan antrasiklin, seperti doksorubisin, menyebabkan kardiotoksisitas meliputi
pembentukan radikal bebas dan superoksida. Hipotesis ini didasarkan pada eksperimen in vitro dan beberapa penelitian telah dilakukan pada manusia. Reaksi
radikal bebas dimulai dari reduksi dari satu elektron dari doksorubisin sehingga membentuk doksorubisin radikal semikuinon oleh flavoenzim reduktase seperti
NADPH-sitokrom P450 reduktase. Radikal semikuinon kemudian membentuk kompleks dengan besi membentuk kompleks radikal bebas antrasiklin-besi Fe
2+
. Kompleks ini mereduksi oksigen untuk membentuk superoksida yang pecah
menjadi hidrogen peroksidase dan oksigen Gambar 3 Schimmel, Richel, van den Brink, dan Jan Guchelaar, 2004.
Gambar 3. Mekanisme pembentukan radikal bebas Schimmel et al., 2004
Jantung adalah jaringan utama yang menjadi efek dari kerusakan akibat radikal bebas dari doksorubisin. Hal ini disebabkan oleh rendahnya jumlah
enzimmolekul yang dapat menangkap radikal bebas, seperti SOD dan GSH. Disisi lain, doksorubisin memiliki afinitas yang tinggi pada komponen fosfolipid
pada membran mitokondria sel jantung yang berakibat akumulasi doksorubisin pada jaringan jantung Koti, Vishwanathswamy, Wagawade, dan Thippeswamy,
2009. Mitokondria menunjukkan sensitifitas yang tinggi terhadap ROS yang
dapat mengakibatkan perubahan fungsinya. DNA pada mitokondria mtDNA sangat mudah termodifikasi akibat adanya ROSNOS reactive nitrogen species.
Hal ini disebabkan mtDNA berada sangat dekat tempat produksi ROS intraseluler, mtDNA juga tidak memiliki protein histon yang dapat berfungsi sebagai
pelindung terhadap perusakan akibat oksidatif, dan mtDNA tidak memiliki kemampuan yang baik dalam kerusakan yang terjadi pada dirinya sendiri.
Kerusakan pada mtDNA ini akan menyebabkan perubahan fungsi sel, seperti dalam proses pembuatan kode untuk pembentukan protein bagi respirasi sel
Lakshmi, Padmaja, Kuppusamy, dan Kutala, 2009. Selain mempengaruhi mtDNA mitokondria, doksorubisin juga dapat
berikatan dengan membran dalam mitokondria dengan membentuk kompleks yang hampir ireversibel dengan kardiolipin, salah satu komponen penyusun
membran dalam mitokondria. Kompleks ini menghalangi proses transport elektron di dalam mitokondria sehingga proses respirasi terganggu Octavia et al.,
2012.
C. Labu Air Lagenaria siceraria Mol. Standley
Famili Cucurbitaceae adalah sumber utama dari agen pengobatan sejak zaman dahulu kala. Berbagai bagian tanaman, termasuk buah, dari famili ini telah
diuji potensi farmakologinya. Lagenaria siceraria Molina Standley famili Cucurbitaceae atau lauki Hindi atau labu botol Inggris adalah tanaman obat
yang digunakan di India, Cina, negara-negara Eropa, Brazil, Hawaii, dan lain-lain sebagai kardiotonik, tonik umum dan diuretik. Hasil penelitian lebih lanjut,
ditemukan efek sebagai antihepatotoksik, analgesik, anti-inflamasi, hypolipidemic, antihyperglycemic
, immunomodulator dan kardioprotektif dari ekstrak buahnya Tyagi, Sharma, dan Hooda, 2012.
Buah Lagenaria siceraria Mol. Standley labu botol Gambar 4 umum digunakan di India sebagai kardiotonik. Penelitian-penelitian sebelumnya
mengatakan bahwa adanya aktifitas penangkapan radikal bebas oleh Lagenaria
siceraria . Karena adanya keterkatian dengan aktifitas antioksidan, ekstrak
etanolik dari buah Lagenaria siceraria perlu diteliti efeknya terhadap patogenesis, karena patogenisis erat hubungannya dengan radikal bebas. Ekstrak tersebut
ditemukan efektif sebagai hepatoprotektif, antioksidan, antihiperglikemia, immunomodulator, antihiperlipidemia dan agen kardiotonik Deshpande,
Choudhari, Mishra, Meghre, Wadodkar, dan Dorle et al., 2008
1. Klasifikasi taksonomi
Gambar 4. Labu air Deshpande et al., 2007
Kingdom : Plantae
Divisi : Magnoliphyta
Kelas : Magnoliopsida
Ordo : Cucurbitales
Famili : Cucurbitaceae
Genus : Lagenaria
Species : Lagenaria siceraria Mol. Standley Gorasiya et al.,
2011.
2. Kandungan kimia Buah labu air memiliki komposisi asam amino, yaitu leusin
sebanyak 0,8 mgg; fenilalanin 0,9 mgg; valin 0,3 mgg; tirosin 0,4 mgg; alanin 0,5 mgg; treonin 0,2 mgg; asam glutamat 0,3 mgg; serin 0,6
mgg; asam aspartat 1,9 mgg; sistin 0,6 mgg; sistein 0,3 mgg; arginin 0,4 mgg dan prolin 0,3 mgg. Buah Lagenaria siceraria merupakan sumber
yang baik untuk vitamin B dan mengandung asam askorbat dalam jumlah sedang dan juga cucurbitacins B, D, G dan H terutama cucurbatacin B.
Hasil skrining fitokimia juga menyebutkan adanya kandungan fukosterol dan kampesterol Gorasiya et al., 2011.
Gambar 5. Strukur cucurbitacin B Gorasiya et al., 2011
D. Aspartate Aminotransferase AST
AST atau juga sering disebut SGOT Serum Glutamat Oksaloasetat Transaminase adalah enzim yang sebagian besar terdapat dalam otot jantung dan
hati; selain itu juga ditemukan dalam otot rangka, ginjal, dan pankreas. Nilai AST serum yang tinggi ditemukan pada infark miokard akut IMA dan kerusakan
hepar. Setelah nyeri dada hebat yang disebabkan oleh IMA, AST serum meningkat dalam 6 jam sampai 10 jam dan memuncak dalam 24 sampai 48 jam.
Jika tidak terjadi perluasan infark, nilai AST serum kembali normal dalam 4 sampai 6 hari Joyce, 2007.
Aspartate Aminotransferase merupakan salah satu contoh enzim plasma terdapat dalam sel. Kadar enzim ini di dalam sel lebih tinggi dibandingkan dengan
kadar di dalam plasma darah. Bila kadar enzim ini di dalam darah meningkat, menunjukkan adanya peningkatan jumlah sel yang rusak atau mati, atau
proliferasi sel penambahan jumlah sel dalam jumlah banyak Djojodibroto, 2003.
Peningkatan kadar terjadi bila terjadi infark miokard akut IMA, ensefalitis, nekrosis hepar, penyakit dan trauma musculoskeletal, pancreatitis akut,
eklampsia, dan gagal jantung kongestif GJK Joyce, 2007. Peningkatan kadar AST dalam darah dapat dibagi menjadi 3 kategori
berdasarkan jumlah kadarnya dalam darah, yaitu : a Peningkatan mencolok 5 kali normal atau lebih, penyebabnya dapat
berupa kerusakan hepatoseluler akut, infarkmiokard, kolaps sirkulasi syok, pankreatitis akut, maupun mononukleosis infeksiosa.
b Peningkatan sedang 3-5 kali normal, penyebabnya dapat berupa obstruksi saluran empedu, aritmia jantung, atau gagal jantung kongesif.
c Peningkatan ringan sampai 3 kali normal, penyebabnya dapat berupa pericarditis atau sirosis Sacher dan McPherson, 2004.
E. Landasan Teori
Sebagai antikanker, salah satu mekanisme kerja dari doksorubisin adalah dengan pembentukan radikal bebas semikuinon dan radikal bebas oksigen melalui
proses yang berkaitan dengan besi dan proses reduktif yang diperantarai enzim Bruton et al., 2005. Doksorubisin mampu menyebabkan kerusakan pada jantung
berdasarkan mekanisme kerjanya melalui radikal bebas dan keberadaan reactive oxygen species
ROS yang dihasilkan oleh reaksi redoks oleh doksorubisin radikal semikuinon Schimmel et al., 2004
Menurut Koti et al. 2009, jantung merupakan jaringan utama yang menjadi target aksi radikal bebas doksorubisin akibat rendahnya jumlah
enzimmolekul yang dapat menangkap radikal bebas, seperti SOD dan GSH, dan akibat tingginya afinitas doksorubisin pada membran mitokondria sel jantung.
Keberadaan doksorubisin dalam mitokondria jantung ini akan menyebabkan pengaruh kepada DNA dari mitokondria mtDNA yang berakibat pada
kerusakannya yang berujung pada perubahan fungsi selnya, seperti respirasi Buah labu air Lagenaria siceraria merupakan salah satu tanaman obat
yang telah digunakan sebagai imunomodulator, hepatoprotektor, Tyagi et al., 2012 dan berdasarkan penelitian Deshpande et al. 2008 ditemukan aktifitasnya
sebagai kardioprotektif. Kandungan senyawa dalam buah labu air Lagenaria siceraria
pun beragam, mulai dari asam amino, vitamin, sampai golongan- golongan sterol, seperti cucurbitacin, fukosterol, dan kampesterol Gorasiya et al.,
2011.
Penelitian ini bertujuan untuk menguji pengaruh dari ekstrak etanolik buah Lagenaria siceraria
terhadap tikus jantan galur Sprague Dawley yang dipejani doksorubisin. Evaluasi dari pengaruh pemberian ekstrak etanolik buah Lagenaria
siceraria tersebut dapat diamati melalui pengamatan kadar AST yang dihasilkan
oleh otot jantung ke dalam darah dan juga dapat dilihat melalui perubahan sel-sel jantung yang diamati melalui preparat histopatologi.
F. Hipotesis
Ekstrak etanolik buah labu air Lagenaria siceraria mampu memberikan pengaruh berupa penurunan kadar AST dalam darah dan kerusakan sel-sel jantung
sebagai akibat pemejanan doksorubisin pada tikus galur Sprague Dawley.
17
BAB III BAB III.
