STUDI PENGGUNAAN INFUS COMAFUSIN HEPAR PADA PASIEN SIROSIS DENGAN HEPATIK ENSEFALOPATI (Penelitian Di Rumah Sakit Umum Dr. Saiful Anwar Malang)

(1)

BAB I

PENDAHULUAN

1.1 Latar belakang

Sirosis hati merupakan penyakit hati menahun yang difus ditandai dengan adanya pembentukan jaringan ikat disertai nodul. Biasanya dimulai dengan adanya proses peradangan, nekrosis sel hati yang luas, pembentukan jaringan ikat dan usaha regenerasi nodul. Sirosis sebagai hasil destruksi sel liver dan penggantian dengan jaringaan ikat (Timm & Stragand, 2005). Perubahan struktur hati akan menimbulkan perubahan sirkulasi mikro dan makro menjadi tidak teratur akibat penambahan jaringan ikat dan nodul tersebut (Suk et.al., 2012). Sirosis hati adalah penyakit yang irreversibel dan serius. Sirosis juga dapat menyebabkan gangguan fungsi hati secara progresif, serta merupakan penyebab utama mortalitas dan morbiditas di dunia (Almani et.al., 2008). Di Amerika Serikat sirosis hati merupakan penyebab kematian kesembilan sedangkan di seluruh dunia sirosis menempati urutan ketujuh penyebab kematian, 25.000 orang meninggal setiap tahun akibat penyakit ini (Kusumobroto, 2008). Di Indonesia sendiri prevalensi sirosis hati belum ada hanya laporan dari beberapa pusat pendidikan saja. Di RS Sardjito Yogyakarta jumlah pasien yang dirawat di bagian Penyakit Dalam dalam kurun waktu 1 tahun berkisar 4,1%. Di medan dalam kurun 4 tahun dijumpai 819 (4%) dari seluruh pasien di bagian penyakit dalam (Nurdjanah S, 2009).

Bila penyakit sirosis hati berlanjut progresif maka akan menyebabkan berbagai komplikasi dan salah satu komplikasinya adalah hepatik ensefalopati atau yang sering disebut dengan istilah koma hepatik (Tarigan et.al., 2004). Meskipun patogenesisnya yang jelas belum ditentukan namun hepatik ensefalopati dapat ditandai dengan meningkatnya amoniak dalam serum dan sistem saraf pusat (Timm & Stragand, 2005). Hepatik ensefalopati tidak hanya menyebabkan penurunan kualitas hidup, namun juga memberikan prognosis buruk pada pasien sirosis. Hepatik ensefalopati merupakan kejadian penting dalam perjalanan penyakit sirosis dan merupakan prediktor mortalitas

(2)

independen pada pasien dengan acute on chronic liver failure. Pada kasus yang berat dapat menjadi koma atau meninggal (Fichet et.al., 2009).

Data kepustakaan atau penelitian tentang hepatik ensefalopati di Indonesia masih sedikit. Di RSCM (Rumah Sakit dr. Cipto Mangunkusumo) Jakarta selama setahun didapatkan penderita sirosis hati sebanyak 109 pasien, diantaranya 35 pasien dengan hepatik ensefalopati (32,11%). Dari penelitian yang telah dilakukan ini, hampir semua hepatik ensefalopati yang terjadi sudah dalam stadium berat sehingga penanganan yang dilakukan terlambat dan meningkatkan resiko kematian pasien. Oleh karena itu, sekiranya perlu dilakukan pemeriksaan yang lebih dini untuk mencegah hal ini (Djannah, 2003). Di luar negeri kejadian hepatik ensefalopati subklinik berkisar antara 30 – 84%. Tanda-tanda samar hepatik ensefalopati ditemukan pada 70% pasien sirosis hati. Pada penelitian Morgan dan Strangen diketahui 18% dari 71 penderita sirosis hati memberikan tes psikometri normal, 48% memperlihatkan gambaran hepatik ensefalopati subklinik sedangkan 34% tampak jelas dengan gejala dan tanda hepatik ensefalopati (Sudoyo AW et.al., 2006).

Sebagian besar hepatik ensefalopati disebabkan oleh zat-zat toksik diantaranya adalah amoniak (Chung & Podolsky, 2008). Amoniak secara normalnya akan diabsobrsi dan didetoksifikasi dalam hati melalui konversi menjadi urea dan dikeluarkan melalui ginjal dalam bentuk urin. Akibat kegagalan hepatoseluler, kadar amonia yang meningkat memasuki sirkulasi sistemik (Price, 2005). Tingginya amoniak tersebut dapat mengganggu kerja otak dan menyebabkan neurotransmitter false sehingga menyebabkan terjadinya hepatik ensefalopati (Chung & Podolsky, 2008). Pada keadaan koma hepatik dapat terjadi pula gangguan asam amino, yaitu meningkatnya asam amino aromatik seperti fenilalanin, tirosin, triptofan, metonin glutamat dan berkurangnya asam amino rantai bercabang seperti leusin, isoleusin dan valin. Sedangkan seperti diketahui bahwa bahan asam amino ini merupakan bahan pembentukan neurotransmitter untuk sistem saraf pusat. Berkurangnya asam amino rantai bercabang disebabkan karena pengambilan sumber energi dari glukosa dan bahan-bahan keton yang didapatkan dari hati jauh berkurang. Dimana akan terjadi peningkatan asam amino aromatik akibat katabolik jaringan otot penderita koma hepatik, sehingga

(3)

pemberian asam amino rantai bercabang akan mengurangi kadar asam amino aromatik dalam darah (Sulaiman et.al., 2007).

Secara umum tatalaksana pasien dengan koma hepatik adalah memperbaiki oksigenasi jaringan, pemberian vitamin terutama vitamin B, memperbaiki keseimbangan elektrolit dan cairan, pemberian nutrisi secara parenteral dan enteral serta menjaga agar tidak terjadi dehidrasi. Selanjutnya pemberian makanan yang berasal dari protein agar dihentikan sementara dan dapat diberikan kembali setelah terdapat perbaikan. Sumber protein terutama dari campuran asam amino rantai cabang. Pemberian asam amino ini diharapkan akan menormalkan keseimbangan asam amino sehingga neurotransmitter asli dan palsu akan berimbang dan kemungkinan dapat meningkatkan metabolisme amoniak di otot. Tujuan pemberian asam amino rantai cabang pada koma hepatik (hepatik ensefalopati) antara lain adalah untuk mendapatkan energi yang dibutuhkan tanpa memperberat fungsi hati, mengurangi asam amino aromatik dalam darah, memperbaiki sintesis katekolamin pada jaringan perifer dan pemberian asam amino rantai cabang dengan dekstrosa hipertonik akan mengurangi hiperaminosidemia dan sebagai hasilnya akan meringankan koma hepatik akibat membaiknya keseimbangan nitrogen dan normalisasi plasma asam amino (Sudoyo AW et.al., 2006).

Pada penelitian yang dilakukan oleh Suharjono, et al (2010) kombinasi antibiotik dengan laktulosa dan asam amino rantai cabang (BCAA) adalah terbesar penggunaannya. Dimana BCAA merupakan sumber asam amino yang tidak meningkatkan produksi amoniak yang dapat meracuni fungsi otak (Gerber. T & Schomerus. H, 2000 ; Cordoba. J & Minguez. B, 2008). Sebuah tinjauan sistematis melaporkan bahwa BCAA memiliki efek sederhana dalam meningkatkan ensefalopati tanpa efek samping. Upaya terapi pengobatan hepatik ensefalopati dengan pemberian BCAA dianggap sebagai pengobatan lini kedua setelah penggunaan laktulosa sebagai pengobatan lini pertama hepatik ensefalopati (Tajiri. K et.al., 2013). BCAA digunakan dalam upaya untuk mengurangi amoniak darah pada pasien sirosis dan hepatik ensefalopati kronis berdasarkan hipotesis bahwa BCAA menstimulasi detoksifikasi amoniak otot. Efek menguntungkan dari asupan jangka panjang BCAA didukung oleh studi

(4)

klinis pasien sirosis di mana BCAA mengurangi amoniak darah, meningkatkan keseimbangan nitrogen dan keadaan mental pada pasien sirosis dan hepatik ensefalopati serta mengurangi risiko kematian dan pengembangan menjadi gagal hati (Dam. G et.al., 2011).

Atas dasar fakta tersebut di atas, maka penelitian ini dilakukan untuk mengetahui pola penggunaan infus Comafusin hepar pada pasien sirosis dengan hepatik ensefalopati, sehingga dapat mencapai efek terapeutik yang maksimal dan diharapkan peningkatan kualitas hidup pasien dapat terpantau lebih mendalam. Penelitian ini dilakukan di RSUD Dr. Saiful Anwar Malang karena rumah sakit tersebut merupakan rumah sakit umum yang sudah diakui pemerintah, terakreditasi dan RSUD rujukan terbanyak di kota Malang.

1.2 Rumusan Masalah

Berdasarkan tinjauan latar belakang di atas, dapat dirumuskan suatu permasalahan yaitu:

Bagaimana profil penggunaan infus Comafusin hepar pada pasien sirosis dengan hepatik ensefalopati meliputi dosis, rute pemakaian dan frekuensi pemberian di RSU Dr. Saiful Anwar Malang?

1.3 Tujuan Penelitian 1.3.1 Tujuan Umum

1. Mengetahui profil penggunaan infus Comafusin hepar pada pasien sirosis dengan hepatik ensefalopati di RSU Dr. Saiful Anwar Malang.

2. Menilai tercapainya perbaikan klinik pada penderita hepatik ensefalopati dengan pemberian infus Comafusin hepar di RSU Dr. Saiful Anwar Malang.

1.3.2 Tujuan Khusus

1. Mengetahui pola penggunaan infus Comafusin hepar pada pasien sirosis dengan hepatik ensefalopati di RSU Dr. Saiful Anwar.

(5)

2. Mengkaji hubungan terapi infus Comafusin hepar pada pasien sirosis dengan hepatik ensefalopati dengan dosis yang diberikan, rute, lama dan waktu yang dikaitkan dengan data klinik dan data lab di RSU Dr. Saiful Anwar Malang.

3. Menilai hasil perbaikan derajat kesadaran penderita hepatik ensefalopati dengan pemberian terapi infus Comafusin hepar di RSU Dr. Saiful Anwar Malang.

1.4 Manfaat Penelitian

1. Manfaat penelitian di dalam bidang akademik adalah diharapkan dapat memberikan data sebagai masukan untuk standar pengobatan hepatik ensefalopati.

2. Mengetahui penatalaksanaan terapi pengobatan pada pasien sirosis dengan hepatik ensefalopati di RSU Dr. Saiful Anwar Malang.

3. Dalam bidang pelayanan masyarakat, diharapkan dapat membantu meningkatkan pengobatan hepatik ensefalopati dengan pemberian terapi infus Comafusin hepar di rumah sakit dan di rumah.

4. Dalam bidang pengembangan penelitian, diharapkan dapat dipergunakan sebagai acuan dasar dikembangkannya penelitian lebih lanjut untuk penyempurnaan terapi hepatik ensefalopati.

(6)

ANGGA ISTI AYUWIBOWO

STUDI PENGGUNAAN INFUS COMAFUSIN

HEPAR PADA PASIEN SIROSIS DENGAN

HEPATIK ENSEFALOPATI

(Penelitian Di Rumah Sakit Umum Dr. Saiful Anwar Malang)

PROGRAM STUDI FARMASI

FAKULTAS ILMU KESEHATAN

UNIVERSITAS MUHAMMADIYAH MALANG

2014

(7)

(8)

(9)

KATA PENGANTAR

Assalamualaikum.. Wr.Wb....

Alhamdulillahirabbilalamin...Segala puji bagi Allah SWT, Rabb semesta alam, yang menghidupkan dan mematikan, yang memberi hidayah kepada yang dikehendaki dan mencabut hidayah dari yang dikehendaki. Rabb yang telah memberikan berjuta nikmat sehat, waktu, kemudahan dan kesabaran sehingga penulis dapat menyelesaikan tugas akhir yang berjudul “STUDI PENGGUNAAN INFUS COMAFUSIN HEPAR PADA PASIEN SIROSIS DENGAN HEPATIK ENSEFALOPATI (Penelitian Di Rumah Sakit Umum

Dr. Saiful Anwar Malang)” untuk mencapai gelar Sarjana Farmasi pada

Program Studi Farmasi Fakultas Ilmu Kesehatan Universitas Muhammadiyah Malang. Dalam penyusunan skripsi ini penulis tidak terlepas dari peranan pembimbing dan bantuan dari seluruh pihak. Oleh karena itu, dengan segala kerendahan hati, penulis ingin mengucapkan banyak terima kasih kepada:

1. ALLAH SWT, yang mana dengan segala rahmat nikmat pertolongan, petunjuk dan kekuatan dariNyalah, penulis dapat menyelesaikan amanah sebagai mahasiswa di Universitas Muhammadiyah Malang sehingga nantinya siap untuk menjadi pemimpin dan mengabdi pada agama, bangsa dan almamater.

2. Bapak Yoyok Bekti Prasetyo, M.Kep., Sp. Kom selaku Dekan Fakultas ilmu kesehatan Universitas Muhammadiyah Malang yang telah memberikan kesempatan penulis belajar di Fakultas Ilmu Kesehatan Universitas Muhammadiyah Malang.

3. Ibu Nailis Syifa, S.Farm., MSc., Apt selaku Ketua Program Studi Farmasi Universitas Muhammadiyah Malang yang telah memberi motivasi dan kesempatan penulis belajar di Program Studi Farmasi Universitas Muhammadiyah Malang.

4. Dr. Budi Rahaju MPH selaku Direktur RSU Dr. Saiful Anwar Malang beserta jajarannya yang telah memberikan kesempatan pada penulis untuk melakukan penelitian di RSU Dr. Saiful Anwar Malang.

(10)

5. Staf pegawai RMK RSSA Malang yang banyak membantu dalam proses pengambilan data skripsi.

6. Bapak Drs. Didik Hasmono, M.S., Apt., dan ibu Dra. Lilik Yusetyani., Apt., Sp.FRS selaku Dosen Pembimbing I dan II, disela kesibukan Bapak dan Ibu masih bisa meluangkan waktu untuk membimbing dan memberi pengarahan dan dorongan moril sampai terselesaikannya skripsi ini.

7. Ibu Hidajah Rachmawati, S.Farm., Apt., Sp.FRS dan Ibu Nailis Syifa, S.Farm., Msc., Apt selaku Dosen Penguji I dan II, yang telah banyak memberikan saran dan masukan demi kesempurnaan skripsi ini.

8. Ibu Siti Rofida,S.Si.,M.Farm.,Apt selaku Dosen wali. Terima kasih banyak atas arahan, nasehat, dan bimbingannya selama ini.

9. Untuk semua Dosen Farmasi Universitas Muhamadiyah Malang yang sudah memberikan waktunya untuk mengajarkan ilmu-ilmu yang sangat berguna dan bermanfaat.

10. Untuk semua angggota tata usaha Program Studi Farmasi Fakultas Ilmu Kesehatan Universitas Muhammadiyah Malang, yang telah banyak membantu untuk kebutuhan administrasi kelengkapan skripsi.

11. Orang Tuaku tercinta, Ayahanda Tasmirin dan Ibunda Karmini, yang tiada hentinya memotivasi dalam segala hal, yang selalu berharap dengan sabar mendoakan untuk kebaikan dan kesuksesan anak-anaknya. Terima kasih banyak atas didikan, kerja keras dan jerih payahnya untuk membuat anak-anaknya bahagia serta mendapatkan ilmu yang bermanfaat.

12. Kedua adikku tercinta Akasya Wahyu Sudrajad dan Ramadhani Nur Dewi Pamungkas. Terimakasih atas keceriaan yang selalu dihadirkan untuk memotivasi semangat saya sehingga skripsi ini dapat selesai tepat waktu.

(11)

(12)

vii

RINGKASAN

STUDI PENGGUNAAN INFUS COMAFUSIN HEPAR PADA PASIEN SIROSIS DENGAN HEPATIK ENSEFALOPATI

(Penelitian di Rumah Sakit Umum Dr. Saiful Anwar Malang)

Sirosis hati merupakan penyakit hati menahun yang difus ditandai dengan adanya pembentukan jaringan ikat disertai nodul. Sirosis sebagai hasil destruksi sel liver dan penggantian dengan jaringan ikat. Penyakit sirosis hati yang berlanjut progresif akan menyebabkan berbagai komplikasi dan salah satu komplikasinya adalah hepatik ensefalopati atau yang sering disebut dengan istilah koma hepatik. Hepatik ensefalopati (koma hepatikum) merupakan sindrom neuropsikiatri pada penderita sirosis yang ditandai oleh kekacauan mental, tremor otot dan flapping tremor yang disebut sebagai asteriksis. Kematian Hepatik ensefalopati cukup tinggi sekitar ±60% dari seluruh kasus sirosis. Di Amerika serikat Insiden hepatik ensefalopati terjadi sekitar 21.000 pasien tiap tahunnya.

Sebagai konsep umum dikemukakan bahwa koma hepatik terjadi akibat akumulasi dari sejumlah zat neuroaktif dan kemampuan komagenik dari zat-zat tersebut dalam sirkulasi sistemik. Amonia adalah salah satu zat-zat toksik yang dihasilkan oleh penguraian bakteri di usus terhadap protein. Pada pasien koma hepatik akan terjadi gangguan asam amino. Hal ini disebabkan karena penurunan ambilan hati akibat sumber energi dari glukosa dan bahan-bahan keton yang didapatkan dari hati jauh berkurang sehingga akan terjadi ketidakseimbangan rasio antara asam amino ratai cabang dan asam amino aromatik.

Pemberian terapi pada pasien hepatik ensefalopati ditujukan untuk meminimalisir dan mencegah tanda-tanda klinis hepatik ensefalopati yang lebih parah. Salah satu terapi yang diberikan adalah infus comafusin hepar yang merupakan second line theraphy untuk hepatik ensefalopati setelah laktulosa sebagai first line theraphy pada HE. Infus comafusin hepar berfungsi untuk menormalkan keseimbangan rasio antara asam amino rantai cabang (BCAA) dan asam amino aromatik (AAA) sehingga neurotransmiter asli dan palsu akan berimbang dan dapat meningkatkan metabolisme amonia di otot. Seperti diketahui bahwa asam amino di dalam tubuh merupakan bahan pembentukan neurotransmiter untuk sistem saraf pusat.

Studi acak double blind yang dilakukan pada 50 pasien prancis dan swiss dengan keadaan sirosis hepatik ensefalopati menyimpulkan bahwa administrasi BCAA akan mengurangi konsentrasi asam amino aromatik sehingga rasio antara kedua asam amino tersebut menjadi seimbang. Studi juga dilakukan oleh Tajiri (2013) secara random double blind yang menyatakan bahwa efek pemberian comafusin yang mengandung BCAA tidak menurunkan kejadian hepatik ensefalopati yang berulang namun BCAA meminimalisir terjadinya hepatik ensefalopati.

Dari penelitian ini diharapkan dapat menjawab tujuan dan permasalahan dari penelitian yang meliputi: pola penggunaan infus comafusin hepar pada pasien sirosis dengan hepatik ensefalopati, manfaat dari pemberian terapi infus comafusin hepar pada pasien hepatik ensefalopati dan mengetahui pola terapi pasien hepatik ensefalopati secara umum di RSU Dr. Saiful Anwar Malang. Penelitian ini merupakan penelitian observasional karena peneliti tidak

(13)

viii

memberikan perlakuan terhadap pasien. Rancangan penelitian ini bersifat deskriptif yaitu berupa studi retrospektif (penelitian yang dilakukan dengan meninjau kebelakang) dengan metode consecutive sampling (pengambilan sampel berdasarkan waktu). Kriteria inklusi meliputi pasien yang didiagnosis sirosis dengan komplikasi hepatik ensefalopati di Rumah Sakit Umum Dr. Saiful Anwar Malang, dengan data Rekam Medik Kesehatan (RMK) meliputi data terapi infus comafusin dan obat lain yang menyertai dalam periode januari 2010 sampai desember 2013. Pencatatan yang dilakukan meliputi: data administrasi, data Lab, data Klinik dan data profil pengobatan pasien. Dari pencatatan tersebut data akan di analisis dimana hasilnya merupakan pendeskripsian pola penggunaan terapi dan kondisi pasien hepatik ensefalopati. Hasil penelitian disajikan dalam bentuk tabel dan diagram.

Dari hasil penelitian didapatkan 75 data RMK pasien sebagai sampel dan yang memenuhi kriteria inklusi sebanyak 43 pasien, dimana terdapat 74% pasien berjenis kelamin laki-laki dan 24% berjenis kelamin perempuan. Tingginya pasien laki-laki dikarenakan kebiasaan laki-laki meminum alkohol dan konsumsi jamu yang merupakan faktor resiko terkena sirosis. Alkohol yang terlalu tinggi akan membuat hati terlalu banyak bekerja dan sel-sel hati akhirnya bisa menjadi rusak. Usia pasien sirosis paling banyak didominasi antara 54-63 tahun yaitu sebesar 39%. Dengan bertambahnya usia organ tubuh manusia akan mengalami penurunan fungsional. Di Malaysia, sirosis dengan hepatik ensefalopati terjadi rata-rata pada usia 58-87 tahun. Suatu penyakit dapat terjadi dengan adanya faktor resiko. Sirosis merupakan faktor resiko utama hepatik ensefalopati, karena menyebabkan kegagalan hati dalam mendetoksifikasi amonia menjadi ureum akibatnya kadar amonia dalam darah meningkat sehingga dapat menembus sawar darah otak dan menyebabkan neurotransmiter false yang akhirnya menjadi hepatik ensefalopati. Pola terapi yang digunakan pada pasien hepatik ensefalopati meliputi formulasi asam amino, golongan laksatif, antibiotik aminoglikosida dan golongan lain-lain. Formulasi asam amino yang digunakan adalah infus comafusin hepar baik yang digunakan secara tunggal maupun kombinasi. Infus comafusin hepar yang digunakan secara tunggal sebanyak (5%) dan kombinasi yang digunakan adalah comafusin dengan terapi hepatik ensefalopati lainnya. Penggunaan terapi infus comafusin kombinasi yang terbanyak adalah penggunaan comafusin dengan laktulosa sebanyak (81%). Frekuensi dan dosis infus comafusin yang paling banyak digunakan adalah 2x500cc dengan jumlah pasien sebanyak (80%). Pemberian comafusin yang mengandung BCAA berfungsi untuk menormalkan keseimbangan rasio antara asam amino rantai cabang (AARC) dan asam amino aromatik (AAA) sehingga neurotransmiter asli dan palsu akan berimbang dan dapat meningkatkan metabolisme amonia di otot. Lama perawatan pasien hepatik ensefalopati dapat dipengaruhi oleh adanya penyakit penyerta yang dapat memperburuk prognosisnya. Pemberian infus comafusin hepar pada pasien hepatik ensefalopati di instalasi rawat inap RSU Dr. Saiful Anwar Malang berdasarkan rute, frekuensi, lama dan dosis yang diberikan secara umum sudah tepat dengan berdasar pada literatur yang ada.

(14)

ABSTRACT

DRUG UTILIZATION STUDY OF COMAFUSIN HEPAR INFUSION IN CIRRHOSIS PATIENT WITH ENCEPHALOPATHY HEPATIC

(Research at Hospital of Dr. Saiful Anwar Malang)

Background: Encephalopathy hepatic (hepaticum coma) is a neuropsychiatry syndrom on cirrhosis sufferer that is marked by mental disorder, muscle tremor and flapping tremor which is called asterixis. The death caused by Encephalopathy hepatic is high enough, around ±60% of cirrhosis case. In US, encephalopathy hepatic incident occurs to 21.000 patients every year. Encephalopathy hepatic teraphy is aimed to minimalize and prevent further encephalopathy hepatic signs. Comafusin Hepar infusion is one of teraphy which is aimed to normalize the balance ratio between Branched Chain Amino Acid (BCAA) and Aromatic Amino Acid (AAA) so that the real and the fake neurotransmitter will be balance and it will increase amonia metabolism in muscle.

Objectives: This study aim to determine patterns of comafusin hepar infusion utilization in cirrhosis patient with encephalopathy hepatic in RSUD Dr. Saiful Anwar Malang and to examine the relationship of comafusin hepar infusion teraphy related to the dose, route, frequency, interval, duration of administration which is associated with clinical data at the hospital Dr. Saiful Anwar Malang. Methods: This study is a retrospective observational with consecutive sampling method in cirrhosis with encephalopathy hepatic patients from January 1st 2010 to December 31st 2013.

Result & Conclusion: the main therapy pattern of the cirrhosis patient with encephalopathy hepatic is the use 5% of 2x500cc comafusin hepar infuson. The combination of comafusin hepar infusion consists of 81% comafusin + Laktulosa, 7% Comafusin + Laktulosa + Kanamisin, 5% + Laktulosa + LOLA (L-Ornithin Aspartate), and 2% Comafusin + Laktulosa + Kanamisin + Ornithin L-Aspartate). The use of comafusin hepar infusion dose, route, interval, and duration of administration that given to cirrhosis with encephalopathy hepatic patients in hospital Dr. Saiful Anwar Malang was appropriate according to some literature.

(15)

ABSTRAK

STUDI PENGGUNAAN INFUS COMAFUSIN HEPAR PADA PASIEN SIROSIS DENGAN HEPATIK ENSEFALOPATI

(Penelitian Di Rumah Sakit Umum Dr. Saiful Anwar Malang)

Latar Belakang: Hepatik Ensefalopati adalah (HE) sindrom neuropsikiatri pada penderita penyakit hati berat yang ditandai oleh kekacauan mental, tremor otot dan flapping tremor yang disebut sebagai asteriksis. Kematian Hepatik ensefalopati cukup tinggi sekitar ±60% dari seluruh kasus sirosis. Di Amerika serikat Insiden hepatik ensefalopati terjadi sekitar 21.000 pasien tiap tahunnya. Terapi pasien hepatik ensefalopati ditujukan untuk meminimalisir dan mencegah tanda-tanda klinis hepatik ensefalopati yang lebih parah. Infus comafusin hepar merupakan salah satu terapi yang ditujukan untuk menormalkan keseimbangan rasio antara asam amino rantai cabang (BCAA) dan asam amino aromatik (AAA) sehingga neurotransmiter asli dan palsu akan berimbang dan dapat meningkatkan metabolisme amonia di otot.

Tujuan: untuk mengetahui pola penggunaan infus comafusin hepar pada pasien sirosis dengan hepatik ensefalopati di RSU Dr. Saiful Anwar Malang dan mengkaji hubungan terapi infus comafusin hepar terkait dosis yang diberikan, rute pemberian, frekuensi pemberian, interval pemberian, dan lama pemberian yang dikaitkan dengan data klinik di RSU Dr. Saiful Anwar Malang.

Metode: Penelitian ini bersifat observational yaitu berupa studi retrospektif dengan metode consecutive sampling pada pasien sirosis dengan hepatik ensefalopati periode 1 Januari 2010 sampai dengan 31 Desember 2013.

Hasil & Kesimpulan: Pola terapi utama yang diterima pasien sirosis dengan hepatik ensefalopati adalah penggunaan infus comafusin hepar tunggal pada dosis 2x500cc sebanyak 5%, penggunaan infus comafusin kombinasi yang terdiri dari comafusin + Laktulosa sebanyak 81%, Comafusin + Laktulosa + Kanamisin sebanyak 7%, Comafusin + Laktulosa + LOLA (L-Ornithin L-Aspartate) sebanyak 5% dan Comafusin + Laktulosa + Kanamisin + Ornithin L-Aspartate) sebanyak 2%. Penggunaan dosis, rute pemberian, interval pemberian, serta lama pemberian infus comafusin hepar yang diberikan pada pasien sirosis dengan hepatik ensefalopati di instalasi rawat inap RSU Dr. Saiful Anwar sudah sesuai menurut beberapa literatur yang ada.

(16)

DAFTAR ISI

halaman

HALAMAN JUDUL ... i

LEMBAR PENGESAHAN ... ii

LEMBAR PENGUJIAN ... iii

KATA PENGANTAR ... iv

RINGKASAN ... vii

ABSTRAK ... ix

DAFTAR ISI ... xi

DAFTAR TABEL ... xv

DAFTAR GAMBAR ... xvi

DAFTAR LAMPIRAN ... xvii

DAFTAR SINGKATAN ... xviii

BAB I PENDAHULUAN 1.1 Latar Belakang ... 1

1.2 Rumusan Masalah ... 4

1.3 Tujuan Penelitian ... 4

1.3.1 Tujuan Umum ... 4

1.3.2 Tujuan Khusus... 4

1.4 Manfaat Penelitian ... 5

BAB II TINJAUAN PUSTAKA 2.1 Tinjauan tentang Anatomi dan Struktur Hati ... 6

2.1.1 Anatomi Hati ... 6

2.1.2 Struktur Mikroskopik Hati ... 6

2.1.3 Fungsi Hati ... 7

2.2 Tinjauan tentang Penyakit Hati ... 8

2.3 Tinjauan tentang Sirosis Hati ... 8

2.3.1 Definisi Sirosis Hati ... 8

2.3.2 Epidemiologi ... 9

2.3.3 Etiologi ... 10

2.3.4 Klasifikasi Sirosis Hati ... 10

(17)

xii

2.3.6 Manifestasi dan Komplikasi Sirosis Hati ... 14

2.3.6.1 Hipertensi Portal ... 14

2.3.6.2 Asites ... 15

2.3.6.3 SBP (Spontaneus Bacterial Peritonitis) ... 15

2.3.6.4 Varises Esofagus ... 15

2.3.6.5 SHR (Sindrom Hepatorenal) ... 16

2.3.6.6 Hepatik Ensefalopati ... 16

2.3.7 Prognosis ... 17

2.4 Tinjauan tentang Hepatik Ensefalopati ... 18

2.4.1 Definisi ... 18

2.4.2 Epidemiologi ... 19

2.4.3 Etiologi ... 19

2.4.4 Klasifikasi Hepatik Ensefalopati ... 22

2.4.4.1 Ensefalopati Akut ... 22

2.4.4.2 Ensefalopati Kronik... 22

2.4.4.3 Ensefalopatik Subklinik ... 23

2.4.5 Patofisiologi Hepatik Ensefalopati ... 23

2.4.5.1 Hipotesis Amonia ... 24

2.4.5.2 Hipotesis Toksisitas Sinergik ... 24

2.4.5.3 Hipotesis Neurotransmiter Palsu ... 25

2.4.5.4 Hipotesis GABA dan Benzodiazepin ... 25

2.5 Gambaran Klinis ... 27

2.6 Diagnosis ... 28

2.6.1 Elektroensefalografi ... 28

2.6.2 Tes Psikometri ... 28

2.6.3 Pemeriksaan Amonia Darah ... 29

2.6.4 Pemeriksaan Laboratorium ... 29

2.7 Penatalaksanaan Terapi ... 30

2.7.1 Penatalaksanaan terapi pada Sirosis Hati ... 30

2.7.2 Penatalaksanaan terapi pada HE ... 30

2.7.2.1 Formulasi Asam amino ... 31

(18)

xiii

2.7.2.3 Antibiotik Aminoglikosida ... 32

2.7.2.3.1 Neomisin ... 32

2.7.2.3.2 Kanamisin ... 33

2.7.2.4 L-Ornithin L-Aspartate(LOLA) ... 33

2.8 Tinjauan tentang Asam amino ... 34

2.8.1 Definisi Asam amino ... 34

2.8.2 Fungsi Asam amino ... 35

2.8.3 Struktur Kimia Asam amino ... 37

2.8.4 Sifat Kimia Asam amino ... 37

2.8.5 Klasifikasi Asam amino ... 38

2.8.6 Jenis-Jenis Asam amino ... 38

2.9 Tinjauan Asam amino rantai cabang (BCAA) ... 42

2.9.1 Tinjauan umum Asam amino rantai Cabang ... 42

2.9.2 Struktur Kimia Asam amino rantai cabang ... 43

2.9.2.1 Leusin ... 43

2.9.2.2 Isoleusin ... 43

2.9.2.3 Valin ... 44

2.9.3 Mekanisme Kerja BCAA ... 44

2.10 Sediaan Asam amino yang tersedia... 45

BAB III KERANGKA KONSEPTUAL ... 49

BAB IV METODE PENELITIAN ... 53

4.1 Rancangan Penelitian ... 53

4.2 Populasi dan Sampel ... 53

4.2.1 Populasi ... 53

4.2.2 Sampel ... 53

4.2.3 Kriteria Data Inklusi ... 53

4.2.4 Kriteria Data Eksklusi ... 53

4.3 Bahan Penelitian ... 54

4.4 Instrumen Penelitian ... 54

4.5 Tempat dan Waktu Penelitian ... 54

4.6 Definisi Operasional ... 54

(19)

xiv

4.8 Analisa Data ... 56

BAB V HASIL PENELITIAN ... 57

5.1 Data Demografi Pasien Hepatik Ensefalopati... 58

5.1.1 Jumlah Pasien HE setiap periode penelitian ... 58

5.1.2 Jenis Kelamin ... 59

5.1.3 Usia Pasien ... 59

5.1.4 Status Pasien ... 59

5.2 Faktor Resiko ... 60

5.3 Faktor Resiko Life Style ... 60

5.4 Diagnosis Penyerta Pasien HE ... 60

5.5 Pola terapi pada Pasien HE ... 61

5.5.1 Terapi pada Pasien HE ... 61

5.5.2 Pola terapi Comafusin pada Pasien HE ... 62

5.6 Dosis dan frekuensi Penggunaan Comafusin pada Pasien HE ... 62

5.7 Lama Masuk Rumah Sakit (MRS) ... 62

5.8 Kondisi Keluar Rumah Sakit (KRS) ... 63

5.9 Profil Pasien HE dengan kondisi KRS Meninggal ... 64

BAB VI PEMBAHASAN ... 65

BAB VII KESIMPULAN DAN SARAN ... 79

7.1 Kesimpulan ... 79

7.2 Saran ... 79

DAFTAR PUSTAKA ... 80

(20)

DAFTAR TABEL

Halaman

II.1 Fungsi Hati ... 7

II.2 Klasifikasi Child Pugh Pasien Sirosis Hati ... 18

II.3 Faktor-faktor yang dapat Mencetuskan HE dan Mekanismenya ... 20

II.4 Tingkat Derajat Koma Hepatik ... 27

II.5 Tingkat Kuantitas dari Elektroensefalografi ... 28

II.6 Tingkat Uji Hubung Angka (UHA) ... 29

II.7 Hubungan Hepatik Ensefalopati dengan Amonia Darah... 29

V.1 Distribusi Jumlah Pasien HE setiap periode penelitian ... 58

V.2 Distribusi Jenis kelamin Pasien Hepatik Ensefalopati ... 59

V.3 Distribusi Usia Pasien Hepatik Ensefalopati ... 59

V.4 Distribusi Status Pasien Hepatik Ensefalopati ... 59

V.5 Distribusi Faktor resiko penyakit pada Pasien HE ... 60

V.6 Distribusi Faktor resiko Life Style pada Pasien HE... 60

V.7 Distribusi Diagnosa penyerta Pasien HE ... 60

V.8 Distribusi Terapi pada Pasien HE ... 61

V.9 Distribusi Pola terapi Comafusin pada Pasien HE ... 62

V.10 Distribusi Penggunaan Dosis dan Frekuensi Comafusin ... 62

(21)

xvi

DAFTAR GAMBAR

Halaman

2.1 Organ Hati yang Normal ... 7

2.2 Hati yang Sirosis ... 9

2.3 Patofisilogi Sirosis Hati ... 13

2.4 Komplikasi Sirosis Hati ... 17

2.5 Patofisiologi Hepatik Ensefalopati ... 26

2.6 Terapi pada Pasien Hepatik Ensefalopati ... 33

2.7 Struktur kimia Asam Amino ... 37

2.8 Struktur kimia Leusin ... 43

2.9 Struktur kimia Isoleusin ... 43

2.10 Struktur kimia Valin ... 44

2.11 Mekanisme kerja BCAA ... 44

2.12 Sediaan Comafusin hepar ... 45

2.13 Sediaan Aminoleban infusion ... 46

2.14 Sediaan Aminoleban Oral ... 46

3.1 Skema Kerangka Konseptual ... 51

3.2 Skema Kerangka Operasional ... 52

5.1 Skema Inklusi dan Eksklusi Penelitian pada Pasien HE ... 57

5.2 Distribusi lama MRS (masuk rumah sakit) Pasien HE ... 63

(22)

xvii

DAFTAR LAMPIRAN

Lampiran Halaman

1 Daftar Riwayat Hidup ……… ... 87

2 Surat Pernyataan... ………88

3 Surat Penghadapan Penelitian ... 89

4 Keterangan Kelayakan Etik... 90

5 Daftar Nilai Normal Data Klinik dan Data Laboratorium ... 91

6. Lembar Pengumpul data Pasien Hepatik Ensefalopati Di Instaasi Rawat Inap RSU Dr. Saiful Anwar Malang ... 93

7. Data Induk Pasien Hepatik Ensefalopati di Instalasi Rawat Inap RSU Dr. Saiful Anwar Malang ... 106

(23)

DAFTAR SINGKATAN

AAA : Amino Acids Aromatic (Asam amino aromatik) AFP : Acute Flaccyd Paralysis

BCAA : Brainched Chain Amino Acids (Asam amino rantai cabang) BUN : Blood Ureum Nitrogen

BCAT : Brain Chain Acids Transaminase BCKA : Brain Chain Keton Acids

BCKDH : Brain Chain Keton Dehidrogenase DNA : Dexyribonucleic Acid

ET-1 : Endothelin 1

EEG : Elektroensefalografi GCS : Glasgow Coma Scale GS : Sintetase Glutamin GDH : Glutamat Dehidrogenase GFR : Glomerular Filtration Rate HBV : Hepatitis Virus B

HE : Hepatik Ensefalopati HP : Hipertensi Portal

Hb : Hemoglobin

HBC : Hepatitis Virus C

HbCAg : Hepatitis B Core Antigen IGF-1 : Insulin Like Growt Factor 1 LOLA : L-Ornithin L-Aspartate MTX : Metionin

MELD : Model for End Stage Liver Disease NH3 : Amoniak

NCT : Number Conection Test PDGF : Prostaglandin Factor PGA : Glutaminase fosfat RBC : Red Blood Cell RR : Respiratory Rate

(24)

19 RPF : Renal Plasma Flow

SBP : Spontaneus Bacterial Peritonitis SHR : Sindrom Hepatorenal

SGOT : Serum Glutamic Oxaloacetic Transaminase SGPT : Serum Glutamic Pyruvic Transaminase SH : Sirosis Hepatis

TGF-β : Transforming Growt Factor beta TCA : Tricarboksilate Acid

UHA : Uji Hubung Angka VE : Varises Esofagus

WCG : Word Congress of gastroenterology WBC : White Blood Cell

(25)

DAFTAR PUSTAKA

Almani, S.A., Memon, A.S., Memon, A.I., Shah, M.I., Rahpoto, M.Q., Solangi R. 2008. Cirrhosis of Liver: Etiological Factors, Complications and Prognosis. Journal Liaquet University of Medical & Health Science. Almatsier S, 2001. Prinsip Dasar Ilmu Gizi. Jakarta: Gramedia Pustaka Utama. Anonim, 2013. MIMS Edisi Bahasa Indonesia. Jakarta. BIP Kelompok

Gramedia.

Anonim, 2010. ISO INFORMASI SPESIALITE OBAT INDONESIA VOLUME 45. Jakarta. Penerbit PT ISFI Penerbitan.

Beier. JL and Meclan. C. 2010. Mechanism and Cell Signalling in Alcoholic Liver Disease. USA. Department of Pharmacology and Toxycology. University of Louisville Health Science Center, Louisville.

Chambers. H.F, 2008. Senyawa Antimikroba (Aminoglikosida). Goodman&Gillman. Jakarta. Penerbit EGC.

Chung. RT and Podolsky. DK. 2008. Cirrhosis and Complications.In: Braunwald,e (eds). Harrison’s Principle of Internal Medicine 17th ed. New York: McGraw-Hill.

Cordoba J. And Minguez B. 2008. Hepatic Encephalopathy. Sem of Liver Disease: 70-80.Thieme Medical Publishers.

Cordoba.J, Meritxel.V, Talero.S, Amoros.A, Pavesi.M, Vilstrup.H, Angeli.P, Domenicali.M, Grines.P, Bernardi.M, Arroyo.V. 2014. Characteristics risk Factors and Mortality of cirrhotic Patients hospitalized for Hepatic Encephalopathy and with Acute on Chronic Liver Failure (ACLF). Volume 60:Issue 2, Pages:275-281. European Association for the study of the liver. Journal Of Hepatology

Conley T, 2012. The Function of Essential Amino Acids and the Human Body. Callifornia: Nutrition.

Conn HO, et al. 1994. Subclinic Hepatic Encephalopathy Syndrome and Therapies. In: Conn HO, editor. Bloomington, Illionis: Mediecal Press. p: 26-39.

Coon HO. 1997. Trailmaking and Number Connection Test in Assesment of Mental State in Portal Systemic Encephalopathy. Dig dis. p: 50-541.

(26)

Crawford, JM. 2005. Liver Billiary Tract. In: V. Kumar, AK. Abbas, N. Fausto (eds), Robbins and Cotran Phatologic Basic of Disease 17th ed. Pennsylvania: Elsevier inc.pp. 837-877.

Dam G, Keiding S, Munk L, Ott P, Buhl M, Vilstrup H, Bak LK, Waagepetersen HS, Schousboe A, Molla N, Sorenson M. 2011. Branched-Chain Amino Acid Increase Arterial Blood Ammonia in Spite of Enhanced Intrinsic Muscle Ammonia Metabolism in Patients with Cirrhosis and Healthy Subjects. Copenhagen Denmark. Am J Physiol Gastrointes Liver Physiol: G269-G277.

David, C Wolff MD. 2007. Cirrhosis. http:/www. Emedicine. com/Med/Topic 3183. htm.

Ditjen Bina Kefarmasian dan Alat Kesehatan Departemen Kesehatan Republik Indonesia. 2007. Pharmaceutical Care untuk Penyakit Hati. Jakarta. Direktorat Bina Farmasi Komunitas dan Klinik.

Djannah, D. 2003. Hubungan antara Derajat Sirosis Hati dengan Derajat Abnormalitas Elektroensefalografi. Semarang: Universitas Diponegoro/ RSUP dr. Kariadi. Tugas Akhir.

Fatima, desta. 2012. Perbandingan Kepuasan antara Pasien Askes dan Jamkesmas di Poliklinik Penyakit Dalam RSUP DR. Kariadi Semarang. Tugas Akhir. Fakultas Kedokteran UNDIP.

Fitchet J, Mercier E, Gnee O. 2009. Prognosis and 1-Years Mortality of Intensive Care Unit Patients with Severe Hepatic Encephalopathy. Journal of Critical Care. 24(3):pp.364-370.

Fleckenstein JF, Diehl AM, 2000. Complications of Chronic Liver Disease. In: Grendell JH, Mcquaid KR, Fiedman SL, eds: Current diagnosis and Treatment Gastroenterology. A Lange Medical Book. London: Practice-Hall International. Inc: 558-70.

Garber.EK, Paulus.T, Targoff.C. 2001. Glucocorticoid Preparations, In: Droomgole SH, Furst DE, eds: Drugs for Rheumatics Disease. New York: Churcill Livingstone:446

Gerber, T and Schomerus H. 2000. Disease Management Hepatic Encephalopathy In Liver Cirrhosis. p:1353-1370.

Gines P, Andres C, Vicente A, and Juan R. 2004. Management of Cirrhosis and Ascites. The new England Journal of medicine.

(27)

Greesner, olav A, Ralf Weiskitchen, Avel M. Greesner. 2007. Envolving of Liver Fibrogenesis Pronde New Diagnostic and Therapeutic options. America: Medscape.

Green TE, Kulkarni R. 2013. Spontaneus Bacterial Peritonitis. Medscape Reference from word Journal Gatroenterol:19(8):1271-7.

Gutkowski.K, Chwist.A, Hartleb.M. 2011. Liver Injury Induced by High Dose Methylprednisolone Theraphy: A Case Report and Brief review of the Literature. Hepatology Mon. 11(8):61-656.

Hadi. S. 1995. Gastroenterologi. Bandung: Penerbit Alumi:447-60, 605-43. Hirlan. 2001. Ensefalopati Hepatikum Dalam: Soehardjono. Kedaruratan

Medik II, pertemuan Ilmiah tahunan ke-5 Perhimpunan Dokter Spesialis Penyakit dalam Indonesia cabang Semarang: Badan Penerbit Universitas Diponegoro:1-12.

Hitoshi M & Osamu Yokosuka. 2012. Review Article Pathophysiology of Portal Hypertension and Esophageal Varices. International Journal of Hepatology. Volume (2012).pg:7.

Javier. B, Antoni. R, Pere. J, Ventura, Miquel. N, Isabel, Virginia. R. 2013. Prognostic Significance of Hepatic Encephalopathy in Patients with Cirrhosis. Liver Unit, and Epidemiology and Biostatistics Unit, Institut d'Investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer, Hospital Clinic, University of Barcelona, Barcelona, Spain.

Joseph T. Dipiro, Robert L. Talbert, Gary C. Yee, Gary R. Matzke, Barbara G. Wolls, L. Michael Posey. 2011. Pharmacotherapy a Pathophisiologic Approach 8th edition. New York: McGraw-Hill.

Julita. I. 2012. Aspek Farmakokinetik Klinik Beberapa Obat Berpotensi Hepatotoksik pada Pasien Rawat Inap di Bangsal Paru RSUP DR.M Djamil Padang. Tugas Akhir.

Katzung B.G. 2006. Basic & Clinical Pharmacology 9th ed. New York: McGrawHill.

Kaplowitz. N. 2004. Drug Induced Liver Injury. Callifornia Los Angeles. Gastroenterology/Liver Division, Keck School of Medicine, University of Southern California, Los Angeles.

Khungar.V and Poordad.F. 2012. Hepatic Encephalopathy. Los Angeles. Journal elsevier Department of Medicine, Cedars-Sinai Medical Center.

(28)

Kuntz, E & Kuntz, H.D. 2006. Hepatology Principles and Practice. Germany: Springer.pp: 14-28, 32-69, 210-225, 244-330, 716-745.

Kusumobroto HO. 2007. Sirosis Hati In Sulaiman H.A., Akbar, H.N., Lesmana, L.A., Sjaifoellah Noer, H.M. (eds). Buku Ajar Ilmu Penyakit Hati. Eds I. Hal:335-45, Penerbit Jayabadi.

Leise. M, John. MD, Patrick. S, Kamath. M, Kim ray. W. 2014. Management of Hepatic encephalopathy in the hospital. Mayo Foundation for Medical education and research ahd Mayo clin proc:1-13.

Lingappa, V.R & Nguyen, T. 2006. Liver Disease.In: S.J. McPhee, Ganong, W.F. Lingappa, V.R. (eds). The pathophysiology of Disease: An Introducing to Clinical Medicine 5th ed. New York: McGraw Hill.pp: 388-429.

McEvoy, G.K. 2008. AHFS Drug Information 2008. Bethesda: Armer Soc of Health System.

McPhee Stephen. J and William F. Ganong. 2005. Pathophysiology of Disease: An Introduction to Clinical Medicine, Fifth edition. New York: McGraw-Hill.

Murray L, 2009. Classification Amino Acids. American Journal. Departmen of Gastroenterology and Hepatology.

Nusi IA. 2003. Penatalaksanaan Terkini Ensefalopati Hepatik dalam: Simposium Keperawatan terkini Penatalaksanaan Penyakit Gastroentero-Hepatology. KONAS PGI-PEGI-PPHI 2003. Malang. Nurjanah S. 2006. Sirosis Hati. Dalam: Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam Jilid

I. Edisi keempat. Jakarta; Balai Penerbit FKUI; Hal: 445-448.

Noer HMS, 2000. Sirosis Hati. Dalam: Sulaiman HA, Daldiyono, Akbar HN, Rani AA, eds: Gastroenterology Hepatologi. Jakarta: infomedia: 314-23. Noer HMS, 2000. Ensefalopati Hepatik, Patogenesis, Gejala klinis, Diagnosis

dan Penanggulangannya. Dalam: Subekti I, Lydia A, Romende CM, Syam A, Mansjoer A, Suprohaita, eds: Simposium Penatalaksanaan Kedaruratan di bidang Ilmu Penyakit Dalam. Jakarta: Pusat Informasi dan Penerbitan Bagian Ilmu Penyakit Dalam FKUI; 32-40

Pagana, K.D and Pagana, T.J. 2002. Mosby’s Manual of Diagnostic and Laboratory Test 2nd ed. St Louis: Mosby Inc.

(29)

Padmomartono FS, Karyono. BJ, Nugroho.H, 1996. Ensefalopati Hepatik di RSUP Dr. Kariadi Semarang dalam: Hirlan, Padmomartono, Awizar, eds: Simposium Peranan Nutrisi dalam Penatalaksanaan Sirosis Hati. Semarang: Badan Badan Penerbit UNDIP: 15-22.

Pandu A.S and Suzanna.N, 2006. Case Report Penggunaan Jamu jangka panjang Penyebab Sirosis Hati dan Gastropati OAIN. Departemen Ilmu Penyakit Dalam, Fakultas Kedokteran, Universitas Trisakti.

Pramudjito.MA. 2002. Manfaat Penambahan Asam Amino Rantai Cabang dalam Pengobatan Ensefalopati Hepatikum. Tesis. Bagian SMF Ilmu Penyakit Dalam FK UNDIP RS Dr. Kariadi Semarang.

Price, Sylvia Anderson. 2005. Patofisiologi Konsep Klinis Proses-Proses Penyakit. Volume 1. edisi 6. Jakarta: EGC.

Pearce, Evelyn C. 2010. Anatomi dan Fisiologi untuk Paramedis. Jakarta: Gramedia.

Podolsky, K, Isselbacher K.J. 2000. Penyakit Hati yang Berkaitan dengan Alkohol dan Sirosis. In: AH Asdie, editor. Harrison Prinsip-Prinsip Ilmu Penyakit Dalam. Edisi 13. p:78-1665.

Poo.J, Gongora.J, Sanchez.F, Castillo.S, Ramos.G, Fernandez.M, Fragoso.L, Uribe.M. 2006. Efficacy of Oral L-Ornithin-L-Aspartate in Cirrhotic Patients with Hyperammonemic Hepatic Encephalopathy. Result of a randomized, Lactulose-Controlled Study. Mexico City. Annals of Hepatology: Medigraphic

Qua. CS and Goh.K. 2011. Liver Cirrhosis in Malaysia: Peculiar Epidemiology in a Multiracial Asian Country. Journal Gatroenterology and Hepatology. Divison of Gastroenterology and Hepatology, University of Malaya, Kuala Lumpur, Malaysia.

Robbins, L Stanley, et al. 2007. Buku Ajar Patologi Robbins, Edisi 7. Jakarta: EGC. Pp 665-703.

Rose CF, 2014. Ammonia Lowering Strategies for the Treatment of Hepatic

Encepalopathy. American Society for Clinical Pharmacology and Therapeutics.

Sherlock.S, Dooky.J. 2014. Disease of the Liver and Billary System. 9th.

Oxford: Blackwell Science Publications: 86-101.

Siti Nurdjannah. 2009. Sirosis Hepatis Dalam: Sudoyo AW, Setiyohadi B, Alvi I, Simadibrata MK, Setiati S (eds). Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam,

(30)

5th ed. Jakarta; Departemen Ilmu Penyakit Dalam Fakuktas Kedokteran Indonesia. Halaman: 668-673.

Sjaifoellah, Noer, Sarwono. W, A. Muin Rachman, LA Lesmana, Djoko W, Harry Isbagio, Idrus Alwi, Unggul B.H. 2008. Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam. Jilid 1. Edisi 5. Jakarta: Balai Penerbit FKUI.

Slaras, Riayan. 2010. Organ Tubuh Manusia Bagian

Dalam.Medicina-Islamica-ig. Blogspot. com/2012/02. Anatomi-Fisiologi-Hepar. Html. Langgeng Perdhana.

Sudoyo, A. Waluyo, Setiyohadi B, Alwi I, Simadibrata M, Setiati S. 2006. Buku

Ajar Ilmu Penyakit Dalam. Jilid 1. Edisi ke-4. Jakarta: Balai Penerbitan Ilmu Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia.

Sudoyo, A. Waluyo, Setiyohadi B, Alwi I, Simadibrata M, Setiati S. 2009. Buku

Ajar Ilmu Penyakit Dalam. Jilid 1. Edisi ke-4. Jakarta: Balai Penerbitan Ilmu Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia.p: 427-453.

Sujaya. M, Hassan HA, Djannas WS, Soemarto R. 1999. Pola Kematian Penderita Sirosis hati di UPF penyakit dalam RSUD Dr.Soetomo Surabaya. Acta Medica Indonesiana: XXVIII:370-60.

Suk. K.T, Baik S.K ,Yoon H.J, Cheong Y.J, Paik Y.H, Lee C.H, Kim Y.S, Lee W.J, Kim J.D, Sung W.C, Seong G., Joo H.S, Moon Y.K, Young B.K, Jae G.K, Yong K.C, Moon S. C, Hyung J. K, Hyun W.L, Seung U.K, Ja K.K, Jin Y.C, Dae W.J, Won Y.T, Byung S.L, Byoung K.J, Woo J.C, Hong S. K, Jae Y.J, Soung W.J, Sang G.K, Sang .K,Young K.J, Won H.C, June S.L, In H.K, Jae J.S, Gab J.C, Si H.B,Yeon S, Dae H.C, and Se J.J. Revision and Update on Clinic al Practice Guideline for Liver Cirrhosis.The Korean Journal of Hepatology 2012;18:1-21 http://dx.doi.org/10.3350/kjhep.2012.18.1.1 p ISSN: 1738-222X eISSN: 2093-8047

Suharjono, Silvia Rusdiana, Lestiono, Harrry Bagiyo. 2010. Penggunaan Obat

Pada Pasie Sirosis Hepatik Ensefalopati Di Rumkital Dr. Ramelan Surabaya: Tugas Akhir.

Sulaiman, A, Daldiyono, Akbar N, Rani A. 2007. Gastroenterologi Hepatologi. Jakarta: CV Sagung Seto.

Sweetman, 2009. Martindale the Complete Drug Reference. Thirthy

Sixth-Edition. London. Pharmaceutical Prest.

Tajiri K and Shimizu Y, 2013. Branched-Chain Amino Acids in Liver Disease In: World Journal of Gastroenterology. American College of Gastroenterology.

(31)

Tarigan, Pengarapen. 2004. Sirosis Hati. Dalam: HM Sjaifoellah N, Sarwono W, A Muin R, LA Lesmana, Djoko W, Harry I, Idrus A, Unggul BH. Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam. Jakarta: Gaya Baru. pp 271-286.

Thahir G. 2001. Koma dan Prekoma Hepatik dalam: Sulaiman HA, Daldiyono, Akbar HN, Rani AA, eds:Gastroenterology hepatology. Jakarta: Infomedia:354-63.

Timm, P and Stragand, J.J. 2005. Portal Hypertension and Cirrhosis: In:

Dipiro, J.t, Talbert, R.L, Yee, G.C, Matzke, G.R, Wells, B.G, Posey

L.M. (eds) Pharmacotherapy: A Pathophysiologic Approach 7th ed.

New York: McGraw-Hill.p: 633-650.

Topal. F, Ersan. O, Sabiye. A, Metin. K, Osman. Y. Emin. A. 2006. Methylprednisolone-Induced toxic Hepatitis. Ann Pharmacoter 40(10):1868-1871.

Trimzi. M, Trambley. J, Patton. H. 2013. Hepatic Encephalopaty. America.

Elsevier Journal.

Vincent. JL, Abraham. E, Moore. f, Patrick M, Kochanek M, Mitchell P. 2001. Textbook of Critical care. Sixt Edition: Hepatc encephalopathy. Elsevier Journal. America.

Wahren. J, Denis. J, Desusment. P, Erikson. L, Escoffier.J, Gauther. A, Hagen.L,

Michel. H, Opolon. P, Paris. C, Veyrac. M. 2007. Is Intravenous

Administration of Branched Cahin Amino Acids Effective in the treatment of Hepatic encephalopathy? A multicenter Study. America. Official Journal of the American Association for the study of Liver Disease.

Williams, D.M, Bourdet, S.V. 2008. Chronic Obstructive Pulmonary Disease, In: Dipiro, J.T, Talbert, R.L, Yee, G.C, Matzke, G.R, Wells, B.G, Posey,

L.M. Pharmacotherapy a patophisiologic Approach, Ed. 7th, New

York: McGraw-Hill, pp:507.

Zubir, Nasrul. 2006. Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam. Jakarta: Ilmu Penyakit