Simpler Score (S index) sebagai Prediktor Fibrosis Hati dan Ukuran Varises Esophagus pada Sirosis Hati
Simpler Score (S index) sebagai Prediktor Fibrosis Hati dan Ukuran Varises Esophagus
pada Sirosis Hati
Gontar Alamsyah Siregar
Divisi Gastroentero-Hepatologi, Departemen Ilmu Penyakit Dalam, Fakultas Kedokteran
Universitas Sumatera Utara / RSUP H. Adam Malik Medan
Pendahuluan
Sirosis hati adalah penyakit hati yang menahun yang difus yang ditandai dengan adanya
pembentukan jaringan ikat dan usaha regenerasi nodul. Sirosis hati merupakan stadium lanjutan
dari setiap penyakit hati kronik dan kondisi ini dapat mengarah pada komplikasi yang multipel
akibat hipertensi portal. Pada saat didiagnosis sirosis hati sekitar 60 % pasien sirosis hati telah
mengalami varises esofagus dengan berbagai derajat.1 Varises esofagus merupakan komplikasi
utama yang sering muncul pada lebih dari 90% pasien sirosis hati. 2 Perdarahan varises esofagus
itu sendiri merupakan kondisi yang dapat mengancam nyawa yang insidensinya sekitar 5% pada
pasien dengan varises esofagus yang berukuran kecil dan lebih dari 15% pada mereka yang
dengan varises esofagus berukuran besar. Angka mortalitas tiap kejadian perdarahan adalah
berkisar antara 10 – 20% dan angka survival 1 tahun nya hanya sekitar 63%. 3,4,5,6 Insiden untuk
timbulnya varises sekitar 5 % setiap tahunnya pada pasien sirosis yang tidak mengalami varises
pada awalnya.1 Oleh sebab itu, skrining varises esofagus pada pasien sirosis hati sangat
direkomendasikan dalam setiap konsensus.7,8,9
Metode skrining saat ini adalah tindakan
endoskopi tiap 2 – 3 tahun pada tanpa varises esofagus, dan tiap 1 – 2 tahun pada mereka dengan
varises esofagus yang berukuran kecil. Namun, metode ini merupakan kondisi yang invasif dan
kurang dapat diterima oleh pasien serta biayanya mahal. Berdasarkan konsep bahwa
perkembangan hipertensi portal merupakan akibat dari fibrosis hati sebagai faktor utama yang
Universitas Sumatera Utara
berperan dalam peningkatan tekanan intrahepatik, maka penanda non – invasif dari fibrosis hati
dengan Simpler score (S index) telah diuji sebagai prediktor ukuran varises esofagus dan sirosis
hati dengan hasil yang menjanjikan.10
Sirosis hati
Kata sirosis berasal dari kata kirrhos yang merupakan bahasa Yunani, yang berarti oranye
atau kuning kecoklatan, dan osis, berarti kondisi. Istilah sirosis diperkenalkan pertama kali oleh
Laennec pada tahun 1826.11,12 Definisi sirosis berdasarkan Organisasi Kesehatan Dunia (WHO)
adalah suatu proses difus yang ditandai dengan fibrosis dan perubahan arsitektur hati normal
menjadi struktur nodul abnormal yang tidak memiliki organisasi lobular yang normal. Distorsi
arsitektur hati akan menimbulkan perubahan sirkulasi mikro dan makro menjadi tidak teratur
akibat penambahan jaringan ikat dan nodul tersebut. 13 Banyak bentuk kerusakan hati yang
ditandai fibrosis. Batasan fibrosis sendiri adalah penumpukan berlebihan matriks ekstraselular
(seperti kolagen, glikoprotein, proteoglikan) dalam hati. Respon fibrosis terhadap kerusakan hati
bersifat reversibel. Namun pada sebagian besar pasien sirosis, proses fibrosis biasanya tidak
reversibel.11
Penyakit hati menahun dan sirosis dapat menimbulkan sekitar 35.000 kematian per tahun
di Amerika Serikat. Sirosis merupakan penyebab kematian utama yang kesembilan di AS, dan
bertanggung jawab terhadap 1,2% seluruh kematian di AS. Banyak pasien yang meninggal pada
dekade keempat atau kelima kehidupan mereka akibat penyakit ini. 11,12 Angka prevalensi
penyakit sirosis hepatis di Indonesia, secara pasti belum diketahui. Namun dari beberapa laporan
rumah sakit umum pemerintah di Indonesia berdasar diagnosis klinis saja didapati prevalensi
sirosis hati yang dirawat di bangsal penyakit dalam umumnya berkisar antara 3,6 – 8,4% di Jawa
dan Sumatera, sedangkan di Sulawesi dan Kalimantan di bawah 1%. Secara keseluruhan rata –
Universitas Sumatera Utara
rata prevalensi sirosis adalah 3,5% seluruh pasien yang dirawat di bangsal penyakit dalam, atau
rata – rata 47,4% dari seluruh pasien penyakit hati yang dirawat. Kasus ini lebih banyak
ditemukan pada kaum laki-laki dibandingkan kaum wanita dengan perbandingan 2,1 : 1 dan usia
rata – rata 44 tahun (rentang usia 13 – 88 tahun) dengan kelompok terbanyak antara usia 40 – 50
tahun.14
Penyebab utama sirosis di Amerika Serikat adalah hepatitis C (26%), penyakit hati
alkoholik (21%), hepatitis C plus penyakit hati alkoholik (15%), kriptogenik (18%), hepatitis B
yang bersamaan hepatitis D (15%), dan penyebab lain (5%).12,15 Penyebab lain penyakit hati
menahun dan sirosis : hepatitis autoimun, sirosis bilier primer, sirosis bilier sekunder
(berhubungan dengan obstruksi saluran empedu ekstrahepar menahun), kolangitis sklerosing
primer, hemokromatosis, penyakit Wilson, defisiensi α-1 antitripsin, penyakit granulomatosa
(contoh : sarkoidosis), penyakit glycogen storage type IV, hepatitis imbas obat (contoh :
metotreksat, α-metildopa, amidaron), obstruksi aliran vena (contoh : sindrom Budd-Chiari,
penyakit veno-oklusif), gagal jantung kanan kronik dan regurgitasi trikuspid.12,15,16
Keluhan subjektif dari pasien sirosis bersifat non karateristik dan ambigu. Kelelahan
dikeluhkan sekitar 60-80% pasien, gangguan tidur (mungkin disebabkan oleh gangguan irama
melatonin), keluhan gangguan saluran cerna (50-60%), dan gangguan mental kadang dikeluhkan
oleh pasien.17
Beberapa keluhan dan gejala yang sering timbul pada sirosis antara lain adalah: kulit
berwarna kuning, rasa mudah lelah, nafsu makan menurun, gatal, mual, penurunan berat badan,
nyeri perut dan mudah berdarah (akibat penurunan produksi faktor-faktor pembeku darah).
11,12,18,19
Hepatic myelopati dengan paraparesis spastic jarang terjadi, terutama pada tahap lanjut
dari sirosis. Gejala dari neuropati perifer juga terjadi. Kadang terjadi meteorismus dan pada
Universitas Sumatera Utara
beberapa kasus timbul asites. Takikardia, hipotensi, dan sistolik murmur yang menunjukkan
sirkulasi hiperdinamik juga terjadi. Spider naevi menunjukkan gangguan signifikan pada
sirkulasi sistemik dan pulmoner. Murmur dapat terdengar pada area umbilical (sindroma
Cruveilhier-Baumgarten). Laki-laki dapat menampakkan gejala feminisasi, sedangkan wanita
menunjukkan gejala hipogonadisme.17
Pasien sirosis juga dapat mengalami keluhan dan gejala akibat komplikasi dari sirosis
hatinya. Pada beberapa pasien, komplikasi ini dapat menjadi gejala pertama yang membawa
pasien pergi ke dokter. Pasien sirosis dapat tetap berjalan kompensata selama bertahun-tahun
sebelum berubah menjadi dekompensata. Sirosis dekompensata dapat dikenal dari timbulnya
bermacam komplikasi, seperti ikterus, perdarahan varises, asites, atau ensefalopati. Ikterus
terjadi karena kegagalan fungsi hati, dan pengobatan terhadap komplikasi ini biasanya
mengecewakan, kecuali pasien mendapat transplantasi.11,12,15,18,19
Terjadinya fibrosis hati menggambarkan kondisi ketidakseimbangan antara produksi
matriks ekstraseluler dan proses degradasinya. Sel – sel stelata yang berada dalam ruangan
perisinusoidal merupakan sel penting untuk memproduksi matriks ekstraseluler. Beberapa faktor
dapat dilepas atau diproduksi oleh sel – sel hepatosit, sel – sel Kupfer, dan endotel sinusoid pada
saat terjadi kerusakan hati. Sebagai contoh : peningkatan kadar TGF - 1 dijumpai pada pasien
dengan hepatitis C kronik dan sirosis. TGF - 1 selanjutnya akan merangsang sel – sel stelata
yang aktif untuk memproduksi kolagen tipe I. 13,14 Peningkatan deposisi kolagen dalam ruang
Disse ( ruang antara hepatosit dan sinusoid) dan pengurangan ukuran fenestra endotel akan
menimbulkan kapilarisasi sinusoid. Sel – sel stelata yang aktif juga mempunyai sifat konstriksi.
Kapilarisasi dan konstriksi sinusoid oleh sel – sel stelata dapat memicu terjadinya hipertensi
portal. 11,12,15,18,19
Universitas Sumatera Utara
Varises esofagus
Penderita sirosis hati yang memiliki varises esofagus yang besar akibat hipertensi portal
beresiko 25 % - 35 % mengalami perdarahan serta 15 % - 20 % beresiko kematian pada setiap
episode perdarahan. Tingkat kematian bergantung kepada keadaan umum pasien dan beratnya
perdarahan.11 Varises esofagus merupakan kolateral portosistemik yang terbentuk setelah adanya
dilatasi saluran pembuluh darah vena mulai dari distal esofagus akibat hipertensi portal. Varises
esofagus sering terjadi pada 2 – 5 cm distal dari esofagus.20
Varises gastroesofageal tampak pada sekitar 50% pasien sirosis.8 Pada saat sirosis
pertama kali didiagnosis, varises tampak pada 30 – 40% pasien stadium kompensata dan pada
60% pasien stadium dekompensata.21 Pada pasien sirosis tanpa varises saat pemeriksaan
endoskopi pertama kali, insidensi tahunan terbentuknya varises yang baru rata – rata 7%
(berkisar antara 5 – 10% per tahun).22.23.24 Setelah terbentuknya varises, ukuran varises akan
bertambah dari kecil sampai besar sebelum akhirnya ruptur dan berdarah. Progresi dari varises
ukuran kecil hingga menjadi besar masih kontroversial, namun menunjukkan angka laju progresi
varises yang berkisar antara 5 – 30% per tahun.22,23,24,25 Perdarahan varises pertama memiliki
angka insidensi sekitar 4% per tahun, dan resiko ini meningkat menjadi 15% per tahun pada
pasien dengan varises ukuran medium sampai besar. Insidensi perdarahan ulang berkisar antara
30 – 40% pada 6 minggu pertama.24
Pada pasien sirosis yang belum mengalami varises berarti tekanan portalnya belum cukup
tinggi untuk menyebabkan varises. Seiring bertambahnya tekanan portal, pasien akan memiliki
progresi mengalami varises yang kecil. Bertambahnya waktu dan sejalan dengan peningkatan
sirkulasi hiperdinamik, aliran darah yang melalui varises akan meningkat sehingga
Universitas Sumatera Utara
meningkatkan tekanan pada dinding varises. Perdarahan varises disebabkan ruptur terjadi ketika
bertambahnya ketegangan maksimal pada dinding varises. 26 Diameter pembuluh darah
merupakan salah satu penentu tekanan variseal. Pada tekanan yang sama, pembuluh darah
dengan diameter besar akan ruptur sedangkan pembuluh darah dengan diameter kecil tidak akan
ruptur. Selain diameter pembuluh darah, salah satu penentu tekanan padan dinding varises adalah
tekanan di dalam varix yang berkaitan langsung dengan HVPG. Oleh karena itu, penurunan
HVPG seharusnya memicu penurunan tekanan pada dinding varises sehingga mengurangi resiko
ruptur. Perdarahan varises tidak akan terjadi ketika HVPG diturunkan menjadi < 12 mmHg, dan
resiko perdarahan ulang juga menurun secara signifikan dengan penurunan HVPG lebih dari
20% nilai awal.8
Faktor lain yang juga sangat konsisten dengan progresi varises adalah
klasifikasi keparahan penyakit hati berdasarkan skor Child – Pugh, dan tampilan red wale marks
(didefinisikan sebagai venula yang membesar dan memanjang pada permukaan varises) pada
saat pemeriksaan endoskopi awal. 8,23,27
Gambar 1. Perjalanan alamiah varises esofagus.24
Universitas Sumatera Utara
Pemeriksaan esophagogastroduodenoscopy (EGD) merupakan gold standar dalam
mendiagnosis varises.8 Konsensus saat ini menyatakan bahwa setiap pasien sirosis seharusnya
menjalani skrining varises dengan endoskopi pada saat diagnosis. Tujuan dari skrining varises
esofagus adalah untuk mendeteksi pasien yang memerlukan terapi profilaksis. Pemeriksaan
endoskopi sebaiknya diulang setelah 2 – 3 tahun kemudian pada pasien tanpa varises pada saat
endoskopi pertama. Berdasarkan angka laju progresi besar varises yang berkisar 10 – 15 % per
tahun, endoskopi sebaiknya diulang setiap 2 tahun pada pasien dengan varises yang kecil. Pada
pasien dengan sirosis yang dekompensata atau tampak red wale marks pada endoskopi, interval
pemeriksaan endoskopi tiap 1 tahun sangat direkomendasikan. 7,8,9,23,24,25
Gambar 2. Guideline diagnosis varises esofagus.26
Telah lama diketahui bahwa gambaran varises secara endoskopi sangat krusial untuk
memprediksi pasien mana yang memiliki resiko tinggi untuk perdarahan varises dan juga yang
mana akan memiliki keuntungan dari terapi. Oleh sebab itu dibutuhkan sistem yang divalidasi
untuk klasifikasi gambaran varises esofagus secara endoskopi. Pada tahun 1980 Japanese
Universitas Sumatera Utara
Research Society for Portal Hypertension merancang sistem klasifikasi yang kompleks untuk
menggambarkan varises esofagus, sistem ini menggambarkan varises berdasarkan warna,
ukuran, bentuk, lokasi, dan stigmata.28
Gambar 3. Sistem klasifikasi varises esofagus (Japanese Research Society for Portal
Hypertension).28
Diagnosis Non – endoskopi varises esofagus
Pemeriksaan gold standar untuk menegakkan diagnosis varises esofagus adalah dengan
menggunakan endoskopi. Namun pemeriksaan endoskopi secara periodik dan berkala sangatlah
mahal dan sering dihubungkan dengan komplikasi yang dapat timbul seperti perdarahan maupun
perforasi. Di samping itu tidak semua pusat pemberi pelayanan kesehatan terutama di daerah
yang memiliki fasilitas endoskopi serta adanya keterbatasan kompetensi dari seorang dokter
untuk melakukan pemeriksaan endoskopi, sehingga dibutuhkan pemeriksaan (marker) non –
Universitas Sumatera Utara
invasif yang berhubungan dengan hipertensi portal, yang dapat mengidentifikasi adanya varises
esofagus pada penderita sirosis hati.
Berdasarkan konsep bahwa perkembangan hipertensi portal akibat dari fibrosis hati
yang merupakan faktor kontribusi penting terhadap peningkatan resistensi hepatik, marker serum
non – invasif dari fibrosis hati telah diuji sebagai prediktor varises esofagus pada pasien sirosis
dengan hasil yang menjanjikan. Beberapa tes yang sebelumnya divalidasi sebagai prediktor
fibrosis hati seperti : APRI, Fib – 4, Forns index, dan Lok score dapat digunakan untuk
memprediksi adanya varises esofagus.29,30 Pada salah satu studi dilakukan prediksi fibrosis hati
dengan menggunakan Simpler score (S index) dan dibandingkan dengan marker serum non –
invasif lainnya, ternyata didapati hasil bahwa Simpler score (S index) memiliki korelasi yang
lebih tinggi terhadap fibrosis hati dibandingkan dengan marker non – invasif lainnya.31
Simple score (S index)
Simple score (S index) merupakan petanda fibrosis hati noninvasif, pertama kali
dikemukakan oleh Kun Zhou, dkk, sebagai tes laboratorium rutin dalm memprediksi fibrosis hati
pada pasien dengan hepatitis B kronik. Simple score (S index) menggunakan variabel GGT
(Gamma-Glutamyl Transferase), albumin, dan jumlah trombosit (platelet). Rumus untuk
menghitung skor adalah:31
S-index = 1000 x GGT/(PLT x ALB2)
Unit dalam formula: GGT, IU/L; PLT, 10 9/L; ALB, g/L.
Pada penelitian Kun Zhou, dkk dinyatakan cut-off value dari S index adalah sebagai
berikut:
Universitas Sumatera Utara
Tabel 1. Nilai cut off S index berdasarkan penelitian.31
Significant
Absence
Presence
S index
< 0,1
≥ 0,5
Advanced
Absence
Presence
S index
< 0,2
≥ 0,6
Cirrhosis
Absence
Presence
< 0,3
≥ 1,5
Fibrosis
(F2-4)
Fibrosis
(F3-4)
(F4)
S index
Hasil penelitian adalah sebagai berikut: Menurut Kun, dkk dalam memprediksi
significant fibrosis, AUROCs adalah 0.812 (S index), 0.808 (SLFG model), 0.778 (Fibrometer),
0.765 (Hepascore), 0.735 (Hui model), 0.719 (Forns score) dan 0.717 (APRI), dalam
memprediksi advanced fibrosis, AUROCs adalah 0.890 (S index), 0.887 (SLFG model), 0.876
(Fibrometer), 0.873 (Forns score), 0.872 (Hui model), 0.818 (Hepascore) dan 0.817 (APRI),
Universitas Sumatera Utara
dalam memprediksi sirosis, AUROCs adalah 0.936 (Hui model), 0.890 (S index), 0.888 (Forns
score), 0.872 (SLFG model), 0.836 (Fibrometer), 0.790 (APRI) dan 0.780 (Hepascore). 31
Pada penelitian Kun, dkk dinyatakan bahwa pada umumnya model noninvasif dapat
dibagi atas 2 jenis, yakni model yang hanya mencakup tes rutin sederhana (S index, Hui model,
Forns score dan APRI) dan model yang mencakup tes spesial seperti HA/ asam hialuronat da n
A2M/ alfa 2 makroglobulin (SLFG model, Fibrometer dan Hepascore). Secara kasar dapat
dinyatakan bahwa model dengan tes spesial akan memiliki AUROC yang lebih tinggi
dibandingkan tes sederhana, terutama dalam mengidentifikasi significant fibrosis. Namun pada
model yang dikonstruksikan pada pasien hepatitis B kronik didapatkan hasil yang lebih superior
bila dibandingkan dengan model lainnya.31
Pada studi yang dilakukan Sahat H., Simpler Score dengan nilai cut – off > 0,9558
mampu mengidentifikasi ada varises esofagus yang berukuran besar secara endoskopi sedangkan
nilai cut – off ≤ 0,9558 mampu mengidentifikasi ada varises esofagus yang berukuran kecil
secara endoskopi. Nilai prediktif Simpler score cut – off > 0,9558 dalam mendiagnosis varises
esofagus berukuran besar didapati sensitifitas 80,4 %, spesifisitas 80 %, PPV 89,13 %, NPV 66,6
%, dan memiliki AUROC 0,876. Sedangkan, nilai prediktif Simpler score cut – off 0,9558
dalam mendiagnosis varises esofagus berukuran kecil yaitu dengan sensitifitas 80 %, spesifisitas
80,4 %, PPV 66,6 %, NPV 89,13 %.32
Kesimpulan
Sirosis hati merupakan stadium lanjutan dari setiap penyakit hati kronik dan kondisi ini dapat
mengarah pada komplikasi yang multipel akibat hipertensi portal. Varises esofagus merupakan
komplikasi utama yang sering muncul pada pasien sirosis hati dengan hipertensi portal. Metode
Universitas Sumatera Utara
skrening saat ini merupakan metode yang invasif dan kurang dapat diterima oleh pasien serta
biayanya mahal. Simpler score (S index) dapat menjadi prediktor ukuran varises esofagus dan
sirosis hati dengan hasil yang menjanjikan dan berbiaya murah.
Daftar pustaka
1.
Eyal Ashkenazi MD, Yulia Kovalev MD
and Eli Zuckerman MD. Evaluation and
Treatment of Esophageal Varices in the Cirrhotic Patient IMAJ 2013; 15 : 109-115.
2.
Jensen DM. Endoscopic screening for varices in cirrhosis: findings, implications, and
outcomes. Gastroenterology 2002; 122:1620-1630
3.
D’Amico G, Criscuoli V, Fili D, Mocciaro F, Pagliaro L. Metaanalysis of trials for variceal
bleeding. Hepatology 2002; 36:1023-1024
4.
Carbonell N, Pauwels A, Serfaty L, Fourdan O, Lévy VG, Poupon R. Improved survival
after variceal bleeding in patients with cirrhosis over the past two decades. Hepatology
2004; 40:652–659
5.
Chalasani, N., C. Kahi. 2003. Improved patient survival after acute variceal bleeding : a
multicenter, cohort study. Am J Gastroenterol 98(3):653–659
6.
Stokkeland K, Brandt L, Ekbom A, Hultcrantz R. Improved prognosis for patients
hospitalized with esophageal varices in Sweden 1969–2002. Hepatology 2006; 43:500-505
7.
de Franchis R. Evolving consensus in portal hypertension. Report of the Baveno IV
consensus workshop on methodology of diagnosis and therapy in portal hypertension. J
Hepatol 2005; 43:167-176
8.
Garcia-Tsao G, Sanyal AJ, Grace ND, Carey W and the Practice Guidelines Committee of
the American Association for the Study of Liver Diseases, the Practice Parameters
Committee of the American College of Gastroenterology. Prevention and management of
gastroesophageal varices and variceal hemorrhage in cirrhosis. Hepatology 2007; 46:922938
Universitas Sumatera Utara
9.
de Franchis R. Revising consensus in portal hypertension: report of the Baveno V consensus
workshop on methodology of diagnosis and therapy in portal hypertension. J Hepatol 2010;
53:762-768
10. Sebastiani G, Tempesta D, Fattovich G, et al. Prediction of oesophageal varices in hepatic
cirrhosis by simple serum noninvasive markers: Results of a multicenter, large-scale study. J
Hepatol 2010; 53:630-638
11. Cheney CP, Goldberg EM, Chopra S. Cirrhosis and portal hypertension : an overview. In :
Friedman LS and Keeffe EB, eds.Handbook of Liver Disease. 2nd ed. China, Pa : Churchill
Livingstone; 2004: 125-138
12. Wolf
DC.
Cirrhosis
of
the
Liver.
eMedicine
Specialities.
29
Nov
2012.
http://www.emedicine.com/med/topic3183.htm
13. Suk TK. Revision and update on clinical practice guideline for liver cirrhosis. The Korean
Journal of Hepatology 2012; 18:1-21
14. Hernomo K. Pengelolaan perdarahan masif varises esofagus pada sirosis hati. Thesis.
Airlangga University Press, Surabaya. 1983
15. Garcia-Tsao D, Wongcharatrawee S. (VA Hepatitis C Resource Center Program). Treatment
of patients with cirrhosis and portal hypertension literature review and summary of
recommended interventions. Version 1 (October 2003). www.va.gov/hepatitisc
16. Benvegnu L, Gios M, Bocato S et.al. Natural history of compensated viral cirrhosis a
prospective study on the incidence and hierarchy of major complications. Gut 2004; 53:744749
17. Kuntz, Erwin., Kuntz, Han-Dieter. 2008. Hepatology : Textbook And Atlas. Germany :
springer medizin verlag heilderberg
18. Lee
D.
Cirrhosis
of
the
Liver.
MedicineNet.com,
Jan
2005.
http://www.medicinenet.com/cirrhosis/article.htm
19. Erlingen S, Benhamou JP. Cirrhosis : clinical aspect. In : Oxford Textbook of Clinical
Hepatology, Vol 1, 2nd ed.Hong Kong, Pa: Oxford Medical Publications; 1999:629-44
20. Sharara AI, Rockey DC. Gastroesophageal Variceal Hemoorhage. N Engl J Med 2001;
345:669-681
Universitas Sumatera Utara
21. Groszmann RJ, Garcia-Tsao G, Bosch J, Grace ND, Burroughs AK, Planas R, Escorsell A,
Garcia-Pagan JC, Patch D, Matloff DS, Gao H, Makuch R. B-blockers to prevent
gastroesophageal varices in patients with cirrhosis. N Engl J Med 2005; 353: 2254-2261
22. Merkel C, Marin R, Angeli P, et al. A placebo-controlled clinical trial of nadolol in the
prophylaxis of growth of small esophageal varices in cirrhosis. Gastroenterology
2004;127:476–484
23. Merli M, Nicolini G, Angeloni S, et al. Incidence and natural history of small esophageal
varices in cirrhotic patients. J Hepatol 2003;38:266–272
24. Bosch J et al.
Portal Hypertension and Gastrointestinal Bleeding .Seminars in
liver
disease/volume 28, number 1, 2008
25. De Franchis R. Evaluation and follow-up of patients with cirrhosis and oesophageal varices.
J Hepatol 2003;38:361–363
26. Dite P et al. Esophageal varices. World Gastroenterology Organisation practice guideline:
June 2008
27. D’Amico G, de Franchis R. Upper digestive bleeding in cirrhosis: post-therapeutic outcome
and prognostic indicators. Hepatology 2003;38:599–612
28. Idezuki Y: General rules for recording endoscopic findings of esophagogastric varices.
(1991). Japanese Society for Portal Hypertension. World J Surg 19:420-422, 1995
29. Sebastiani, G., D. Tempesta, G. Fattovich, L. Castera, P. Halfon. 2010. Prediction of
oesophageal varices in hepatic cirrhosis by simple serum noninvasive markers: Results of a
multicenter, large-scale study. J Hepatol 53(4):630-638
30. Stefanescu, H., M. Grigorescu, M. Lupsor, A. Maniu, A. Crisan, B. Procopet, D. Feier, R.
Badea. 2011. A New and Simple Algorithm for the Noninvasive Assessment of Esophageal
Varices in Cirrhotic Patients Using Serum Fibrosis Markers and Transient Elastography. J
Gastrointestin Liver Dis. 20(1):57-64
31. Kun, Z., Chun, F.G., Yun, P.Z., Hai, L.L., Rui, D.Z., Jian, C.X. et al. Simpler Score of
Routine Laboratory Tests Predicts Liver Fibrosis in Patients with Chronic Hepatitis B.
Journal of Gastroenterology and Hepatology.2010; 96(4):1569-77
32. Halim S, et al. Hubungan ukuran besar varisus esophagus secara endoskopi dengan “Simpler
Score (S index)” Pada Penderita Sirosis Hati. Medan:Universitas Sumatera Utara. 2015
Universitas Sumatera Utara
Universitas Sumatera Utara
pada Sirosis Hati
Gontar Alamsyah Siregar
Divisi Gastroentero-Hepatologi, Departemen Ilmu Penyakit Dalam, Fakultas Kedokteran
Universitas Sumatera Utara / RSUP H. Adam Malik Medan
Pendahuluan
Sirosis hati adalah penyakit hati yang menahun yang difus yang ditandai dengan adanya
pembentukan jaringan ikat dan usaha regenerasi nodul. Sirosis hati merupakan stadium lanjutan
dari setiap penyakit hati kronik dan kondisi ini dapat mengarah pada komplikasi yang multipel
akibat hipertensi portal. Pada saat didiagnosis sirosis hati sekitar 60 % pasien sirosis hati telah
mengalami varises esofagus dengan berbagai derajat.1 Varises esofagus merupakan komplikasi
utama yang sering muncul pada lebih dari 90% pasien sirosis hati. 2 Perdarahan varises esofagus
itu sendiri merupakan kondisi yang dapat mengancam nyawa yang insidensinya sekitar 5% pada
pasien dengan varises esofagus yang berukuran kecil dan lebih dari 15% pada mereka yang
dengan varises esofagus berukuran besar. Angka mortalitas tiap kejadian perdarahan adalah
berkisar antara 10 – 20% dan angka survival 1 tahun nya hanya sekitar 63%. 3,4,5,6 Insiden untuk
timbulnya varises sekitar 5 % setiap tahunnya pada pasien sirosis yang tidak mengalami varises
pada awalnya.1 Oleh sebab itu, skrining varises esofagus pada pasien sirosis hati sangat
direkomendasikan dalam setiap konsensus.7,8,9
Metode skrining saat ini adalah tindakan
endoskopi tiap 2 – 3 tahun pada tanpa varises esofagus, dan tiap 1 – 2 tahun pada mereka dengan
varises esofagus yang berukuran kecil. Namun, metode ini merupakan kondisi yang invasif dan
kurang dapat diterima oleh pasien serta biayanya mahal. Berdasarkan konsep bahwa
perkembangan hipertensi portal merupakan akibat dari fibrosis hati sebagai faktor utama yang
Universitas Sumatera Utara
berperan dalam peningkatan tekanan intrahepatik, maka penanda non – invasif dari fibrosis hati
dengan Simpler score (S index) telah diuji sebagai prediktor ukuran varises esofagus dan sirosis
hati dengan hasil yang menjanjikan.10
Sirosis hati
Kata sirosis berasal dari kata kirrhos yang merupakan bahasa Yunani, yang berarti oranye
atau kuning kecoklatan, dan osis, berarti kondisi. Istilah sirosis diperkenalkan pertama kali oleh
Laennec pada tahun 1826.11,12 Definisi sirosis berdasarkan Organisasi Kesehatan Dunia (WHO)
adalah suatu proses difus yang ditandai dengan fibrosis dan perubahan arsitektur hati normal
menjadi struktur nodul abnormal yang tidak memiliki organisasi lobular yang normal. Distorsi
arsitektur hati akan menimbulkan perubahan sirkulasi mikro dan makro menjadi tidak teratur
akibat penambahan jaringan ikat dan nodul tersebut. 13 Banyak bentuk kerusakan hati yang
ditandai fibrosis. Batasan fibrosis sendiri adalah penumpukan berlebihan matriks ekstraselular
(seperti kolagen, glikoprotein, proteoglikan) dalam hati. Respon fibrosis terhadap kerusakan hati
bersifat reversibel. Namun pada sebagian besar pasien sirosis, proses fibrosis biasanya tidak
reversibel.11
Penyakit hati menahun dan sirosis dapat menimbulkan sekitar 35.000 kematian per tahun
di Amerika Serikat. Sirosis merupakan penyebab kematian utama yang kesembilan di AS, dan
bertanggung jawab terhadap 1,2% seluruh kematian di AS. Banyak pasien yang meninggal pada
dekade keempat atau kelima kehidupan mereka akibat penyakit ini. 11,12 Angka prevalensi
penyakit sirosis hepatis di Indonesia, secara pasti belum diketahui. Namun dari beberapa laporan
rumah sakit umum pemerintah di Indonesia berdasar diagnosis klinis saja didapati prevalensi
sirosis hati yang dirawat di bangsal penyakit dalam umumnya berkisar antara 3,6 – 8,4% di Jawa
dan Sumatera, sedangkan di Sulawesi dan Kalimantan di bawah 1%. Secara keseluruhan rata –
Universitas Sumatera Utara
rata prevalensi sirosis adalah 3,5% seluruh pasien yang dirawat di bangsal penyakit dalam, atau
rata – rata 47,4% dari seluruh pasien penyakit hati yang dirawat. Kasus ini lebih banyak
ditemukan pada kaum laki-laki dibandingkan kaum wanita dengan perbandingan 2,1 : 1 dan usia
rata – rata 44 tahun (rentang usia 13 – 88 tahun) dengan kelompok terbanyak antara usia 40 – 50
tahun.14
Penyebab utama sirosis di Amerika Serikat adalah hepatitis C (26%), penyakit hati
alkoholik (21%), hepatitis C plus penyakit hati alkoholik (15%), kriptogenik (18%), hepatitis B
yang bersamaan hepatitis D (15%), dan penyebab lain (5%).12,15 Penyebab lain penyakit hati
menahun dan sirosis : hepatitis autoimun, sirosis bilier primer, sirosis bilier sekunder
(berhubungan dengan obstruksi saluran empedu ekstrahepar menahun), kolangitis sklerosing
primer, hemokromatosis, penyakit Wilson, defisiensi α-1 antitripsin, penyakit granulomatosa
(contoh : sarkoidosis), penyakit glycogen storage type IV, hepatitis imbas obat (contoh :
metotreksat, α-metildopa, amidaron), obstruksi aliran vena (contoh : sindrom Budd-Chiari,
penyakit veno-oklusif), gagal jantung kanan kronik dan regurgitasi trikuspid.12,15,16
Keluhan subjektif dari pasien sirosis bersifat non karateristik dan ambigu. Kelelahan
dikeluhkan sekitar 60-80% pasien, gangguan tidur (mungkin disebabkan oleh gangguan irama
melatonin), keluhan gangguan saluran cerna (50-60%), dan gangguan mental kadang dikeluhkan
oleh pasien.17
Beberapa keluhan dan gejala yang sering timbul pada sirosis antara lain adalah: kulit
berwarna kuning, rasa mudah lelah, nafsu makan menurun, gatal, mual, penurunan berat badan,
nyeri perut dan mudah berdarah (akibat penurunan produksi faktor-faktor pembeku darah).
11,12,18,19
Hepatic myelopati dengan paraparesis spastic jarang terjadi, terutama pada tahap lanjut
dari sirosis. Gejala dari neuropati perifer juga terjadi. Kadang terjadi meteorismus dan pada
Universitas Sumatera Utara
beberapa kasus timbul asites. Takikardia, hipotensi, dan sistolik murmur yang menunjukkan
sirkulasi hiperdinamik juga terjadi. Spider naevi menunjukkan gangguan signifikan pada
sirkulasi sistemik dan pulmoner. Murmur dapat terdengar pada area umbilical (sindroma
Cruveilhier-Baumgarten). Laki-laki dapat menampakkan gejala feminisasi, sedangkan wanita
menunjukkan gejala hipogonadisme.17
Pasien sirosis juga dapat mengalami keluhan dan gejala akibat komplikasi dari sirosis
hatinya. Pada beberapa pasien, komplikasi ini dapat menjadi gejala pertama yang membawa
pasien pergi ke dokter. Pasien sirosis dapat tetap berjalan kompensata selama bertahun-tahun
sebelum berubah menjadi dekompensata. Sirosis dekompensata dapat dikenal dari timbulnya
bermacam komplikasi, seperti ikterus, perdarahan varises, asites, atau ensefalopati. Ikterus
terjadi karena kegagalan fungsi hati, dan pengobatan terhadap komplikasi ini biasanya
mengecewakan, kecuali pasien mendapat transplantasi.11,12,15,18,19
Terjadinya fibrosis hati menggambarkan kondisi ketidakseimbangan antara produksi
matriks ekstraseluler dan proses degradasinya. Sel – sel stelata yang berada dalam ruangan
perisinusoidal merupakan sel penting untuk memproduksi matriks ekstraseluler. Beberapa faktor
dapat dilepas atau diproduksi oleh sel – sel hepatosit, sel – sel Kupfer, dan endotel sinusoid pada
saat terjadi kerusakan hati. Sebagai contoh : peningkatan kadar TGF - 1 dijumpai pada pasien
dengan hepatitis C kronik dan sirosis. TGF - 1 selanjutnya akan merangsang sel – sel stelata
yang aktif untuk memproduksi kolagen tipe I. 13,14 Peningkatan deposisi kolagen dalam ruang
Disse ( ruang antara hepatosit dan sinusoid) dan pengurangan ukuran fenestra endotel akan
menimbulkan kapilarisasi sinusoid. Sel – sel stelata yang aktif juga mempunyai sifat konstriksi.
Kapilarisasi dan konstriksi sinusoid oleh sel – sel stelata dapat memicu terjadinya hipertensi
portal. 11,12,15,18,19
Universitas Sumatera Utara
Varises esofagus
Penderita sirosis hati yang memiliki varises esofagus yang besar akibat hipertensi portal
beresiko 25 % - 35 % mengalami perdarahan serta 15 % - 20 % beresiko kematian pada setiap
episode perdarahan. Tingkat kematian bergantung kepada keadaan umum pasien dan beratnya
perdarahan.11 Varises esofagus merupakan kolateral portosistemik yang terbentuk setelah adanya
dilatasi saluran pembuluh darah vena mulai dari distal esofagus akibat hipertensi portal. Varises
esofagus sering terjadi pada 2 – 5 cm distal dari esofagus.20
Varises gastroesofageal tampak pada sekitar 50% pasien sirosis.8 Pada saat sirosis
pertama kali didiagnosis, varises tampak pada 30 – 40% pasien stadium kompensata dan pada
60% pasien stadium dekompensata.21 Pada pasien sirosis tanpa varises saat pemeriksaan
endoskopi pertama kali, insidensi tahunan terbentuknya varises yang baru rata – rata 7%
(berkisar antara 5 – 10% per tahun).22.23.24 Setelah terbentuknya varises, ukuran varises akan
bertambah dari kecil sampai besar sebelum akhirnya ruptur dan berdarah. Progresi dari varises
ukuran kecil hingga menjadi besar masih kontroversial, namun menunjukkan angka laju progresi
varises yang berkisar antara 5 – 30% per tahun.22,23,24,25 Perdarahan varises pertama memiliki
angka insidensi sekitar 4% per tahun, dan resiko ini meningkat menjadi 15% per tahun pada
pasien dengan varises ukuran medium sampai besar. Insidensi perdarahan ulang berkisar antara
30 – 40% pada 6 minggu pertama.24
Pada pasien sirosis yang belum mengalami varises berarti tekanan portalnya belum cukup
tinggi untuk menyebabkan varises. Seiring bertambahnya tekanan portal, pasien akan memiliki
progresi mengalami varises yang kecil. Bertambahnya waktu dan sejalan dengan peningkatan
sirkulasi hiperdinamik, aliran darah yang melalui varises akan meningkat sehingga
Universitas Sumatera Utara
meningkatkan tekanan pada dinding varises. Perdarahan varises disebabkan ruptur terjadi ketika
bertambahnya ketegangan maksimal pada dinding varises. 26 Diameter pembuluh darah
merupakan salah satu penentu tekanan variseal. Pada tekanan yang sama, pembuluh darah
dengan diameter besar akan ruptur sedangkan pembuluh darah dengan diameter kecil tidak akan
ruptur. Selain diameter pembuluh darah, salah satu penentu tekanan padan dinding varises adalah
tekanan di dalam varix yang berkaitan langsung dengan HVPG. Oleh karena itu, penurunan
HVPG seharusnya memicu penurunan tekanan pada dinding varises sehingga mengurangi resiko
ruptur. Perdarahan varises tidak akan terjadi ketika HVPG diturunkan menjadi < 12 mmHg, dan
resiko perdarahan ulang juga menurun secara signifikan dengan penurunan HVPG lebih dari
20% nilai awal.8
Faktor lain yang juga sangat konsisten dengan progresi varises adalah
klasifikasi keparahan penyakit hati berdasarkan skor Child – Pugh, dan tampilan red wale marks
(didefinisikan sebagai venula yang membesar dan memanjang pada permukaan varises) pada
saat pemeriksaan endoskopi awal. 8,23,27
Gambar 1. Perjalanan alamiah varises esofagus.24
Universitas Sumatera Utara
Pemeriksaan esophagogastroduodenoscopy (EGD) merupakan gold standar dalam
mendiagnosis varises.8 Konsensus saat ini menyatakan bahwa setiap pasien sirosis seharusnya
menjalani skrining varises dengan endoskopi pada saat diagnosis. Tujuan dari skrining varises
esofagus adalah untuk mendeteksi pasien yang memerlukan terapi profilaksis. Pemeriksaan
endoskopi sebaiknya diulang setelah 2 – 3 tahun kemudian pada pasien tanpa varises pada saat
endoskopi pertama. Berdasarkan angka laju progresi besar varises yang berkisar 10 – 15 % per
tahun, endoskopi sebaiknya diulang setiap 2 tahun pada pasien dengan varises yang kecil. Pada
pasien dengan sirosis yang dekompensata atau tampak red wale marks pada endoskopi, interval
pemeriksaan endoskopi tiap 1 tahun sangat direkomendasikan. 7,8,9,23,24,25
Gambar 2. Guideline diagnosis varises esofagus.26
Telah lama diketahui bahwa gambaran varises secara endoskopi sangat krusial untuk
memprediksi pasien mana yang memiliki resiko tinggi untuk perdarahan varises dan juga yang
mana akan memiliki keuntungan dari terapi. Oleh sebab itu dibutuhkan sistem yang divalidasi
untuk klasifikasi gambaran varises esofagus secara endoskopi. Pada tahun 1980 Japanese
Universitas Sumatera Utara
Research Society for Portal Hypertension merancang sistem klasifikasi yang kompleks untuk
menggambarkan varises esofagus, sistem ini menggambarkan varises berdasarkan warna,
ukuran, bentuk, lokasi, dan stigmata.28
Gambar 3. Sistem klasifikasi varises esofagus (Japanese Research Society for Portal
Hypertension).28
Diagnosis Non – endoskopi varises esofagus
Pemeriksaan gold standar untuk menegakkan diagnosis varises esofagus adalah dengan
menggunakan endoskopi. Namun pemeriksaan endoskopi secara periodik dan berkala sangatlah
mahal dan sering dihubungkan dengan komplikasi yang dapat timbul seperti perdarahan maupun
perforasi. Di samping itu tidak semua pusat pemberi pelayanan kesehatan terutama di daerah
yang memiliki fasilitas endoskopi serta adanya keterbatasan kompetensi dari seorang dokter
untuk melakukan pemeriksaan endoskopi, sehingga dibutuhkan pemeriksaan (marker) non –
Universitas Sumatera Utara
invasif yang berhubungan dengan hipertensi portal, yang dapat mengidentifikasi adanya varises
esofagus pada penderita sirosis hati.
Berdasarkan konsep bahwa perkembangan hipertensi portal akibat dari fibrosis hati
yang merupakan faktor kontribusi penting terhadap peningkatan resistensi hepatik, marker serum
non – invasif dari fibrosis hati telah diuji sebagai prediktor varises esofagus pada pasien sirosis
dengan hasil yang menjanjikan. Beberapa tes yang sebelumnya divalidasi sebagai prediktor
fibrosis hati seperti : APRI, Fib – 4, Forns index, dan Lok score dapat digunakan untuk
memprediksi adanya varises esofagus.29,30 Pada salah satu studi dilakukan prediksi fibrosis hati
dengan menggunakan Simpler score (S index) dan dibandingkan dengan marker serum non –
invasif lainnya, ternyata didapati hasil bahwa Simpler score (S index) memiliki korelasi yang
lebih tinggi terhadap fibrosis hati dibandingkan dengan marker non – invasif lainnya.31
Simple score (S index)
Simple score (S index) merupakan petanda fibrosis hati noninvasif, pertama kali
dikemukakan oleh Kun Zhou, dkk, sebagai tes laboratorium rutin dalm memprediksi fibrosis hati
pada pasien dengan hepatitis B kronik. Simple score (S index) menggunakan variabel GGT
(Gamma-Glutamyl Transferase), albumin, dan jumlah trombosit (platelet). Rumus untuk
menghitung skor adalah:31
S-index = 1000 x GGT/(PLT x ALB2)
Unit dalam formula: GGT, IU/L; PLT, 10 9/L; ALB, g/L.
Pada penelitian Kun Zhou, dkk dinyatakan cut-off value dari S index adalah sebagai
berikut:
Universitas Sumatera Utara
Tabel 1. Nilai cut off S index berdasarkan penelitian.31
Significant
Absence
Presence
S index
< 0,1
≥ 0,5
Advanced
Absence
Presence
S index
< 0,2
≥ 0,6
Cirrhosis
Absence
Presence
< 0,3
≥ 1,5
Fibrosis
(F2-4)
Fibrosis
(F3-4)
(F4)
S index
Hasil penelitian adalah sebagai berikut: Menurut Kun, dkk dalam memprediksi
significant fibrosis, AUROCs adalah 0.812 (S index), 0.808 (SLFG model), 0.778 (Fibrometer),
0.765 (Hepascore), 0.735 (Hui model), 0.719 (Forns score) dan 0.717 (APRI), dalam
memprediksi advanced fibrosis, AUROCs adalah 0.890 (S index), 0.887 (SLFG model), 0.876
(Fibrometer), 0.873 (Forns score), 0.872 (Hui model), 0.818 (Hepascore) dan 0.817 (APRI),
Universitas Sumatera Utara
dalam memprediksi sirosis, AUROCs adalah 0.936 (Hui model), 0.890 (S index), 0.888 (Forns
score), 0.872 (SLFG model), 0.836 (Fibrometer), 0.790 (APRI) dan 0.780 (Hepascore). 31
Pada penelitian Kun, dkk dinyatakan bahwa pada umumnya model noninvasif dapat
dibagi atas 2 jenis, yakni model yang hanya mencakup tes rutin sederhana (S index, Hui model,
Forns score dan APRI) dan model yang mencakup tes spesial seperti HA/ asam hialuronat da n
A2M/ alfa 2 makroglobulin (SLFG model, Fibrometer dan Hepascore). Secara kasar dapat
dinyatakan bahwa model dengan tes spesial akan memiliki AUROC yang lebih tinggi
dibandingkan tes sederhana, terutama dalam mengidentifikasi significant fibrosis. Namun pada
model yang dikonstruksikan pada pasien hepatitis B kronik didapatkan hasil yang lebih superior
bila dibandingkan dengan model lainnya.31
Pada studi yang dilakukan Sahat H., Simpler Score dengan nilai cut – off > 0,9558
mampu mengidentifikasi ada varises esofagus yang berukuran besar secara endoskopi sedangkan
nilai cut – off ≤ 0,9558 mampu mengidentifikasi ada varises esofagus yang berukuran kecil
secara endoskopi. Nilai prediktif Simpler score cut – off > 0,9558 dalam mendiagnosis varises
esofagus berukuran besar didapati sensitifitas 80,4 %, spesifisitas 80 %, PPV 89,13 %, NPV 66,6
%, dan memiliki AUROC 0,876. Sedangkan, nilai prediktif Simpler score cut – off 0,9558
dalam mendiagnosis varises esofagus berukuran kecil yaitu dengan sensitifitas 80 %, spesifisitas
80,4 %, PPV 66,6 %, NPV 89,13 %.32
Kesimpulan
Sirosis hati merupakan stadium lanjutan dari setiap penyakit hati kronik dan kondisi ini dapat
mengarah pada komplikasi yang multipel akibat hipertensi portal. Varises esofagus merupakan
komplikasi utama yang sering muncul pada pasien sirosis hati dengan hipertensi portal. Metode
Universitas Sumatera Utara
skrening saat ini merupakan metode yang invasif dan kurang dapat diterima oleh pasien serta
biayanya mahal. Simpler score (S index) dapat menjadi prediktor ukuran varises esofagus dan
sirosis hati dengan hasil yang menjanjikan dan berbiaya murah.
Daftar pustaka
1.
Eyal Ashkenazi MD, Yulia Kovalev MD
and Eli Zuckerman MD. Evaluation and
Treatment of Esophageal Varices in the Cirrhotic Patient IMAJ 2013; 15 : 109-115.
2.
Jensen DM. Endoscopic screening for varices in cirrhosis: findings, implications, and
outcomes. Gastroenterology 2002; 122:1620-1630
3.
D’Amico G, Criscuoli V, Fili D, Mocciaro F, Pagliaro L. Metaanalysis of trials for variceal
bleeding. Hepatology 2002; 36:1023-1024
4.
Carbonell N, Pauwels A, Serfaty L, Fourdan O, Lévy VG, Poupon R. Improved survival
after variceal bleeding in patients with cirrhosis over the past two decades. Hepatology
2004; 40:652–659
5.
Chalasani, N., C. Kahi. 2003. Improved patient survival after acute variceal bleeding : a
multicenter, cohort study. Am J Gastroenterol 98(3):653–659
6.
Stokkeland K, Brandt L, Ekbom A, Hultcrantz R. Improved prognosis for patients
hospitalized with esophageal varices in Sweden 1969–2002. Hepatology 2006; 43:500-505
7.
de Franchis R. Evolving consensus in portal hypertension. Report of the Baveno IV
consensus workshop on methodology of diagnosis and therapy in portal hypertension. J
Hepatol 2005; 43:167-176
8.
Garcia-Tsao G, Sanyal AJ, Grace ND, Carey W and the Practice Guidelines Committee of
the American Association for the Study of Liver Diseases, the Practice Parameters
Committee of the American College of Gastroenterology. Prevention and management of
gastroesophageal varices and variceal hemorrhage in cirrhosis. Hepatology 2007; 46:922938
Universitas Sumatera Utara
9.
de Franchis R. Revising consensus in portal hypertension: report of the Baveno V consensus
workshop on methodology of diagnosis and therapy in portal hypertension. J Hepatol 2010;
53:762-768
10. Sebastiani G, Tempesta D, Fattovich G, et al. Prediction of oesophageal varices in hepatic
cirrhosis by simple serum noninvasive markers: Results of a multicenter, large-scale study. J
Hepatol 2010; 53:630-638
11. Cheney CP, Goldberg EM, Chopra S. Cirrhosis and portal hypertension : an overview. In :
Friedman LS and Keeffe EB, eds.Handbook of Liver Disease. 2nd ed. China, Pa : Churchill
Livingstone; 2004: 125-138
12. Wolf
DC.
Cirrhosis
of
the
Liver.
eMedicine
Specialities.
29
Nov
2012.
http://www.emedicine.com/med/topic3183.htm
13. Suk TK. Revision and update on clinical practice guideline for liver cirrhosis. The Korean
Journal of Hepatology 2012; 18:1-21
14. Hernomo K. Pengelolaan perdarahan masif varises esofagus pada sirosis hati. Thesis.
Airlangga University Press, Surabaya. 1983
15. Garcia-Tsao D, Wongcharatrawee S. (VA Hepatitis C Resource Center Program). Treatment
of patients with cirrhosis and portal hypertension literature review and summary of
recommended interventions. Version 1 (October 2003). www.va.gov/hepatitisc
16. Benvegnu L, Gios M, Bocato S et.al. Natural history of compensated viral cirrhosis a
prospective study on the incidence and hierarchy of major complications. Gut 2004; 53:744749
17. Kuntz, Erwin., Kuntz, Han-Dieter. 2008. Hepatology : Textbook And Atlas. Germany :
springer medizin verlag heilderberg
18. Lee
D.
Cirrhosis
of
the
Liver.
MedicineNet.com,
Jan
2005.
http://www.medicinenet.com/cirrhosis/article.htm
19. Erlingen S, Benhamou JP. Cirrhosis : clinical aspect. In : Oxford Textbook of Clinical
Hepatology, Vol 1, 2nd ed.Hong Kong, Pa: Oxford Medical Publications; 1999:629-44
20. Sharara AI, Rockey DC. Gastroesophageal Variceal Hemoorhage. N Engl J Med 2001;
345:669-681
Universitas Sumatera Utara
21. Groszmann RJ, Garcia-Tsao G, Bosch J, Grace ND, Burroughs AK, Planas R, Escorsell A,
Garcia-Pagan JC, Patch D, Matloff DS, Gao H, Makuch R. B-blockers to prevent
gastroesophageal varices in patients with cirrhosis. N Engl J Med 2005; 353: 2254-2261
22. Merkel C, Marin R, Angeli P, et al. A placebo-controlled clinical trial of nadolol in the
prophylaxis of growth of small esophageal varices in cirrhosis. Gastroenterology
2004;127:476–484
23. Merli M, Nicolini G, Angeloni S, et al. Incidence and natural history of small esophageal
varices in cirrhotic patients. J Hepatol 2003;38:266–272
24. Bosch J et al.
Portal Hypertension and Gastrointestinal Bleeding .Seminars in
liver
disease/volume 28, number 1, 2008
25. De Franchis R. Evaluation and follow-up of patients with cirrhosis and oesophageal varices.
J Hepatol 2003;38:361–363
26. Dite P et al. Esophageal varices. World Gastroenterology Organisation practice guideline:
June 2008
27. D’Amico G, de Franchis R. Upper digestive bleeding in cirrhosis: post-therapeutic outcome
and prognostic indicators. Hepatology 2003;38:599–612
28. Idezuki Y: General rules for recording endoscopic findings of esophagogastric varices.
(1991). Japanese Society for Portal Hypertension. World J Surg 19:420-422, 1995
29. Sebastiani, G., D. Tempesta, G. Fattovich, L. Castera, P. Halfon. 2010. Prediction of
oesophageal varices in hepatic cirrhosis by simple serum noninvasive markers: Results of a
multicenter, large-scale study. J Hepatol 53(4):630-638
30. Stefanescu, H., M. Grigorescu, M. Lupsor, A. Maniu, A. Crisan, B. Procopet, D. Feier, R.
Badea. 2011. A New and Simple Algorithm for the Noninvasive Assessment of Esophageal
Varices in Cirrhotic Patients Using Serum Fibrosis Markers and Transient Elastography. J
Gastrointestin Liver Dis. 20(1):57-64
31. Kun, Z., Chun, F.G., Yun, P.Z., Hai, L.L., Rui, D.Z., Jian, C.X. et al. Simpler Score of
Routine Laboratory Tests Predicts Liver Fibrosis in Patients with Chronic Hepatitis B.
Journal of Gastroenterology and Hepatology.2010; 96(4):1569-77
32. Halim S, et al. Hubungan ukuran besar varisus esophagus secara endoskopi dengan “Simpler
Score (S index)” Pada Penderita Sirosis Hati. Medan:Universitas Sumatera Utara. 2015
Universitas Sumatera Utara
Universitas Sumatera Utara