Hubungan Ukuran Besar Varises Esofagus Secara Endoskopi Dengan “Fib-4 Index” Pada Penderita Sirosis Hati

(1)

HUBUNGAN UKURAN BESAR VARISES ESOFAGUS

SECARA ENDOSKOPI DENGAN “Fib-4 Index” PADA

PENDERITA SIROSIS HATI

TESIS

Oleh

Leo Widia Saputra

NIM :

087101033

DEPARTEMEN ILMU PENYAKIT DALAM

FAKULTAS KEDOKTERAN

UNIVERSITAS SUMATERA UTARA

MEDAN

(2)

HUBUNGAN UKURAN BESAR VARISES ESOFAGUS

SECARA ENDOSKOPI DENGAN “Fib-4 Index” PADA

PENDERITA SIROSIS HATI

TESIS

DiajukansebagaisalahsatusyaratuntukmemperolehGelarSpesialisPenyakitDalamda lam Program StudiIlmuPenyakitDalampadaFakultasKedokteran

Universitas Sumatera Utara

Oleh

Leo Widia Saputra

087101033

DEPARTEMEN ILMU PENYAKIT DALAM

FAKULTAS KEDOKTERAN

UNIVERSITAS SUMATERA UTARA

MEDAN

(3)

JudulTesis : HUBUNGAN UKURAN BESAR

VARISES ESOFAGUS SECARA ENDOSKOPI DENGAN “Fib-4 Index” PADA PENDERITA SIROSIS HATI

NamaMahasiswa : Leo Widia Saputra

Nomor Induk Mahasiswa : 087101033

Program Magister : Magister Kedokteran Klinik

Konsentrasi : Penyakit Dalam

Menyetujui,

KomisiPembimbing

Prof. dr Gontar A. Siregar, Sp.PD-KGEH

Ketua Anggota

dr.Masrul Lubis SpPD-KGEH

KetuaDepartemen KetuaProgram Studi Departemen

IlmuPenyakitDalam Ilmu Penyakit Dalam

Dr Refli Hasan,Sp.PD,SpJP(K) Dr. Zainal Safri Sp.PD,Sp.JP NIP.19610403 198709 1 001 NIP.19680504 199903 1 001

(4)

HALAMAN PERNYATAAN ORISINALITAS

Tesis ini adalah hasil karya penulis sendiri,

dan semua sumber baik yang dikutip maupun dirujuk

telah penulis nyatakan dengan benar.

Nama : Leo Widia Saputra

NIM : 087101033

(5)

HALAMAN PERNYATAAN PERSETUJUAN PUBLIKASI KARYA ILMIAH UNTUK KEPENTINGAN AKADEMIS

Sebagai sivitas akademik Universitas Sumatera Utara, saya yang bertandatangan di bawah ini:

Nama : Leo Widia Saputra

NIM : 087101033

Program Studi : Magister KedokteranKlinik

Konsentrasi : IlmuPenyakitDalam

JenisKarya : Tesis

Demi pengembangan ilmu pengetahuan, menyetujui untuk memberikan kepada Universitas Sumatera Utara Hak Bebas Royalti Non-eksklusif (Non-exclusive Royalty Free Right ) atas tesis saya yang berjudul:

HUBUNGAN UKURAN BESAR VARISES ESOFAGUS SECARA ENDOSKOPI DENGAN “Fib-4 Index” PADA PENDERITA

SIROSIS HATI

Beserta perangkat yang ada (jika diperlukan). Dengan Hak Bebas Royalti Non-eksklusif ini, Universitas Sumatera Utara berhak menyimpan, mengalih media/formatkan, mengelola dalam bentuk database, merawat dan mempublikasikan tesis saya tanpa meminta izin dari saya selama tetap mencantumkan nama saya sebagai penulis dan sebagai pemilik hak cipta.

Demikian pernyataan ini saya buat dengan sebenarnya.

Dibuat di : Medan

PadaTanggal : 28 Januari 2015 Yang menyatakan

(6)

Telahdiuji

PadaTanggal : 28 Januari 2015

PANITIA PENGUJI TESIS

Ketua : DR. dr Dharma Lindarto Sp.PD-KEMD Anggota : Dr. Refli Hasan Sp.PD, Sp.JP

Dr. Dairion Gatot Sp.PD-KHOM Dr. E.N.Keliat Sp.PD-KP

(7)

ABSTRAK

Sirosis adalah penyakit hati menahun yang merupakan stadium lanjutan dari setiap penyakit hati kronik dan kondisi ini dapat mengarah pada komplikasi yang multipel akibat hipertensi portal. Pada saat didiagnosa sirosis hati sekitar 60 % pasien sirosis hati telah mengalami varises esofagus dengan berbagai derajat.

Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui apakah terdapat hubungan antara Fib-4 Index dengan besar varises esofagus pada pasien dengan sirosis hati.

Penelitian potong lintang dilakukan terhadap 76 orang dengan sirosis hati (terdiri dari 57 pria dan 19 wanita) yang menjalani rawatan di ruang rawat inap dan poliklinik Gastroentero-Hepatologi RSUP H. Adam Malik Medan dari bulan September 2014 hingga Januari 2015, dilakukan anamnesis, pemeriksaan fisik, dan pemeriksaan laboratorium. Dilakukan analisis univariat dan bivariat (Uji t tidak berpasangan dan Tes Chi Square) dengan SPSS versi 18.

Terdapat perbedaan yang signifikan antara nilai rata-rata Fib-4 Index pada varises esofagus kecil dengan nilai rata-rata Fib-4 Index pada varises esofagus besar (p=0,0001). Selain itu didapatkan pula perbedaan yang signifikan antara nilai rata-rata parameter platelet, bilirubin total, AST, ALT, Albumin, PT, INR, pada varises esofagus kecil dengan nilai rata-rata parameter tersebut pada varises esofagus besar (p<0.05). Tidak terdapat perbedaan signifikan antara umur pada pasien dengan varises esofagus kecil dan varises esofagus besar(p>0,05).

Terdapat hubungan positif antara tingkat keparahan sirosis hari, derajat beratnya asites dengan besar varises esofagus secara endoskopi (p<0,05).

Fib-4 Index dengan nilai cut-off >4,5447 mampu mengidentifikasi ada varises esofagus yang berukuran besar secara endoskopi sedangkan nilai cut-off ≤ 4,5447 mampu mengidentifikasi ada varises esofagus yang berukuran kecil secara endoskopi. Nilai prediktif Fib-4 Index cut-off > 4,5447 dalam mendiagnosis varises esofagus berukuran besar didapati sensitifitas

Sebagai kesimpulan Fib-4 Index akurat dalam memprediksi ukuran besar varises esofagus terutama yang berukuran besar pada pasien sirosis hati, sehingga mungkin dapat menjadi pilihan alternatif non – invasif terhadap pemeriksaan endoskopi dalam mendeteksi adanya varises esofagus ukuran besar.

66,6%, spesitivitas64%, PPV 79%, NPV 48,4% dan memiliki AUROC 0,751.

Kata kunci: Fib-4 Index, Varises Esofagus, Sirosis Hati

(8)

ABSTRACT

Liver cirrhosis is advanced stage of chronic hepatic disease and This condition can lead to multiple complication due to portal hypertension. At the time of diagnosis of liver cirrhosis approximately 60% of patients with liver cirrhosis have undergone varying degrees of esophageal varices.

The aim of this study was to asses the correlation of Fib-4 Index with Oesephageal Varices in patient with liver cirrhosis.

A cross sectional study had been done in 76 cirrhosis patients consists of 57 males and 19 females who underwent treatment in the inpatient unit and policlinic of Gastroenterohepatology division at H. Adam Malik Hospital from September 2014 until January 2015. Anamneses, physical examination and laboratory examination were done. Univariate and bivariate analysis (Independent t test and Chi Square test) were done using SPSS version 18.

There were significant differences between mean ofFib-4 Index in small esophageal varices with an mean ofFib-4 Index in large esophageal varices (p =0.0001). In addition, there weresignificant difference between mean value ofplatelet, total bilirubin, AST, ALT, albumin, PT, INR, insmallesophageal varicesand largeesophageal varices (p <0.05).There were no significant differen ces between mean of agein patients with small esophageal varices and large esophageal varices (p>0.05).

There were significant association between severity of liver cirrhosis, severity of ascites with size of esophageal varices (p <0.05).

Fib-4 Indexwith thecut-off>4.5447can identify existing large esophageal varices endoscopically while thevalue of the cut-off≤4.5447 able to identify the presenceof small esophageal varices. Predictive value ofFib-4 indexcut-off>4.5447in diagnosing large esophageal varices were found sensitivity 66.6%, specificity 64%, PPV79%, NPV48.4% and has AUROC0.751.

In conclusionFib-4 Indexaccuratein predicting thesizeof esophageal varices particularly largein patients withliver cirrhosis, so itmay be analternative option of non-invasive method todetect thepresence of large esophageal varices.

Keywords: Fib-4 Index, Esophagealvarices, LiverCirrhosis

(9)

KATA PENGANTAR

Alhamdulillah, puji dan syukur penulis panjatkan kehadirat Allah Subhanahu wa Ta’ala,yang telah memberikan rahmat dan karuniaNya, sehingga penulis dapat menyelesaikan tesis ini. Penulis sangat menyadari bahwa tanpa bantuan dari semua pihak, tesis ini tidak mungkin dapat penulis selesaikan. Oleh karena itu perkenankanlah penulis mengucapkan terima kasih serta penghargaan yang setinggi-tingginya kepada semua pihak yang telah membantu penulis dalam menyelesaikan tesis ini, baik secara langsung maupun tidak langsung. Rasa hormat, penghargaan dan ucapan terima kasih sebesar-besarnya penulis sampaikan kepada:

1. Dekan Universitas Sumatera Utara, Prof. dr. Gontar A Siregar SpPD-KGEH yang telah memberikan izin dan menerima penulis untuk mengikuti Program Magister Ilmu Penyakit Dalam di FK USU.

2. Pembimbing utama . dr. Gontar A Siregar SpPD-KGEH dan dr. Masrul Lubis, SpPD, KGEH, yang telah memberikan bimbingan,bantuan serta saran-saran yang sangat berharga dalam pelaksanaan penelitian dan penyelesaian tesis ini.

3. dr. Zainal Safri selaku Ketua Program Studi Pendidikan Dokter Spesialis Penyakit Dalam FK-USU, dan dr. Dairion Gatot, Sp.PD-KHOM sebagai Sekretaris Program Studi yang telah banyak membantu dalam menyelesaikan tesis ini.

4. dr. Refli Hasan Sp.PD, Sp.JP selaku Ketua Departemen Ilmu Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran USU/RSUP H. Adam Malik Medan yang telah memberikan bantuan dalam penelitian dan penyelesaian tesis ini.

5. dr. Abdul Jalil, M. kes yang sudah membantu saya dalam membuat analisa statistik dalam penelitian ini.

6. Seluruh staf pengajar di Departemen Ilmu Penyakit Dalam FK khususnya divisi Gastroentero-Hepatologi yang telah memberikan sumbangan pikiran dalampelaksanaan penelitian dan penulisan tesis ini.

7. Para Guru Besar, Prof. Dr. Harun Rasyid Lubis, SpPD-KGH, Prof. Dr. Bachtiar Fanani Lubis, SpPD-KHOM, Prof. Dr. Habibah Hanum,

(10)

SpPD-KPsi, Prof. Dr. Sutomo Kasiman, SpPD, SpJP, Prof. Dr. Azhar Tanjung, KP-KAI, SpMK, Prof. Dr. OK. Moehadsyah, SpPD-KR, Prof. Dr. Lukman Hakim Zain, SpPD-KGEH, Prof. Dr. M. Yusuf Nasution, SpPD-KGH, Prof. Dr. Abdul Majid, SpPD-KKV, Prof. Dr. Azmi S. Kar, SpPD-KHOM, Prof. Dr. Harris Hasan, SpPD, SpJP, Prof. Dr. Harun Al Rasyid Damanik, SpPD-KGK, yang telah memberikan bimbingan dan teladan selama penulis menjalani pendidikan.

8. Seluruh staf pengajar Departemen Ilmu Penyakit Dalam FK USU, para guru penulis : Dr. Zulhelmi Bustami, SpPD-KGH (alm), Dr. Salli Roseffi Nasution, SpPD-KGH (alm), Dr. Abdurrahim Rasyid Lubis, SpPD-KGH, Dr. A Adin Sutan Bagindo, SpPD-KKV, Dr. Lufti Latief, SpPD-KKV, Dr. Nur Aisyah, SpPD-KEMD, Dr. T. Bachtiar Panjaitan, SpPD; Dr. Syafii Piliang, SpPD-KEMD (alm), Dr. OK. Alfien Sjukran, SpPD-KEMD (alm),Dr. Chaerul Bahri, SpPD-KEMD (alm), Dr. R. Tunggul Ch Sukendar, SpPD-KGH (alm), Dr. Faisal SA Lubis, SpPD (alm), Dr. BetthinMarpaung, SpPD-KGEH (alm), semoga Allah SWT memberikantempat yang terbaik bagi para almarhum di sisi-Nya; Dr. Refli Hasan, SpPD, SpJP (FIHA), Dr. Zainal Safri, SpPD, SpJP, DR. Dr. Dharma Lindarto, SpPD-KEMD, Dr. Mardianto, SpPD-KEMD, Dr. Santi Syafril, SpPD-KEMD, Dr.Mabel Sihombing, SpPD-KGEH, DR. Dr. Juwita Sembiring, SpPD-KGEH, Dr. Leonardo Basa Dairi, SpPD-KGEH, Dr. Dasril Effendi, SpPD-KGEH, Dr. Rustam Effendi YS, SpPD-KGEH, Dr. Dairion Gatot, SpPD-KHOM, Dr. Sugiarto Gani, SpPD, Dr. Savita Handayani, SpPD, Dr. Yosia Ginting, SpPD-KPTI, Dr. Umar Zein, SpPD-KPTI, DTM&H, Dr. Armon Rahimi, SpPD-KPTI, Dr. Tambar Kembaren, SpPD, Dr. Alwinsyah Abidin, SpPD-KP, Dr. E.N. Keliat, KP, Dr. Zuhrial Zubir, KAI, Dr. Pirma Siburian, SpPD-Kger (alm), DR. Dr. Blondina Marpaung, SpPD-KR, Dr. Calvin Damanik, SpPD, Dr. MasrulLubis, SpPD-KGEH, Dr. HerryantoTobing, SpPD-KGEH, Dr. Ilhamd, SpPD, Dr. Syafrizal Nasution, SpPD, Dr. DeskeMuhadi, SpPD, Dr. FranciscusGinting,

(11)

SpPD, Dr. EndangSembiring, SpPD, Dr. SautMarpaung, SpPD, Dr. Imelda Rey, SpPD, Dr. WikaHanidaLubis, SpPD, Dr. Anita RosariDalimunthe, SpPD, Dr. Radar Radius Tarigan, SpPD, Dr. LenniEvalenaSihotang, SpPD, Dr. HennySyahriniLubis, SpPD, Dr. RiriAndriMuzasti, SpPD, Dr. Alwi Thamrin, SpPD, serta para guru lainnya yang tidak dapat penulis sebutkan satu persatu, yang dengan kesabaran dan perhatiannya senantiasa membimbing penulis selama mengikuti pendidikan. Penulis haturkan rasa hormat dan terima kasih yang tak terhingga.

9. Direktur dan mantan Direktur Rumah Sakit Umum Pusat H. Adam Malik Medan, yang telah memberikan fasilitas dan kesempatan yang seluas-luasnya kepada penulis dalam menjalani pendidikan.

10. Rektor Universitas Sumatera Utara, Dekan dan Ketua TKP PPDS Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara yang telah memberikan kesempatan kepada penulis untuk mengikuti Program Pendidikan Dokter Spesialis Ilmu Penyakit Dalam di Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara.

11. Drs. Djalil, M.Kes, selaku pembimbing statistik yang telah banyak meluangkan waktu untuk membimbing dan berdiskusi dengan penulis dalam penyusunan tesis ini.

12. Prof. Dr. Lukman Hakim Zain, SpPD-KGEHyang telah memberikan rekomendasi kepada penulis untuk mengikuti ujian masuk PPDS Ilmu Penyakit Dalamdanyang telah membantu membuka jalan bagi penulis untuk menjadi bagian dari keluarga besar Ilmu Penyakit Dalam.

13. Seluruh senior peserta PPDS-II Gastroenterohepatologi, senior peserta Pendidikan Endoskopi, teman sejawat stase Gastroenterohepatologi, stase ruangan, stase poliklinik pria/wanita, stase konsultan, tanpa bantuan mereka tidak mungkin penulis dapat menyelesaikan penelitian ini.

14. Teman-teman seangkatan penulis yang memberikan dorongan semangat : Dr. Feri Merbawanto, Dr. M Isa Anshari Hrp,Dr.Ryki M Sihombing,SpPD, Dr.Ali Imran Hrp, Dr.Dodo Arianto, Dr. Novrinserta seluruh rekan seperjuangan peserta PPDS Ilmu Penyakit

(12)

Dalam FK USU, yang telah mengisi hari-hari penulis dengan persahabatan dan kerja sama dalam menjalani kehidupan sebagai residen.

15. Seluruh perawat/paramedik di berbagai tempat di mana penulis pernah bertugas selama pendidikan, terima kasih atas bantuan dan kerja sama yang baik selama ini.

16. Para pasien yang telah bersedia ikut dalam penelitian ini sehingga penulisan tesis ini dapat terwujud.

17. Bapak Syarifuddin Abdullah, KakandaLely HusnaNasution, SaudaraDenidanErjan, Saudari Tanti, Maya, Anjani, Yanti, Wanti,FitridanItasertaseluruh pegawai administrasi Departemen IlmuPenyakit Dalam FK USU, yang telah banyak membantu memfasilitasi penulis dalam menyelesaikan tugas pendidikan.

Sembah sujud dan terima kasih tak terhingga penulis haturkan kepada kedua orangtua penulis tercinta, ayahanda Prof.dr.Lukman Hakim Zain,SpPD-KGEHdan ibundaPrima Dilia Rosta, atas segala jerih payah, pengorbanan, dan kasih sayang tulus telah melahirkan, membesarkan, mendidik, mendoakan tanpa henti, memberikan dukungan moril dan materil, serta mendorong penulis dalam berjuang menapaki hidup dan mencapai cita-cita. Tak akan pernah bisa penulis membalas jasa-jasa Ayahanda danIbunda. Semoga allah SWT senantiasa memberikan kesehatan, rahmat dan karuniaNya kepada ibunda penulis. Amin.

Terima kasih tak terhingga juga penulis haturkan kepada Bapak/Ibu mertua, H Armansyah Lubis dan Hj.Nur Insan Siregar yang telah mendukung, mendoakan, serta memberikan semangat bagi penulis.

Teristimewa, penulis menyampaikan terima kasih yang sedalam-dalamnya kepada istri tercinta,dr.Leny Indriani Lubis atas cinta kasih yang tulus, pengertian, perhatian, kesabaran, dukungan moril dan materil serta telah memberikan pengertian yang dalam atas segala waktu yang terabaikan untuknya, pengorbanan luar biasadarinya yang menjadi kekuatan bagi penulis dalam menjalani pendidikan. Juga kepada putra dan putri tersayang penulis, ananda Muhammad Haikal Hafiz dan ananda Syifa Widia Azzahra yang menjadi

(13)

motivasi kuat bagi penulis untuk menyelesaikan pendidikan dalam mewujudkan cita-cita. Semoga pencapaian penulis mendapat keberkahan dari Allah SWTdan memberi kebahagiaan dan kesejahteraan bagi keluarga.

Terimakasih sebesar-besarnya kepadakakak - adikkandung penulis,Sally Sartika SE, dr. Felicia Dewi serta seluruh keluargabesarpenulisyang telah banyak memberikan bantuan moril, semangat dan doa tanpa pamrih selama pendidikan, sehingga penulis dapat sampai di titik ini, yang tak lain merupakan pencapaian keluarga besar yang dicita-citakan bersama.

Terima kasih yang sebesar-besarnya juga kepada abangdankakakipar penulis,Ir. Jopi Lubisbeserta keluarga,Vivi lubisbeserta keluarga,Rudi Lubis.Terima kasih atas segaladukungan, semangat dan doanya.

Akhirnya kepada berbagai pihak lain yang tidak dapat penulis sebutkan satu per satu pada kesempatan ini penulis ucapkan terimakasih yang setulus-tulusnya. Izinkanlah penulis menyampaikan permohonan maaf kepada semua pihak yang terkait atas segala kekurangan dan kesalahan selama penulis mengikuti pendidikan Ilmu Penyakit Dalam dan dalampenulisan tesis ini.

Semoga Allah SWT. senantiasa memberikan rahmat dan karuniaNya kepada kita semua dan semoga penelitian ini dapat bermanfaat bagi kita dan masyarakat.

Medan,22Januari 2015

Penulis

(14)

DAFTAR ISI

Halaman

Abstrak... i

Abstract... ii

Kata Pengantar... iii

Daftar Isi... vii

Daftar Tabel... ix

Daftar Gambar... x

Daftar Singkatan dan Lambang... xi

Daftar Lampiran... xii

BAB I PENDAHULUAN 1.1 Latar Belakang... 1

1.2 Perumusan Masalah... 2

1.3 Hipotesis... 2

1.4 TujuanPenelitian... 2

1.5 Manfaat Penelitian... 2

BAB II TINJAUAN PUSTAKA 2.1 Sirosis Hati... 2.1.1 Definisi... 2.1.2 Epidemiologi... 4 4 4 2.1.3 Etiologi dan Patogenesis... 5

2.1.4 Manifestasi Klinis...………. 7

2.1.5 Diagnosis... 2.2 Varises Esofagus... 2.2.1 Definisi... 2.2.2 Patofisiologi... 2.2.3 Epidemiologi... 2.2.4 Perjalanan alamiah varises esofagus... 2.2.5 Diagnosis... 2.3 Diagnosis Non-endoskopi varises esofagus... 2.3.1 Fib-4 Index... 2.4 Kerangka Konsepsional... 8 9 9 9 11 12 13 15 16 17 BAB III METODOLOGI PENELITIAN 3.1 Desain Penelitian... 18

3.2 Waktu dan Tempat Penelitian... 18

3.3 Populasi dan Sampel Terjangkau... 18

3.4 Besar Sampel...……… 3.5 Kriteria Inklusi... 18 19 3.6 Kriteria Eksklusi... 19

3.7 Bahan dan Prosedur Penelitian... 19

3.7.1 Anamnese dan Pemeriksaan Fisik... 19

3.7.2 Pemeriksaan Radiologi... 19

3.7.3 Pemeriksaan Viral Marker... 19 3.7.4 Pemeriksaan Platelet...

3.7.5 Pemeriksaan AST...

20 20

(15)

3.7.6 Pemeriksaan ALT... 3.7.7 Pemeriksaan Albumin... 3.7.8 Pemeriksaan Endoskopi... 3.7.9 Fib-4 Index... 3.8 Definisi Operasional... 3.8.1 Sirosis Hati... 3.8.2 Umur………. 3.8.3 Jenis Kelamin………... 3.8.4 Etiologi………. 3.8.5 Varises Esofagus... 3.8.6 Endoskopi / Esophagogastroduodenoscopy (EGD)... 3.8.7 Fib-4 Index... 3.8.8 Platelet... 3.8.9 AST... 3.8.10 ALT……… 3.8.11 INR………. 3.8.12 Bilirubin Total ………. 3.8.13 Albumin……….. 3.8.14 Asites……….. 3.8.15 Child Pugh……….. 3.9 Kerangka Operasional... 3.10 Analisa Statistik...

20 21 21 21 21 21 22 22 22 22 22 22 23 23 23 23 23 24 24 24 25 25

BAB IV HASIL DAN PEMBAHASAN

4.1 Hasil Penelitian... 4.1.1 Karakteristik Subjek Penelitian... 4.1.2Menilai Hubungan Usia, parameter klinis, laboratorium, dan Fib-4 Index dengan Ukuran Besar Varises Esofagus secara Endoskopi... 4.1.3 Menilai Hubungan tingkat keparahan sirosis hati (Child – Pugh), dan Asites dengan Ukuran Besar Varises Esofagus...

4.1.4 Menilai Performa Diagnostik Fib-4 Index pada Subjek Penelitian... 4.2 Pembahasan... 26 26 29 30 31 33

BAB V KESIMPULAN DAN SARAN

5.1 Kesimpulan... 39 5.2 Saran... 39 DAFTAR KEPUSTAKAAN... 40

(16)

DAFTAR TABEL

Nomor Judul Halaman

2.1 Etiologi Sirosis Hati... 7 2.2 Klasifikasi Child Pugh... 9 2.3

2.4 2.5

2.6 4.1

4.2

4.3

4.4

Epidemiologi varises esofagus dan korelasinya dengan tingkat keparahan penyakit hati...

Guideline Diagnosis Varises Esofagus... Sistem klasifikasi varises esofagus (Japanese Research Society for Portal Hypertension)... Nilai cut off Fib-4 Index berdasarkan penelitian... Parameter klinis, biokimia dan varises esofagus dari subjek penelitian... Hubungan Ukuran Besar Varises Esofagus dengan usia, parameter laboratorium, dan Fib-4 Index dengan Ukuran Besar Varises Esofagus...

Hubungan Ukuran Besar Varises Esofagus dengan tingkat

keparahan sirosis hati (Child – Pugh), dan

Asites...

Nilai Prediktif Fib-4 Index dalam identifikasi ukuran besar Varises Esofagus pada Subjek Sirosis Hati...

12 14

15 16

(17)

DAFTAR GAMBAR

Nomor Judul Halaman

2.1 Patogenesis Hipertensi Portal... 11 2.2

4.1

4.2

Perjalanan alamiah varises esofagus... Distribusi Grup Ukuran Varises Esofagus secara Endoskopi dengan Fib-4 Index... Kurva ROC Fib-4 Index dalam prediksi ukuran besar

varises esofagus pada subjek Sirosis Hati...

(18)

DAFTAR SINGKATAN DAN LAMBANG

SINGKATAN Nama Pemakaian pertama

kali pada halaman TE FIB-4 INDEX WHO FHF NAFLD NASH Transient Elastography Fibrosis-4 score

World Health Organization Fulminant Hepatic Failure

Non Alcholic Fatty Liver Disease Non Alkoholic Steato Hepatitis

1 1 4 4 6 6

TGFβ-1 Tumor Growth Factor β-1 6

EASL ANA ASMA AMA NO VEGF

European Study For Liver Disease Anti Nuclear Antibody

Anti Smooth Muscle Antibody Anti Mitochondria Antibody Nitric Oxide

Vascular Endothelial Growth Factor 8 8 8 8 10 10

PDGF Platelet Derived Growth Factor 10

WHVP Wedged Hepatic Venous Pressure 10

FHVP Free Hepatic Venous Pressure 10

HVPG Hepatic Venous Pressure Gradient 10

EGD Esophagogastroduodenoscopy 13

APRI Fib-4

AST to Platelet Ratio Index Fibrosis-4 index 15 15 A2M AUROC TIPS

alfa 2 makroglobulin

Area Under Receiving Operator Curve

Transjugular IntraHepatic Porto Systemic Shunt

17 17

USG Ultrasonografi 19

HbsAg Hepatitis B Surface Antigen 19

(19)

Anti-HCV EDTA AST ALT SGOT

SGPT

INR PT ISI ROC PPV NPV LR + LR – Acc

Anti Hepatitis C Virus

Ethylenediaminetetraacetic acid Aspartate Amino Transferase Alanin aminotransferase Serum Glutamic Oxaloacetic transaminase

Serum Glutamic Pyrivic Transaminase

International Normalized Ratio Protrombin Time

International Sensitivity Index Receiver Operating Characteristic Positive Predictive Value

Negative Predictive Value Likelihood Ratio Positive Likelihood Ratio Negative Accuracy

19 19 23 23 23

23 23 23 25 25 25 25 25 32

(20)

DAFTAR LAMPIRAN

Nomor Judul Halaman

1 Persetujuan Komisi Etik Penelitian... 46 2 Lembaran Penjelasan Kepada Calon Subjek Penelitian... 47 3 Surat Persetujuan Setelah Penjelasan... 48 4

5 6

Kertas Kerja Profil Peserta Penelitian... Lembar Kuesioner Kepatuhan Pengobatan………... Daftar Riwayat Hidup Penulis………..

49 50 51 7 Data Hasil Penetilian... 55

8 Analisa Statistik………... 68

(21)

ABSTRAK

Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui apakah terdapat hubungan antara Fib-4 Index dengan besar varises esofagus pada pasien dengan sirosis hati.

Terdapat hubungan positif antara tingkat keparahan sirosis hari, derajat beratnya asites dengan besar varises esofagus secara endoskopi (p<0,05).

66,6%, spesitivitas64%, PPV 79%, NPV 48,4% dan memiliki AUROC 0,751.

Kata kunci: Fib-4 Index, Varises Esofagus, Sirosis Hati

(22)

ABSTRACT

The aim of this study was to asses the correlation of Fib-4 Index with Oesephageal Varices in patient with liver cirrhosis.

There were significant association between severity of liver cirrhosis, severity of ascites with size of esophageal varices (p <0.05).

Keywords: Fib-4 Index, Esophagealvarices, LiverCirrhosis

(23)

BAB I PENDAHULUAN

1.1. Latar Belakang

Sirosis hati adalah penyakit hati yang menahun yang difus yang ditandai dengan adanya pembentukan jaringan ikat dan usaha regenerasi nodul. Sirosis hati merupakan stadium lanjutan dari setiap penyakit hati kronik dan kondisi ini dapat mengarah pada komplikasi yang multipel akibat hipertensi portal. Pada saat didiagnosis sirosis hati sekitar 60 % pasien sirosis hati telah mengalami varises esofagus dengan berbagai derajat.1 Varises esofagus merupakan komplikasi utama yang sering muncul pada lebih dari 90% pasien sirosis hati.2 Perdarahan varises esofagus itu sendiri merupakan kondisi yang dapat mengancam nyawa yang insidensinya sekitar 5% pada pasien dengan varises esofagus yang berukuran kecil dan lebih dari 15% pada mereka yang dengan varises esofagus berukuran besar. Angka mortalitas tiap kejadian perdarahan adalah berkisar antara 10 – 20% dan angka survival 1 tahun nya hanya sekitar 63%.3,4,5,6 Insiden untuk timbulnya varises sekitar 5 % setiap tahunnya pada pasien sirosis yang tidak mengalami varises pada awalnya.1 Oleh sebab itu, skrining varises esofagus pada pasien sirosis hati sangat direkomendasikan dalam setiap konsensus.7,8,9 Metode skrining saat ini adalah tindakan endoskopi tiap 2 – 3 tahun pada tanpa varises esofagus, dan tiap 1 – 2 tahun pada mereka dengan varises esofagus yang berukuran kecil. Namun, metode ini merupakan kondisi yang invasif dan kurang dapat diterima oleh pasien serta biayanya mahal. Hingga terdapat beberapa metode seperti : pemeriksaan klinis, biokimia, ultrasonografi, dan elastografi (Transient Elastography – TE) yang telah diajukan dan sebagian dari metode tersebut telah divalidasi sebagai alternatif yang non - invasif terhadap endoskopi.

Berdasarkan konsep bahwa perkembangan hipertensi portal merupakan akibat dari fibrosis hati sebagai faktor utama yang berperan dalam

(24)

peningkatan tekanan intrahepatik, maka penanda non – invasif dari fibrosis hati dengan pemeriksaan serum darah telah diuji sebagai prediktor varises esofagus pada pasien sirosis hati dengan hasil yang menjanjikan.

Salah satu metode penanda fibrosis hati non – invasif yang telah diuji adalah FIB4 score (FIB-4 Index = age [years] × AST [IU/L]/platelet count [expressed as platelets × 10

9_{/L] × (ALT}1/2_[IU/L])_{) (Cross et al., 2009).} Namun,sampai saat ini belum ada penelitian mengenai hubungan antara ukuran besar varises esofagus secara endoskopi dengan FIB4 Index. Oleh karena itu penulis ingin menilai korelasi antara ukuran besar varises esofagus secara endoskopi dengan suatu metode yang sederhana dan non - invasif dalam rangka penyediaan referensi efikasi diagnostik untuk memprediksi ada tidaknya serta ukuran besar varises esofagus pada pasien dengan penyakit sirosis hati.

1.2. Perumusan Masalah

Apakah ada hubungan antara ukuran varises esofagus secara endoskopi dengan Fib-4 Index pada penderita sirosis hati.

1.3. Hipotesis

Ada hubungan antara ukuran besar varises esofagus secara endoskopi dengan Fib 4 Index pada penderita sirosis hati.

1.4. Tujuan Penelitian

1.4.1 Untuk mengetahui hubungan antara ukuran besar varises esofagus secara endoskopi dibandingkan dengan Fib-4Index pada penderita sirosis hati.

1.4.2. Untuk mengetahui akurasi Fib-4 Index dalam menentukan besarnya varises esofagus.

(25)

1.5. Manfaat Penelitian

1.5.1 Fib 4 Index dapat menjadi alat alternatif non – invasif dalam skrining ada tidaknya serta ukuran besar varises esofagus pada pasien sirosis hati.

1.5.2 Fib 4 Index dapat menjadi salah satu alternatif dari endoskopi dalam hal skrining varises esofagus serta pertimbangan terapinya pada daerah geografis yang fasilitas endoskopinya belum memadai. 1.5.3 Fib 4 Index dapat menjadi salah satu rujukan dalam menentukan

ukuran besar varises esofagus untuk Divisi Gastroentero-hepatologi Ilmu Penyakit Dalam FK-USU.

(26)

BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

2.1. Sirosis Hati.

2.1.1 Defenisi

Sirosis berasal dari kata kirrhos yang merupakan bahasa Yunani, yang berarti oranye atau kuning kecoklatan, dan osis, berarti kondisi. Istilah sirosis diperkenalkan pertama kali oleh Laennec pada tahun 1826.13,14

Sirosis hati adalah penyakit hati yang menahun yang difus yang ditandai dengan adanya pembentukan jaringan ikat dan usaha regenerasi nodul. Distorsi arsitektur hati akan menimbulkan perubahan sirkulasi mikro dan makro menjadi tidak teratur akibat penambahan jaringan ikat dan nodul tersebut.

Definisi sirosis berdasarkan Organisasi Kesehatan Dunia (WHO) adalah suatu proses difus yang ditandai dengan fibrosis dan perubahan arsitektur hati normal menjadi struktur nodul abnormal yang tidak memiliki organisasi lobular yang normal.

Banyak bentuk kerusakan hati yang ditandai fibrosis. Batasan fibrosis sendiri adalah penumpukan berlebihan matriks ekstraselular (seperti kolagen, glikoprotein, proteoglikan) dalam hati.Respon fibrosis terhadap kerusakan hati bersifat reversibel. Namun pada sebagian besar pasien sirosis, proses fibrosis biasanya tidak reversibel.

Progresifitas kerusakan hati ini dapat berlangsung dalam waktu beberapa minggu sampai beberapa tahun.

2.1.2 Epidemiologi

13,14,16

Penyakit hati menahun dan sirosis dapat menimbulkan sekitar 35.000 kematian per tahun di Amerika Serikat. Sirosis merupakan penyebab kematian utama yang kesembilan di AS, dan bertanggung jawab terhadap 1,2% seluruh kematian di AS. Banyak pasien yang meninggal pada dekade keempat atau kelima kehidupan mereka akibat penyakit ini.13,14 Setiap tahun, 2.000 kematian tambahan

(27)

dikaitkan dengan kegagalan hati fulminan (FHF). FHF disebabkan hepatitis virus (misalnya, hepatitis A dan B), obat-obatan (misalnya asetaminofen), racun (misalnya Amanita phalloides, yellow death cap mushroom), hepatitis autoimun, penyakit Wilson, atau berbagai etiologi lainnya. Penyebab kriptogenik bertanggung jawab atas sepertiga dari kasus fulminan.Pasien dengan sindrom FHF memiliki tingkat kematian 50-80% kecuali mereka memperoleh transplantasi hati.

Menurut organisasi kesehatan dunia (WHO), pada tahun 2000 sekitar 170 juta umat manusia menderita sirosis hepatis. Angka ini meliputi sekitar 3% dari seluruh populasi manusia di dunia dan setiap tahunnya kejadian baru sirosis hepatis bertambah 3 - 4 juta orang.

Angka prevalensi penyakit sirosis hepatis di Indonesia, secara pasti belum diketahui. Namun dari beberapa laporan rumah sakit umum pemerintah di Indonesia berdasar diagnosis klinis saja didapati prevalensi sirosis hati yang dirawat di bangsal penyakit dalam umumnya berkisar antara 3,6 – 8,4% di Jawa dan Sumatera, sedangkan di Sulawesi dan Kalimantan di bawah 1%. Secara keseluruhan rata – rata prevalensi sirosis adalah 3,5% seluruh pasien yang dirawat di bangsal penyakit dalam, atau rata – rata 47,4% dari seluruh pasien penyakit hati yang dirawat. Kasus ini lebih banyak ditemukan pada kaum laki-laki dibandingkan kaum wanita dengan perbandingan 2,1 : 1 dan usia rata – rata 44 tahun (rentang usia 13 – 88 tahun) dengan kelompok terbanyak antara usia 40 – 50 tahun.

2.1.3 Etiologi dan Patogenesis

Terdapat banyak penyebab "sirosis hati", beberapa diantaranya jarang terjadi, bahkan muncul di masa kecil ( misalnya air minum dari pipa tembaga ). Sirosis merupakan penyakit yang diperoleh atau berbasis genetika.Klasifikasi etiologi, terutama dengan diagnosis dini, harus selalu menjadi prioritas, karena dapat membantu pengobatan dan juga prognosis.Dengan menggabungkan data klinis biokimia, histologi, dan epidemiologi penyebab sirosis sebagian besar dapat ditentukan.Pada masa lalu penyakit hati alkohol merupakan penyebab sirosis yang paling menonjol di Amerika Serikat.Akhir – akhir ini hepatitis C mulai meningkat jumlahnya sebagai penyebab utama hepatitis kronik maupun sirosis secara

(28)

nasional. Di Indonesia, banyak penelitian menunjukkan bahwa hepatitis B dan C merupakan penyebab sirosis yang lebih menonjol dibanding penyakit hati alkoholik.13,18,19 Banyak kasus sirosis kriptogenik ternyata disebabkan penyakit perlemakan hati non – alkoholik (non-alcoholic fatty liver disease) NAFLD. Bila kasus – kasus sirosis kriptogenik diteliti, ternyata banyak pasien menunjukkan satu atau lebih faktor resiko klasik NAFLD seperti : obesitas, diabetes, dan hipertrigliseridemia. Diduga steatosis berkurang pada beberapa hati penderita, sementara fibrosis hatinya justru berkembang dengan progresif. Ini yang membuat diagnosis histologi dari NAFLD menjadi sulit.14,16,19 Sepertiga orang Amerika mempunyai NAFLD, sekitar 2 – 3% orang Amerika menunjukkan steatosis non – alkoholik (non – alcoholic steatohepatitis) NASH, yang deposisi lemaknya dalam hepatosit mengalami komlipkasi berupa peradangan atau inflamasi hati dan fibrosis. Diperkirakan 10% pasien NASH dikemudian hari berkembang menjadi sirosis. NAFLD dan NASH telah diperkirakan akan menjadi salah satu masalah kesehatan masyarakat utama pada dekade mendatang.

Penyebab utama sirosis di Amerika Serikat adalah hepatitis C (26%), penyakit hati alkoholik (21%), hepatitis C plus penyakit hati alkoholik (15%), kriptogenik (18%), hepatitis B yang bersamaan hepatitis D (15%), dan penyebab lain (5%).

14,16

14,20

Penyebab lain penyakit hati menahun dan sirosis : hepatitis autoimun, sirosis bilier primer, sirosis bilier sekunder (berhubungan dengan obstruksi saluran empedu ekstrahepar menahun), kolangitis sklerosing primer,

hemokromatosis, penyakit Wilson, defisiensi α-1 antitripsin, penyakit

granulomatosa (contoh : sarkoidosis), penyakit glycogen storage type IV, hepatitis

imbas obat (contoh : metotreksat, α-metildopa, amidaron), obstruksi aliran vena

(contoh : sindrom Budd-Chiari, penyakit veno-oklusif), gagal jantung kanan kronik dan regurgitasi trikuspid.

Terjadinya fibrosis hati menggambarkan kondisi ketidakseimbangan antara produksi matriks ekstraseluler dan proses degradasinya. Sel – sel stelata yang berada dalam ruangan perisinusoidal merupakan sel penting untuk memproduksi matriks ekstraseluler.Beberapa faktor dapat dilepas atau diproduksi oleh sel – sel hepatosit, sel – sel Kupfer, dan endotel sinusoid pada saat terjadi kerusakan hati. Sebagai contoh : peningkatan kadar TGF - β1 dijumpai pada pasien dengan

(29)

hepatitis C kronik dan sirosis. TGF - β1 selanjutnya akan merangsang sel – sel stelata yang aktif untuk memproduksi kolagen tipe I.13,14 Peningkatan deposisi kolagen dalam ruang Disse ( ruang antara hepatosit dan sinusoid) dan pengurangan ukuran fenestra endotel akan menimbulkan kapilarisasi sinusoid. Sel – sel stelata yang aktif juga mempunyai sifat konstriksi. Kapilarisasi dan konstriksi sinusoid oleh sel – sel stelata dapat memicu terjadinya hipertensi portal.

Tabel 2.1 Etiologi Sirosis Hati.

13,14,21

2.1.4 Manifestasi klinis

Keluhan subjektif dari pasien sirosis bersifat non karateristik dan ambigu. Kelelahan dikeluhkan sekitar 60-80% pasien, gangguan tidur (mungkin disebabkan oleh gangguan irama melatonin), keluhan gangguan saluran cerna (50-60%), dan gangguan mental kadang dikeluhkan oleh pasien.

Beberapa keluhan dan gejala yang sering timbul pada sirosis antara lain adalah: kulit berwarna kuning, rasa mudah lelah, nafsu makan menurun, gatal, mual, penurunan berat badan, nyeri perut dan mudah berdarah (akibat penurunan produksi faktor-faktor pembeku darah).

13,14,23,24

(30)

paraparesis spastic jarang terjadi, terutama pada tahap lanjut dari sirosis.Gejala dari neuropati perifer juga terjadi.Kadang terjadi meteorismus dan pada beberapa kasus timbul asites.Takikardia, hipotensi, dan sistolik murmur yang menunjukkan sirkulasi hiperdinamik juga terjadi.Spider naevi menunjukkan gangguan signifikan pada sirkulasi sistemik dan pulmoner. Murmur dapat terdengar pada area umbilical (sindroma Cruveilhier-Baumgarten). Laki-laki dapat menampakkan gejala feminisasi, sedangkan wanita menunjukkan gejala hipogonadisme.

Pasien sirosis juga dapat mengalami keluhan dan gejala akibat komplikasi dari sirosis hatinya.Pada beberapa pasien, komplikasi ini dapat menjadi gejala pertama yang membawa pasien pergi ke dokter. Pasien sirosis dapat tetap berjalan kompensata selama bertahun-tahun sebelum berubah menjadi dekompensata. Sirosis dekompensata dapat dikenal dari timbulnya bermacam komplikasi, seperti ikterus, perdarahan varises, asites, atau ensefalopati. Ikterus terjadi karena kegagalan fungsi hati, dan pengobatan terhadap komplikasi ini biasanya mengecewakan, kecuali pasien mendapat transplantasi.

Sesuai dengan konsensus Baveno IV, sirosis hati dapat diklasifikasikan menjadi empat stadium klinis berdasarkan ada tidaknya varises, asites dan perdarahan varises : stadium 1 (tidak ada varises, tidak ada asites), stadium 2 (ada varises tanpa asites), stadium 3 (asites dengan atau tanpa varises), dan stadium 4 (perdarahan dengan atau tanpa asites). Stadium 1 dan 2 dimasukkan dalam kelompok sirosis kompensata, sementara stadium 3 dan 4 dalam kelompok sirosis dekompensata.

13,14,20,23,24

2.1.5 Diagnosis

Satu-satunya tes diagnosis sirosis hati yang paling akurat adalah biopsi hati.Namun biopsi hati dapat menimbulkan komplikasi serius meskipun sangat jarang. Diagnosis kemungkinan sirosis dapat dibuat berdasarkan anamnesis, pemeriksaan fisik , pemeriksaan laboratorium rutin, maupun pemeriksaan imejing. Bila diagnosis sirosis dapat ditegakkan, pemeriksaan lain dikerjakan untuk menentukan beratnya sirosis serta ada tidaknya komplikasi. Pemeriksaan lain juga dapat dibuat untuk menentukan penyakit dasar yang menyebabkan sirosis seperti : ANA (Antinuclear antibody), ASMA (Anti – smooth muscle antibody), AMA (Anti – mitochondrial antibody) yang kadang – kadang dapat ditemukan pada

(31)

darah pasien hepatitis autoimun atau sirosis bilier primer (De Franchis, 2005; Cheney et al., 2012; Wolf, 2012; Garcia-Tsao dan Wongcharatrawee, 2003; Erlingen dan Benhamou, 1999).7,13,14,20,24 Penilaian atau klasifikasi tingkat keparahan sirosis diukur dengan menggunakan skor Child – Pugh (Garcia-Tsao et al., 2007).

Tabel 2.2 Klasifikasi Child – Pugh.

2.2 Varises esofagus

2.2.1 Defenisi

Penderita sirosis hati yang memiliki varises esofagus yang besar akibat hipertensi portal beresiko 25 % - 35 % mengalami perdarahan serta 15 % - 20 % beresiko kematian pada setiap episode perdarahan. Tingkat kematian bergantung kepada keadaan umum pasien dan beratnya perdarahan.13 Varises esofagus merupakan kolateral portosistemik yang terbentuk setelah adanya dilatasi saluran pembuluh darah vena mulai dari distal esofagus akibat hipertensi portal. Varises esofagus sering terjadi pada 2 – 5 cm distal dari esofagus.

2.2.2 Patofisiologi

Pada sirosis, hipertensi portal terinisiasi melalui peningkatan resistensi vaskular intrahepatik dan kemudian diperberat oleh perubahan pada sirkulasi sistemik dan splanik yang meningkatkan aliran portal. Peningkatan resistensi vaskular intrahepatik tidak hanya disebabkan oleh faktor mekanikal (seperti : jaringan fibrosis dan nodul - nodul regeneratif yang mendistorsi arsitektur pembuluh darah hepar), tetapi juga oleh komponen dinamis reversibel yang

(32)

dimediasi oleh peningkatan tonus vaskular disebabkan oleh kontraksi aktif miofibrolast di sekitar sinusoid hepatik dan dalam septa fibrous. Komponen dinamik ini (menyumbang sekitar 30% pada peningkatan resistensi vaskular intrahepatik) menggambarkan gangguan fungsional dari sirkulasi hepar akibat dari peningkatan produksi vasokonstriktor (contoh : endotelin – 1, norepinephrin, angiotensin II, leukotriene, tromboxane A2) dan penurunan pelepasan vasodilator endogen (terutama NO / nitric oxide).26,27,28,29 Sel stelata memiliki sifat kontraktil yang dapat dimodulasi oleh substansi vasoaktif antara lain NO dan endothelin yang dapat meningkatkan resitensi intrahepatik dan aliran darah tertutama pada sinusoidal.30 Angiogenesis juga telah menunjukkan pengaruh terhadap hipertensi portal melalui studi – studi yang menggambarkan pengaturan peningkatan tekanan portal, sirkulasi hiperdinamik, neovaskularisasi splangnik, dan kolateralisasi portosistemik yang diregulasi oleh VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) dan PDGF (Platelet derived Growth Factor).

Pada sirosis, gradien portosistemik dinilai dengan mengukur WHVP (Wedged Hepatic Venous Pressure) atau pengukuran tekanan sinusoid hepar dan dikurangi dengan FHVP (Free Hepatic Venous Pressure) / tekanan bebas vena hepatika atau tekanan vena cava inferior intraabdominal sehingga akan didapat HVPG (Hepatic Venous Pressure Gradient). Nilai normal HVPG adalah 3 – 5 mmHg.

8,32

Nilai HVPG ≥ 10 mmHg sudah menggambarkan hipertensi portal yang signifikan secara klinis dan ≥ 12 mmHg untuk terjadinya perdarahan varises akut dan perubahan nilai HVPG yang terjadi setiap waktu memiliki nilai prediksi untuk perkembangan varises esofagogastrik, resiko perdarahan variseal, perkembangan komplikasi hipertensi portal non – variseal (asites, sindrom hepatorenal, dan ensefalopati), dan mortalitas.33,34,35,36,37 Pengukuran satu kali sangat bermanfaat dalam menentukan prognosis sirosis kompensata dan dekompensata, sedangkan pengukuran berulang sangat berguna untuk monitor respon terhadap terapi farmakologi dan progresi penyakit hati. Pada pasien sirosis didapati peningkatan resistensi intrahepatik dan peningkatan aliran darah splanik. Faktor awal yang berperan yaitu peningkatan resitensi intrahepatik sementara peningkatan aliran darah splanik meruapakan fenomena sekunder untuk mempertahankan atau memperburuk peningkata hipertensi portal dan menimbulkan keadaan

(33)

hiperdinamik ditandai dengan peningkatan nadi, kardiak output, dan volum plasma.38

Gambar 2.1 Patogenesis Hipertensi Portal.38

2.2.3 Epidemiologi

Varises dan perdarahan varises merupakan komplikasi sirosis yang diakibatkan langsung dari hipertensi portal.Pasien dengan sirosis dan varises gastroeseofageal memiliki nilai HVPG setidaknya 10 – 12 mmHg. Varises gastroesofageal tampak pada sekitar 50% pasien sirosis.8 Pada saat sirosis pertama kali didiagnosis, varises tampak pada 30 – 40% pasien stadium kompensata dan pada 60% pasien stadium dekompensata.34 Pada pasien sirosis tanpa varises saat pemeriksaan endoskopi pertama kali, insidensi tahunan terbentuknya varises yang baru rata – rata 7% (berkisar antara 5 – 10% per tahun).39.40.41 Setelah terbentuknya varises, ukuran varises akan bertambah dari kecil sampai besar sebelum akhirnya ruptur dan berdarah. Progresi dari varises ukuran kecil hingga

(34)

menjadi besar masih kontroversial, namun menunjukkan angka laju progresi varises yang berkisar antara 5 – 30% per tahun.39,40,41,42 Perdarahan varises pertama memiliki angka insidensi sekitar 4% per tahun, dan resiko ini meningkat menjadi 15% per tahun pada pasien dengan varises ukuran medium sampai besar. Insidensi perdarahan ulang berkisar antara 30 – 40% pada 6 minggu pertama.41

Tabel 2.3 Epidemiologi varises esofagus dan hubungannya dengan tingkat keparahan penyakit hati.43

2.2.4 Perjalanan alamiah varises esofagus

Pada pasien sirosis yang belum mengalami varises berarti tekanan portalnya belum cukup tinggi untuk menyebabkan varises. Seiring bertambahnya tekanan portal, pasien akan memiliki progresi mengalami varises yang kecil. Bertambahnya waktu dan sejalan dengan peningkatan sirkulasi hiperdinamik, aliran darah yang melalui varises akan meningkat sehingga meningkatkan tekanan pada dinding varises. Perdarahan varises disebabkan ruptur terjadi ketika bertambahnya ketegangan maksimal pada dinding varises.43 Diameter pembuluh darah merupakan salah satu penentu tekanan variseal. Pada tekanan yang sama, pembuluh darah dengan diameter besar akan ruptur sedangkan pembuluh darah dengan diameter kecil tidak akan ruptur. Selain diameter pembuluh darah, salah satu penentu tekanan padan dinding varises adalah tekanan di dalam varix yang

(35)

berkaitan langsung dengan HVPG.Oleh karena itu, penurunan HVPG seharusnya memicu penurunan tekanan pada dinding varises sehingga mengurangi resiko ruptur. Perdarahan varises tidak akan terjadi ketika HVPG diturunkan menjadi < 12 mmHg, dan resiko perdarahan ulang juga menurun secara signifikan dengan penurunan HVPG lebih dari 20% nilai awal.8 Faktor lain yang juga sangat konsisten dengan progresi varises adalah klasifikasi keparahan penyakit hati berdasarkan skor Child – Pugh, dan tampilan red wale marks (didefinisikan sebagai venula yang membesar dan memanjang pada permukaan varises) pada saat pemeriksaan endoskopi awal. 8,40,44

Gambar 2.2 Perjalanan alamiah varises esofagus.41

2.2.5 Diagnosis

Pemeriksaan esophagogastroduodenoscopy (EGD) merupakan gold standar dalam mendiagnosis varises.8 Konsensus saat ini menyatakan bahwa setiap pasien sirosis seharusnya menjalani skrining varises dengan endoskopi pada saat diagnosis.Tujuan dari skrining varises esofagus adalah untuk mendeteksi pasien yang memerlukan terapi profilaksis.Pemeriksaan endoskopi sebaiknya diulang setelah 2 – 3 tahun kemudian pada pasien tanpa varises pada saat endoskopi pertama.Berdasarkan angka laju progresi besar varises yang berkisar 10

(36)

– 15 % per tahun, endoskopi sebaiknya diulang setiap 2 tahun pada pasien dengan varises yang kecil. Pada pasien dengan sirosis yang dekompensata atau tampak red wale marks pada endoskopi, interval pemeriksaan endoskopi tiap 1 tahun sangat direkomendasikan.7,8,9,40,41,42

Tabel 2.4 Guideline diagnosis varises esofagus.43

Telah lama diketahui bahwa gambaran varises secara endoskopi sangat krusial untuk memprediksi pasien mana yang memiliki resiko tinggi untuk perdarahan varises dan juga yang mana akan memiliki keuntungan dari terapi. Oleh sebab itu dibutuhkan sistem yang divalidasi untuk klasifikasi gambaran varises esofagus secara endoskopi. Pada tahun 1980 Japanese Research Society for Portal Hypertension merancang sistem klasifikasi yang kompleks untuk

(37)

menggambarkan varises esofagus, sistem ini menggambarkan varises berdasarkan warna, ukuran, bentuk, lokasi, dan stigmata.45

Tabel 2.5 Sistem klasifikasi varises esofagus (Japanese Research Society for Portal Hypertension).45

2.3 Diagnosis Non – endoskopi varises esofagus

Pemeriksaan gold standar untuk menegakkan diagnosis varises esofagus adalah dengan menggunakan endoskopi.Namun pemeriksaan endoskopi secara periodik dan berkala sangatlah mahal dan sering dihubungkan dengan komplikasi yang dapat timbul seperti perdarahan maupun perforasi.Di samping itu tidak semua pusat pemberi pelayanan kesehatan terutama di daerah yang memiliki fasilitas endoskopi serta adanya keterbatasan kompetensi dari seorang dokter untuk melakukan pemeriksaan endoskopi, sehingga dibutuhkan pemeriksaan (marker) non – invasif yang berhubungan dengan hipertensi portal, yang dapat mengidentifikasi adanya varises esofagus pada penderita sirosis hati.

Berdasarkan konsep bahwa perkembangan hipertensi portal akibat dari fibrosis hati yang merupakan faktor kontribusi penting terhadap peningkatan resistensi hepatik, marker serum non – invasif dari fibrosis hati telah diuji sebagai

(38)

prediktor varises esofagus pada pasien sirosis dengan hasil yang menjanjikan. Beberapa tes yang sebelumnya divalidasi sebagai prediktor fibrosis hati seperti : APRI, Fib – 4, Forns index, dan Lok score dapat digunakan untuk memprediksi adanya varises esofagus.46,47 Pada salah satu studi dilakukan prediksi fibrosis hati dengan menggunakan Fib-4 Index dan dibandingkan dengan marker serum non – invasif lainnya, ternyata didapati hasil bahwa Fib-4 Index memiliki korelasi yang lebih tinggi terhadap fibrosis hati dibandingkan dengan marker non – invasif lainnya.48

2.3.1 FIB-4 Index

Hal ini yang juga mungkin mendasari penggunaan Fib-4 Index dalam memprediksi ada tidaknya serta ukuran varises esofagus pada pasien sirosis hati.

FIB-4 index adalah suatu pemeriksaan non invasif sebagai petanda awal fibrosis hati dengan menggunakan variabel umur pasien, AST, ALT dan jumlah trombosit. Pertama kali diperkenalkan dalam APRICOT Study (AIDS Pegasys Ribavirin International Coinfection Trial) yaitu sebuah penelitian yang mengevaluasi efikasi terapi pegylated interferon dan ribavirin pada pasien koinfeksi HIV dan Hepatitis C kronik.

Rumus untuk menghitung index adalah :

Pada penelitian Mallet dkk dinyatakan cut-offvalue dari FIB-4 index adalah ≤ 1,45 merupakan fibrosis ringan-sedang (mild-moderate fibrosis) dan > 1,45 merupakan fibrosis berat-sirosis (severe fibrosis-cirrhosis).

Hasil penelitian Mallet dkk tentang akurasi FIB-4 index pada hepatitis B kronik, yang membandingkan FIB-4 index dengan biopsi hati adalah dengan nilai cut-off≤ 1,45 FIB-4 index dapat membedakan mild-moderate fibrosis dari severe fibrosis dengan sensitivitas 71,1 %, spesifisitas 73,1 %, PPV 86 %, NPV 52 % dan AUROC 0,81 (p < 0,001).49

FIB-4 = Umur [tahun] x AST [U/L]

(39)

Umur sebagai petanda fibrosis karena progresifitas fibrosis tergantung umur. Umur terinfeksi menunjukkan dan mempengaruhi outcome penderita hepatitis dan pasien - pasien terinfeksi setelah dekade ke-4 memiliki resiko progresifitas penyakit lebih tinggi. Hal ini membuktikan bahwa durasi terinfeksi hepatitis akan lebih tepat sebagai indikator fibrosis daripada umur, namun secara umum populasi penderita tidak mengetahui kapan awal terinfeksi, sehingga lama infeksi sulit ditentukan. Hui dkk terhadap 235 penderita hepatitis B kronik melaporkan ada hubungan jumlah umur (tahun) dengan fibrosis hati.50

2.4. KERANGKA KONSEPSIONAL

Infeksi Hepatitis Virus B&C, Alkohol,NASH,Hepatitis Autoimun, Penyakit Kolestasis

Penyakit Hati Kronik

Fibrosis Hati

Sirosis Hati

Varises Esofagus

Marker Non Invasif :Fib 4 Index

(40)

BAB III

METODOLOGI PENELITAN

3.1. Desain penelitian

Penelitian observasional dilakukan dengan cara potong lintang (cross sectional study) yang bersifat analitik.

3.2. Waktu dan Tempat penelitian

Penelitian dilakukan mulai Desember 2013 – Februari 2014 atau sampai jumlah sampel memenuhi target. Penelitian dilakukan di RSUP H. Adam Malik Medan.Penelitian ini telah mendapat persetujuan Health Research Ethical Committee Sumatera Utara.

3.2. Populasi Terjangkau

Populasi adalah semua penderita sirosis hati.Sampel adalah semua populasi penderita Sirosis hati yang menjalani rawatan di ruang rawat inap dan poliklinik Gastroentero-Hepatologi RSUP H. Adam Malik Medan. 3.3. Besar Sampel

Rumus perhitungan besar sampel untuk penelitian uji hipotesis :

2 2 ) 1 ( 2 1 ( ) ( ) 1 ( ) 1 ( a o a a o o P P P P Z P P Z n −       ₋ ₊ ₋

= −α −β

Z(1-α/2) = deviat baku alpha, untuk α = 0,05  Z(1-α/2) = 1,96 Z(1-β) = deviat baku beta, untuk β = 0,10  Z(1-β) = 1,282 P0

– Pa = Beda proporsi yang bermakna ditetapkan sebesar = 0,15

 3,5% = 0,035

= Proporsi penderita Sirosis hati pada beberapa RS di Indonesia

Pa = Perkiraan proporsi Sirosis hati yang diteliti = 0,185 Jumlah sampel minimal = 33 orang

(41)

3.4. Kriteria inklusi.

1. Pria maupun wanita berusia ≥ 18 tahun. 2. Pasien dengan penyakit sirosis hati.

3. Bersedia mengikuti penelitian dan menandatangani informed consent.

3.5. Kriteria ekslusi

1. Perdarahan variseal sebelumnya < 3 bulan.

2. Pasien yang sebelumnya sudah mendapat terapi β bloker ataupun terapi endoskopi (ligasi ataupun skleroterapi) > 2 tahun.

3. Pasien yang sebelumnya menjalani terapi bedah untuk hipertensi portal (TIPS).

4. Pasien dengan hipertensi portal non – sirosis.

5. Hepatoma.

3.6. Bahan dan Prosedur penelitian

3.7.1 Anamnesa dan pemeriksaan fisik

Seluruh subjek penelitian yang termasuk dalam kriteria inklusi telah dilakukan anamnesa dan pemeriksaan fisik.

3.7.2 Pemeriksaan Radiologi

Seluruh subjek penelitian yang termasuk dalam kriteria inklusi sebelumnya telah dikonfirmasi dengan pemeriksaan USG abdomen.

3.7.3 Pemeriksaan Viral marker

Seluruh subjek penelitian yang termasuk dalam kriteria inklusi sebelumnya telah dilakukan skrining salah satu penyebab sirosis hati yaitu dengan pemeriksaan penanda infeksi virus hepatitis B (HbsAg) dan hepatitis C (anti HCV).

(42)

3.7.4 Pemeriksaan Platelet

a. Sampel yang diperlukan adalah darah EDTA atau darah kapiler. b. Isi pipet dengan darah sampai garis 0,5. Bila diketahui

trombositopenia diisisampai garis 1.

c. Sambil menahan dengan ujung jari, isi pipet dengan Rees Ecker sampai garis 101, kemudian letakkan horizontal.

d. Sambil menekan kedua ujung pipet, pipet digoyang selama 3 menit. e. Isi kamar yang ditutup dengan larutan tersebut setelah terlebih

dahulu membuang 3 tetes pertama larutan tersebut.

f. Biarkan kamar hitung selama 2 menit, kemudian trombosit dihitung dibawah mikroskop dengan pembesaran 40x. bidang yang dihitung adalah semua bidang kecil sebanyak 25 buah (E). perhitungan trombosit yaitu n x 10 x 200/mm3

3.7.5 Pemeriksaan AST/SGOT

Bahan : serum, plasma heparin / EDTA.

Alat yang digunakan : Spektrofotometer 340 nm. Dengan start reagent :

1. Serum plasma 100 uL. 2. Larutan Reagent 1000 uL.

3. Campur, sesudah 1 menit tambahkan Start Reagent 250 uL. 4. Campurkan, dan sesudah 1 menit ukur penurunan absorpsi

setiap menit selama 3 menit.

5. Perhitungan : Aktivitas enzyme = ( ∆ A/min ) x F IU/l ( F : 2143 ).

3.7.6 Pemeriksaan ALT/SGPT

Bahan : serum, plasma Heparin/EDTA.

Alat yang digunakan : Spektrofotometer 340 nm. 1. Serum, plasma 100 uL

2. Larutan Reagent 1000 uL

3. Campur dan sesudah 1 menit ukur penurunan absorbsi setiap menit selama 3 menit.

(43)

4. Perhitungan : Aktivitas enzym = ( Δ A/min ) x F ( F : 1905 )

3.7.6 Albumin

Sampel darah diambil untuk tes ini, yang dimana akan dimasukkan ke dalam sentrifuge sehingga akan memisahkan bagian cairan darah dari sel-sel darah.

3.7.7 Pemeriksaan Endoskopi

Semua pasien sirosis akan menjalani esophagogastroduodenoscopy (EGD) di sentra endoskopi oleh endoskopi tersertifikasi. Varises esofagus akan diklasifikasi berdasarkan ukurannya yaitu : F1 (ukuran kecil dan lurus), F2 (ukuran besar, berlekuk – lekuk, dan mengisi 1/3 lumen esofagus), F3 (ukuran lebih besar, dan memenuhi lebih dari 1/3 lumen esofagus). Kemudian ketiga klasifikasi tersebut dipersempit menjadi dua klasifikasi yaitu ukuran kecil (F1) dan ukuran besar (F2 – F3).

3.7.8Fib-4 Index

Fib-4 Index (Fib-4 Index : Umur[tahun] x AST[U/L]/ Jumlah trombosit[109/L] x ALT[U/L]1/2

3.8. Defenisi Operasional

) adalah suatu pemeriksaan non invasif sebagai petanda awal fibrosishati dengan menggunakan variabel umur pasien, AST, ALT dan jumlah trombosit.

3.8.1 Sirosis hati

(44)

3.8.2 Umur

Umur subjek penelitian adalah yang sama dengan yang tertera di kartu tanda penduduk.

3.8.3 Jenis Kelamin

Jenis Kelamin merupakan petanda gender seseorang yaitu laki-laki dan perempuan.

3.8.4 Etiologi

Etiologi sirosis hati merupakan penyakit yang mendasari terjadinya sirosis hati yang dibagi menjadi Hepatitis B (HbsAg positif), Hepatitis C (Anti HCV positif), konkomitan hepatitis B dan C, serta non Hepatitis B dan C.

3.8.5 Varises esofagus

Varises esofagus merupakan kolateral portosistemik yang terbentuk setelah adanya dilatasi saluran pembuluh darah vena mulai dari distal esofagus akibat hipertensi portal.Daerah distal 2 – 5 cm dari esofagus merupakan lokasi tersering terjadinya varises.

3.8.6 Endoskopi / Esophagogastroduodenoscopy (EGD)

Esophagogastroduodenoscopy (EGD) adalah tes pemeriksaan untuk memeriksa ada tidaknya kelainan pada esofagus, gaster, dan bagian pertama dari usus halus yaitu duodenum.Hal ini dilakukan dengan memasukkan ke dalam tenggorokan scope fleksibel yang pada ujungnya terdapat lampu dan kamera kecil.

3.8.7 Fib-4 Index

Fib-4 Index (Fib-4 Index : Umur[tahun] x AST[U/L]/Jumlah trombosit[109/L] x ALT[U/L]1/2) adalah suatu pemeriksaan non invasif sebagai petanda awal fibrosishati dengan menggunakan variabel umur pasien,AST, ALT dan jumlah trombosit.

(45)

3.8.8 Platelet

Trombosit merupakan komponen darah yang dihasilkan dari megakariosit sumsum tulang, suatu sel besar dengan 8 sampai 32 nukleus.

3.8.9 AST/SGOT

AST ( Aspartate Amino Transferase ) adalah suatu enzim yang terdapat dalam sel hati tetapi terdapat juga dalam sel jantung, otot skletal, ginjal otak, pankreas, limpa dan paru. Enzim ini akan dikeluarkan ke sirkulasi apabila terjadi kerusakan atau kematian sel. Tingginya kadar enzim ini berhubungan langsung dengan jumlah kerusakan sel. Kerusakan sel akan diikuti dengan peningkatan kadar AST dalam 12 jam dan tetap meningkat selama 5 hari.

3.8.10 ALT/SGPT

ALT (Alanine Amino Transferase) adalah suatu enzim yang terdapat pada jaringan hati, jantung, otot dan ginjal. Kadar yang tinggi terdapat pada jaringan hati. Sedangkan di jantung, otot dan ginjal, enzim ini terdapat dalam kadar yang relatif rendah. Untuk penyakit hati, ALT lebih spesifik daripada AST.

3.8.11 INR

INR didapatkan dengan membagi nilai PT yang didapat dengan nilai PT normal kemudian dipangkatkan dengan ISI di mana ISI adalah International Sensitivity Index. Jadi INR adalah rasio PT yang mencerminkan hasil yang akan diperoleh bila tromboplastin baku WHO yang digunakan, sedangkan ISI merupakan ukuran kepekaan sediaan tromboplastin terhadap penurunan faktor koagulasi yang bergantung pada vitamin K

3.8.12 Bilirubin total

Bilirubin total adalah pigmen kuning yang berasal dari hemoglobin dalam proses pemecahan eritrosit oleh sel retikuloendotel, dan dihitung jumlah antara bilirubin direk dan indirek dalam darah diukur dalam satuan mg/dl.

(46)

3.8.13 Albumin

Albumin merupakan substansi terbesar dari protein yang diproduksi oleh hati dari asam amino yang diambil dari makanan.Albumin berfungsi dalam mengatur tekanan onkotik, pengangkut nutrisi, hormon, asam lemak, dan zat sisa. Pada penyakit hati dapat terjadi penurunan kadar albumin.

3.8.14 Asites

Asites adalah meningkatnya jumlah cairan intraperitoneal. Diklasifikasikan menjadi normal, asites minimal (hanya didapat dari pemeriksaan ultrasonografi), sedang (didapat dari pemeriksaan fisik), dan berat (asites masif ).

3.8.15 Child Pugh

Penilaian atau klasifikasi tingkat keparahan sirosis diukur dengan menggunakan skor Child – Pugh.Child-Pugh A skor 5-6, Child-Pugh B skor 7-9, Chil-Pugh C skor 10-15.

(47)

3.9 Kerangka Operasional

3.10. Analisa statistik

Untuk melihat hubungan hasil pengukuran endoskopi dengan Fib-4 Index digunakan independent t test jika data berditribusi normal, dan uji Mann Whitney jika data tidak berdistribusi normal.Untuk menilai hubungan jenis kelamin, etiologi sirosis hati, Child Pugh dan asites dengan ukuran varises digunakan Chi Square test. Untuk menentukan cut off nilai Simpler Skor dilakukan Analisis Receiver Operating Characteristic (ROC). Pada penelitian ini juga dilakukan uji diagnostik dengan mencari nilai sensitifitas, spesifisitas, Positive Predictive Value (PPV ), Negative Predictive Value ( NPV ) dan Likelihood Ratio positif( LR+ ) dan Likelihood Ratio negatif (LR-) .

• Anamnesa

• Pem.Fisik

• Darah rutin

• LFT

• Viral marker

• INR

• USG abdomen

Sirosis Hati

Endoskopi

FIB-4 Index

Varises

Esofagus

F1

F2

F3

(48)

BAB IV

HASIL DAN PEMBAHASAN

4.1 Hasil Penelitian

4.1.1 Karakteristik Subjek Penelitian

Telah dilakukan penelitian dengan cara potong lintang di ruang rawat inap dan poliklinik Gastroentero - Hepatologi RSUP H. Adam Malik Medan pada bulan September 2014 – Desember 2014. Secara keseluruhan, terdapat 76 orang pasien dengan sirosis hati yang diikutsertakan dalam penelitian ini.Karakteristik klinis, biokimia, derajat keparahan sirosis hati, dan ukuran varises esofagus pasien telah disimpulkan dan dapat dilihat pada tabel 4.1.Seluruh data yang telah didapat kemudian dilakukan tes normalitas Kolmogorov-Smirnov untuk melihat distribusi dari data tersebut. Dari hasil tes normalitas diperoleh data umur, albumin, PT, dan INR memiliki distribusi normal sehingga dipilih mean sebagai ukuran pemusatan dan standar deviasi (SD) sebagai ukuran penyebaran, sedangkan data lainnya tidak berdistribusi normal dan ditampilkan dalam bentuk ukuran median dan nilai minimum-maksimum.

Umur rata-rata (mean) pasien adalah 49,76 ± 11,63 tahun, dengan jumlah 57 orang (75 %) adalah laki-laki dan 19 orang (25 %) dengan jenis kelamin perempuan. Nilai median trombosit adalah 111,50 x109/L (23 - 647 x 109/L), rata – rata kadar albumin 2,49 ± 0,72) gr/dl, rata – rata INR 1,41 ± 0.43. Pada tabel 4.1 juga dapat dilihat nilai median AST pasien 72 U/L (12 – 1075 U/L), median ALT 37,5 ( 8-536), median kadar bilirubin total 2,5 mg/dl (0,25 - 32,18 mg/dl ), pemanjangan waktu protrombin 5,26 ± 5.37 detik. Sedangkan pada karakteristik klinis seluruh pasien diperoleh 14 orang (18,4%) tanpa asites, 12 orang (15,8%) dengan asites minimal, 40 orang (52,6%) dengan asites yang sedang, dan pada 10 orang (13,2%) dengan asites yang berat. Etiologi sirosis hati pada pasien didapati

(49)

hepatitis B 42 orang (55,3%), hepatitis C 4 orang (5,3%), hepatitis B konkomitan dengan hepatitis C 1 orang (1,3%), dan non – hepatitis B dan C 29 orang (38,2%). Derajat keparahan sirosis hati Child – Pugh A didapati pada 10 orang (13,2%), Child – Pugh B pada 26 orang (34,2%), Child – Pugh C pada 40 orang (52,6%). Ukuran varises esofagus yang digradasi berdasarkan pemeriksaan endoskopi diperoleh varises esofagus dengan ukuran F1 pada 25 orang (32,9%), F2 pada 32 orang (42,1%), dan F3 pada 19 orang (25%).. Sedangkan pada penilaian Fib-4 Index didapatkan nilai median 5,3 (0,30 – 81,79)

(50)

Tabel 4.1. Parameter klinis, biokimia dan varises esofagus dari subjek penelitian

Parameter Data Pasien (n = 76)

Jenis Kelamin (Lk/Pr) n (%) 57 / 19 (75 / 25)

Umur (tahun) 49,76 (SD ± 11,63)

Trombosit (x109/L) 111.50 (23 - 647)

AST (U/L)

ALT (U/L)

Bilirubin total (mg/dl)

72 (12 - 1075)

37,5 ( 8-536)

2,5 (0,25 - 32,18)

Albumin (gr/dl) 2,49 (SD ±_0,72)

Δ PT (detik) 5.26 (SD ±_5.37)

INR 1,41 (SD ±_0.43)

Asites n (%)

(-) / min./ sedang / berat 14 (18,4) / 12 (15,8) / 40 (52,6) / 10 (13,2)

Child – Pugh n (%)

10 (13,2)

26 (34,2)

40 (52,6)

Etiologi Sirosis hati n (%)

Hep.B / Hep.C / Hep.B+C / Non B&C 42 (55,3) / 4(5,3) / 1 (1,3) / 29 (38,2)

Ø Varises esofagus n (%)

F1 / F2 / F3

Grup Ø Varises esofagus n (%)

Kecil (F1) / Besar (F2-F3)

25 (32,9) / 32 (42,1) / 19 (25)

25(32,9) / 51 (67,1)

(51)

4.1.2 Menilai Hubungan Usia, parameter klinis, laboratorium, dan Fib-4

Index dengan Ukuran Besar Varises Esofagus secara Endoskopi

Dengan menggunakan uji Kolmogorov-Smirnov, didapatkan data tidak

berdistribusi normal sehingga dipilih uji Mann Whitney dengan α = 5%.

Selanjutnya dengan menggunakan uji Mann Whitney didapatkan perbedaan yang signifikan antara nilai rata-rata Fib-4 Index pada varises esofagus kecil dengan nilai rata-rata Fib-4 Index pada varises esofagus besar (p = 0,000) (Tabel 4.2). Selain itu didapatkan pula perbedaan yang signifikan antara nilai rata-rata parameter platelet, bilirubin total, AST, Albumin, PT, INR, ALT pada varises esofagus kecil dengan nilai rata-rata parameter tersebut pada varises esofagus besar ( p=0,005; p= 0,015; p= 0,027; p=0,006; p=0,025; p=0,005; p=0,001; p=0,023 secara berturut-turut).

Tabel 4.2 Hubungan Ukuran Besar Varises Esofagus dengan usia, parameter laboratorium, dan Fib-4 Index dengan Ukuran Besar Varises Esofagus

PARAMETER

BESAR VARISES

KECIL BESAR

N 25 x±SD N 51 x±SD

Umura 50,40 ± 11,871 49,45 ± 11,618 0,741

Plateletb 199,04 ± 145,58 121,75 ± 88,655 0,005*

Bilirubin totalb 3,9732 ± 6,377 6,278 ± 7,84 0,015*

ASTb 79,92 ± 81,361 168,65 ± 120,120 0,027*

Albumina 2,808 ± 0,707 2,333 ± 0,678 0,006*

PTa 3,30 ± 4,683 6,216 ± 5,472 0,025*

INRa 1,21 ± 0,378 1,507 ± 0,426 0,005*

ALTb 41,24 ± 36,449 67,45 ± 81,979 0,023*

Fib-4 Indexb 3,918 ± 2,67219 9,9916 ± 12,41276 0,000*

Keterangan : a. Uji T-Independent * Signifikan b. Uji Mann Whitney

(52)

4.1.3 Menilai Hubungan tingkat keparahan sirosis hati (Child – Pugh), dan Asites dengan Ukuran Besar Varises Esofagus

Dengan mengunakan uji Chi Square didapatkan hubungan yang signifikan antara tingkat keparahan sirosis hati dengan besar varises esofagus secara endoskopi ( p= 0,001) dimana makin berat derajat sirosis hati makin besar varises esofagus. Terdapat pula hubungan signifikan antara derajat beratnya asites dengan besar varises esofagus secara endoskopi ( p=0,001) dimana makin berat derajat asites makin besar varises esofagus. (Tabel 4.3).

Tabel 4.3 Hubungan Ukuran Besar Varises Esofagus dengan tingkat keparahan sirosis hati (Child – Pugh), dan Asites

PARAMETER

BESAR VARISES JUMLAH

KECIL BESAR

N % N % N %

Child Pugh - A - B - C 9 10 6 90 38,5 15 1 16 34 10 61,5 85 10 26 40 100 100 100 0,001* Asites - (-) - Minimal - Sedang - Berat 13 4 8 0 92,9 33,7 20 0 1 8 32 10 7,1 66,7 80 100 14 12 40 10 100 100 100 100 0,001*

(53)

4.1.3 Menilai Performa Diagnostik Fib-4 Index pada Subjek Penelitian

Nilai cut-off Fib-4 Indexditentukan dengan cara analisis Receiver Operating Characteristic (ROC). Pada studi ini didapatkan nilai cut-off Fib-4 Index≤ 4,5447 dapat mengidentifikasi varises esofagus yang berukuran kecil yaitu F1 menurut hasil pemeriksaan endoskopi, sedangkan nilai cut-off Fib-4 Index> 4,5447 dapat mengidentifikasi varises esofagus yang berukuran besar yaitu F2 – F3 menurut gambaran endoskopi. Dari 76 orang pasien yang dinyatakan mengalami varises esofagus melalui endoskopi, sebanyak 51 orang (67,1 %) mengalami varises esofagus yang besar dan sebanyak 25 orang (32,9 %) mengalami varises eofagus yang kecil. Terdapat sebanyak 43 orang (56,6 %) menunjukkan nilai Fib-4 Index >4,5447 dan 33 orang (43,4%) yang menunjukkan nilai FIB-4 Index ≤ 4,5447. Dari 51 pasien dengan varises esofagus yang berukuran besar terdapat sebanyak 34 orang (66,6%) menunjukkan nilai Fib-4 Index> 4,5447 dan hanya 17 orang (33,3 %) dengan nilai Fib-4 Index≤ 4,5447.

Gambar 4.1Distribusi Grup Ukuran Varises Esofagus secara Endoskopi dengan Fib-4 Index

0 10 20 30 40 50 60

Cut off < 4,5447 Cut off > 4,5447 Total

Varises Kecil Varises Besar

(54)

Dari 25 orang pasien yang dinyatakan mengalami varises esofagus yang berukuran kecil, sebanyak 16 orang (64 %) menunjukkan nilai Fib-4 Index ≤4,5447 dan hanya 9 orang (36 %) yang menunjukkan nilai Fib-4 Index> 4,5447.

Nilai prediktif Fib-4 Index cut – off > 4,5447 dalam diagnosis varises esofagus berukuran besar yaitu dengan sensitifitas 66,6 %, spesifisitas 64 %, PPV 79 %, NPV 48,4 %, LR (+) 1,85, LR (-) 0,52, dan akurasi diagnostik 65,7%. Sedangkan, nilai prediktif Fib-4 Index cut – off ≤ 4,5447 dalam diagnosis varises esofagus berukuran kecil yaitu dengan sensitifitas 64 %, spesifisitas 66,6 %, PPV 48,4 %, NPV 79 %, LR (+) 1,91, LR (-) 0,54 , dan akurasi diagnostik 65,7%.

Tabel 4.4 Nilai Prediktif Fib-4 Index dalam identifikasi ukuran besar Varises Esofagus pada Subjek Sirosis Hati

Ukuran Besar Varises Esofagus

(Endoskopi)

Cut – off Se (%)

Sp (%)

PPV (%)

NPV

(%) LR (+) LR( -)

Acc (%)

Besar (F2-F3) >4,5447 66,6 64 79 48,4 1,85 0,52 65,7

Se (Sensitivity); Sp (Specificity); PPV (Positive Predictive Value); NPV (Negative Predictive Value); LR+ (Positive Likelihood Ratio); LR- (Negative Likelihood Ratio), Acc (Accuracy)

(55)

Performa diagnostik dari Fib-4 Index kemudian dievaluasi lebih lanjut dengan menilai besarnya Area Under Receiver Operating Curve (AUROC). Dalam memprediksi ukuran besar varises esofagus diperoleh nilai AUROC untuk Fib-4 Index adalah 0,751 (95% CI:0,641 - 0,862) dengan p = 0,0001 (Gambar 4.2).

Gambar 4.2Kurva ROC Fib-4 Index dalam prediksi ukuran besar varises esofagus pada subjek Sirosis Hati

4.2 Pembahasan

Varises esofagus merupakan sering ditemukan pada pasien dengan sirosis hati dan perdarahan varises merupakan salah satu komplikasi yang serius.49 Perdarahan varises menyebabkan mortalitas dan morbiditas hingga 30 % pada pasien dengan sirosis hati. Ukuran varises esofagus merupakan faktor prediktor pada perdarahan varises , oleh sebab itu skrining varises esofagus dengan menggunakan endoskopi pada saat awal diagnosis sangatlah penting dan direkomendasikan oleh semua panduan klinis.8,9,49

1 - Specificity

1.0 0.8

0.6 0.4

0.2 0.0

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0.0

Pendekatan diagnostik ini mampu mengidentifikasi pasien – pasien mana saja yang perlu terapi profilaksis menggunakan non – selektif β blocker saja ataupun yang memang seharusnya memerlukan terapi endoskopi. Namun, tindakan endoskopi itu sendiri merupakan

AUROC = _0,751

(56)

tindakan yang invasif, mahal, dan mungkin prosedur yang tidak nyaman sehingga tidak mudah untuk dijalani pasien.

Skrining yang bersifat non – invasif telah menjadi sasaran utama dalam bidang hepatologi pada kurun waktu beberapa tahun belakangan ini, dimana beberapa metode pemeriksaan penanda serum dan imejing telah ditunjukkan memiliki korelasi yang baik terhadap proses fibrosis hati dan akhirnya cenderung untuk menggantikan biopsi hati. Beberapa metode ini telah dicobakan untuk penjajakan yang non – invasif terhadap kejadian hipertensi portal ataupun ada tidaknya varises esofagus.Terdapat hubungan yang erat antara fibrosis hati, hipertensi portal, dan varises esofagus. Hal ini dapat dijabarkan dengan saat sirosis terjadi, maka progresi fibrosis hati dihubungkan dengan peningkatan tekanan portal yang akhirnya dapat menimbulkan komplikasi seperti varises esofagus.49,50

FIB-4 Index adalah suatu pemeriksaan non invasif sebagai petanda awal fibrosis hatidengan menggunakan variabel umur pasien, AST, ALT dan jumlah trombosit. Pertama kali diperkenalkan dalam APRICOT Study (AIDS Pegasys Ribavirin International Coinfection Trial) yaitu sebuah penelitian yang mengevaluasi efikasi terapi pegylated interferon dan ribavirin pada pasien koinfeksi HIV dan Hepatitis C kronik.

Dari 76 subjek penelitian ini, didapati sebagian besar berjenis kelamin laki-laki (75%), dengan rata-rata umur pasien adalah 49,76 tahun. Hasil ini sejalan dengan studi yang lain. Eman E et al melaporkan lebih banyak subjek yang berjenis kelamin laki-laki (55,7%) dengan rata-rata umur pasien 43,5 tahun.

Cherian JV et al melaporkan laki-laki juga lebih banyak pada kelompok pasien dengan varises esofagus sebesar 58,4 % dengan median umur 42 tahun.52 Stefanescu H et al menunjukan persesntase laki-laki sebesar 58,4 % dengan rata-rata umur 55,66 tahun.

Studi yang dilakukan Poynard et al. mendapatkan progresi dari infeksi hepatitis C hingga menjadi sirosis sangat bergantung pada usia dan jenis kelamin.

(57)

Estimasi kemungkinan progresi fibrosis per tahun pada pria dengan rentang usia 61 – 70 tahun adalah 300 kali lebih hebat dibandingkan dengan pria dengan rentang usia 21 – 40 tahun.53 Studi lain seperti yang dilakukan Costa et al. untuk mengetahui pengaruh usia terhadap progresi fibrosis pada pasien dengan hepatitis C kronik dilakukan pembagian kategori usia dengan pembatas usia 40 tahun. Mereka mendapatkan pasien dengan hepatitis C kronik dengan usia diatas 40 tahun memiliki laju progresi fibrosis yang tinggi.54

Trombositopenia ringan hingga sedang terjadi pada 49 – 64% pasien dengan penyakit sirosis hati. Etiologi dari trombositopenia yang terjadi bersifat multifaktorial termasuk peningkatan sekuestrasi platelet pada limpa selama proses kongestif splenomegali yang disebabkan oleh hipertensi portal, penurunan produksi trombopoietin (TPO), maupun proses destruksi platelet akibat proses imun ataupun autoantibodi.

Pada studi penelitian ini, kami mendapatkan ada 52 orang (68,4%) pasien sirosis hati dengan varises esofagus berusia diatas 40 tahun. Namun, studi ini tidak ada perbedaan nilai rata-rata umur yang signifikan antara kelompok varises esofagus besar dan varises esofagus kecil (p = 0,741).

55,56

Pada studi Cherian JV et al pada analisis multivariat jumlah trombosit < 100.000 merupakan faktor resiko adanya varises esofagus (OR 4,3; 95% CI, 1,2-14,2) dan jumlah trombosit <90.000 merupakan faktor resiko untuk adanya varises esofagus berukuran besar (OR 2,7 ;95% CI, 1,4-1,5).52 Begitupula studi oleh Tafarel et al trombosit < 92.000 merupakan faktor resiko independen perlunya terapi profilaksis varises pada analisis univariat dan multivariat (p<0,01).57

Hal ini juga sejalan dengan studi – studi penelitian yang sudah ada sebelumnya yang melaporkan jumlah platelet yang rendah menjadi faktor resiko independen ataupun prediktor adanya varises esofagus beserta derajat ukurannya.

Pada Studi ini melaporkan trombositopenia pada 52 orang pasien (68,4%) sirosis hati yang memiliki varises esofagus. Terdapat perbedaan nilai rata-rata trombosit yang signifikan antara kelompok varises esofagus besar dan varises esofagus kecil dimana nilai rata-rata trombosit secara signfikan lebih rendah pada kelompok varises esofagus besar ( 199,04 ± 145,58 vs 121,75 ± 86,655 ; p = 0,005)

(58)

Pemanjangan waktu protrombin dan INR berkaitan dengan perburukan gagal hati dan merupakan salah satu parameter yang sering digunakan untuk indikator prognostik penyakit hati kronik seperti pada skor Child-Pugh ataupun MELD (Mayo End-Stage Liver Disease). Hal ini disebabkan oleh fungsi sintesis faktor – faktor pembekuan oleh hati (seperti : faktor II, VII, IX, X) telah mengalami penurunan pada pasien penyakit hati kronik terutama pada keadaan sirosis hati.56 Pada studi penelitian yang kami lakukan didapati pasien sirosis hati dengan varises esofagus mengalami pemanjangan waktu protrombin dan INR, dengan nilai rata-rata INR dan PT yang lebih tinggi secara signifikan pada pasien dengan varises esofagus besar dibandingkan pasien dengan varises esofagus kecil (p < 0,05). Hal ini sejalan dengan studi penelitian lain yang menyebutkan terjadinya varises esofagus dan progresi perkembangan ukurannya berkorelasi dengan tingkat keparahan penyakit hati berdasarkan skor Child-Pugh yang salah satu paramaternya adalah pemanjangan PT ataupun INR.

Progresi fibrosis hati dapat mengurangi klirens enzim AST sehingga mengakibatkan peningkatan kadar serum AST. Mekanisme tambahan lain yaitu penyakit hati yang lanjut berkaitan dengan kerusakan pada mitokondria dan sitoplasma hati mengakibatkan pelepasan enzim AST yang relatif tinggi dibanding ALT.

Pada studi Tafarel et al peningkatan AST 1,34 dari nilai normal merupakan prediktor independen untuk adanya varises esofagus( p=0,01).57

Penelitian yang dilakukan Stefanescu dkk.dari Rumania mengevaluasi 4 (empat) metode non invasif yang sebelumnya telah dikenal sebagai prediktor derajat fibrosis hati untuk mengidentifikasi adanya varises esofagus beserta ukurannya dengan pemeriksaan endoskopi sebagai prosedur standar. Metode yang dievaluasi adalah APRI, Fib-4, Forn’s Index, dan Lok score. Mereka mendapatkan bahwa beberapa metode tersebut mampu sebagai prediktor adanya varises esofagus dan terutama varises esofagus yang berukuran besar. Dalam mendeteksi adanya varises esofagus metode APRI (cut – off> 1,434), Fib-4 (cut – off> 3,98), Forn’s Index (cut – off> 7,297), Lok score (cut – off> 0,62) memiliki AUROC Pada studi ini juga didapatkan nilai rata-rata AST yang lebih tinggi pada pasien dengan varises esofagus besar dibandingkan pasien dengan varises esofagus kecil (79,92 ± 81,361 vs 168,65 ± 120,120 ;p=0,027 ).

(1)

64

Analisis Kurva ROC

Area Under the Curve Test Result Variable(s):Fib.4

Area Std. Errora Asymptotic Sig.

Asymptotic 95% Confidence Interval

Lower Bound Upper Bound

,751 ,057 ,000 ,641 ,862

a. Under the nonparametric assumption b. Null hypothesis: true area = 0.5

(2)

65

,000 ,200 ,400 ,600 ,800 1,000 1,200

1 5 9 13 17 21 25 29 33 37 41 45 49 53 57 61 65 69 73 77

Sensitivity Specificity

(3)

66

Coordinates of the Curve Test Result Variable(s): King Score Positive if

Greater Than or Equal To(a)

1 -

Specificity Sensitivity Specificity 1 0,7048 1,000 1,000 -,7048 2 0,4897 1,000 ,960 ,4897 3 0,7297 1,000 ,920 ,7297 4 0,8897 ,980 ,920 ,8897 5 1,1935 ,980 ,880 1,1935 6 1,4036 ,980 ,840 1,4036 7 1,4867 ,961 ,840 1,4867 8 1,6745 ,961 ,800 1,6745 9 1,9147 ,941 ,800 1,9147 10 2,0679 ,941 ,760 2,0679 11 2,2122 ,941 ,720 2,2122 12 2,3181 ,922 ,720 2,3181 13 2,3454 ,902 ,720 2,3454 14 2,3760 ,902 ,680 2,3760 15 2,3885 ,882 ,680 2,3885 16 2,4456 ,882 ,640 2,4456 17 2,4995 ,882 ,600 2,4995 18 2,5425 ,863 ,600 2,5425 19 2,7045 ,863 ,560 2,7045 20 2,8986 ,843 ,560 2,8986 21 3,0027 ,843 ,520 3,0027 22 3,0543 ,824 ,520 3,0543 23 3,1994 ,824 ,480 3,1994 24 3,1994 ,824 ,480 3,1994 25 3,3410 ,804 ,480 3,3410 26 3,3663 ,784 ,480 3,3663 27 3,5114 ,784 ,440 3,5114 28 3,6924 ,765 ,440 3,6924 29 3,9066 ,765 ,400 3,9066 30 4,1288 ,745 ,400 4,1288 31 4,2375 ,725 ,400 4,2375 32 4,3132 ,706 ,400 4,3132 33 4,3537 ,686 ,400 4,3537 34 4,4107 ,686 ,360 4,4107 35 4,5447 ,667 ,360 4,5447 36 4,7624 ,647 ,360 4,7624 37 4,9098 ,627 ,360 4,9098 38 5,0294 ,608 ,360 5,0294

(4)

67

39 5,1439 ,588 ,360 5,1439 40 5,3609 ,588 ,320 5,3609 41 5,6628 ,588 ,280 5,6628 42 5,7867 ,569 ,280 5,7867 43 5,8079 ,569 ,240 5,8079 44 5,9533 ,569 ,200 5,9533 45 6,3164 ,549 ,200 6,3164 46 6,5580 ,549 ,160 6,5580 47 6,6135 ,549 ,120 6,6135 48 6,6480 ,529 ,120 6,6480 49 6,7431 ,510 ,120 6,7431 50 6,8445 ,490 ,120 6,8445 51 6,8888 ,471 ,120 6,8888 52 6,9535 ,471 ,080 6,9535 53 7,0395 ,451 ,080 7,0395 54 7,2371 ,451 ,040 7,2371 55 7,7730 ,431 ,040 7,7730 56 8,2584 ,412 ,040 8,2584 57 8,5741 ,392 ,040 8,5741 58 9,0074 ,373 ,040 9,0074 59 9,3050 ,353 ,040 9,3050 60 9,5241 ,333 ,040 9,5241 61 9,8013 ,314 ,040 9,8013 62 10,1369 ,294 ,040 10,1369 63 10,3482 ,275 ,040 10,3482 64 10,7495 ,255 ,040 10,7495 65 11,2654 ,235 ,040 11,2654 66 11,7005 ,216 ,040 11,7005 67 12,4677 ,216 ,000 12,4677 68 13,1592 ,196 ,000 13,1592 69 13,8620 ,176 ,000 13,8620 70 14,8104 ,157 ,000 14,8104 71 16,2433 ,137 ,000 16,2433 72 17,3910 ,118 ,000 17,3910 73 18,3890 ,098 ,000 18,3890 74 20,5650 ,078 ,000 20,5650 75 24,5603 ,059 ,000 24,5603 76 32,6671 ,039 ,000 32,6671

(5)

68

Lampiran 8

(6)

Hubungan Ukuran Besar Varises Esofagus Secara Endoskopi Dengan “Fib-4 Index” Pada Penderita Sirosis Hati

HUBUNGAN UKURAN BESAR VARISES ESOFAGUS

SECARA ENDOSKOPI DENGAN “Fib-4 Index” PADA

PENDERITA SIROSIS HATI

TESIS

Oleh

Leo Widia Saputra

NIM :

DEPARTEMEN ILMU PENYAKIT DALAM

FAKULTAS KEDOKTERAN

UNIVERSITAS SUMATERA UTARA

MEDAN

HUBUNGAN UKURAN BESAR VARISES ESOFAGUS

SECARA ENDOSKOPI DENGAN “Fib-4 Index” PADA

PENDERITA SIROSIS HATI

TESIS

Leo Widia Saputra

DEPARTEMEN ILMU PENYAKIT DALAM

FAKULTAS KEDOKTERAN

UNIVERSITAS SUMATERA UTARA

MEDAN

•

Anamnesa

•

Pem.Fisik

•

Darah rutin

•

LFT

•

Viral marker

•

INR

•

USG abdomen

Sirosis Hati

Endoskopi

FIB-4 Index

Varises

Esofagus

F1

F2

F3

64

Analisis Kurva ROC

65

66

67

68

Lampiran 8

Parts

Dokumen yang terkait

Hubungan besar varises esofagus secara endoskopi dengan Forns index pada penderita sirosis hati

Hubungan Ukuran Besar Varises Esofagus Secara Endoskopi Dengan “Simpler Score (S Index)” Pada Penderita Sirosis Hati

Hubungan besar varises esofagus secara endoskopi dengan Lok Score pada penderita sirosis hati

Hubungan besar varises esofagus secara endoskopi dengan Lok Score pada penderita sirosis hati

Hubungan besar varises esofagus secara endoskopi dengan Lok Score pada penderita sirosis hati

Hubungan Aiag Score Dengan Besar Varises Esofagus Secara Endoskopi Pada Penderita Sirosis Hati

Hubungan Aiag Score Dengan Besar Varises Esofagus Secara Endoskopi Pada Penderita Sirosis Hati

Hubungan besar varises esofagus secara endoskopi dengan Forns index pada penderita sirosis hati

Hubungan besar varises esofagus secara endoskopi dengan Forns index pada penderita sirosis hati

HUBUNGAN BESAR VARISES ESOFAGUS SECARA ENDOSKOPI DENGAN FORNS INDEX PADA PENDERITA SIROSIS HATI

Dokumen yang Anda mencari sudah siap untuk unduhkan