SINTESIS SENYAWA O-BENZOIL-5-METIL ASAM SALISILAT DAN UJI AKTIVITAS ANALGESIK PADA MENCIT (Mus musculus)
SKRIPSI
ANITA RACHMAWATI
SINTESIS SENYAWA O-BENZOIL-5-METIL
ASAM SALISILAT DAN UJI AKTIVITAS
ANALGESIK PADA MENCIT
(Mus musculus)
PROGRAM STUDI FARMASI
FAKULTAS ILMU KESEHATAN
UNIVERSITAS MUHAMMADIYAH MALANG
2016
LembarPengesahan
SINTESIS SENYAWA O-BENZOIL-5-METIL ASAM
SALISILAT DAN UJI AKTIVITAS ANALGESIK
PADA MENCIT
(Mus musculus)
SKRIPSI
Dibuat untuk memenuhi syarat mencapai gelar Sarjana Farmasi pada
Program Studi Farmasi Fakultas Ilmu Kesehatan Universitas
Muhammadiyah Malang
2016
Oleh:
ANITA RACHMAWATI
NIM : 201210410311138
Disetujui Oleh:
Pembimbing I
Pembimbing II
Sovia Aprina Basuki, S.Farm, M.Si., Apt
NIP UMM. 11408040452
Dr. Bambang Tri Purwanto
NIP. 195710061985031003
ii
iv
KATA PENGANTAR
Bismillahirrohmanirohim
Assalamu’alaikum warohmatullahi waborakatuh
Puji syukur kehadirat Allah SWT atas limpahan rahmat dan hidayahNya sehingga pada akhirnya penulis dapat menyelesaikan penulisan skripsi
ini yang berjudul “SINTESIS SENYAWA O-BENZOIL-5-METIL ASAM
SALISILAT DAN UJI AKTIVITAS ANALGESIK PADA MENCIT
(Musmusculus)” sebagai persyaratan dalam memperoleh gelar Sarjana
Farmasi pada Program Studi Farmasi Universitas Muhammadiyah Malang.
Penulis menyadari bahwa penulisan skripsi ini tidak mungkin akan
terwujud apabila tidak ada bantuan, bimbingan dan kerjasama yang ikhlas
dari berbagai pihak sehingga tidak lupa penulis menyampaikan rasa terima
kasih yang tulus kepada:
1.
Allah SWT yang telah memberikan kesehatan, kemudahan dan kelancaran
kepada penulis selama proses pengerjaan skripsi ini.
2.
Bapak Yoyok Bekti Prasetyo, S.Kep., M.Kep., Sp.Kom., selaku Dekan
Fakultas Ilmu Kesehatan yang telah memberikan kesempatan kepada penulis
untuk menempuh pendidikan di Fakultas Ilmu Kesehatan Universitas
Muhammadiyah Malang.
3.
Ibu Nailis Syifa’, S.Farm., Apt., M.Sc., selaku Ketua Program Studi Farmasi
Universitas Muhammadiyah Malang yang telah memberikan motivasi dan
memberikan kesempatan kepada penulis untuk selalu belajar di Program
Studi Farmasi Universitas Muhammadiyah Malang.
4.
Bapak Dr. Bambang Tri Purwanto, MS., Apt., selaku Pembimbing I, disela
kesibukan bapak masih bias meluangkan waktu untuk membimbing dan
memberikan pengarahan serta dorongan moril sampai terselesaikannya
skripsi ini.
5.
Ibu Sovia Aprina Basuki, S.Farm, M.Si., Apt., selaku Pembimbing II serta
selaku Kepala Laboratorium Kimia Terpadu dan Sintesis, yang telah
iv
v
memberikan kesempatan untuk menggunakan fasilitas laboratorium, dan
dengan tulus ikhlas penuh kesabaran, membimbing, mengarahkan dan
memberikan kemudahan sarana dan prasarana sehingga skripsi ini dapat
terselesaikan dengan baik.
6.
Ibu Dra. Uswatun Chasanah, M.Kes., Apt., selaku Dosen Penguji I yang telah
memberikan saran dan masukan demi kesempurnaan skripsi ini.
7.
Bapak Drs. H. AchmadInoni., Apt., selaku Dosen Penguji II yang telah
banyak memberikan saran dan motivasi demi kesempurnaan skripsi ini.
8.
Ibu Sendi Lia Yunita, S.Farm., Apt., selaku dosen wali yang selalu
memberikan arahan dan nasehat selama penulis menuntut ilmu di Program
Studi Farmasi.
9.
Untuk semua Bapak Ibu Dosen Program Studi Farmasi yang telah
mengajarkan penulis banyak sekali ilmu pengetahuan yang bermanfaat
sehingga penulis dapat menyelesaikan pendidikan sarjana.
10. Laboratorium Kimia Medisinal Farmasi UNAIR yang berkenan menerima
dan mengizinkan penulis untuk melakukan penelitian skripsi.
11. Pak Tukijodan Pak Tanto selaku Laboran di Laboratorium Kimia Medisinal
UNAIR.
12. Mbak Bunga selaku Laboran Kimia Terpadu dan Mas Miftah selaku Laboran
Farmakologi yang sudah mau membantu dalam proses praktikum di
Laboratorium Universitas Muhammadiyah Malang.
13. Ungkapan terima kasih yang tulus penulis persembahkan untuk kedua orang
tuaku tercinta, Ayahanda Kapten cba Soliq dan Ibunda Tutik Lutfiati yang
tiada hentinya memotivasi dalam segala hal,dengan sabar mendo’akan dan
mencurahkan segenap kasih sayang yang tak terbatas serta memberi
dukungan dan motivasi selama menempuh pendidikan.
14. Sahabat dan teman-teman terbaikku Icha, Kiki, Arini, Fathimah, Amel, Dini,
Ninin, Hasanah, Ayu, Safira dan teman-teman farmasi UMM 2012 yang
selalu ada menemani, menyemangati dan membantu penulis selama
menempuh pendidikan di Malang.
15. Teman-teman seperjuanganku kimia medicinal tim aspirin (Fathimah), tim
parasetamol (Della, Uti, Gitta) serta sesame rekan tim aspirin mahasiswa
v
vi
UNAIR (Ega, Vivi, Vagen) atas kebersamaan, bantuan, motivasi, semangat
serta kerja samanya sehingga skripsi ini dapat terwujud.
16. Saudaraku KKN 78 tahun 2015 terimakasih atas pengalaman, keceriaan dan
semangat kalian sebagai saudara baruku.
17. Untuk semua pihak yang tidak dapat disebutkan satu persatu, penulis mohon
maaf dan terima kasih yang sebesar-besarnya atas bantuan dan dukungannya
selama penulis menyelesaikan skripsi ini.
Penulis tidak mampu membalas jasa yang telah diberikan. Semoga Allah
SWT senantiasa melimpahkan keberkahan dan keridhaan-Nya serta membalas
amal kebaikan semua pihak. Penulis menyadari sepenuhnya bahwa skripsi ini jauh
dari kesempurnaan, oleh karena itu penulis mengharapkan saran dan kritik yang
membangun untuk memperbaiki kekurangan yang ada. Semoga skripsi ini dapat
memberikan manfaat dan konstribusi dalam dunia farmasi dan dunia ilmu
pengetahuan pada umumnya, serta berguna bagi penulis selanjutnya.
Wassalamu’alaikumwarohmatullohiwaborakatuh
Malang, 26 Mei 2016
Penyusun,
(Anita Rachmawati)
DAFTAR ISI
Halaman
LEMBAR PENGESAHAN ........................................................................... ii
LEMBAR PENGUJIAN ................................................................................ iii
KATA PENGANTAR ................................................................................... iv
DAFTAR ISI .................................................................................................. xi
DAFTAR TABEL ......................................................................................... xvi
DAFTAR GAMBAR ................................................................................... xvii
DAFTAR LAMPIRAN ................................................................................ xviii
BAB I PENDAHULUAN .............................................................................. 1
1.1 Latar Belakang .......................................................................................... 1
1.2 Rumusan Masalah ..................................................................................... 4
1.3 Tujuan Penelitian ...................................................................................... 5
1.4 Hipotesis ................................................................................................... 5
1.5 Manfaat Penelitian .................................................................................... 5
BAB II TINJAUAN PUSTAKA ................................................................... 6
2.1 Tinjauan Reaksi Modifikasi ...................................................................... 6
2.2 Tinjauan Tentang Analgesik ..................................................................... 7
2.2.1 Tinjauan Tentang Analgesik Non-narkotik .................................... 7
2.2.2 TinjauanAsamSalisilat.................................................................... 8
2.2.3 Tinjauan Aspirin ............................................................................ 9
2.3 Tinjauan Kemurnian Senyawa Hasil Modifikasi ...................................... 10
xi
xii
2.3.1 Tinjauan Tentang Jarak Lebur ........................................................ 10
2.3.2 Tinjauan Kromatografi Lapis Tipis ............................................... 11
2.4 Tinjauan Karakterisasi Struktur Senyawa Hasil Modifikasi ..................... 12
2.4.1 Tinjauan Spektrofotometer UV-Vis .............................................. 12
2.4.2 Tinjauan Spektrofotometri Inframerah ........................................... 13
2.4.3 Tinjauan Spektrometer Resonansi Magnet Inti (1H-NMR) ........... 14
2.5 Tinjauan Metode Pengujian Aktivitas Analgesik ..................................... 15
2.5.1 Metode Stimulasi Kimia ................................................................ 15
2.5.2 Metode Listrik ................................................................................ 16
2.5.3 Metode Panas.................................................................................. 16
2.5.4 Metode Mekanik............................................................................. 16
2.6 Tinjauan Senyawa ..................................................................................... 17
2.6.1 Tinjauan Benzoil Klorida ............................................................... 17
2.6.2 Tinjauan 5-Metil Asam Salisilat..................................................... 17
BAB III KERANGKA KONSEPTUAL ........................................................ 18
3.1 Kerangka Konseptual Penelitian ............................................................... 18
3.2 Skema Kerangka Konseptual .................................................................... 20
BAB IV METODE PENELITIAN ................................................................ 21
4.1 Bahan Penelitian ....................................................................................... 21
4.1.1 Bahan untuk Modifikasi Struktur dan Analisis .............................. 21
4.1.2 Untuk Uji Aktivitas ........................................................................ 21
xiii
4.1.3 Hewan Coba yang Memenuhi Kriteria ........................................... 22
4.2 AlatPenelitian ............................................................................................ 22
4.2.1 Alat-alat untuk Sintesis dan Analisis.............................................. 22
4.2.2 Alat untuk Uji Kemurnian .............................................................. 22
4.2.3 Alat-alat untuk Uji Aktivitas .......................................................... 22
4.2.4 Alat untuk Karakterisasi Struktur ................................................... 22
4.3 Tempat Penelitian ..................................................................................... 22
4.4 Metode Penelitian ..................................................................................... 23
4.4.1 Prosedur Modifikasi Senyawa O-Benzoil-5-Metil Asam
Salisilat .......................................................................................... 23
4.5 Analisis Senyawa Hasil Modifikasi .......................................................... 24
4.5.1 Pemeriksaan Organoleptis .............................................................. 24
4.5.2 Uji Kemurnian dengan Penentu Jarak Lebur.................................. 25
4.5.3 Uji Kemurnian Senyawa dengan Kromatografi Lapis Tipis ......... 25
4.6 Identifikasi Struktur Senyawa 5-Metil Benzoil Asam Salisilat ................ 26
4.6.1 Identifikasi Senyawa dengan Spektrofotomer UV-Vis ................. 26
4.6.2 Identifikasi Senyawa dengan Spektrofotomer Inframerah ............. 26
4.6.3 Identifikasi Senyawa dengan Spektrometer Resonansi Magnet
Inti (1H-NMR) .............................................................................. 26
4.7 Uji Aktivitas Analgesik ............................................................................. 26
4.7.1 Persiapan Hewan Coba ................................................................... 26
xiv
4.7.2 Pembuatan Larutan Asam Asetat 0,6% v/v dan CMC-Na 0,5%
b/v ................................................................................................. 27
4.7.2.1. Pembuatan Larutan Asam Asetat 0,6% ........................... 27
4.7.2.2. Pembuatan Suspensi Karboksil Metil Selulosa Natrium
(CMC-Na 0,5%) ............................................................ 27
4.7.3 Perhitungan Dosis........................................................................... 27
4.7.4 Pembuatan Sediaan Ujidan Sediaan Pembanding .......................... 28
4.7.5 Pemberian Sediaan Uji pada Mencit .............................................. 28
4.7.6 Pelaksanaan Uji Aktivitas............................................................... 28
4.8 Analisis Data ............................................................................................. 30
4.8.1 PenentuanFrekuensiResponNyeri................................................... 30
4.8.2 PenentuanPresentaseHambatanNyeri ............................................. 30
4.9 Penentuan ED50 ........................................................................................................................................ 31
BAB V HASIL PENELITIAN ......................................................................... 32
5.1 Senyawa Hasil Sintesis ............................................................................... 32
5.1.1 Penentuan Presentase senyawa Hasil Sintesis ................................ 32
5.2 Hasil Analisis Kualitatif Senyawa Hasil Sintesis ....................................... 32
5.2.1 Pemeriksaan Organoleptis Senyawa Hasil Sintesis ........................ 32
5.2.2 Peentuan Jarak Lebur Senyawa Hasil Sintesis ............................... 33
5.2.3 Analisis dengan Kromatografi Lapis Tipis .................................... 33
5.3 Identifikasi Struktur Senyawa Hasil Sintesis ............................................. 34
5.3.1 Identifikasi Senyawa Hasil dengan Spektrofotometer UV-Vis ..... 34
xv
5.3.2 Identifikasi Senyawa Hasil dengan Spektrofotometer
Inframerah ...................................................................................... 36
5.3.3 Identifikasi Senyawa Hasil dengan Spektrometer 1H-NMR ......... 37
5.4 Hasil Uji Aktivitas Analgesik ..................................................................... 40
5.4.1 Penentuan Frekuensi Respon Nyeri................................................ 40
5.4.2 Analisis Data UjiAktivitas Analgesik ............................................ 41
5.4.3 Hasil Penentuan % Hambatan Nyeri .............................................. 41
5.4.4 Penentuan ED50 ............................................................................ 44
BAB VI PEMBAHASAN ............................................................................... 47
BAB VII KESIMPULAN DAN SARAN ....................................................... 54
7.1. Kesimpulan ................................................................................................ 54
7.2. Saran ......................................................................................................... 55
DAFTAR PUSTAKA ...................................................................................... 56
DAFTAR LAMPIRAN ................................................................................... 59
DAFTAR LAMPIRAN
Lampiran
Halaman
1. Daftar Riwayat Hidup ............................................................................ 59
2. Surat Pernyataan .................................................................................... 60
3. Perhitungan Presentase Senyawa Hasil Sintesis .................................... 61
4. Perhitungan Dosis Untuk Uji Aktivitas Analgesik Senyawa Kontrol,
Pembanding dan Senyawa Uji ............................................................... 63
5. Perhitungan % Hambatan Nyeri ............................................................ 71
6. Hasil Perhitungan ANOVA Kelompok Kontrol CMC-Na
DenganantarKelompok Dosis Senyawa Pembanding Aspirin dan
Antar KelompokDosis Senyawa Uji O-Benzoil-5-metil
asam salisilat .......................................................................................... 74
7. Nilai-Nilai r Product Moment ................................................................ 77
8. Tabel F .................................................................................................. 78
9. Hasil Persamaan Regresi dan Perhitungan ED50 Senywa Hasil
Sintesisdan Aspirin ................................................................................ 79
10. Gambar Uji Aktivitas Analgesik ............................................................ 80
11. Skema Sintesis Senyawa O-Benzoil-5-Metil Asam Salisilat ................. 82
12. Jadwal Kegiatan dan Anggaran Biaya ................................................... 84
xviii
DAFTAR PUSTAKA
Adeyemi, 2001. Analgesic and Anti-inflamatory Effects of The Aqueous
Extract of Leaves of Persea american Mill. (Lauraceae).J. Fitoterapia,
73, Elsevier, Indena, pp.375-377.
Alfred Martin, James Swarbick, dan Arthur Cammarata, 2009. Farmasi Fisika 1.
Edisi ke-2, Jakarta : Universitas Indonesia.
Anonim,2012. Kromatografi, http://id.wikipedia.com/Kromatograf.htm, Diakses
tanggal 15 oktober 2015.
Cannon J.G, 2007. Pharmacology for Chemists, 2nd Edition. New York :
Oxford University Press.
ChemBioDraw Ultra Application, 2010.Chemical Structure Synthesis Version
12.0.Diaksestanggal 2 Oktober 2015.
Daniel,ChairulSalehdanSujudiHanef.
2011.
Sintesis
2-Hidroksi-N-Fenil-
Benzamida Melalui Esterifikasi Asam Salisilat dilanjutkan Proses
Amida dengan Fenilamina. Samarinda : Simposium Nasional Kimia
Bahan Alam XIX (Simnas KBA 2011).
Diyah, N.W., Purwanto, B.T., Susilowati, R., 2002. Uji Aktivitas Analgesik
Senyawa Asam O-(4-butilbenzoil) salisilat Hasil Sintesis Pada Mencit.
Surabaya : Laporan penelitian. Lembaga Penelitian Universitas Airlangga.
Dewa M.A, 2010. Sintesis Asam 2-(2’-Klorobenzoiloksi) Benzoat dan Uji
Aktivitas Analgesik pada Mencit (Mus musculus). Surabya : Skripsi
Jurusan S1 Farmasi, Universitas Airlangga.
Eikelboom J.W, Paikan J.S, 2012. Aspirin. Canada : American HeartAssociation.
Elisa, 2012. Turunan Asam Karboksilat dan Reaksi Substitusi Asil
Nukleofilik,elisa.ugm.ac.id/user/archive/.../02a8bac6ed86d1a0721ebd0df1
4a8ec4.Pdf. Diakses tanggal 29 Mei 2016.
56
57
Fessenden, R.J dan Fessenden, J.S., 1999. Kimia Organik. Diterjemahkan oleh
A.H.Pudjaatmaka. Edisi ke-3. Jakarta : Erlangga.
Gupta, S., Khadivar, PV. Mathur, KC, 2003, Topological Modelling of
Analgesia. Dalam : Janda, KD,
Bioorganic & Medical Chemistry,
Oxford : Elsivier 11 (8).
Ifada, Puspaningtyas A.R, dkk, 2013. Sintesis 1-(4-metoksibenzoiloksimetil)-5Fluorourasil sebagai Agen Antikanker. Jurnal Pustaka Kesehatan., 1 (1) ,
pp. 35-39.
Katzung, Betram G. 2001. Farmakologi: Dasar dan Klinik. Edisi ke-1. Jakarta :
Salemba Medika.
Manihuruk, E. 2000. Aktivitas Analgesik Daun Dewa (Gynura procumbens
(Lour.) Merr. Dan Gynura pseudochina (L.) DC.) pada Mencit dengan
Metode Geliat. Jatinangor : Skripsi Jurusan Farmasi, FMIPA, Universitas
Padjajaran. Hal. 18.
O Bryan, 2009. Fats and Oils : Formulating and Processing for Aplication.
Edisi ke 3, United State of America : CRC Press, hal 202.
Purwanto., Susilowati,
R, 2000. Hubungan Struktur-Aktivitas Obat
Analgetika. Kimia Medisinal. Edisi ke-2, Surabaya : Airlangga University
Press.
Reny, 2014. Sintesis Senyawa O-4-Trifluorometilbenzoil-5-kloro Asam
Salisilat dan Uji Aktivitas Analgesik pada Mencit (Mus musculus).
Malang : Skripsi Jurusan Farmasi, Universitas Muhammadiyah Malang.
Rudyanto, M., Suzana, Astika, G.N. 2005. Sintesis N-Metilsalisilamida, N,NDimetilsalisilamida dan Salisilpiperidida. Akta Kimindo, 1 (1): 27-34.
Siswando dan Soekardjo, B., 1995. Kimia Medisinal.Jilid I.Edisi ke-1. Airlangga
University Press, Surabaya, hal. 283-307.
58
Siswando dan Soekardjo, B., 2000. Kimia Medisinal. Jilid I.Edisi ke-2.
Airlangga University Press, Surabaya, hal. 283-307.
Silverstein, R.M. Bassler, GC., and Morril. T.C., 2005.Spectrometric
Identification of Organic Compounds, Seventh Edition. New York : John
Willey and Sons, hal 898-809.
Tjay,Tan Hoan dan K. Raharja, 2007, Obat-obat Penting, PT Gramedia,Jakarta.
Vogel, 1994. Textbook of Quantitative Inorganic Analysis Including
Elementary Instrumental Analysis, 4th Edition. London : Longman
Group UK Limited.
Vohora, S.B. and P.C. Dandiya. 1992. Herbal Analgesic Drugs. Italy : J.
Fitoterapia, LXIII (3), Elsevier, Indena. P. 202.
Watson D.G., 2009. Analisis Farmasi : Buku Ajar untuk Mahasiswa Farmasi
dan Praktisi Kimia Farmasi, Edisi ke 2. Jakarta : EGC.
Wuryaningsih, L.E, M.A. Rarome, T.Windono. 1996. Uji Analgesik Ekstrak
Etanol Keing Rimpang Kencur Asal Purwodadi Pada Mencit dengan
Metode Geliat (Writhing Reflex Test). Warta Tumbuhan Obat Indonesia,
3 (2) : 24-25.
Yuaniati, Lucia Evi., 2004. Uji Efek Analgesik Sentral Asetosal pada
MencitBetina Menggunakan Alat Tail-Flick Modifikasi versi 3.
Surabaya : Penelitian Skripsi Universitas Surabaya.
BAB I
PENDAHULUAN
1.1 Latar Belakang
Pada awal pengembangan obat, usaha penemuan obat baru pada umumnya
bersifat coba-coba (trial and error) sehingga biaya pengembangan obat baru
sangat mahal (Siswandono dan Soekardjo, 1995). Rancangan obat analgesik
sangat berkembang, terutama untuk pengobatan pada usia lanjut dan bagaimana
perencanaan untuk mengurangi rasa sakit tersebut. Dalam pengembangan obat
baru diperlukan alokasi biaya yang cukup besar. Adanya permasalahan tersebut
memberikan dorongan untuk memodifikasi obat analgesik yang lebih poten dan
lebih efektif sebagai penghilang rasa nyeri.
Analgetika (obat penghilang rasa nyeri) ialah obat yang digunakan untuk
mengurangi atau menekan rasa sakit, misalnya rasa sakit kepala, otot, perut, gigi
dan sebagainya. Analgetik dapat meringankan rasa nyeri tanpa menghilangkan
kesadaran penderita. Karena khasiat dari obat analgetika ini dapat mengurangi
rasa sakit atau nyeri, maka obat analgetika ini menjadi sangat populer dan
disenangi oleh masyarakat, meskipun tidak dapat menyembuhkan atau
menghilangkan penyakit dari penyebabnya.
Modifikasi turunan yang dapat dilakukan pada struktur turunan asam salisilat
adalah mengubah gugus karboksil dan hidroksil yang berdasarkan pada prinsip
salol dan in vivo senyawa dihidrolisis menjadi aspirin, serta cincin aromatik atau
merubah gugus fungsional (Purwanto dan Susilowati, 2000). Modifikasi molekul
merupakan metode yang digunakan untuk mendapatkan obat baru dengan
aktivitas yang dikehendaki, antara lain yaitu meningkatkan aktivitas obat,
menurunkan efek samping atau toksisitas, meningkatkan selektivitas obat,
memperpanjang masa obat, meningkatkan kenyamanan penggunaan obat dan
meningkatkan aspek ekonomis obat. Modifikasi molekul pada umumnya
dilakukan dengan cara seleksi atau sintesis “obat lunak”, pembuatan pra-obat dan
“obat target”, dan modifikasi molekul obat yang telah diketahui aktivitas
biologisnya (Siswandono dan Soekardjo, 1995).
1
2
Analgetik atau obat penghilang nyeri adalah zat-zat yang mengurangi atau
menghalau rasa nyeri tanpa menghalangi kesadaran (perbedaan dengan anestetika
umum) (Tjay, 2007). Analgetika bekerja dengan meningkatkan nilai ambang
persepsi rasa sakit (Purwanto dan Susilowati, 2000).
Nyeri adalah perasaan sensoris dan lemah emosional yang tidak enak dan
berkaitan dengan ancaman (kerusakan) jaringan. Keadaan psikis sangat
mempengaruhi nyeri, misalnya emosi dapat menimbulkan sakit (kepala) atau
memperhebatnya, tetapi dapat pula menghindarkan sensasi rangsangan nyeri.
Nyeri merupakan suatu perasaan pribadi dan ambang toleransi nyeri berbeda-beda
bagi setiap orang. Batas nyeri untuk suhu adalah konstan, yakni pada 44-45°C
(Tjay, 2007).
Ambang nyeri didefinisikan sebagai tingkat (level) pada mana nyeri dirasakan
untuk pertama kalinya. Dengan kata lain, intensitas rangsangan yang terendah saat
orang merasakan nyeri. Untuk setiap orang ambang nyerinya adalah konstan
(Tjay, 2007).
Rancangan obat adalah usaha untuk mengembangkan struktur obat yang telah
ada, yang sudah diketahui struktur molekul dan aktivitas biologisnya, atas dasar
penalaran yang sistemik dan rasional, dengan mengurangi faktor coba-coba
seminimal mungkin. Rancangan obat sering digambarkan sebagai proses elaborasi
sistemik untuk mengembangkan lebih lanjut obat yang sudah ada, dengan tujuan
mendapatkan obat baru dengan efek biologis yang diinginkan dan mengurangi
atau menghilangkan efek samping yang ada, melalui manipulasi molekul. Dalam
rancangan obat diketahui terdapat 4 langkah yaitu : 1. Mencari senyawa penuntun;
2. Manipulasi molekul; 3. Merumuskan hubungan kuantitatif; 4. Hasil analisis
regresi (Siswandono dan Soekardjo, 1995).
Berdasarkan mekanisme kerja pada tingkat molekul, analgetika dibagi
menjadi dua golongan yaitu analgetika narkotik dan analgetika non narkotik.
Analgetika narkotik adalah senyawa yang dapat menekan fungsi sistem saraf
pusat secara selektif, digunakan untuk mengurangi rasa sakit, yang moderat
ataupun berat. Analgetika non narkotik digunakan untuk mengurangi rasa sakit
yang ringan sampai moderat, sehigga sering disebut analgetika ringan, juga untuk
menurunkan suhu badan pada keadaan panas badan yang tinggi dan sebagai
3
antiradang untuk pengobatan rematik. Analgetika non narkotika bekerja pada
perifer dan sentral sistem saraf pusat. Obat golongan ini mengadakan potensiasi
dengan obat-obat penekan sistem saraf pusat. Aktivitas analgetika narkotik jauh
lebih besar dibanding golongan analgetik non narkotik, sehingga disebut pula
analgetika kuat (Purwanto dan Susilowati, 2000).
Asam salisilat merupakan senyawa golongan asam karboksilat dapat
digunakan sebagai analgesik-antipiretik. Namun pada penggunaan oral yang
sangat tidak disarankan karena dapat memiliki sifat yang menyebabkan toksik.
Sehingga senyawa tersebut dimodifikasi untuk memperkecil efek samping dan
meningkatkan aktivitas dari senyawa itu sendiri supaya dapat digunakan secara
peroral. Turunan asam salisilat digunakan untuk mengurangi rasa sakit pada nyeri
kepala, sakit otot dan sakit yang berhubugan dengan rematik (Purwanto dan
Susilowati, 2000).
Aspirin digunakan sebagai analgesik-antipiretik dan antirematik. Merupakan
suatu turunan asam salisilat dan merupakan suatu obat analgesik non narkotik
tertua yang masih dipakai sampai sekarang. Pemberian aspirin dalam dosis rendah
dan dalam waktu yang lama dapat digunakan untuk mencegah serangan jantung.
Aspirin juga digunakan untuk pengobatan trombosis karena mempunyai efek
antiplatelet. Absorpsi aspirin dalam saluran cerna lebih cepat, terutama pada usus
kecil dan lambung, dan segera terhidrolisis menjadi asam salisilat yang aktif
(Purwanto dan Susilowati, 2000).
Turunan asam salisilat salah satunya aspirin yaitu menimbulkan efek samping
iritasi lambung. Efek samping ini mungkin dihindari dengan kombinasi aspirin
atau menggunakan salut enterik aspirin yang sedang populer tetapi lebih mahal
daripada aspirin noncoated dan belum terbukti mengurangi gejala iritasi lambung
(Eikelboom dan Paikin, 2012).
Pada penelitian ini, untuk meningkatkan aktivitas dari asam salisilat sebagai
analgesik, dikembangkan melalui proses esterifikasi antara 5 metil asam salisilat
dengan benzoil klorida menjadi O-Benzoil-5-Metil Asam Salisilat. Media pelarut
yang digunakan aseton dan sebagai katalisatornya adalah piridin.
Dengan adanya gugus hidroksil pada posisi 2 pada asam salisilat, dapat
meningkatkan kelarutan dalam membran karena 5 metil asam salisilat menjadi
4
senyawa yang bersifat lipofilik dan gugus O (oksigen) bersifat elektronegatif.
Aspirin adalah turunan asam salisilat yang dikenal sebagai analgesik. Senyawa
O-Benzoil-5-Metil Asam Salisilat memiliki struktur yang hampir mirip dengan
aspirin, karena juga merupakan senyawa ester. Adanya kemiripan antara aspirin
dengan senyawa O-Benzoil-5-Metil Asam Salisilat maka diharapkan senyawa
tersebut, memiliki aktivitas yang sama yaitu sebagai analgesik.
Untuk membuktikan hasil modifikasi senyawa O-Benzoil-5-Metil Asam
Salisilat, maka dilakukan tahap awal yaitu diuji kemurnian senyawa menggunakan
penentuan titik lebur dan uji KLT. Tahap berikutnya yaitu uji karakterisasi
struktur dengan menggunakan metode Spektrofotometer UV, Spektrofotometer
IR, dan Spektrometer 1H-NMR. Pada penelitian sebelumnya Reny, 2014, berhasil
memodifikasi senyawa asam salisilat dengan O-4-trifluorometilbenzoil-5-kloro
asam salisilat dan melakukan karakterisasi dengan metode Spektrofotometer UV,
Spektrofotometer IR, dan Spektrometer 1H-NMR. Sehingga pada penilitian ini
menggunakan metode tersebut untuk karakterisasi struktur senyawa O-Benzoil-5Metil Asam Salisilat, agar dapat diketahui bahwa senyawa tersebut sudah
terbentuk.
Untuk menguji aktivitas analgesik terdapat beberapa metode yang dapat
digunakan sebagai parameter yaitu Induksi Kimia, Induksi Listrik, Hot Plate Test,
dan Tail Flick. Pada penelitian struktur ini, uji aktivitas yang digunakan adalah
metode induksi kimia (Writhing Test) yang dilakukan pada mencit dengan diberi
penginduksi nyeri. Senyawa penginduksi nyeri yang dapat digunakan adalah
larutan KCl 2%, larutan NaCl 14%, larutan asam asetat atau histamine. Metode ini
sangat mudah dilakukan dan memiliki akurasi yang sangat baik dengan metode
yang sederhana, pada pelaksanaan nya sangat mudah untuk dilakukan pengujian
pada hewan coba. Peneliti struktur terdahulu, Reny, 2014, menggunakan metode
Writhing Test untuk menunjukkan aktivitas analgesik turunan asam salisilat
dengan menunjukkan geliat mencit.
1.2 Rumusan Masalah
1.
Bagaimana senyawa O-Benzoil-5-Metil Asam Salisilat dapat dihasilkan dari
reaksi modifikasi struktur 5-Metil Asam Salisilat dengan Benzoil Klorida ?
5
2.
Apakah senyawa O-Benzoil-5-Metil Asam Salisilat mempunyai aktivitas
analgesik lebih tinggi dibandingkan dengan aspirin ?
1.3 Tujuan Penelitian
1. Menghasilkan senyawa O-Benzoil-5-Metil Asam Salisilat dari modifikasi
struktur antara 5-Metil Asam Salisilat dengan Benzoil Klorida.
2. Mengetahui aktivitas analgesik yang dimiliki oleh senyawa O-Benzoil-5-Metil
Asam Salisilat serta membandingkan dengan aktivitas aspirin menggunakan
Mencit.
1.4 Hipotesis
1. Senyawa O-Benzoil-5-Metil Asam Salisilat dapat disintesis melalui reaksi
esterifikasi antara 5-Metil Asam Salisilat dengan Benzoil Klorida.
2. Senyawa hasil sintesis ini dapat menghasilkan aktivitas analgesik yang lebih
poten dari pada asetosal karena secara teoritis log P dan MR dari senyawa
hasil jauh lebih besar dari pada aspirin.
1.5. Manfaat Penelitian
Dengan adanya penelitian ini diharapkan terbentuknya senyawa baru
O-Benzoil-5-Metil Asam Salisilat yang memiliki aktivitas analgesik yang lebih
besar dari aspirin. Sehingga dapat digunakan sebagai salah satu contoh obat
analgesik yang poten dan memiliki efek samping yang rendah.
ANITA RACHMAWATI
SINTESIS SENYAWA O-BENZOIL-5-METIL
ASAM SALISILAT DAN UJI AKTIVITAS
ANALGESIK PADA MENCIT
(Mus musculus)
PROGRAM STUDI FARMASI
FAKULTAS ILMU KESEHATAN
UNIVERSITAS MUHAMMADIYAH MALANG
2016
LembarPengesahan
SINTESIS SENYAWA O-BENZOIL-5-METIL ASAM
SALISILAT DAN UJI AKTIVITAS ANALGESIK
PADA MENCIT
(Mus musculus)
SKRIPSI
Dibuat untuk memenuhi syarat mencapai gelar Sarjana Farmasi pada
Program Studi Farmasi Fakultas Ilmu Kesehatan Universitas
Muhammadiyah Malang
2016
Oleh:
ANITA RACHMAWATI
NIM : 201210410311138
Disetujui Oleh:
Pembimbing I
Pembimbing II
Sovia Aprina Basuki, S.Farm, M.Si., Apt
NIP UMM. 11408040452
Dr. Bambang Tri Purwanto
NIP. 195710061985031003
ii
iv
KATA PENGANTAR
Bismillahirrohmanirohim
Assalamu’alaikum warohmatullahi waborakatuh
Puji syukur kehadirat Allah SWT atas limpahan rahmat dan hidayahNya sehingga pada akhirnya penulis dapat menyelesaikan penulisan skripsi
ini yang berjudul “SINTESIS SENYAWA O-BENZOIL-5-METIL ASAM
SALISILAT DAN UJI AKTIVITAS ANALGESIK PADA MENCIT
(Musmusculus)” sebagai persyaratan dalam memperoleh gelar Sarjana
Farmasi pada Program Studi Farmasi Universitas Muhammadiyah Malang.
Penulis menyadari bahwa penulisan skripsi ini tidak mungkin akan
terwujud apabila tidak ada bantuan, bimbingan dan kerjasama yang ikhlas
dari berbagai pihak sehingga tidak lupa penulis menyampaikan rasa terima
kasih yang tulus kepada:
1.
Allah SWT yang telah memberikan kesehatan, kemudahan dan kelancaran
kepada penulis selama proses pengerjaan skripsi ini.
2.
Bapak Yoyok Bekti Prasetyo, S.Kep., M.Kep., Sp.Kom., selaku Dekan
Fakultas Ilmu Kesehatan yang telah memberikan kesempatan kepada penulis
untuk menempuh pendidikan di Fakultas Ilmu Kesehatan Universitas
Muhammadiyah Malang.
3.
Ibu Nailis Syifa’, S.Farm., Apt., M.Sc., selaku Ketua Program Studi Farmasi
Universitas Muhammadiyah Malang yang telah memberikan motivasi dan
memberikan kesempatan kepada penulis untuk selalu belajar di Program
Studi Farmasi Universitas Muhammadiyah Malang.
4.
Bapak Dr. Bambang Tri Purwanto, MS., Apt., selaku Pembimbing I, disela
kesibukan bapak masih bias meluangkan waktu untuk membimbing dan
memberikan pengarahan serta dorongan moril sampai terselesaikannya
skripsi ini.
5.
Ibu Sovia Aprina Basuki, S.Farm, M.Si., Apt., selaku Pembimbing II serta
selaku Kepala Laboratorium Kimia Terpadu dan Sintesis, yang telah
iv
v
memberikan kesempatan untuk menggunakan fasilitas laboratorium, dan
dengan tulus ikhlas penuh kesabaran, membimbing, mengarahkan dan
memberikan kemudahan sarana dan prasarana sehingga skripsi ini dapat
terselesaikan dengan baik.
6.
Ibu Dra. Uswatun Chasanah, M.Kes., Apt., selaku Dosen Penguji I yang telah
memberikan saran dan masukan demi kesempurnaan skripsi ini.
7.
Bapak Drs. H. AchmadInoni., Apt., selaku Dosen Penguji II yang telah
banyak memberikan saran dan motivasi demi kesempurnaan skripsi ini.
8.
Ibu Sendi Lia Yunita, S.Farm., Apt., selaku dosen wali yang selalu
memberikan arahan dan nasehat selama penulis menuntut ilmu di Program
Studi Farmasi.
9.
Untuk semua Bapak Ibu Dosen Program Studi Farmasi yang telah
mengajarkan penulis banyak sekali ilmu pengetahuan yang bermanfaat
sehingga penulis dapat menyelesaikan pendidikan sarjana.
10. Laboratorium Kimia Medisinal Farmasi UNAIR yang berkenan menerima
dan mengizinkan penulis untuk melakukan penelitian skripsi.
11. Pak Tukijodan Pak Tanto selaku Laboran di Laboratorium Kimia Medisinal
UNAIR.
12. Mbak Bunga selaku Laboran Kimia Terpadu dan Mas Miftah selaku Laboran
Farmakologi yang sudah mau membantu dalam proses praktikum di
Laboratorium Universitas Muhammadiyah Malang.
13. Ungkapan terima kasih yang tulus penulis persembahkan untuk kedua orang
tuaku tercinta, Ayahanda Kapten cba Soliq dan Ibunda Tutik Lutfiati yang
tiada hentinya memotivasi dalam segala hal,dengan sabar mendo’akan dan
mencurahkan segenap kasih sayang yang tak terbatas serta memberi
dukungan dan motivasi selama menempuh pendidikan.
14. Sahabat dan teman-teman terbaikku Icha, Kiki, Arini, Fathimah, Amel, Dini,
Ninin, Hasanah, Ayu, Safira dan teman-teman farmasi UMM 2012 yang
selalu ada menemani, menyemangati dan membantu penulis selama
menempuh pendidikan di Malang.
15. Teman-teman seperjuanganku kimia medicinal tim aspirin (Fathimah), tim
parasetamol (Della, Uti, Gitta) serta sesame rekan tim aspirin mahasiswa
v
vi
UNAIR (Ega, Vivi, Vagen) atas kebersamaan, bantuan, motivasi, semangat
serta kerja samanya sehingga skripsi ini dapat terwujud.
16. Saudaraku KKN 78 tahun 2015 terimakasih atas pengalaman, keceriaan dan
semangat kalian sebagai saudara baruku.
17. Untuk semua pihak yang tidak dapat disebutkan satu persatu, penulis mohon
maaf dan terima kasih yang sebesar-besarnya atas bantuan dan dukungannya
selama penulis menyelesaikan skripsi ini.
Penulis tidak mampu membalas jasa yang telah diberikan. Semoga Allah
SWT senantiasa melimpahkan keberkahan dan keridhaan-Nya serta membalas
amal kebaikan semua pihak. Penulis menyadari sepenuhnya bahwa skripsi ini jauh
dari kesempurnaan, oleh karena itu penulis mengharapkan saran dan kritik yang
membangun untuk memperbaiki kekurangan yang ada. Semoga skripsi ini dapat
memberikan manfaat dan konstribusi dalam dunia farmasi dan dunia ilmu
pengetahuan pada umumnya, serta berguna bagi penulis selanjutnya.
Wassalamu’alaikumwarohmatullohiwaborakatuh
Malang, 26 Mei 2016
Penyusun,
(Anita Rachmawati)
DAFTAR ISI
Halaman
LEMBAR PENGESAHAN ........................................................................... ii
LEMBAR PENGUJIAN ................................................................................ iii
KATA PENGANTAR ................................................................................... iv
DAFTAR ISI .................................................................................................. xi
DAFTAR TABEL ......................................................................................... xvi
DAFTAR GAMBAR ................................................................................... xvii
DAFTAR LAMPIRAN ................................................................................ xviii
BAB I PENDAHULUAN .............................................................................. 1
1.1 Latar Belakang .......................................................................................... 1
1.2 Rumusan Masalah ..................................................................................... 4
1.3 Tujuan Penelitian ...................................................................................... 5
1.4 Hipotesis ................................................................................................... 5
1.5 Manfaat Penelitian .................................................................................... 5
BAB II TINJAUAN PUSTAKA ................................................................... 6
2.1 Tinjauan Reaksi Modifikasi ...................................................................... 6
2.2 Tinjauan Tentang Analgesik ..................................................................... 7
2.2.1 Tinjauan Tentang Analgesik Non-narkotik .................................... 7
2.2.2 TinjauanAsamSalisilat.................................................................... 8
2.2.3 Tinjauan Aspirin ............................................................................ 9
2.3 Tinjauan Kemurnian Senyawa Hasil Modifikasi ...................................... 10
xi
xii
2.3.1 Tinjauan Tentang Jarak Lebur ........................................................ 10
2.3.2 Tinjauan Kromatografi Lapis Tipis ............................................... 11
2.4 Tinjauan Karakterisasi Struktur Senyawa Hasil Modifikasi ..................... 12
2.4.1 Tinjauan Spektrofotometer UV-Vis .............................................. 12
2.4.2 Tinjauan Spektrofotometri Inframerah ........................................... 13
2.4.3 Tinjauan Spektrometer Resonansi Magnet Inti (1H-NMR) ........... 14
2.5 Tinjauan Metode Pengujian Aktivitas Analgesik ..................................... 15
2.5.1 Metode Stimulasi Kimia ................................................................ 15
2.5.2 Metode Listrik ................................................................................ 16
2.5.3 Metode Panas.................................................................................. 16
2.5.4 Metode Mekanik............................................................................. 16
2.6 Tinjauan Senyawa ..................................................................................... 17
2.6.1 Tinjauan Benzoil Klorida ............................................................... 17
2.6.2 Tinjauan 5-Metil Asam Salisilat..................................................... 17
BAB III KERANGKA KONSEPTUAL ........................................................ 18
3.1 Kerangka Konseptual Penelitian ............................................................... 18
3.2 Skema Kerangka Konseptual .................................................................... 20
BAB IV METODE PENELITIAN ................................................................ 21
4.1 Bahan Penelitian ....................................................................................... 21
4.1.1 Bahan untuk Modifikasi Struktur dan Analisis .............................. 21
4.1.2 Untuk Uji Aktivitas ........................................................................ 21
xiii
4.1.3 Hewan Coba yang Memenuhi Kriteria ........................................... 22
4.2 AlatPenelitian ............................................................................................ 22
4.2.1 Alat-alat untuk Sintesis dan Analisis.............................................. 22
4.2.2 Alat untuk Uji Kemurnian .............................................................. 22
4.2.3 Alat-alat untuk Uji Aktivitas .......................................................... 22
4.2.4 Alat untuk Karakterisasi Struktur ................................................... 22
4.3 Tempat Penelitian ..................................................................................... 22
4.4 Metode Penelitian ..................................................................................... 23
4.4.1 Prosedur Modifikasi Senyawa O-Benzoil-5-Metil Asam
Salisilat .......................................................................................... 23
4.5 Analisis Senyawa Hasil Modifikasi .......................................................... 24
4.5.1 Pemeriksaan Organoleptis .............................................................. 24
4.5.2 Uji Kemurnian dengan Penentu Jarak Lebur.................................. 25
4.5.3 Uji Kemurnian Senyawa dengan Kromatografi Lapis Tipis ......... 25
4.6 Identifikasi Struktur Senyawa 5-Metil Benzoil Asam Salisilat ................ 26
4.6.1 Identifikasi Senyawa dengan Spektrofotomer UV-Vis ................. 26
4.6.2 Identifikasi Senyawa dengan Spektrofotomer Inframerah ............. 26
4.6.3 Identifikasi Senyawa dengan Spektrometer Resonansi Magnet
Inti (1H-NMR) .............................................................................. 26
4.7 Uji Aktivitas Analgesik ............................................................................. 26
4.7.1 Persiapan Hewan Coba ................................................................... 26
xiv
4.7.2 Pembuatan Larutan Asam Asetat 0,6% v/v dan CMC-Na 0,5%
b/v ................................................................................................. 27
4.7.2.1. Pembuatan Larutan Asam Asetat 0,6% ........................... 27
4.7.2.2. Pembuatan Suspensi Karboksil Metil Selulosa Natrium
(CMC-Na 0,5%) ............................................................ 27
4.7.3 Perhitungan Dosis........................................................................... 27
4.7.4 Pembuatan Sediaan Ujidan Sediaan Pembanding .......................... 28
4.7.5 Pemberian Sediaan Uji pada Mencit .............................................. 28
4.7.6 Pelaksanaan Uji Aktivitas............................................................... 28
4.8 Analisis Data ............................................................................................. 30
4.8.1 PenentuanFrekuensiResponNyeri................................................... 30
4.8.2 PenentuanPresentaseHambatanNyeri ............................................. 30
4.9 Penentuan ED50 ........................................................................................................................................ 31
BAB V HASIL PENELITIAN ......................................................................... 32
5.1 Senyawa Hasil Sintesis ............................................................................... 32
5.1.1 Penentuan Presentase senyawa Hasil Sintesis ................................ 32
5.2 Hasil Analisis Kualitatif Senyawa Hasil Sintesis ....................................... 32
5.2.1 Pemeriksaan Organoleptis Senyawa Hasil Sintesis ........................ 32
5.2.2 Peentuan Jarak Lebur Senyawa Hasil Sintesis ............................... 33
5.2.3 Analisis dengan Kromatografi Lapis Tipis .................................... 33
5.3 Identifikasi Struktur Senyawa Hasil Sintesis ............................................. 34
5.3.1 Identifikasi Senyawa Hasil dengan Spektrofotometer UV-Vis ..... 34
xv
5.3.2 Identifikasi Senyawa Hasil dengan Spektrofotometer
Inframerah ...................................................................................... 36
5.3.3 Identifikasi Senyawa Hasil dengan Spektrometer 1H-NMR ......... 37
5.4 Hasil Uji Aktivitas Analgesik ..................................................................... 40
5.4.1 Penentuan Frekuensi Respon Nyeri................................................ 40
5.4.2 Analisis Data UjiAktivitas Analgesik ............................................ 41
5.4.3 Hasil Penentuan % Hambatan Nyeri .............................................. 41
5.4.4 Penentuan ED50 ............................................................................ 44
BAB VI PEMBAHASAN ............................................................................... 47
BAB VII KESIMPULAN DAN SARAN ....................................................... 54
7.1. Kesimpulan ................................................................................................ 54
7.2. Saran ......................................................................................................... 55
DAFTAR PUSTAKA ...................................................................................... 56
DAFTAR LAMPIRAN ................................................................................... 59
DAFTAR LAMPIRAN
Lampiran
Halaman
1. Daftar Riwayat Hidup ............................................................................ 59
2. Surat Pernyataan .................................................................................... 60
3. Perhitungan Presentase Senyawa Hasil Sintesis .................................... 61
4. Perhitungan Dosis Untuk Uji Aktivitas Analgesik Senyawa Kontrol,
Pembanding dan Senyawa Uji ............................................................... 63
5. Perhitungan % Hambatan Nyeri ............................................................ 71
6. Hasil Perhitungan ANOVA Kelompok Kontrol CMC-Na
DenganantarKelompok Dosis Senyawa Pembanding Aspirin dan
Antar KelompokDosis Senyawa Uji O-Benzoil-5-metil
asam salisilat .......................................................................................... 74
7. Nilai-Nilai r Product Moment ................................................................ 77
8. Tabel F .................................................................................................. 78
9. Hasil Persamaan Regresi dan Perhitungan ED50 Senywa Hasil
Sintesisdan Aspirin ................................................................................ 79
10. Gambar Uji Aktivitas Analgesik ............................................................ 80
11. Skema Sintesis Senyawa O-Benzoil-5-Metil Asam Salisilat ................. 82
12. Jadwal Kegiatan dan Anggaran Biaya ................................................... 84
xviii
DAFTAR PUSTAKA
Adeyemi, 2001. Analgesic and Anti-inflamatory Effects of The Aqueous
Extract of Leaves of Persea american Mill. (Lauraceae).J. Fitoterapia,
73, Elsevier, Indena, pp.375-377.
Alfred Martin, James Swarbick, dan Arthur Cammarata, 2009. Farmasi Fisika 1.
Edisi ke-2, Jakarta : Universitas Indonesia.
Anonim,2012. Kromatografi, http://id.wikipedia.com/Kromatograf.htm, Diakses
tanggal 15 oktober 2015.
Cannon J.G, 2007. Pharmacology for Chemists, 2nd Edition. New York :
Oxford University Press.
ChemBioDraw Ultra Application, 2010.Chemical Structure Synthesis Version
12.0.Diaksestanggal 2 Oktober 2015.
Daniel,ChairulSalehdanSujudiHanef.
2011.
Sintesis
2-Hidroksi-N-Fenil-
Benzamida Melalui Esterifikasi Asam Salisilat dilanjutkan Proses
Amida dengan Fenilamina. Samarinda : Simposium Nasional Kimia
Bahan Alam XIX (Simnas KBA 2011).
Diyah, N.W., Purwanto, B.T., Susilowati, R., 2002. Uji Aktivitas Analgesik
Senyawa Asam O-(4-butilbenzoil) salisilat Hasil Sintesis Pada Mencit.
Surabaya : Laporan penelitian. Lembaga Penelitian Universitas Airlangga.
Dewa M.A, 2010. Sintesis Asam 2-(2’-Klorobenzoiloksi) Benzoat dan Uji
Aktivitas Analgesik pada Mencit (Mus musculus). Surabya : Skripsi
Jurusan S1 Farmasi, Universitas Airlangga.
Eikelboom J.W, Paikan J.S, 2012. Aspirin. Canada : American HeartAssociation.
Elisa, 2012. Turunan Asam Karboksilat dan Reaksi Substitusi Asil
Nukleofilik,elisa.ugm.ac.id/user/archive/.../02a8bac6ed86d1a0721ebd0df1
4a8ec4.Pdf. Diakses tanggal 29 Mei 2016.
56
57
Fessenden, R.J dan Fessenden, J.S., 1999. Kimia Organik. Diterjemahkan oleh
A.H.Pudjaatmaka. Edisi ke-3. Jakarta : Erlangga.
Gupta, S., Khadivar, PV. Mathur, KC, 2003, Topological Modelling of
Analgesia. Dalam : Janda, KD,
Bioorganic & Medical Chemistry,
Oxford : Elsivier 11 (8).
Ifada, Puspaningtyas A.R, dkk, 2013. Sintesis 1-(4-metoksibenzoiloksimetil)-5Fluorourasil sebagai Agen Antikanker. Jurnal Pustaka Kesehatan., 1 (1) ,
pp. 35-39.
Katzung, Betram G. 2001. Farmakologi: Dasar dan Klinik. Edisi ke-1. Jakarta :
Salemba Medika.
Manihuruk, E. 2000. Aktivitas Analgesik Daun Dewa (Gynura procumbens
(Lour.) Merr. Dan Gynura pseudochina (L.) DC.) pada Mencit dengan
Metode Geliat. Jatinangor : Skripsi Jurusan Farmasi, FMIPA, Universitas
Padjajaran. Hal. 18.
O Bryan, 2009. Fats and Oils : Formulating and Processing for Aplication.
Edisi ke 3, United State of America : CRC Press, hal 202.
Purwanto., Susilowati,
R, 2000. Hubungan Struktur-Aktivitas Obat
Analgetika. Kimia Medisinal. Edisi ke-2, Surabaya : Airlangga University
Press.
Reny, 2014. Sintesis Senyawa O-4-Trifluorometilbenzoil-5-kloro Asam
Salisilat dan Uji Aktivitas Analgesik pada Mencit (Mus musculus).
Malang : Skripsi Jurusan Farmasi, Universitas Muhammadiyah Malang.
Rudyanto, M., Suzana, Astika, G.N. 2005. Sintesis N-Metilsalisilamida, N,NDimetilsalisilamida dan Salisilpiperidida. Akta Kimindo, 1 (1): 27-34.
Siswando dan Soekardjo, B., 1995. Kimia Medisinal.Jilid I.Edisi ke-1. Airlangga
University Press, Surabaya, hal. 283-307.
58
Siswando dan Soekardjo, B., 2000. Kimia Medisinal. Jilid I.Edisi ke-2.
Airlangga University Press, Surabaya, hal. 283-307.
Silverstein, R.M. Bassler, GC., and Morril. T.C., 2005.Spectrometric
Identification of Organic Compounds, Seventh Edition. New York : John
Willey and Sons, hal 898-809.
Tjay,Tan Hoan dan K. Raharja, 2007, Obat-obat Penting, PT Gramedia,Jakarta.
Vogel, 1994. Textbook of Quantitative Inorganic Analysis Including
Elementary Instrumental Analysis, 4th Edition. London : Longman
Group UK Limited.
Vohora, S.B. and P.C. Dandiya. 1992. Herbal Analgesic Drugs. Italy : J.
Fitoterapia, LXIII (3), Elsevier, Indena. P. 202.
Watson D.G., 2009. Analisis Farmasi : Buku Ajar untuk Mahasiswa Farmasi
dan Praktisi Kimia Farmasi, Edisi ke 2. Jakarta : EGC.
Wuryaningsih, L.E, M.A. Rarome, T.Windono. 1996. Uji Analgesik Ekstrak
Etanol Keing Rimpang Kencur Asal Purwodadi Pada Mencit dengan
Metode Geliat (Writhing Reflex Test). Warta Tumbuhan Obat Indonesia,
3 (2) : 24-25.
Yuaniati, Lucia Evi., 2004. Uji Efek Analgesik Sentral Asetosal pada
MencitBetina Menggunakan Alat Tail-Flick Modifikasi versi 3.
Surabaya : Penelitian Skripsi Universitas Surabaya.
BAB I
PENDAHULUAN
1.1 Latar Belakang
Pada awal pengembangan obat, usaha penemuan obat baru pada umumnya
bersifat coba-coba (trial and error) sehingga biaya pengembangan obat baru
sangat mahal (Siswandono dan Soekardjo, 1995). Rancangan obat analgesik
sangat berkembang, terutama untuk pengobatan pada usia lanjut dan bagaimana
perencanaan untuk mengurangi rasa sakit tersebut. Dalam pengembangan obat
baru diperlukan alokasi biaya yang cukup besar. Adanya permasalahan tersebut
memberikan dorongan untuk memodifikasi obat analgesik yang lebih poten dan
lebih efektif sebagai penghilang rasa nyeri.
Analgetika (obat penghilang rasa nyeri) ialah obat yang digunakan untuk
mengurangi atau menekan rasa sakit, misalnya rasa sakit kepala, otot, perut, gigi
dan sebagainya. Analgetik dapat meringankan rasa nyeri tanpa menghilangkan
kesadaran penderita. Karena khasiat dari obat analgetika ini dapat mengurangi
rasa sakit atau nyeri, maka obat analgetika ini menjadi sangat populer dan
disenangi oleh masyarakat, meskipun tidak dapat menyembuhkan atau
menghilangkan penyakit dari penyebabnya.
Modifikasi turunan yang dapat dilakukan pada struktur turunan asam salisilat
adalah mengubah gugus karboksil dan hidroksil yang berdasarkan pada prinsip
salol dan in vivo senyawa dihidrolisis menjadi aspirin, serta cincin aromatik atau
merubah gugus fungsional (Purwanto dan Susilowati, 2000). Modifikasi molekul
merupakan metode yang digunakan untuk mendapatkan obat baru dengan
aktivitas yang dikehendaki, antara lain yaitu meningkatkan aktivitas obat,
menurunkan efek samping atau toksisitas, meningkatkan selektivitas obat,
memperpanjang masa obat, meningkatkan kenyamanan penggunaan obat dan
meningkatkan aspek ekonomis obat. Modifikasi molekul pada umumnya
dilakukan dengan cara seleksi atau sintesis “obat lunak”, pembuatan pra-obat dan
“obat target”, dan modifikasi molekul obat yang telah diketahui aktivitas
biologisnya (Siswandono dan Soekardjo, 1995).
1
2
Analgetik atau obat penghilang nyeri adalah zat-zat yang mengurangi atau
menghalau rasa nyeri tanpa menghalangi kesadaran (perbedaan dengan anestetika
umum) (Tjay, 2007). Analgetika bekerja dengan meningkatkan nilai ambang
persepsi rasa sakit (Purwanto dan Susilowati, 2000).
Nyeri adalah perasaan sensoris dan lemah emosional yang tidak enak dan
berkaitan dengan ancaman (kerusakan) jaringan. Keadaan psikis sangat
mempengaruhi nyeri, misalnya emosi dapat menimbulkan sakit (kepala) atau
memperhebatnya, tetapi dapat pula menghindarkan sensasi rangsangan nyeri.
Nyeri merupakan suatu perasaan pribadi dan ambang toleransi nyeri berbeda-beda
bagi setiap orang. Batas nyeri untuk suhu adalah konstan, yakni pada 44-45°C
(Tjay, 2007).
Ambang nyeri didefinisikan sebagai tingkat (level) pada mana nyeri dirasakan
untuk pertama kalinya. Dengan kata lain, intensitas rangsangan yang terendah saat
orang merasakan nyeri. Untuk setiap orang ambang nyerinya adalah konstan
(Tjay, 2007).
Rancangan obat adalah usaha untuk mengembangkan struktur obat yang telah
ada, yang sudah diketahui struktur molekul dan aktivitas biologisnya, atas dasar
penalaran yang sistemik dan rasional, dengan mengurangi faktor coba-coba
seminimal mungkin. Rancangan obat sering digambarkan sebagai proses elaborasi
sistemik untuk mengembangkan lebih lanjut obat yang sudah ada, dengan tujuan
mendapatkan obat baru dengan efek biologis yang diinginkan dan mengurangi
atau menghilangkan efek samping yang ada, melalui manipulasi molekul. Dalam
rancangan obat diketahui terdapat 4 langkah yaitu : 1. Mencari senyawa penuntun;
2. Manipulasi molekul; 3. Merumuskan hubungan kuantitatif; 4. Hasil analisis
regresi (Siswandono dan Soekardjo, 1995).
Berdasarkan mekanisme kerja pada tingkat molekul, analgetika dibagi
menjadi dua golongan yaitu analgetika narkotik dan analgetika non narkotik.
Analgetika narkotik adalah senyawa yang dapat menekan fungsi sistem saraf
pusat secara selektif, digunakan untuk mengurangi rasa sakit, yang moderat
ataupun berat. Analgetika non narkotik digunakan untuk mengurangi rasa sakit
yang ringan sampai moderat, sehigga sering disebut analgetika ringan, juga untuk
menurunkan suhu badan pada keadaan panas badan yang tinggi dan sebagai
3
antiradang untuk pengobatan rematik. Analgetika non narkotika bekerja pada
perifer dan sentral sistem saraf pusat. Obat golongan ini mengadakan potensiasi
dengan obat-obat penekan sistem saraf pusat. Aktivitas analgetika narkotik jauh
lebih besar dibanding golongan analgetik non narkotik, sehingga disebut pula
analgetika kuat (Purwanto dan Susilowati, 2000).
Asam salisilat merupakan senyawa golongan asam karboksilat dapat
digunakan sebagai analgesik-antipiretik. Namun pada penggunaan oral yang
sangat tidak disarankan karena dapat memiliki sifat yang menyebabkan toksik.
Sehingga senyawa tersebut dimodifikasi untuk memperkecil efek samping dan
meningkatkan aktivitas dari senyawa itu sendiri supaya dapat digunakan secara
peroral. Turunan asam salisilat digunakan untuk mengurangi rasa sakit pada nyeri
kepala, sakit otot dan sakit yang berhubugan dengan rematik (Purwanto dan
Susilowati, 2000).
Aspirin digunakan sebagai analgesik-antipiretik dan antirematik. Merupakan
suatu turunan asam salisilat dan merupakan suatu obat analgesik non narkotik
tertua yang masih dipakai sampai sekarang. Pemberian aspirin dalam dosis rendah
dan dalam waktu yang lama dapat digunakan untuk mencegah serangan jantung.
Aspirin juga digunakan untuk pengobatan trombosis karena mempunyai efek
antiplatelet. Absorpsi aspirin dalam saluran cerna lebih cepat, terutama pada usus
kecil dan lambung, dan segera terhidrolisis menjadi asam salisilat yang aktif
(Purwanto dan Susilowati, 2000).
Turunan asam salisilat salah satunya aspirin yaitu menimbulkan efek samping
iritasi lambung. Efek samping ini mungkin dihindari dengan kombinasi aspirin
atau menggunakan salut enterik aspirin yang sedang populer tetapi lebih mahal
daripada aspirin noncoated dan belum terbukti mengurangi gejala iritasi lambung
(Eikelboom dan Paikin, 2012).
Pada penelitian ini, untuk meningkatkan aktivitas dari asam salisilat sebagai
analgesik, dikembangkan melalui proses esterifikasi antara 5 metil asam salisilat
dengan benzoil klorida menjadi O-Benzoil-5-Metil Asam Salisilat. Media pelarut
yang digunakan aseton dan sebagai katalisatornya adalah piridin.
Dengan adanya gugus hidroksil pada posisi 2 pada asam salisilat, dapat
meningkatkan kelarutan dalam membran karena 5 metil asam salisilat menjadi
4
senyawa yang bersifat lipofilik dan gugus O (oksigen) bersifat elektronegatif.
Aspirin adalah turunan asam salisilat yang dikenal sebagai analgesik. Senyawa
O-Benzoil-5-Metil Asam Salisilat memiliki struktur yang hampir mirip dengan
aspirin, karena juga merupakan senyawa ester. Adanya kemiripan antara aspirin
dengan senyawa O-Benzoil-5-Metil Asam Salisilat maka diharapkan senyawa
tersebut, memiliki aktivitas yang sama yaitu sebagai analgesik.
Untuk membuktikan hasil modifikasi senyawa O-Benzoil-5-Metil Asam
Salisilat, maka dilakukan tahap awal yaitu diuji kemurnian senyawa menggunakan
penentuan titik lebur dan uji KLT. Tahap berikutnya yaitu uji karakterisasi
struktur dengan menggunakan metode Spektrofotometer UV, Spektrofotometer
IR, dan Spektrometer 1H-NMR. Pada penelitian sebelumnya Reny, 2014, berhasil
memodifikasi senyawa asam salisilat dengan O-4-trifluorometilbenzoil-5-kloro
asam salisilat dan melakukan karakterisasi dengan metode Spektrofotometer UV,
Spektrofotometer IR, dan Spektrometer 1H-NMR. Sehingga pada penilitian ini
menggunakan metode tersebut untuk karakterisasi struktur senyawa O-Benzoil-5Metil Asam Salisilat, agar dapat diketahui bahwa senyawa tersebut sudah
terbentuk.
Untuk menguji aktivitas analgesik terdapat beberapa metode yang dapat
digunakan sebagai parameter yaitu Induksi Kimia, Induksi Listrik, Hot Plate Test,
dan Tail Flick. Pada penelitian struktur ini, uji aktivitas yang digunakan adalah
metode induksi kimia (Writhing Test) yang dilakukan pada mencit dengan diberi
penginduksi nyeri. Senyawa penginduksi nyeri yang dapat digunakan adalah
larutan KCl 2%, larutan NaCl 14%, larutan asam asetat atau histamine. Metode ini
sangat mudah dilakukan dan memiliki akurasi yang sangat baik dengan metode
yang sederhana, pada pelaksanaan nya sangat mudah untuk dilakukan pengujian
pada hewan coba. Peneliti struktur terdahulu, Reny, 2014, menggunakan metode
Writhing Test untuk menunjukkan aktivitas analgesik turunan asam salisilat
dengan menunjukkan geliat mencit.
1.2 Rumusan Masalah
1.
Bagaimana senyawa O-Benzoil-5-Metil Asam Salisilat dapat dihasilkan dari
reaksi modifikasi struktur 5-Metil Asam Salisilat dengan Benzoil Klorida ?
5
2.
Apakah senyawa O-Benzoil-5-Metil Asam Salisilat mempunyai aktivitas
analgesik lebih tinggi dibandingkan dengan aspirin ?
1.3 Tujuan Penelitian
1. Menghasilkan senyawa O-Benzoil-5-Metil Asam Salisilat dari modifikasi
struktur antara 5-Metil Asam Salisilat dengan Benzoil Klorida.
2. Mengetahui aktivitas analgesik yang dimiliki oleh senyawa O-Benzoil-5-Metil
Asam Salisilat serta membandingkan dengan aktivitas aspirin menggunakan
Mencit.
1.4 Hipotesis
1. Senyawa O-Benzoil-5-Metil Asam Salisilat dapat disintesis melalui reaksi
esterifikasi antara 5-Metil Asam Salisilat dengan Benzoil Klorida.
2. Senyawa hasil sintesis ini dapat menghasilkan aktivitas analgesik yang lebih
poten dari pada asetosal karena secara teoritis log P dan MR dari senyawa
hasil jauh lebih besar dari pada aspirin.
1.5. Manfaat Penelitian
Dengan adanya penelitian ini diharapkan terbentuknya senyawa baru
O-Benzoil-5-Metil Asam Salisilat yang memiliki aktivitas analgesik yang lebih
besar dari aspirin. Sehingga dapat digunakan sebagai salah satu contoh obat
analgesik yang poten dan memiliki efek samping yang rendah.