SINTESIS SENYAWA N-(4-HIDROKSIFENIL) PENTANAMIDA DAN UJI AKTIVITAS ANALGESIK PADA MENCIT (Mus musculus)
SKRIPSI
FITRIANSYAH BACHRUDDIN
SINTESIS SENYAWA N-(4-HIDROKSIFENIL)
PENTANAMIDA DAN UJI AKTIVITAS ANALGESIK
PADA MENCIT (Mus musculus)
PROGRAM STUDI FARMASI
FAKULTAS ILMU KESEHATAN
UNIVERSITAS MUHAMMADIYAH MALANG
2016
Lembar Pengesahan
SINTESIS SENYAWA N-(4-HIDROKSIFENIL)
PENTANAMIDA DAN UJI AKTIVITAS ANALGESIK
PADA MENCIT (Mus musculus)
SKRIPSI
Dibuat untuk memenuhi syarat mencapai gelar Sarjana Farmasi pada
Program Studi Farmasi Fakultas Ilmu Kesehatan Universitas
Muhammadiyah Malang
2016
Oleh:
FITRIANSYAH BACHRUDDIN
NIM : 201210410311087
Disetujui Oleh:
Pembimbing II
Pembimbing I
Sovia Aprina Basuki, S.Farm, M.Si., Apt
NIP. 11408040452
Dr. Bambang Tri Purwanto, MS., Apt
NIP. 195710061985031003
ii
Lembar Pengujian
SINTESIS SENYAWA N-(4-HIDROKSIFENIL)
PENTANAMIDA DAN UJI AKTIVITAS ANALGESIK
PADA MENCIT (Mus musculus)
SKRIPSI
Telah Diuji dan Dipertahankan di Depan Tim Penguji pada
Tanggal 11 Juni 2016
Oleh:
FITRIANSYAH BACHRUDDIN
NIM : 201210410311087
Disetujui Oleh:
Penguji I
Penguji II
Sovia Aprina Basuki, S.Farm, M.Si., Apt
NIP . 11408040452
Dr. Bambang Tri Purwanto, MS., Apt
NIP. 195710061985031003
Penguji III
Penguji IV
Dra. Uswatun Chasanah M.Kes., Apt
NIP. 114.0704.0448
Drs. H. Achmad Inoni , Apt
NIP.0020124205
iii
KATA PENGANTAR
Bismillahirrohmanirrohim
Assalamualaikum warohmatullahi wabarokatuh
Puji syukurpenulis hanturkan kepada Allah SWT yang telah memberikan
kenikmatan yang tidak ada hentinya. Berkat hidayah dan inayah-Nyapenulis dapat
menyelesaikan tugas akhir ini dengan judul “Sintesis Senyawa N-(4Hidroksifenil) Pentanamida dan Uji Aktivitas Analgesik Pada Mencit (Mus
musculus)”.
Taklupa shalawat dan salam semoga senantiasa tercurahkan junjungan
kepada
Nabiullah Muhammad SAW, keluarganya, para sahabatnya hingga
kepada umatnya hingga akhir zaman.
Dengan
selesainya
penulisan
Tugas
Akhir
ini,
penulis
ingin
menyampaikan rangkaian terimakasih yang sebesar-besarnya kepada orang-orang
yang telah berjasa dan senatiasa memberikan bimbingan dan ilmu pengetahuan
selama penulis menempuh pendidikan di Universitas Muhammadiyah Malang,
diantaranya yakni:
1. Allah SWT sebagai Sang pencipta yang selalu memberikan nikmat berupa
kesehatan, kekuatan, taufiq dan hidayah-Nya dalam menjalani hidup di dunia
ini dengan penuh ketekunan, tawakal, serta kesabaran.
2. Kepada kedua Orang Tuaku tersayang Ayahanda Hady Bachruddin, SH., MH
dan Ibunda Ramla Natsir tercinta serta keluarga besar yang berada di Kota
Ternate yang senantiasaselalu mendoakanku, memberikan materi serta
motivasi yang sangat mendukungku dalam menyelesaikan studi di negeri
perantauan ini.
3. Saudara-saudaraku yang kusayangi, tak kenal lelah memberikan dorongan
berupa motivasi selama aku menjalani studi di Farmasi UMM, Ridwansyah
Bachruddin, Hardiansyah Bachruddin, Rachmawati Bachruddin, Widy
Apriyanto, Dwi Nur Iman, Dwi Widya, Tri Fitria, dua kakak iparku tercinta
yang selalu memberikan dukungan maupun doa Sukmawati dan Laraswati,
dan juga keponakan-keponakanku yang selalu menghiburku dengan kelucuan
mereka Aisyah dan Izzanserta buat seseorang yang setia mendengarkan
iv
keluhankuFarizh Kurniawan, semoga dari apa yang aku capai saat ini dapat
menjadi satu kebahagiaan buat kalian, karena semua ini untuk kalian.
4. Universitas Muhammadiyah Malang dan Program Studi Farmasi yang telah
memberikan sarana dan prasarana yang memadai hingga penulis dapat
menyelesaikan tugas akhir ini.
5. Kepada Ibu Nailis Syifa’, S.Farm., Apt., M.Sc selaku ketua Program Studi
Farmasi Universitas Muhammadiyah Malang yang telah memberi banyak
motivasi dan kesempatan untuk penulis menimba ilmu di Program Studi
Farmasi Universitas Muhammadiyah Malang.
6. Kepada Ibu Arina Swastika Maulita, S.Farm., Apt selaku Dosen Wali yang
tanpa kenal lelah memberikan arahanserta nasehat kepada penulis dari mulai
dari awal perkuliahan hingga penulis dapat mengakhiri perkuliahan di Jurusan
Farmasi ini.
7. Dr. Bambang Tri Purwanto, MS., Aptselaku dosen pembimbing Iyang penuh
kesabaran memberikan waktu dan tenaga dalam membimbing penulis, hingga
terselesaikannya Tugas Akhir ini. Semoga Allah dapat memberikan balasan
yang setimpal kepada beliau. Amin.
8. Sovia Aprina Basuki, S.Farm, M.Si., Apt selaku dosen pembimbing II yang
dengan teliti mengarahkan dan memberikan dorongan kepeda penulis untuk
dapat menyelesaikan tugas akhir ini dengan benar.
9. Drs. Achmad Inoni., Apt selaku dosen pnguji I yang dengan sabar memberi
arahan kepada penulis agar dapat menyelesaikan tugas akhir ini.
10. Dra.Uswatun Chasanah.,Apt selaku dosen penguji II yang tak lelah
memberikan kritik dan saran yang membangun demi kesmpurnaan tugas akhir
11. Kepada bapak dan ibu dosen Farmasi Universitas Muhammadiyah Malang
yang tak kenal lelah mengajari, mendidik dan meberikan banyak ilmunya yang
sangat bermanfaat untuk kedepannya.
12. Kepada bapak dan ibu laboran serta staf tata usaha yang selalu sabar
menerima keluhan dan senantiasa selalu memberikan arahan yang sangat
bermanfaat.
v
13. Teman-teman Farmasi angkatan 2012 yang senantiasa selalu berjuang
bersama selama 4 tahun, berbagi suka dan duka bersama. Terima kasih telah
ingin berbagi bersama penulis.
14. Sahabat setia yang selalu ada dan saling mendukung satu sama lain Della,
Gitta, Vivi, Luluk, Kartika, Wenny, Niken, Intan, terima kasih untuk selalu
berbagi tawa, tangis dan semua keluh kesah. Bersama kalian penulis sangat
menikmati masa-masa kuliah dengan indah.
15. Sahabat seperjuangan dalam menyelesaikan tugas akhir Della, Gitta, Anita,
Fatimah yang selalu berbagi saran dan kritikan untuk menyelesaikan tugas
akhir ini dengan baik.
16. Sahabat KKN 48 tahun 2015 Poncokusumo yang senantiasa mendukung
penulis untuk menyelesaikan tugas akhir dan spesial buat Mitha, Eci, Wulan
dan Weni sahabat sekamar yang mewarnai perjalanan kuliah penulis.
17. Sahabat-sahabat L’santwo yang mendukung penulis dari berbagai kota, yang
senantiasa marah jika penulis malas dalam menyelesaikan tugas akhir.
18. Sahabat serumah Peni, Tila, Neneng, Uci yang selalu ada disaat penulis
membutuhkan bantuan.
19. Untuk semua pihak yang belum disebutkan, penulis memohon maaf dan
terima kasih yang sebesar-besarnya. Semua keberhasilan yang penulis raih
tidak luput dari doa dan dukungan kalian
Semoga Allah SWT, senantiasa melimpahkan berkah dan rahmat-Nya
kepada kita semua.
Penulis menyadari bahwa tugas akhir ini masih jauh dari sempurna, oleh
karena itu dengan segala kerendahan hati, penulis mengharapkan kritik dan saran
demi sempurnanya tugas akhir ini. Akhir kata, penulis berharap bahwa tugas akhir
dapat bermanfaat bagi kita semua, khususnya bagi rekan-rekan di bidang farmasi.
Billahittaufiq wal Hidayah,
Wassalamu’allaikum warohmatullahi wabarokatuh
Malang, 11 Juni 2016
Penulis
Fitriansyah Bachruddin
vi
DAFTAR ISI
Halaman
KATA PENGANTAR ...................................................................................
iv
ABSTRACT .....................................................................................................
viii
ABSTRAK .......................................................................................................
ix
DAFTAR ISI ....................................................................................................
x
DAFTAR TABEL ............................................................................................
xiv
DAFTAR GAMBAR ......................................................................................
xv
DAFTAR LAMPIRAN ...................................................................................
xvi
BAB I PENDAHULUAN ...............................................................................
1
1.1 Latar Belakang .......................................................................................
1
1.2 Rumusan Masalah ..................................................................................
5
1.3 Tujuan Penelitian ...................................................................................
6
1.4 Hipotesis ................................................................................................
6
1.5 Manfaat Penelitian .................................................................................
6
BAB II TINJAUAN PUSTAKA .....................................................................
7
2.1 Tinjauan Tentang Nyeri ..........................................................................
7
2.1.1 Definisi Nyeri ................................................................................
7
2.1.2 Klasifikasi Nyeri ............................................................................
7
2.1.3 Reseptor dan Rangsang Nyeri .......................................................
9
2.1.4 Mediator Nyeri...............................................................................
10
2.1.5 Mekanisme Nyeri...........................................................................
10
2.1.6 Respon Nyeri .................................................................................
11
2.2 Tinjauan Tentang Analgesik ....................................................................
12
2.2.1 Analgetik Opioid/Narkotika .................................................................
12
vii
2.2.2 Analgetik Perifer/Non Narkotik ...........................................................
13
2.3 Tinjauan Tentang Bahan Sintesis ............................................................
14
2.3.1 p-aminofenol .....................................................................................
14
2.3.2 Pentanoil Klorida ..............................................................................
15
2.4 Tinjauan Tentang Reaksi Asilasi .............................................................
15
2.5 Tinjauan Tentang Kemurnian dan Identifikasi Senyawa.........................
16
2.5.1 Tinjauan Tentang Titik Lebur ...............................................................
16
2.5.2 Tinjauan Tentang Kromatografi Lapis Tipis ........................................
16
2.5.3 Tinjauan Tentang Identifikasi Senyawa menggunakan
Spektrofotometer Ultraviolet ..................................................................
17
2.5.4 Tinjauan Tentang Identifikasi Senyawa menggunakan
Spektrofotometer Inframerah (IR) ..........................................................
18
2.5.5 Tinjauan Tentang Identifikasi Senyawa menggunakan
Spektrometer Resonansi Magnetik Inti (1H-NMR) ...............................
18
2.6 Tinjauan Tentang Pengujian Aktivitas Analgesik ...................................
19
2.6.1 Metode Geliat ................................................................................
19
2.6.2 Metode Listrik ...............................................................................
20
2.6.3 Metode Panas .................................................................................
20
2.6.4 Metode Mekanik ............................................................................
20
2.7 Tinjauan Tentang Penentuan ED50 ..........................................................
21
BAB III Kerangka Konseptual ................................................................................
22
3.1 Kerangka Konseptual Penelitian ..................................................................
22
3.2 Skema Kerangka Konseputual .....................................................................
24
BAB IV BAHAN, ALAT DAN METODE PENELITIAN ....................................
24
4.1 Bahan Penelitian ...........................................................................................
24
4.1.1 Bahan Kimia .......................................................................................
24
4.1.2 Hewan Coba yang digunakan Memenuhi Kriteria .............................
24
viii
4.2 Alat Penelitian ..............................................................................................
24
4.3 Tempat dan Waktu Penelitian ......................................................................
25
4.4 Metode Penelitian .........................................................................................
25
4.4.1 Prosedur Sintesis Senyawa N-(4-Hidroksifenil Pentanamida ............
25
4.5 Analisis Hasil Senyawa Preparasi ................................................................
26
4.5.1 Pemeriksaan Organoleptis ..................................................................
26
4.5.2 Pemeriksaan Jarak Lebur....................................................................
26
4.5.3 Identifikasi dengan Kromatografi Lapis Tipis ...................................
26
4.6 Identifikasi Struktur Senyawa N-(4-Hidroksifenil) Pentanamida ................
27
4.6.1 Identifikasi Struktur dengan Spektrofotometer UV-Vis ....................
27
4.6.2 Identifikasi Struktur dengan Spektrofotometer IR .............................
27
4.6.3 Identifikasi Struktur dengan Spektrometer Resonansi Magnet Inti
(1H-NMR)..........................................................................................
28
4.7 Uji Aktivitas Analgesik ................................................................................
28
4.7.1 Persiapan Sebelum Uji Aktivitas ........................................................
28
4.7.2 Pembuatan Larutan Asam Asetat 0,6% v/v dan CMC-Na 0,5 b/v .....
29
4.7.3 Pengaturan Dosis ................................................................................
29
4.7.4 Pembuatan Sediaan Uji ......................................................................
30
4.7.5 Pemberian Sediaan Uji pada Mencit ..................................................
30
4.7.6 Pelaksanaan Uji Aktivitas ..................................................................
30
4.8 Analisis Data ................................................................................................
31
4.8.1 Analisis Statistik ANOVA .................................................................
31
4.8.2 Penentuan Hambatan Nyeri ................................................................
31
4.8.3 Kerangka Operasional ........................................................................
33
BAB V HASIL PNELITIAN ..................................................................................
35
5.1 Senyawa Hasil Modifikasi ............................................................................
35
ix
5.1.1 Presentase Senyawa Hasil Sintesis .....................................................
35
5.2 Analisis Kualitatif Senyawa Hasil Sintesis ..................................................
35
5.2.1 Analisis Kualitatif dengan Pemeriksaan Organoleptis .......................
35
5.2.2 Analisis Kualitatif dengan Pemeriksaan Jarak Lebur.........................
35
5.2.3 Analisis Kualitatif dengan Kromatografi Lapis Tipis ........................
36
5.3 Identifikasi Struktur Senyawa Hasil Sintesis ...............................................
36
5.3.1 Identifikasi Struktur Senyawa Hasil dengan Spektrofotometer UVVis ......................................................................................................
36
5.3.2 Identifikasi Struktur Senyawa Hasil dengan Spektrofotometer IR ....
38
5.3.3 Identifikasi Struktur Senyawa Hasil dengan Spektrometer
(1H-NMR) .......................................................................................... 39
5.4 Uji Aktivitas Analgesik ................................................................................ 41
5.4.1 Penentuan Frekuensi Geliat ................................................................
41
5.4.2 Analisis Data dengan ANOVA ..........................................................
43
5.4.3 Perhitungan % Hambatan Nyeri .........................................................
43
5.4.4 Penentuan ED50
BAB VI PEMBAHASAN .......................................................................................
46
BAB VII KESIMPULAN DAN SARAN ...............................................................
51
7.1 Kesimpulan ...................................................................................................
51
7.2 Saran .............................................................................................................
51
DAFTAR PUSTAKA .............................................................................................
52
LAMPIRAN ............................................................................................................
56
x
DAFTAR TABEL
Tabel
Halaman
V. 1 Hasil Pemeriksaan Organoleptis Senyawa Hasil Sintesis ........................
35
V. 2 Hasil Pemeriksaan Jarak Lebur Senyawa Hasil Sintesis..........................
35
V. 3 Hasil Pemeriksaan KLT ...........................................................................
36
V. 4 Karakteristik Spektra Inframerah .............................................................
39
V. 5 Karakteristik Spektra 1H-NMR Senyawa p-aminofenol ..........................
40
1
V. 6 Karakteristik Spektra H-NMR Senyawa Uji...........................................
41
V. 7 Frekuensi Geliat .......................................................................................
42
V. 8 Presentase Hambatan................................................................................
43
V. 9 ED50 Aktivitas Analgesik .........................................................................
45
xi
DAFTAR GAMBAR
Gambar
Halaman
1. 1 Struktur Paracetamol .................................................................................
3
1. 2 Sintesis dari N-(4-hidroksifenil) pentanamida ..........................................
5
2. 1 Struktur p-aminofenol ...............................................................................
14
2. 2 Struktur Pentanoil Klorida ........................................................................
15
2. 3 Reaksi Asilasi Secara Umum ....................................................................
15
3.1 Skema Kerangka Konseptual .....................................................................
23
4. 1 Sintesis dari N-(4-hidroksifenil) pentanamida ..........................................
25
4. 2 Skema Sintesis Senyawa ...........................................................................
34
4. 3 Skema Uji Aktivitas ..................................................................................
35
5. 1 Spektra Ultraviolet p-aminofenol ..............................................................
37
5. 2 Spektra Ultraviolet N-(4-Hidroksifenil) Pentanamida ..............................
37
5. 3 Spektra Inframerah p-aminofenol .............................................................
38
1
5. 5 Spektra H-NMR p-aminofenol dalam pelarut DMSO-D6 .......................
40
5. 6 Spektra 1H-NMR N-(4-Hidroksifenil) Pentanamida .................................
41
5. 7 Kurva Hubungan antara log dosis dengan % Hambatan Nyeri Senyawa N-(4Hidroksifenil) Pentanamida ......................................................................
44
5. 8 Kurva Hubungan antara log dosis dengan % Hambatan Nyeri
Paracetamol ...............................................................................................
44
6.1 Struktur Senyawa N-(4-Hidroksifenil) Pentanamida .................................
48
xii
DAFTAR LAMPIRAN
Lampiran
Halaman
1
Daftar Riwayat Hidup ...............................................................................
56
2
Surat Pernyataan .......................................................................................
57
3
Perhitungan Presentase Akhir ...................................................................
58
4
Perhitungan Dosis .....................................................................................
59
5
Perhitungan % hambatan ..........................................................................
62
6
Perhitungan ED50 ......................................................................................
63
7
Hasil analisis dengan ANOVA (oneway anova).......................................
64
8
Tabel R ......................................................................................................
67
9
Tabel F ......................................................................................................
68
10 Skema Sintesis Senyawa N-(4-Hidroksifenil) Pentanamida .....................
69
11 Gambar Hasil Penelitian ...........................................................................
70
xiii
DAFTAR PUSTAKA
Adeyemi. 2001. Analgesic and Anti-inflammatory Effects of The Aqueous Extract
of Leaves of Persea americana Mill. (Lauraceae). Italy: J. Fitoterapia, 73,
Elsevier, Indena
Anonim.1995. Farmakope Indonesia Edisi 4. Jakarta: Depkes RI
Anonim. 2011. Penuntun Praktikum Kimia Organik Sintetik. Fakultas Farmasi,
UMI, Makassar.
Arthur, Guyton. 1994. Buku Ajar Fisiologi Kedokteran. Terjemahan Adji Darma
dkk, Edisi 7, Buku Kedokteran EGC, Jakarta
Chemical Book. 2010. Valeryl Chloride.http://www.chemicalbook.com/
ChemicalProductProperty_EN_CB9422913.htm.01 November 2015
Clayden, Greeves, Warren & Wothers, 2001.Organic Chemistry. Oxford
University Press, New York
Darsono, Lusiana. 2002. Diagnosis dan Terapi Intoksikasi Salisilat dan
Paracetamol. Jurnal KimiaVol. 2, No. 1.
Day, R.D. Jr., Underwood. 1990. Analisa Kimia Kuantitatif, Edisi 4. Erlangga
Diphalma, J. R., Digregorio, G. J. 1986. Basic Pharmacology in Medicine.
3th ed. New York: Mcgraw-hill Publishing Company.
Dipiro, J.T., et al. 2005. Pharmacotherapy Handbook Sixth edition. The Mc.
Graw Hill Company. USA.
Ekowati, J., Dyah, N.W., Astika, G.N., Budiati, T., 2010. Sintesis Asam ortometoksi-sinamat dari Material Awal o-metoksibenzaldehida dan Uji
Aktivitas Analgesiknya. Airlangga J. of Pharmacy, Vol. 8(2)
Fessenden, RJ., Fessenden, JS.1999a. Kimia Organik Jilid I, Edisi 3.Jakarta:
Binarupa Aksara
Fessenden, RJ., Fessenden, JS.1999b. Kimia Organik Jilid I, Edisi 3.Jakarta:
Binarupa Aksara
Fitria, A. 2014.Skripsi.Sintesis Senyawa 4-Hidroksifenilbenzamida dan Uji
Aktivitas Analgetik pada Mencit (Mus musculus). Malang: Jurusan Farmasi,
FIKES, Universitas Muhammadiyah Malang.
Gandjar, GI. Rohman, A. 2012.Analisis Obat Secara Spektrofotometri dan
Kromatografi.Yogyakarta: Pustaka Ilmu
Gilang. 2010. Analgesik non-opioid atau NSAID/OAINS.
xiv
Gupta, S., Khadivar, PV, Mathur, KC, 2003.Topological Modelling of Analgesia.
Dalam: Janda, KD. Bioorganic & Medical Chemistry.Oxford: Elsivier 11
(8).
Gunawan, Aris. 2009. Perbandingan Efek Analgesik antara Paracetamol dengan
Kombinasi Paracetamol dan Kafein pada Mencit. Jurnal Biomedika,
Volume 1, Nomor 1.
Hart, H., Craine, L.E., Hart, D.J. 2003. Kimia Organik, Suatu Kuliah Singkat.
Jakarta: Erlangga.
Katzung, B.G., 2002. Farmakologi Dasar dan Klinik, Edisi 8, Buku 2, Jakarta:
Penerbit Salemba Medika
Katzung, B.G., 2011. Farmakologi Dasar dan Klinik, Edisi 10, Jakarta: Penerbit
Buku Kedokteran EGC
Kelompok Kerja Ilmiah Phyto Medica. 1993.Penapisan Farmakologi, Pengujian
Fitokimia dan Pengujian Klinik. Jakarta: Depkes Republik Indonesia.
Khopkar, S.M.1990. Konsep Dasar Kimia Analitik. Jakarta. Penerbit Universitas
Indonesia
Khopkar, S.M.2003. Konsep Dasar Kimia Analitik. Jakarta. Penerbit Universitas
Indonesia
Koda-Kimble, M.A., dan Young L.Y., 2001, Applied Therapetics : Clinical Use
of Drugs, 7th Ed, Lippincott Williams and Wilkins, USA.
Krosen, dkk. 1990. Chemistry General Organic. Mc Grow Hill, Inc, USA
Lullman, H., Mohr, K., Zielger, A. dan Bieger, D. 2000. Color Atlas of
Pharmacology2nd Ed. Thieme Stuttgard: New York.
Manihuruk, E. 2000. Skripsi: Aktivitas Analgesik Daun Dewa (Gynura
procumbens (Lour.) Merr. dan Gynura pseudochina (L.) DC.) pada Mencit
Dengan Metode Geliat. Jatinangor: Jurusan Farmasi, FMIPA, Universitas
Padjadjaran.
Mulja, M., Suherman. 1995. Analisis Instrumental. Surabaya: Airlangga
University Press
Pine, S.H. 1988. Kimia Organik Terbitan Keempat. Bandung: Penerbit ITB
Prasetyo,S.2010. Konsep
Yogyakarta
dan
Proses
xv
Keperawatan
Nyeri.
Graha
Ilmu.
Pujono. 1984.Modifikasi Molekul Paracetamol dengan Menutupi Gugus
Toksigenik (Untuk Menghambat Pembentukan Arilamin). Tesis Program
Strata II. UGM, Yogyakarta.
Ritmaleni & Nurcahyani, W. 2006. Sintesis 4-fenil-3,4-tetrahidroindeno[2,1]pirimidin-2-on (LR-1). Majalah Farmasi Indonesia
Sartono., 1993. Pengaruh Pemberian Dosis Tunggal Paracetamol Terhadap
Komposisi Metabolit Paracetamol Dalam Urin Tikus Jantan Malnutrisi.
Dalam: Darsono, I., 2002. Diagnosis dan Terapi Intoksikasi Salisilat dan
Paracetamol.
Sartono. 1996. Obat-obat Bebas Dan Bebas Terbatas.Jakarta: Penerbit
PT.Gramedia Pustaka Utama.
Setiawan, Trisnowati, dan Dadan Hermawan. 2006. Sintesis Natrium
Pentagamavunonat Dan Uji Stabilitasnya Menggunakan Spektrofotometer
Uv-Visible.Purwokerto: Universitas Jendral Soedirman.
Silverstein, R. M. 1986. Penyidikan Spektrometrik Senyawa OrganikEdisi 4.
Terjemahan A. J. Hartomo dan Anny Victor Purba. Erlangga. Jakarta.
Siswandono dan Soekardjo, B., 2000, Kimia Medisinal 2.Surabaya: Airlangga
University
Siswandono dan Soekardjo, B., 2008, Kimia Medisinal 2.Surabaya: Airlangga
University
Siswandono., Susilowati, R. 2000. Hubungan Kuantitatif Struktur dan Aktifitas
dalam Rancangan Obat.Dalam: Siswandomo., Soekardjo, B (Eds). Kimia
Medisinal Edisi I. Surabaya: Airlangga University Press.
Skoog, D. A., F. J. Holler and T. A. Nieman.1998. Principles of Instrumental
Analysis,5th edition.USA: Saunders College Publishing
Smeltzer, Suzanne C .2001. Keperawatan Medikal Bedah Brunner dan Suddart.
Edisi 8, Vol 2. Jakarta : Buku kedokteran
Smeltzer, Suzanne C. dan Bare, Brenda G. 2002.Buku Ajar Keperawatan Medikal
Bedah Brunner dan Suddarth (Ed.8, Vol. 1,2). Alih bahasa oleh Agung
Waluyo…(dkk), EGC, Jakarta.
Soekardjo, B., 1997.Sintesis dan Uji Aktivitas Antibakteri Senyawa 3,4diklorobenzoil-N-ampisillin. Cermin Dunia Farmasi.
Sunaryo. (1995). Perangsang Susunan Saraf Pusat. Dalam: Farmakologi dan
Terapi. Edisi keempat. Jakarta: FK UI Press.
xvi
Supratman, U. 2010. Elusidasi Struktur Senyawa Organik: Metode Spektroskopi
Untuk Penentuan Struktur Senyawa Organik. Widya Padjajaran, Bandung
Susilowati, S.S. dan Chasani, M., 2003.Sintesis Senyawa Turunan p-aminofenol
Serta Uji Aktivitas Analgetika dan Antiinflamasinya Pada Mencit dan Tikus
Putih. Laporan Penelitian SPP/DPP Universitas Jenderal Soedirman,
Purwokerto.
Sylvia Anderson Prince & Lorraine McCarty Wilson. 2005. Patofisiologi Konsep
Klinik Proses-Proses Penyakit. Buku 2 Edisi 4. Jakarta : EGC
Tamsuri Anas. 2007. Konsep dan Penatalaksanaan Nyeri. Jakarta : EGC
Tjay, TH., Rahardja, K. 2002. Obat-Obat Penting: Khasiat, Penggunaan, dan
Efek Sampingnya, Edisi Kelima. Jakarta: PT. Elex Media Komputindo.
Tjay, T. H., dan Rahardja, K. (2007). Obat-Obat Penting Khasiat, Penggunaan,
dan Efek-Efek Sampingnya. Edisi ke VI. Jakarta: PT Elex Media
Komputindo
Vogel, H.G., 2002. Drug Discovery and Evaluation Pharmacologycal Assays.
Springer-Verley Berlin, Deidelbarg, New York
Vohora, S.B. and P.C. Dandiya. 1992. Herbal Analgesic Drugs. Italy: J.
Fitoterapia, LXIII (3), Elsevier, Indena.
Wilmana, PF. 1995. Analgesik-Antipiretik Analgesik Anti Inflamasi Nonsteroid
dan Obat Pirai. Dalam: Ganiswarni, SG. (Eds). Farmakologi dan Terapi
Edisi 4.Jakarta: Bagian Farmakologi Fakultas Kedokteran Universitas
Indonesia.
Willette, R.E., 1982.Analgesic Agents.Dalam J.N. Delgado dan W. A. Remers
(eds.) Wilson and Gisvold’s Textbook of Organic Medicinal and
Pharmacetical Chemistry, 8th Ed. J.B. Lippincott, Philadelphia.
Wuryaningsih, L.E., M.A. Rarome, T. Windono. 1996. Uji Analgesik Ekstrak
Etanol Kering Rimpang Kencur Asal Purwodadi pada Mencit Dengan
Metode Geliat (Writhing Reflex Test), 3.
Yudhowibowo II, Satoto HH, Sasongko H. 2011. Obat Obat Anti Nyeri. Jurnal
Anestesiologi Indonesia
xvii
BAB I
PENDAHULUAN
1.1
Latar belakang
Nyeri adalah pengalaman sensori dan emosional yang tidak menyenangkan
akibat dari kerusakan jaringan yang aktual atau potensial. Nyeri adalah alasan
utama seseorang untuk mencari bantuan perawatan kesehatan. Nyeri terjadi
bersama banyak proses penyakit atau bersamaan dengan beberapa pemeriksaan
diagnostik atau pengobatan. Nyeri sangat mengganggu dan menyulitkan lebih
banyak orang dibanding suatu penyakit manapun (Smeltzer, 2001).
Intensitas nyeri gambaran seberapa parah nyeri yang dirasakan individu.
Pengukuran intensitas nyeri sangat subyektif dan individual, dan kemungkinan
nyeri dalam intensitas yang sama dirasakan sangat berbeda oleh dua orang yang
berbeda. Pengukuran nyeri dengan pendekatan obyektif yang paling mungkin
adalah menggunakan respon fisiologi tubuh terhadap nyeri itu sendiri (Tamsuri,
2006).
Persepsi nyeri menjadi sangat subjektif tergantung kondisi emosi dan
pengalaman emosional sebelumnya. Toleransi terhadap nyeri meningkat bersama
pengertian, simpati, persaudaraan, alih pengertian, pemberian analgesik,
ansiolitik, antidepresan, dan pengurangan gejala. Sedangkan toleransi menurun
pada keadaan marah, cemas, kebosanan, kelelahan, depresi, penolakan sosial,
isolasi mental, dan keadaan yang tidak menyenangkan. Plastisitas saraf sentral
maupun perifer menjadi dasar pengetahuan nyeri patologik atau yang diidentikan
sebagai nyeri kronik. Nyeri pasca operasi memicu respon stress yaitu respon
neuro endokrin yang berpengaruh pada mortalitas dan berbagai morbiditas
pascaoperasi. Nyeri operasi bersifat self limiting (tidak lebih dari 7 hari)
(Yudhowibowo IIet.al, 2011).
Analgetik adalah obat yang digunakan untuk meredakan rasa nyeri. Obat
analgetik dibagi ke dalam dua kelompok, yaitu obat golongan opioid dan NSAID.
Golongan Opioid bekerja pada sistem saraf pusat, sedangkan golongan NSAID
bekerja di reseptor saraf perier dan sistem saraf pusat(Katzung BG, 2002).
1
2
Analgesiknarkotik digunakan untuk mengurangi rasa nyeri yang sedang
sampai berat,sedangkan analgesik non narkotik digunakan untuk menghilangkan
rasanyeri yang ringan sampai sedang (Siswandono & Soekardjo, 2000).Analgesik
antipiretika dan obat anti radang bukan steroid atau Non Steroidal Antiinflamatory
Drugs (NSAIDs) merupakan obat analgesik nonnarkotik. Analgesik antipiretik
digunakan untuk pengobatan simptomatik yaitu hanya meringankan gejala
penyakit, tidak menyembuhkan atau
menghilangkan penyebab penyakit
(Siswandono & Soekardjo,2000). Obatanti radang bukan steroid (NSAIDs)
mempunyai aktivitas menghambatbiosintesis dan pengeluaran prostaglandin
dengan cara memblok secaraterpulihkan enzim siklooksigenase sehingga dapat
menurunkan gejala keradangan. Obat-obat NSAIDs secara kimiawi dibagi
menjadi duakelompok besar, yaitu NSAIDs turunan karboksilat dan turunan
asamenolat.
Turunan
karboksilat
meliputi
turunan
asam
asetat
(diklofenak,indometasin), turunan asam salisilat (aspirin, benorilat), turunan
asampropionat
(ibuprofen,
ketoprofen)
dan
turunan
asam
fenamat
(asammefenamat) sedangkan turunan asam enolat meliputi turunan prednizolon
(fenilbutazon) dan turunan oksikam (piroksikam) (Wilmana, 2007).
Semua obat analgetik non opioid bekerja melalui penghambatan
siklooksigenase. Paracetamol menghambat siklooksigenase sehingga konversi
asam arakhidonat menjadi prostaglandin terganggu. Setiap obat menghambat
siklooksigenase secara berbeda. Paracetamol menghambat siklooksigenase pusat
lebih kuat dari pada aspirin, inilah yang menyebabkan Paracetamol menjadi obat
antipiretik yang kuat melalui efek pada pusat pengaturan panas. Paracetamol
hanya mempunyai efek ringan pada siklooksigenase perifer. Inilah yang
menyebabkan Paracetamol hanya menghilangkan atau mengurangi rasa nyeri
ringan sampai sedang. Paracetamol tidak mempengaruhi nyeri yang ditimbulkan
efek langsung prostaglandin, ini menunjukkan bahwa Paracetamol menghambat
sintesa prostaglandin dan bukan blokade langsung prostaglandin. Obat ini
menekan efek zat pirogen endogen dengan menghambat sintesa prostaglandin,
tetapi demam yang ditimbulkan akibat pemberian prostaglandin tidak dipengaruhi,
demikian pula peningkatan suhu oleh sebab lain, seperti latihan fisik. (Aris 2009)
3
Paracetamol merupakan obat analgetik non narkotik dengan cara kerja
menghambat sintesis prostaglandin terutama di Sistem Syaraf Pusat (SSP).
Paracetamol digunakan secara luas di berbagai negara baik dalam bentuk sediaan
tunggal sebagai analgetik-antipiretik maupun kombinasi dengan obat lain dalam
sediaan obat flu, melalui resep dokter atau yang dijual bebas. (Lusiana Darsono
2002). Paracetamol adalah p-aminofenol yang merupakan metabolit fenasetin dan
telah digunakan sejak tahun 1893 (Wilmana, 1995). Paracetamolmempunyai daya
kerja analgetik, antipiretik, tidak mempunyai daya kerja anti radang dan tidak
menyebabkan iritasi serta peradangan lambung (Sartono,1993). Hal ini
disebabkan Paracetamol bekerja pada tempat yang tidak terdapat peroksid
sedangkan pada tempat inflamasi terdapat lekosit yang melepaskan peroksid
sehingga efek anti inflamasinya tidak bermakna. Berikut adalah struktur dari
Paracetamol:
Gambar 1.1Struktur Paracetamol
Paracetamol berguna untuk nyeri ringan sampai sedang, seperti nyeri
kepala, mialgia, nyeri paska melahirkan dan keadaan lain (Katzung, 2011).
Paracetamol, mempunyai daya kerja analgetik dan antipiretik sama dengan
asetosal, meskipun secara kimia tidak berkaitan. Tidak seperti Asetosal,
Paracetamol tidak mempunyai daya kerja antiradang, dan tidak menimbulkan
iritasi dan pendarahan lambung. Sebagai obat antipiretika, dapat digunakan baik
Asetosal, Salsilamid maupun Paracetamol.Diantara ketiga obat tersebut,
Paracetamol mempunyai efek samping yang paling ringan dan aman untuk anakanak. Untuk anak-anak di bawah umur dua tahun sebaiknya digunakan
Paracetamol, kecuali ada pertimbangan khusus lainnya dari dokter. Dari penelitian
pada anak-anak dapat diketahui bahwa kombinasi Asetosal dengan Paracetamol
bekerja lebih efektif terhadap demam daripada jika diberikan sendiri-sendiri.
(Sartono 1996).
Senyawa p-aminofenol merupakan suatu senyawa analgetika kuat dan
antiinflamasi lemah yang sangat toksik. Hal yang perlu dilakukan untuk
4
mengurangi toksisitas dan menambah aktivitasnya dilakukan modifikasi molekul
yaitu pengubahan atau penambahan gugus fungsi yang terdapat pada paminofenol. Pengubahan dapat dilakukan pada gugus amino, pada gugus hidroksi
fenolik atau pada kedua gugus amino dan hidroksi fenolik (Willette, 1982).
Modifikasi struktur Paracetamol dilakukan untuk mendapatkan senyawa
bioaktif yang baru dengan aktivitas analgesik yang optimal dan toksisitas yang
minimal. Pada awalnya pengembangan obat baru bersifat coba-coba (trial and
error) sehingga memerlukan biaya yang sangat mahal. Untuk mengurangi resiko
tersebut, dilakukanlah rancangan obat (Siswando dan Sukohardjo, 2000).
Pada penelitian sebelumnya dilakukan reaksi benzoilasi gugus amina paminofenol dengan benzoilklorida diperoleh4-Hidroksifenilbenzamida (log P =
2,45)(Fitria, 2014).Peningkatan harga log P yang merupakan parameter lipofilik
pada senyawa turunan menunjukkan peningkatan penembusan senyawa ke dalam
membran biologis. Harga MR merupakan parameter sifat sterik yang dapat
mempengaruhi keserasian interaksi obat-reseptor (Siswandono dan Susilowati,
2000).
Pada penelitian kali ini dilakukan modifikasi struktur senyawa p-aminofenol
untuk
mengembangkan senyawa
baru
turunan
p-aminofenolyaitu
N-(4-
hidroksifenil) pentanamida dengan melakukan reaksi asilasi dengan menempelkan
gugus amina menggunakan reaksi Schotten-Baumannyang dimodifikasi. Sebagai
pelarut digunakan aseton yang merupakan pelarut semi polar yang mampu
melarutkan senyawa organik dan juga berbagai garam. Pelarut semi polar juga
lebih mendorong arah reaksi substitusi nukleofilik 2 karena tidak membantu
terjadinya ionisasi dibandingkan pelarut polar (air) yang mendorong reaksi
substitusi nukleofilik 1 karena terjadinya ionisasi ion (Fessenden & Fessenden,
1999).
Reaksi p-aminofenol dengan pentanoil klorida menghasilkan senyawa baru
yaitu N-(4-hidroksifenil) pentanamida yang didapat dengan substitusi gugus
nukleofil pada atom pentanoil klorida, dapat dilihat sebagai berikut:
5
Gambar 1.2 Sintesis dari N-(4-hidroksifenil) pentanamida
Senyawa hasil sintesis dilakukan uji organoleptis, uji kemurniansenyawa
dengan uji titik leleh dan kromatografi lapis tipis. Uji identifikasistruktur hasil
sintesis menggunakan spektrofotometer UV, spektrofotometer inframerah (IR),
danspektrometer resonansi magnetik inti (1H-NMR).Sedangkan untuk pengujian
aktivitas analgesik, digunakan beberapa metode yaitu metode kimia (hewan coba
diberi bahan penginduksi nyeri sepertiasam asetat, fenilkuinon, bradikinin),
metode panas (dengan carapemanasan di hot plate), metode elektrik dengan
stimulasi listrik, metodemekanik (Vogel, 2002).
Pada penelitian ini, untuk menguji senyawa N-(4-hidroksifenil) pentanamida
akan dilakukan pengujian aktivitas analgesik yang digunakan adalah metode
stimulasi kimiawi pada hewan coba. Metode ini dipilih karena senyawa kimia
yang akan diujidiasumsikan memiliki efek analgesik, yang mana nyeri terjadi
akibatinduksi kimiawi berhubungan dengan faktor inflamasi. Respon nyeri
yangtampak akibat rangsangan kimia ini adalah menggeliatnya mencit
setelahpemberian senyawa penginduksi nyeri (asam asetat), metode ini disebut
writhing test (Vogel, 2002).
1.2
Rumusan Masalah
Berdasarkan uraian diatas rumusan masalah pada penelitian ini adalah:
1. Apakah senyawa N-(4-hidroksifenil) pentanamida dapat dihasilkan melalui
modifikasi struktur p-aminofenol dengan pentanoilklorida?
2. Apakah senyawa N-(4-hidroksifenil) pentanamida mempunyai aktivitas
analgesik yang lebih besar dibandingkan Paracetamol?
6
1.3
Tujuan Penelitian
1. Mendapatkan senyawa N-(4-hidroksifenil) pentanamida melalui modifikasi
struktur antara p-aminofenol dengan pentanoilklorida.
2. Mengetahui aktivitas analgesik senyawa N-(4-hidroksifenil) pentanamida pada
mencit (Mus musculus) dan membandingkan aktivitas analgesiknya dengan
Paracetamol.
1.4
Hipotesis
1. Senyawa N-(4-hidroksifenil) pentanamida dapat dihasilkan melalui sintesis
struktur antara p-aminofenol dengan pentanoilklorida.
2. Senyawa N-(4-hidroksifenil) pentanamida memiliki aktivitas analgesik pada
mencit (Mus musculus) dan aktivitas analgesiknya lebih besar dibandingkan
dengan Paracetamol.
1.5
Manfaat penelitian
Dengan adanya penelitian ini diharapkan terbentuknya senyawa baru N-(4-
hidroksifenil) pentanamida yang memiliki aktivitas analgesik dalam bidang
kefarmasian sehingga dapat menjadi acuan dalam pengembangan obat baru
melalui sintesis senyawa obat yang pernah ada seperti Paracetamol, yang memiliki
aktivitas lebih besar yang dapat digunakan sebagai calon obat analgesik stelah
melalui uji praklinik dan klinik obat.
FITRIANSYAH BACHRUDDIN
SINTESIS SENYAWA N-(4-HIDROKSIFENIL)
PENTANAMIDA DAN UJI AKTIVITAS ANALGESIK
PADA MENCIT (Mus musculus)
PROGRAM STUDI FARMASI
FAKULTAS ILMU KESEHATAN
UNIVERSITAS MUHAMMADIYAH MALANG
2016
Lembar Pengesahan
SINTESIS SENYAWA N-(4-HIDROKSIFENIL)
PENTANAMIDA DAN UJI AKTIVITAS ANALGESIK
PADA MENCIT (Mus musculus)
SKRIPSI
Dibuat untuk memenuhi syarat mencapai gelar Sarjana Farmasi pada
Program Studi Farmasi Fakultas Ilmu Kesehatan Universitas
Muhammadiyah Malang
2016
Oleh:
FITRIANSYAH BACHRUDDIN
NIM : 201210410311087
Disetujui Oleh:
Pembimbing II
Pembimbing I
Sovia Aprina Basuki, S.Farm, M.Si., Apt
NIP. 11408040452
Dr. Bambang Tri Purwanto, MS., Apt
NIP. 195710061985031003
ii
Lembar Pengujian
SINTESIS SENYAWA N-(4-HIDROKSIFENIL)
PENTANAMIDA DAN UJI AKTIVITAS ANALGESIK
PADA MENCIT (Mus musculus)
SKRIPSI
Telah Diuji dan Dipertahankan di Depan Tim Penguji pada
Tanggal 11 Juni 2016
Oleh:
FITRIANSYAH BACHRUDDIN
NIM : 201210410311087
Disetujui Oleh:
Penguji I
Penguji II
Sovia Aprina Basuki, S.Farm, M.Si., Apt
NIP . 11408040452
Dr. Bambang Tri Purwanto, MS., Apt
NIP. 195710061985031003
Penguji III
Penguji IV
Dra. Uswatun Chasanah M.Kes., Apt
NIP. 114.0704.0448
Drs. H. Achmad Inoni , Apt
NIP.0020124205
iii
KATA PENGANTAR
Bismillahirrohmanirrohim
Assalamualaikum warohmatullahi wabarokatuh
Puji syukurpenulis hanturkan kepada Allah SWT yang telah memberikan
kenikmatan yang tidak ada hentinya. Berkat hidayah dan inayah-Nyapenulis dapat
menyelesaikan tugas akhir ini dengan judul “Sintesis Senyawa N-(4Hidroksifenil) Pentanamida dan Uji Aktivitas Analgesik Pada Mencit (Mus
musculus)”.
Taklupa shalawat dan salam semoga senantiasa tercurahkan junjungan
kepada
Nabiullah Muhammad SAW, keluarganya, para sahabatnya hingga
kepada umatnya hingga akhir zaman.
Dengan
selesainya
penulisan
Tugas
Akhir
ini,
penulis
ingin
menyampaikan rangkaian terimakasih yang sebesar-besarnya kepada orang-orang
yang telah berjasa dan senatiasa memberikan bimbingan dan ilmu pengetahuan
selama penulis menempuh pendidikan di Universitas Muhammadiyah Malang,
diantaranya yakni:
1. Allah SWT sebagai Sang pencipta yang selalu memberikan nikmat berupa
kesehatan, kekuatan, taufiq dan hidayah-Nya dalam menjalani hidup di dunia
ini dengan penuh ketekunan, tawakal, serta kesabaran.
2. Kepada kedua Orang Tuaku tersayang Ayahanda Hady Bachruddin, SH., MH
dan Ibunda Ramla Natsir tercinta serta keluarga besar yang berada di Kota
Ternate yang senantiasaselalu mendoakanku, memberikan materi serta
motivasi yang sangat mendukungku dalam menyelesaikan studi di negeri
perantauan ini.
3. Saudara-saudaraku yang kusayangi, tak kenal lelah memberikan dorongan
berupa motivasi selama aku menjalani studi di Farmasi UMM, Ridwansyah
Bachruddin, Hardiansyah Bachruddin, Rachmawati Bachruddin, Widy
Apriyanto, Dwi Nur Iman, Dwi Widya, Tri Fitria, dua kakak iparku tercinta
yang selalu memberikan dukungan maupun doa Sukmawati dan Laraswati,
dan juga keponakan-keponakanku yang selalu menghiburku dengan kelucuan
mereka Aisyah dan Izzanserta buat seseorang yang setia mendengarkan
iv
keluhankuFarizh Kurniawan, semoga dari apa yang aku capai saat ini dapat
menjadi satu kebahagiaan buat kalian, karena semua ini untuk kalian.
4. Universitas Muhammadiyah Malang dan Program Studi Farmasi yang telah
memberikan sarana dan prasarana yang memadai hingga penulis dapat
menyelesaikan tugas akhir ini.
5. Kepada Ibu Nailis Syifa’, S.Farm., Apt., M.Sc selaku ketua Program Studi
Farmasi Universitas Muhammadiyah Malang yang telah memberi banyak
motivasi dan kesempatan untuk penulis menimba ilmu di Program Studi
Farmasi Universitas Muhammadiyah Malang.
6. Kepada Ibu Arina Swastika Maulita, S.Farm., Apt selaku Dosen Wali yang
tanpa kenal lelah memberikan arahanserta nasehat kepada penulis dari mulai
dari awal perkuliahan hingga penulis dapat mengakhiri perkuliahan di Jurusan
Farmasi ini.
7. Dr. Bambang Tri Purwanto, MS., Aptselaku dosen pembimbing Iyang penuh
kesabaran memberikan waktu dan tenaga dalam membimbing penulis, hingga
terselesaikannya Tugas Akhir ini. Semoga Allah dapat memberikan balasan
yang setimpal kepada beliau. Amin.
8. Sovia Aprina Basuki, S.Farm, M.Si., Apt selaku dosen pembimbing II yang
dengan teliti mengarahkan dan memberikan dorongan kepeda penulis untuk
dapat menyelesaikan tugas akhir ini dengan benar.
9. Drs. Achmad Inoni., Apt selaku dosen pnguji I yang dengan sabar memberi
arahan kepada penulis agar dapat menyelesaikan tugas akhir ini.
10. Dra.Uswatun Chasanah.,Apt selaku dosen penguji II yang tak lelah
memberikan kritik dan saran yang membangun demi kesmpurnaan tugas akhir
11. Kepada bapak dan ibu dosen Farmasi Universitas Muhammadiyah Malang
yang tak kenal lelah mengajari, mendidik dan meberikan banyak ilmunya yang
sangat bermanfaat untuk kedepannya.
12. Kepada bapak dan ibu laboran serta staf tata usaha yang selalu sabar
menerima keluhan dan senantiasa selalu memberikan arahan yang sangat
bermanfaat.
v
13. Teman-teman Farmasi angkatan 2012 yang senantiasa selalu berjuang
bersama selama 4 tahun, berbagi suka dan duka bersama. Terima kasih telah
ingin berbagi bersama penulis.
14. Sahabat setia yang selalu ada dan saling mendukung satu sama lain Della,
Gitta, Vivi, Luluk, Kartika, Wenny, Niken, Intan, terima kasih untuk selalu
berbagi tawa, tangis dan semua keluh kesah. Bersama kalian penulis sangat
menikmati masa-masa kuliah dengan indah.
15. Sahabat seperjuangan dalam menyelesaikan tugas akhir Della, Gitta, Anita,
Fatimah yang selalu berbagi saran dan kritikan untuk menyelesaikan tugas
akhir ini dengan baik.
16. Sahabat KKN 48 tahun 2015 Poncokusumo yang senantiasa mendukung
penulis untuk menyelesaikan tugas akhir dan spesial buat Mitha, Eci, Wulan
dan Weni sahabat sekamar yang mewarnai perjalanan kuliah penulis.
17. Sahabat-sahabat L’santwo yang mendukung penulis dari berbagai kota, yang
senantiasa marah jika penulis malas dalam menyelesaikan tugas akhir.
18. Sahabat serumah Peni, Tila, Neneng, Uci yang selalu ada disaat penulis
membutuhkan bantuan.
19. Untuk semua pihak yang belum disebutkan, penulis memohon maaf dan
terima kasih yang sebesar-besarnya. Semua keberhasilan yang penulis raih
tidak luput dari doa dan dukungan kalian
Semoga Allah SWT, senantiasa melimpahkan berkah dan rahmat-Nya
kepada kita semua.
Penulis menyadari bahwa tugas akhir ini masih jauh dari sempurna, oleh
karena itu dengan segala kerendahan hati, penulis mengharapkan kritik dan saran
demi sempurnanya tugas akhir ini. Akhir kata, penulis berharap bahwa tugas akhir
dapat bermanfaat bagi kita semua, khususnya bagi rekan-rekan di bidang farmasi.
Billahittaufiq wal Hidayah,
Wassalamu’allaikum warohmatullahi wabarokatuh
Malang, 11 Juni 2016
Penulis
Fitriansyah Bachruddin
vi
DAFTAR ISI
Halaman
KATA PENGANTAR ...................................................................................
iv
ABSTRACT .....................................................................................................
viii
ABSTRAK .......................................................................................................
ix
DAFTAR ISI ....................................................................................................
x
DAFTAR TABEL ............................................................................................
xiv
DAFTAR GAMBAR ......................................................................................
xv
DAFTAR LAMPIRAN ...................................................................................
xvi
BAB I PENDAHULUAN ...............................................................................
1
1.1 Latar Belakang .......................................................................................
1
1.2 Rumusan Masalah ..................................................................................
5
1.3 Tujuan Penelitian ...................................................................................
6
1.4 Hipotesis ................................................................................................
6
1.5 Manfaat Penelitian .................................................................................
6
BAB II TINJAUAN PUSTAKA .....................................................................
7
2.1 Tinjauan Tentang Nyeri ..........................................................................
7
2.1.1 Definisi Nyeri ................................................................................
7
2.1.2 Klasifikasi Nyeri ............................................................................
7
2.1.3 Reseptor dan Rangsang Nyeri .......................................................
9
2.1.4 Mediator Nyeri...............................................................................
10
2.1.5 Mekanisme Nyeri...........................................................................
10
2.1.6 Respon Nyeri .................................................................................
11
2.2 Tinjauan Tentang Analgesik ....................................................................
12
2.2.1 Analgetik Opioid/Narkotika .................................................................
12
vii
2.2.2 Analgetik Perifer/Non Narkotik ...........................................................
13
2.3 Tinjauan Tentang Bahan Sintesis ............................................................
14
2.3.1 p-aminofenol .....................................................................................
14
2.3.2 Pentanoil Klorida ..............................................................................
15
2.4 Tinjauan Tentang Reaksi Asilasi .............................................................
15
2.5 Tinjauan Tentang Kemurnian dan Identifikasi Senyawa.........................
16
2.5.1 Tinjauan Tentang Titik Lebur ...............................................................
16
2.5.2 Tinjauan Tentang Kromatografi Lapis Tipis ........................................
16
2.5.3 Tinjauan Tentang Identifikasi Senyawa menggunakan
Spektrofotometer Ultraviolet ..................................................................
17
2.5.4 Tinjauan Tentang Identifikasi Senyawa menggunakan
Spektrofotometer Inframerah (IR) ..........................................................
18
2.5.5 Tinjauan Tentang Identifikasi Senyawa menggunakan
Spektrometer Resonansi Magnetik Inti (1H-NMR) ...............................
18
2.6 Tinjauan Tentang Pengujian Aktivitas Analgesik ...................................
19
2.6.1 Metode Geliat ................................................................................
19
2.6.2 Metode Listrik ...............................................................................
20
2.6.3 Metode Panas .................................................................................
20
2.6.4 Metode Mekanik ............................................................................
20
2.7 Tinjauan Tentang Penentuan ED50 ..........................................................
21
BAB III Kerangka Konseptual ................................................................................
22
3.1 Kerangka Konseptual Penelitian ..................................................................
22
3.2 Skema Kerangka Konseputual .....................................................................
24
BAB IV BAHAN, ALAT DAN METODE PENELITIAN ....................................
24
4.1 Bahan Penelitian ...........................................................................................
24
4.1.1 Bahan Kimia .......................................................................................
24
4.1.2 Hewan Coba yang digunakan Memenuhi Kriteria .............................
24
viii
4.2 Alat Penelitian ..............................................................................................
24
4.3 Tempat dan Waktu Penelitian ......................................................................
25
4.4 Metode Penelitian .........................................................................................
25
4.4.1 Prosedur Sintesis Senyawa N-(4-Hidroksifenil Pentanamida ............
25
4.5 Analisis Hasil Senyawa Preparasi ................................................................
26
4.5.1 Pemeriksaan Organoleptis ..................................................................
26
4.5.2 Pemeriksaan Jarak Lebur....................................................................
26
4.5.3 Identifikasi dengan Kromatografi Lapis Tipis ...................................
26
4.6 Identifikasi Struktur Senyawa N-(4-Hidroksifenil) Pentanamida ................
27
4.6.1 Identifikasi Struktur dengan Spektrofotometer UV-Vis ....................
27
4.6.2 Identifikasi Struktur dengan Spektrofotometer IR .............................
27
4.6.3 Identifikasi Struktur dengan Spektrometer Resonansi Magnet Inti
(1H-NMR)..........................................................................................
28
4.7 Uji Aktivitas Analgesik ................................................................................
28
4.7.1 Persiapan Sebelum Uji Aktivitas ........................................................
28
4.7.2 Pembuatan Larutan Asam Asetat 0,6% v/v dan CMC-Na 0,5 b/v .....
29
4.7.3 Pengaturan Dosis ................................................................................
29
4.7.4 Pembuatan Sediaan Uji ......................................................................
30
4.7.5 Pemberian Sediaan Uji pada Mencit ..................................................
30
4.7.6 Pelaksanaan Uji Aktivitas ..................................................................
30
4.8 Analisis Data ................................................................................................
31
4.8.1 Analisis Statistik ANOVA .................................................................
31
4.8.2 Penentuan Hambatan Nyeri ................................................................
31
4.8.3 Kerangka Operasional ........................................................................
33
BAB V HASIL PNELITIAN ..................................................................................
35
5.1 Senyawa Hasil Modifikasi ............................................................................
35
ix
5.1.1 Presentase Senyawa Hasil Sintesis .....................................................
35
5.2 Analisis Kualitatif Senyawa Hasil Sintesis ..................................................
35
5.2.1 Analisis Kualitatif dengan Pemeriksaan Organoleptis .......................
35
5.2.2 Analisis Kualitatif dengan Pemeriksaan Jarak Lebur.........................
35
5.2.3 Analisis Kualitatif dengan Kromatografi Lapis Tipis ........................
36
5.3 Identifikasi Struktur Senyawa Hasil Sintesis ...............................................
36
5.3.1 Identifikasi Struktur Senyawa Hasil dengan Spektrofotometer UVVis ......................................................................................................
36
5.3.2 Identifikasi Struktur Senyawa Hasil dengan Spektrofotometer IR ....
38
5.3.3 Identifikasi Struktur Senyawa Hasil dengan Spektrometer
(1H-NMR) .......................................................................................... 39
5.4 Uji Aktivitas Analgesik ................................................................................ 41
5.4.1 Penentuan Frekuensi Geliat ................................................................
41
5.4.2 Analisis Data dengan ANOVA ..........................................................
43
5.4.3 Perhitungan % Hambatan Nyeri .........................................................
43
5.4.4 Penentuan ED50
BAB VI PEMBAHASAN .......................................................................................
46
BAB VII KESIMPULAN DAN SARAN ...............................................................
51
7.1 Kesimpulan ...................................................................................................
51
7.2 Saran .............................................................................................................
51
DAFTAR PUSTAKA .............................................................................................
52
LAMPIRAN ............................................................................................................
56
x
DAFTAR TABEL
Tabel
Halaman
V. 1 Hasil Pemeriksaan Organoleptis Senyawa Hasil Sintesis ........................
35
V. 2 Hasil Pemeriksaan Jarak Lebur Senyawa Hasil Sintesis..........................
35
V. 3 Hasil Pemeriksaan KLT ...........................................................................
36
V. 4 Karakteristik Spektra Inframerah .............................................................
39
V. 5 Karakteristik Spektra 1H-NMR Senyawa p-aminofenol ..........................
40
1
V. 6 Karakteristik Spektra H-NMR Senyawa Uji...........................................
41
V. 7 Frekuensi Geliat .......................................................................................
42
V. 8 Presentase Hambatan................................................................................
43
V. 9 ED50 Aktivitas Analgesik .........................................................................
45
xi
DAFTAR GAMBAR
Gambar
Halaman
1. 1 Struktur Paracetamol .................................................................................
3
1. 2 Sintesis dari N-(4-hidroksifenil) pentanamida ..........................................
5
2. 1 Struktur p-aminofenol ...............................................................................
14
2. 2 Struktur Pentanoil Klorida ........................................................................
15
2. 3 Reaksi Asilasi Secara Umum ....................................................................
15
3.1 Skema Kerangka Konseptual .....................................................................
23
4. 1 Sintesis dari N-(4-hidroksifenil) pentanamida ..........................................
25
4. 2 Skema Sintesis Senyawa ...........................................................................
34
4. 3 Skema Uji Aktivitas ..................................................................................
35
5. 1 Spektra Ultraviolet p-aminofenol ..............................................................
37
5. 2 Spektra Ultraviolet N-(4-Hidroksifenil) Pentanamida ..............................
37
5. 3 Spektra Inframerah p-aminofenol .............................................................
38
1
5. 5 Spektra H-NMR p-aminofenol dalam pelarut DMSO-D6 .......................
40
5. 6 Spektra 1H-NMR N-(4-Hidroksifenil) Pentanamida .................................
41
5. 7 Kurva Hubungan antara log dosis dengan % Hambatan Nyeri Senyawa N-(4Hidroksifenil) Pentanamida ......................................................................
44
5. 8 Kurva Hubungan antara log dosis dengan % Hambatan Nyeri
Paracetamol ...............................................................................................
44
6.1 Struktur Senyawa N-(4-Hidroksifenil) Pentanamida .................................
48
xii
DAFTAR LAMPIRAN
Lampiran
Halaman
1
Daftar Riwayat Hidup ...............................................................................
56
2
Surat Pernyataan .......................................................................................
57
3
Perhitungan Presentase Akhir ...................................................................
58
4
Perhitungan Dosis .....................................................................................
59
5
Perhitungan % hambatan ..........................................................................
62
6
Perhitungan ED50 ......................................................................................
63
7
Hasil analisis dengan ANOVA (oneway anova).......................................
64
8
Tabel R ......................................................................................................
67
9
Tabel F ......................................................................................................
68
10 Skema Sintesis Senyawa N-(4-Hidroksifenil) Pentanamida .....................
69
11 Gambar Hasil Penelitian ...........................................................................
70
xiii
DAFTAR PUSTAKA
Adeyemi. 2001. Analgesic and Anti-inflammatory Effects of The Aqueous Extract
of Leaves of Persea americana Mill. (Lauraceae). Italy: J. Fitoterapia, 73,
Elsevier, Indena
Anonim.1995. Farmakope Indonesia Edisi 4. Jakarta: Depkes RI
Anonim. 2011. Penuntun Praktikum Kimia Organik Sintetik. Fakultas Farmasi,
UMI, Makassar.
Arthur, Guyton. 1994. Buku Ajar Fisiologi Kedokteran. Terjemahan Adji Darma
dkk, Edisi 7, Buku Kedokteran EGC, Jakarta
Chemical Book. 2010. Valeryl Chloride.http://www.chemicalbook.com/
ChemicalProductProperty_EN_CB9422913.htm.01 November 2015
Clayden, Greeves, Warren & Wothers, 2001.Organic Chemistry. Oxford
University Press, New York
Darsono, Lusiana. 2002. Diagnosis dan Terapi Intoksikasi Salisilat dan
Paracetamol. Jurnal KimiaVol. 2, No. 1.
Day, R.D. Jr., Underwood. 1990. Analisa Kimia Kuantitatif, Edisi 4. Erlangga
Diphalma, J. R., Digregorio, G. J. 1986. Basic Pharmacology in Medicine.
3th ed. New York: Mcgraw-hill Publishing Company.
Dipiro, J.T., et al. 2005. Pharmacotherapy Handbook Sixth edition. The Mc.
Graw Hill Company. USA.
Ekowati, J., Dyah, N.W., Astika, G.N., Budiati, T., 2010. Sintesis Asam ortometoksi-sinamat dari Material Awal o-metoksibenzaldehida dan Uji
Aktivitas Analgesiknya. Airlangga J. of Pharmacy, Vol. 8(2)
Fessenden, RJ., Fessenden, JS.1999a. Kimia Organik Jilid I, Edisi 3.Jakarta:
Binarupa Aksara
Fessenden, RJ., Fessenden, JS.1999b. Kimia Organik Jilid I, Edisi 3.Jakarta:
Binarupa Aksara
Fitria, A. 2014.Skripsi.Sintesis Senyawa 4-Hidroksifenilbenzamida dan Uji
Aktivitas Analgetik pada Mencit (Mus musculus). Malang: Jurusan Farmasi,
FIKES, Universitas Muhammadiyah Malang.
Gandjar, GI. Rohman, A. 2012.Analisis Obat Secara Spektrofotometri dan
Kromatografi.Yogyakarta: Pustaka Ilmu
Gilang. 2010. Analgesik non-opioid atau NSAID/OAINS.
xiv
Gupta, S., Khadivar, PV, Mathur, KC, 2003.Topological Modelling of Analgesia.
Dalam: Janda, KD. Bioorganic & Medical Chemistry.Oxford: Elsivier 11
(8).
Gunawan, Aris. 2009. Perbandingan Efek Analgesik antara Paracetamol dengan
Kombinasi Paracetamol dan Kafein pada Mencit. Jurnal Biomedika,
Volume 1, Nomor 1.
Hart, H., Craine, L.E., Hart, D.J. 2003. Kimia Organik, Suatu Kuliah Singkat.
Jakarta: Erlangga.
Katzung, B.G., 2002. Farmakologi Dasar dan Klinik, Edisi 8, Buku 2, Jakarta:
Penerbit Salemba Medika
Katzung, B.G., 2011. Farmakologi Dasar dan Klinik, Edisi 10, Jakarta: Penerbit
Buku Kedokteran EGC
Kelompok Kerja Ilmiah Phyto Medica. 1993.Penapisan Farmakologi, Pengujian
Fitokimia dan Pengujian Klinik. Jakarta: Depkes Republik Indonesia.
Khopkar, S.M.1990. Konsep Dasar Kimia Analitik. Jakarta. Penerbit Universitas
Indonesia
Khopkar, S.M.2003. Konsep Dasar Kimia Analitik. Jakarta. Penerbit Universitas
Indonesia
Koda-Kimble, M.A., dan Young L.Y., 2001, Applied Therapetics : Clinical Use
of Drugs, 7th Ed, Lippincott Williams and Wilkins, USA.
Krosen, dkk. 1990. Chemistry General Organic. Mc Grow Hill, Inc, USA
Lullman, H., Mohr, K., Zielger, A. dan Bieger, D. 2000. Color Atlas of
Pharmacology2nd Ed. Thieme Stuttgard: New York.
Manihuruk, E. 2000. Skripsi: Aktivitas Analgesik Daun Dewa (Gynura
procumbens (Lour.) Merr. dan Gynura pseudochina (L.) DC.) pada Mencit
Dengan Metode Geliat. Jatinangor: Jurusan Farmasi, FMIPA, Universitas
Padjadjaran.
Mulja, M., Suherman. 1995. Analisis Instrumental. Surabaya: Airlangga
University Press
Pine, S.H. 1988. Kimia Organik Terbitan Keempat. Bandung: Penerbit ITB
Prasetyo,S.2010. Konsep
Yogyakarta
dan
Proses
xv
Keperawatan
Nyeri.
Graha
Ilmu.
Pujono. 1984.Modifikasi Molekul Paracetamol dengan Menutupi Gugus
Toksigenik (Untuk Menghambat Pembentukan Arilamin). Tesis Program
Strata II. UGM, Yogyakarta.
Ritmaleni & Nurcahyani, W. 2006. Sintesis 4-fenil-3,4-tetrahidroindeno[2,1]pirimidin-2-on (LR-1). Majalah Farmasi Indonesia
Sartono., 1993. Pengaruh Pemberian Dosis Tunggal Paracetamol Terhadap
Komposisi Metabolit Paracetamol Dalam Urin Tikus Jantan Malnutrisi.
Dalam: Darsono, I., 2002. Diagnosis dan Terapi Intoksikasi Salisilat dan
Paracetamol.
Sartono. 1996. Obat-obat Bebas Dan Bebas Terbatas.Jakarta: Penerbit
PT.Gramedia Pustaka Utama.
Setiawan, Trisnowati, dan Dadan Hermawan. 2006. Sintesis Natrium
Pentagamavunonat Dan Uji Stabilitasnya Menggunakan Spektrofotometer
Uv-Visible.Purwokerto: Universitas Jendral Soedirman.
Silverstein, R. M. 1986. Penyidikan Spektrometrik Senyawa OrganikEdisi 4.
Terjemahan A. J. Hartomo dan Anny Victor Purba. Erlangga. Jakarta.
Siswandono dan Soekardjo, B., 2000, Kimia Medisinal 2.Surabaya: Airlangga
University
Siswandono dan Soekardjo, B., 2008, Kimia Medisinal 2.Surabaya: Airlangga
University
Siswandono., Susilowati, R. 2000. Hubungan Kuantitatif Struktur dan Aktifitas
dalam Rancangan Obat.Dalam: Siswandomo., Soekardjo, B (Eds). Kimia
Medisinal Edisi I. Surabaya: Airlangga University Press.
Skoog, D. A., F. J. Holler and T. A. Nieman.1998. Principles of Instrumental
Analysis,5th edition.USA: Saunders College Publishing
Smeltzer, Suzanne C .2001. Keperawatan Medikal Bedah Brunner dan Suddart.
Edisi 8, Vol 2. Jakarta : Buku kedokteran
Smeltzer, Suzanne C. dan Bare, Brenda G. 2002.Buku Ajar Keperawatan Medikal
Bedah Brunner dan Suddarth (Ed.8, Vol. 1,2). Alih bahasa oleh Agung
Waluyo…(dkk), EGC, Jakarta.
Soekardjo, B., 1997.Sintesis dan Uji Aktivitas Antibakteri Senyawa 3,4diklorobenzoil-N-ampisillin. Cermin Dunia Farmasi.
Sunaryo. (1995). Perangsang Susunan Saraf Pusat. Dalam: Farmakologi dan
Terapi. Edisi keempat. Jakarta: FK UI Press.
xvi
Supratman, U. 2010. Elusidasi Struktur Senyawa Organik: Metode Spektroskopi
Untuk Penentuan Struktur Senyawa Organik. Widya Padjajaran, Bandung
Susilowati, S.S. dan Chasani, M., 2003.Sintesis Senyawa Turunan p-aminofenol
Serta Uji Aktivitas Analgetika dan Antiinflamasinya Pada Mencit dan Tikus
Putih. Laporan Penelitian SPP/DPP Universitas Jenderal Soedirman,
Purwokerto.
Sylvia Anderson Prince & Lorraine McCarty Wilson. 2005. Patofisiologi Konsep
Klinik Proses-Proses Penyakit. Buku 2 Edisi 4. Jakarta : EGC
Tamsuri Anas. 2007. Konsep dan Penatalaksanaan Nyeri. Jakarta : EGC
Tjay, TH., Rahardja, K. 2002. Obat-Obat Penting: Khasiat, Penggunaan, dan
Efek Sampingnya, Edisi Kelima. Jakarta: PT. Elex Media Komputindo.
Tjay, T. H., dan Rahardja, K. (2007). Obat-Obat Penting Khasiat, Penggunaan,
dan Efek-Efek Sampingnya. Edisi ke VI. Jakarta: PT Elex Media
Komputindo
Vogel, H.G., 2002. Drug Discovery and Evaluation Pharmacologycal Assays.
Springer-Verley Berlin, Deidelbarg, New York
Vohora, S.B. and P.C. Dandiya. 1992. Herbal Analgesic Drugs. Italy: J.
Fitoterapia, LXIII (3), Elsevier, Indena.
Wilmana, PF. 1995. Analgesik-Antipiretik Analgesik Anti Inflamasi Nonsteroid
dan Obat Pirai. Dalam: Ganiswarni, SG. (Eds). Farmakologi dan Terapi
Edisi 4.Jakarta: Bagian Farmakologi Fakultas Kedokteran Universitas
Indonesia.
Willette, R.E., 1982.Analgesic Agents.Dalam J.N. Delgado dan W. A. Remers
(eds.) Wilson and Gisvold’s Textbook of Organic Medicinal and
Pharmacetical Chemistry, 8th Ed. J.B. Lippincott, Philadelphia.
Wuryaningsih, L.E., M.A. Rarome, T. Windono. 1996. Uji Analgesik Ekstrak
Etanol Kering Rimpang Kencur Asal Purwodadi pada Mencit Dengan
Metode Geliat (Writhing Reflex Test), 3.
Yudhowibowo II, Satoto HH, Sasongko H. 2011. Obat Obat Anti Nyeri. Jurnal
Anestesiologi Indonesia
xvii
BAB I
PENDAHULUAN
1.1
Latar belakang
Nyeri adalah pengalaman sensori dan emosional yang tidak menyenangkan
akibat dari kerusakan jaringan yang aktual atau potensial. Nyeri adalah alasan
utama seseorang untuk mencari bantuan perawatan kesehatan. Nyeri terjadi
bersama banyak proses penyakit atau bersamaan dengan beberapa pemeriksaan
diagnostik atau pengobatan. Nyeri sangat mengganggu dan menyulitkan lebih
banyak orang dibanding suatu penyakit manapun (Smeltzer, 2001).
Intensitas nyeri gambaran seberapa parah nyeri yang dirasakan individu.
Pengukuran intensitas nyeri sangat subyektif dan individual, dan kemungkinan
nyeri dalam intensitas yang sama dirasakan sangat berbeda oleh dua orang yang
berbeda. Pengukuran nyeri dengan pendekatan obyektif yang paling mungkin
adalah menggunakan respon fisiologi tubuh terhadap nyeri itu sendiri (Tamsuri,
2006).
Persepsi nyeri menjadi sangat subjektif tergantung kondisi emosi dan
pengalaman emosional sebelumnya. Toleransi terhadap nyeri meningkat bersama
pengertian, simpati, persaudaraan, alih pengertian, pemberian analgesik,
ansiolitik, antidepresan, dan pengurangan gejala. Sedangkan toleransi menurun
pada keadaan marah, cemas, kebosanan, kelelahan, depresi, penolakan sosial,
isolasi mental, dan keadaan yang tidak menyenangkan. Plastisitas saraf sentral
maupun perifer menjadi dasar pengetahuan nyeri patologik atau yang diidentikan
sebagai nyeri kronik. Nyeri pasca operasi memicu respon stress yaitu respon
neuro endokrin yang berpengaruh pada mortalitas dan berbagai morbiditas
pascaoperasi. Nyeri operasi bersifat self limiting (tidak lebih dari 7 hari)
(Yudhowibowo IIet.al, 2011).
Analgetik adalah obat yang digunakan untuk meredakan rasa nyeri. Obat
analgetik dibagi ke dalam dua kelompok, yaitu obat golongan opioid dan NSAID.
Golongan Opioid bekerja pada sistem saraf pusat, sedangkan golongan NSAID
bekerja di reseptor saraf perier dan sistem saraf pusat(Katzung BG, 2002).
1
2
Analgesiknarkotik digunakan untuk mengurangi rasa nyeri yang sedang
sampai berat,sedangkan analgesik non narkotik digunakan untuk menghilangkan
rasanyeri yang ringan sampai sedang (Siswandono & Soekardjo, 2000).Analgesik
antipiretika dan obat anti radang bukan steroid atau Non Steroidal Antiinflamatory
Drugs (NSAIDs) merupakan obat analgesik nonnarkotik. Analgesik antipiretik
digunakan untuk pengobatan simptomatik yaitu hanya meringankan gejala
penyakit, tidak menyembuhkan atau
menghilangkan penyebab penyakit
(Siswandono & Soekardjo,2000). Obatanti radang bukan steroid (NSAIDs)
mempunyai aktivitas menghambatbiosintesis dan pengeluaran prostaglandin
dengan cara memblok secaraterpulihkan enzim siklooksigenase sehingga dapat
menurunkan gejala keradangan. Obat-obat NSAIDs secara kimiawi dibagi
menjadi duakelompok besar, yaitu NSAIDs turunan karboksilat dan turunan
asamenolat.
Turunan
karboksilat
meliputi
turunan
asam
asetat
(diklofenak,indometasin), turunan asam salisilat (aspirin, benorilat), turunan
asampropionat
(ibuprofen,
ketoprofen)
dan
turunan
asam
fenamat
(asammefenamat) sedangkan turunan asam enolat meliputi turunan prednizolon
(fenilbutazon) dan turunan oksikam (piroksikam) (Wilmana, 2007).
Semua obat analgetik non opioid bekerja melalui penghambatan
siklooksigenase. Paracetamol menghambat siklooksigenase sehingga konversi
asam arakhidonat menjadi prostaglandin terganggu. Setiap obat menghambat
siklooksigenase secara berbeda. Paracetamol menghambat siklooksigenase pusat
lebih kuat dari pada aspirin, inilah yang menyebabkan Paracetamol menjadi obat
antipiretik yang kuat melalui efek pada pusat pengaturan panas. Paracetamol
hanya mempunyai efek ringan pada siklooksigenase perifer. Inilah yang
menyebabkan Paracetamol hanya menghilangkan atau mengurangi rasa nyeri
ringan sampai sedang. Paracetamol tidak mempengaruhi nyeri yang ditimbulkan
efek langsung prostaglandin, ini menunjukkan bahwa Paracetamol menghambat
sintesa prostaglandin dan bukan blokade langsung prostaglandin. Obat ini
menekan efek zat pirogen endogen dengan menghambat sintesa prostaglandin,
tetapi demam yang ditimbulkan akibat pemberian prostaglandin tidak dipengaruhi,
demikian pula peningkatan suhu oleh sebab lain, seperti latihan fisik. (Aris 2009)
3
Paracetamol merupakan obat analgetik non narkotik dengan cara kerja
menghambat sintesis prostaglandin terutama di Sistem Syaraf Pusat (SSP).
Paracetamol digunakan secara luas di berbagai negara baik dalam bentuk sediaan
tunggal sebagai analgetik-antipiretik maupun kombinasi dengan obat lain dalam
sediaan obat flu, melalui resep dokter atau yang dijual bebas. (Lusiana Darsono
2002). Paracetamol adalah p-aminofenol yang merupakan metabolit fenasetin dan
telah digunakan sejak tahun 1893 (Wilmana, 1995). Paracetamolmempunyai daya
kerja analgetik, antipiretik, tidak mempunyai daya kerja anti radang dan tidak
menyebabkan iritasi serta peradangan lambung (Sartono,1993). Hal ini
disebabkan Paracetamol bekerja pada tempat yang tidak terdapat peroksid
sedangkan pada tempat inflamasi terdapat lekosit yang melepaskan peroksid
sehingga efek anti inflamasinya tidak bermakna. Berikut adalah struktur dari
Paracetamol:
Gambar 1.1Struktur Paracetamol
Paracetamol berguna untuk nyeri ringan sampai sedang, seperti nyeri
kepala, mialgia, nyeri paska melahirkan dan keadaan lain (Katzung, 2011).
Paracetamol, mempunyai daya kerja analgetik dan antipiretik sama dengan
asetosal, meskipun secara kimia tidak berkaitan. Tidak seperti Asetosal,
Paracetamol tidak mempunyai daya kerja antiradang, dan tidak menimbulkan
iritasi dan pendarahan lambung. Sebagai obat antipiretika, dapat digunakan baik
Asetosal, Salsilamid maupun Paracetamol.Diantara ketiga obat tersebut,
Paracetamol mempunyai efek samping yang paling ringan dan aman untuk anakanak. Untuk anak-anak di bawah umur dua tahun sebaiknya digunakan
Paracetamol, kecuali ada pertimbangan khusus lainnya dari dokter. Dari penelitian
pada anak-anak dapat diketahui bahwa kombinasi Asetosal dengan Paracetamol
bekerja lebih efektif terhadap demam daripada jika diberikan sendiri-sendiri.
(Sartono 1996).
Senyawa p-aminofenol merupakan suatu senyawa analgetika kuat dan
antiinflamasi lemah yang sangat toksik. Hal yang perlu dilakukan untuk
4
mengurangi toksisitas dan menambah aktivitasnya dilakukan modifikasi molekul
yaitu pengubahan atau penambahan gugus fungsi yang terdapat pada paminofenol. Pengubahan dapat dilakukan pada gugus amino, pada gugus hidroksi
fenolik atau pada kedua gugus amino dan hidroksi fenolik (Willette, 1982).
Modifikasi struktur Paracetamol dilakukan untuk mendapatkan senyawa
bioaktif yang baru dengan aktivitas analgesik yang optimal dan toksisitas yang
minimal. Pada awalnya pengembangan obat baru bersifat coba-coba (trial and
error) sehingga memerlukan biaya yang sangat mahal. Untuk mengurangi resiko
tersebut, dilakukanlah rancangan obat (Siswando dan Sukohardjo, 2000).
Pada penelitian sebelumnya dilakukan reaksi benzoilasi gugus amina paminofenol dengan benzoilklorida diperoleh4-Hidroksifenilbenzamida (log P =
2,45)(Fitria, 2014).Peningkatan harga log P yang merupakan parameter lipofilik
pada senyawa turunan menunjukkan peningkatan penembusan senyawa ke dalam
membran biologis. Harga MR merupakan parameter sifat sterik yang dapat
mempengaruhi keserasian interaksi obat-reseptor (Siswandono dan Susilowati,
2000).
Pada penelitian kali ini dilakukan modifikasi struktur senyawa p-aminofenol
untuk
mengembangkan senyawa
baru
turunan
p-aminofenolyaitu
N-(4-
hidroksifenil) pentanamida dengan melakukan reaksi asilasi dengan menempelkan
gugus amina menggunakan reaksi Schotten-Baumannyang dimodifikasi. Sebagai
pelarut digunakan aseton yang merupakan pelarut semi polar yang mampu
melarutkan senyawa organik dan juga berbagai garam. Pelarut semi polar juga
lebih mendorong arah reaksi substitusi nukleofilik 2 karena tidak membantu
terjadinya ionisasi dibandingkan pelarut polar (air) yang mendorong reaksi
substitusi nukleofilik 1 karena terjadinya ionisasi ion (Fessenden & Fessenden,
1999).
Reaksi p-aminofenol dengan pentanoil klorida menghasilkan senyawa baru
yaitu N-(4-hidroksifenil) pentanamida yang didapat dengan substitusi gugus
nukleofil pada atom pentanoil klorida, dapat dilihat sebagai berikut:
5
Gambar 1.2 Sintesis dari N-(4-hidroksifenil) pentanamida
Senyawa hasil sintesis dilakukan uji organoleptis, uji kemurniansenyawa
dengan uji titik leleh dan kromatografi lapis tipis. Uji identifikasistruktur hasil
sintesis menggunakan spektrofotometer UV, spektrofotometer inframerah (IR),
danspektrometer resonansi magnetik inti (1H-NMR).Sedangkan untuk pengujian
aktivitas analgesik, digunakan beberapa metode yaitu metode kimia (hewan coba
diberi bahan penginduksi nyeri sepertiasam asetat, fenilkuinon, bradikinin),
metode panas (dengan carapemanasan di hot plate), metode elektrik dengan
stimulasi listrik, metodemekanik (Vogel, 2002).
Pada penelitian ini, untuk menguji senyawa N-(4-hidroksifenil) pentanamida
akan dilakukan pengujian aktivitas analgesik yang digunakan adalah metode
stimulasi kimiawi pada hewan coba. Metode ini dipilih karena senyawa kimia
yang akan diujidiasumsikan memiliki efek analgesik, yang mana nyeri terjadi
akibatinduksi kimiawi berhubungan dengan faktor inflamasi. Respon nyeri
yangtampak akibat rangsangan kimia ini adalah menggeliatnya mencit
setelahpemberian senyawa penginduksi nyeri (asam asetat), metode ini disebut
writhing test (Vogel, 2002).
1.2
Rumusan Masalah
Berdasarkan uraian diatas rumusan masalah pada penelitian ini adalah:
1. Apakah senyawa N-(4-hidroksifenil) pentanamida dapat dihasilkan melalui
modifikasi struktur p-aminofenol dengan pentanoilklorida?
2. Apakah senyawa N-(4-hidroksifenil) pentanamida mempunyai aktivitas
analgesik yang lebih besar dibandingkan Paracetamol?
6
1.3
Tujuan Penelitian
1. Mendapatkan senyawa N-(4-hidroksifenil) pentanamida melalui modifikasi
struktur antara p-aminofenol dengan pentanoilklorida.
2. Mengetahui aktivitas analgesik senyawa N-(4-hidroksifenil) pentanamida pada
mencit (Mus musculus) dan membandingkan aktivitas analgesiknya dengan
Paracetamol.
1.4
Hipotesis
1. Senyawa N-(4-hidroksifenil) pentanamida dapat dihasilkan melalui sintesis
struktur antara p-aminofenol dengan pentanoilklorida.
2. Senyawa N-(4-hidroksifenil) pentanamida memiliki aktivitas analgesik pada
mencit (Mus musculus) dan aktivitas analgesiknya lebih besar dibandingkan
dengan Paracetamol.
1.5
Manfaat penelitian
Dengan adanya penelitian ini diharapkan terbentuknya senyawa baru N-(4-
hidroksifenil) pentanamida yang memiliki aktivitas analgesik dalam bidang
kefarmasian sehingga dapat menjadi acuan dalam pengembangan obat baru
melalui sintesis senyawa obat yang pernah ada seperti Paracetamol, yang memiliki
aktivitas lebih besar yang dapat digunakan sebagai calon obat analgesik stelah
melalui uji praklinik dan klinik obat.