Ganguan Pendengaran Akibat Pemakaian Kemoterapi Platinum pada Tumor Padat Anak
GANGGUAN PENDENGARAN AKIBAT PEMAKAIAN KEMOTERAPI PLATINUM
PADA TUMOR PADAT ANAK
TESIS
EKA DESTIANTI EDWARD
087103022-IKA
PROGRAM MAGISTER KEDOKTERAN KLINIK – SPESIALIS
ILMU KESEHATAN ANAK FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS SUMATERA UTARA
MEDAN
(2)
GANGGUAN PENDENGARAN AKIBAT PEMAKAIAN KEMOTERAPI PLATINUM
PADA TUMOR PADAT ANAK
TESIS
Untuk Memperoleh Gelar Magister Kedokteran Klinik (Anak)
Dalam Program Magister Kedokteran Klinik
Konsentrasi Kesehatan Anak
Pada Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara
EKA DESTIANTI EDWARD
087103022-IKA
PROGRAM MAGISTER KEDOKTERAN KLINIK – SPESIALIS
ILMU KESEHATAN ANAK FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS SUMATERA UTARA
MEDAN
(3)
Judul Tesis
: Ganguan Pendengaran Akibat Pemakaian
Kemoterapi Platinum pada Tumor Padat Anak
Nama Mahasiswa
: Eka Destianti Edward
Nomor Induk Mahasiswa : 087103022
Program Magister
: Magister Kedokteran Klinik
Konsentrasi
: Kesehatan Anak
Menyetujui
Komisi Pembimbing
Ketua
Dr. Nelly Rosdiana, SpA(K)
Anggota
Dr. Farhat, M. Ked (ORL-HNS), SpTHT-KL(K)
Ketua Program Magister
Ketua TKP-PPDS
dr. Melda Deliana, SpA(K)
dr. H. Zainuddin Amir, SpP(K)
(4)
Telah diuji pada
Tanggal: 8 Februari 2013
PANITIA PENGUJI TESIS
Ketua: dr. Nelly Rosdiana, SpA(K) ………….
Anggota: 1. dr. Farhat, M. Ked (ORL-HNS), SpTHT-KL(K) ………….
2. dr. Pertin Sianturi, SpA(K) …………. 3. dr. Rita Evalina, Sp A(K) …………. 4. dr. Sri Sofyani, SpA(K) ………….
(5)
UCAPAN TERIMA KASIH
Assalammualaikum Wr.Wb.
Puji dan syukur kehadirat Allah SWT yang telah melimpahkan rahmat dan hidayah-Nya
serta telah memberikan kesempatan kepada penulis sehingga dapat menyelesaikan
penulisan tesis ini.
Tesis ini dibuat untuk memenuhi persyaratan dan merupakan tugas akhir
pendidikan magister Kedokteran Klinik Konsentrasi Ilmu Kesehatan Anak di FK-USU /
RSUP H. Adam Malik Medan.
Penulis menyadari penelitian dan penulisan tesis ini masih jauh dari
kesempurnaan sebagaimana yang diharapkan, oleh sebab itu dengan segala
kerendahan hati penulis mengharapkan masukan yang berharga dari semua pihak di
masa yang akan datang.
Pada kesempatan ini perkenankanlah penulis menyatakan penghargaan dan
ucapan terima kasih yang sebesar-besarnya kepada :
1. Pembimbing utama dr. Nelly Rosdiana, SpA(K) dan dr. Farhat, M. Ked
(ORL-HNS),SpTHT-KL(K) yang telah memberikan bimbingan, bantuan serta
saran-saran yang sangat berharga dalam pelaksanaan penelitian dan penyelesaian
tesis ini.
(6)
2. Prof. dr. Hj. Bidasari Lubis, SpA(K), selaku Kepala divisi Hemato-onkologi Anak
RSUP H. Adam Malik saat penelitian ini dilaksanakan, dan yang telah banyak
membantu dan memberikan saran dalam menyelesaikan tesis ini. Dan juga
kepada dr. Selvi Nafianti SpA(K) serta dr. Olga Rasiyanti Siregar, M Ked (Ped),
SpA yang telah memberikan masukan dalam pelaksanaan penelitian ini.
3. Prof. Dr. Munar Lubis, SpA(K) selaku Ketua Departemen Ilmu Kesehatan Anak
Fakultas Kedokteran USU/ RSUP H. Adam Malik Medan yang telah banyak
membantu dalam menyelesaikan penelitian ini.
4. dr. Hj. Melda Deliana, Sp.A(K), sebagai Ketua Program Studi Pendidikan Dokter
Spesialis Anak FK-USU saat penyusunan tesis ini, yang telah banyak membantu
dalam menyelesaikan tesis ini.
5. Seluruh staf pengajar di Departemen Ilmu Kesehatan Anak FK USU / RSUP H.
Adam Malik Medan dan RS. dr. Pirngadi Medan yang telah memberikan
sumbangan pikiran dalam pelaksanaan penelitian dan penulisan tesis ini.
6. Teman-teman yang tidak mungkin bisa saya lupakan yang telah membantu saya
dalam keseluruhan penelitian maupun penyelesaian tesis ini, Ayu, Kak Cut,
Darni, Putri, Lia, Fita, Bea, bang Imu dan Johan juga Kak Nas. Terimakasih
untuk kebersamaan kita dalam menjalani pendidikan selama ini.
7. Anggi, selaku audiolog, yang membantu dalam pelaksanaan penelitian ini.
8. Serta semua pihak yang tidak dapat disebutkan satu persatu yang telah
memberikan bantuan dalam terlaksananya penelitian serta penulisan tesis ini.
(7)
Kepada yang sangat saya cintai dan hormati, orangtua saya Ir. Edward Hasyim
dan Dra. Nur Amsiah atas pengertian serta dukungan yang sangat besar, terima kasih
karena selalu mendo’akan saya serta memberikan bantuan moril dan materil. Begitu
juga Kepada suami tercinta saya, Farhan ST, terima kasih atas dukungan dan
pengertian yang begitu besar selama penelitian dan penyusunan tesis ini. Begitu juga
buat anak-anakku tersayang Najla Syifa Andina dan Aurora Alifya yang merupakan
sumber semangat dan kekuatan bagi saya.
Akhirnya penulis mengharapkan semoga penelitian dan tulisan ini dapat
bermanfaat bagi kita semua, Amin.
Wassalammualaikum Wr. WB
Medan, 28 Desember 2012
(8)
DAFTAR ISI
Halaman Pengesahan Tesis
iii
Ucapan Terima Kasih
v
Daftar Isi
viii
Daftar Tabel
x
Daftar Gambar
xi
Daftar Lambang dan Singkatan
xii
Abstrak
xiv
BAB 1. PENDAHULUAN
1.1. Latar Belakang
1
1.2. Rumusan Masalah
2
1.3. Hipotesis
2
1.4. Tujuan Penelitian
2
1.5. Manfaat Penelitian
3
BAB 2. TINJAUAN PUSTAKA
2.1. Definisi Tumor
4
2.1.1. Tumor Padat pada Anak
4
2.1.2. Kemoterapi pada Tumor Padat Anak
5
2.2. Gangguan Pendengaran akibat Kemoterapi
7
2.3. Platinum
9
2.3.1. Cisplatin
10
2.3.2. Carboplatin
12
2.4. Pemeriksaan Gangguan Pendengaran
13
2.4.1. Audiometri Nada Murni
14
2.4.2. Otoacoustic Emission (OAE)
14
2.4.3. Brainstem Evoked Respon
15
2.5. Penatalaksanaan
16
2.6. Kerangka Konseptual
18
2.7. Kerangka Kerja
19
BAB 3. METODE PENELITIAN
3.1. Desain
20
3.2. Tempat dan Waktu
20
3.3. Populasi dan Sampel
20
3.4. Perkiraan Besar Sampel
20
3.5. Kriteria Inklusi dan Eksklusi
21
3.6. Persetujuan Setelah Penjelasan (
Informed Consent)
22
3.7. Etika Penelitian
22
3.8. Cara Kerja dan Alur Penelitian
22
3.8.1. Alokasi Subjek
22
3.8.2. Cara Kerja
22
3.8.3. Alur Penelitian
23
(9)
3.10. Definisi Operasional
24
3.11. Rencana Pengolahan dan Analisis Data
25
BAB 4. HASIL
26
BAB 5. PEMBAHASAN
31
BAB 6. KESIMPULAN DAN SARAN
41
6.1.
Kesimpulan
41
6.2.
Saran
41
Ringkasan
42
Daftar Pustaka
43
Lampiran
1. Susunan Penelitian
48
2. Lembar Penjelasan Kepada Orangtua Subjek Penelitian 49
3. Persetujuan Setelah Penjelasan (PSP)
51
4. Data Pasien
52
5. Persetujuan komite etik
54
6. Biodata penulis utama
55
(10)
DAFTAR TABEL
Tabel 2.1. Jenis tumor padat anak yang dapat diterapi dengan
bahan dasar platinum
10
Tabel 2.2. Karakteristik klinis ototoksisitas cisplatin
11
Tabel 4.1. Karakteristik sampel penelitian
27
Tabel 4.2. Hubungan kemoterapi terhadap terjadinya gangguan
pendengaran
28
Tabel 4.3. Hubungan umur terhadap terjadinya gangguan
pendengaran
28
Tabel 4.4. Hubungan jenis kelamin terhadap terjadinya gangguan
pendengaran
29
Tabel 4.5. Hubungan dosis kumulatif cisplatin terhadap terjadinya
gangguan pendengaran
29
Tabel 4.6. Hubungan dosis kumulatif carboplatin terhadap
(11)
DAFTAR GAMBAR
Gambar 2.1. Struktur kimia cisplatin
6
Gambar 2.2. Evoked potensial pada pemeriksaan BERA
15
Gambar 2.6 Kerangka konseptual
18
Gambar 2.7. Kerangka kerja
19
Gambar 4.1. Profil penelitian
26
(12)
DAFTAR SINGKATAN DAN LAMBANG
DNA
:
DeoxyribunucleicAacid
TPMT
:
Thiopurhine S-Methyltransferase
COMT
:
C
athecol-O-Methyltransferase
CDDP
:
cis-diamminedichloroplatinum
NO
:
Nitric Oxide
MDA
:
Malondialdehyde
Mn-SOD
:
Manganese superoxide dismutase
OAE
:
Otoacoustic Emission
PTA
:
Pure Tone Audiometry
dB
:
decibel
BERA
:
Brainstem Evoked Response Audiometry
ABR
:
Auditory Brainstem Respon
n
:
jumlah sampel
α
:
kesalahan tipe I
z
α
:
deviasi baku normal untuk
α
β
:
kesalahan tipe II
(13)
%
:
persen
P
:
tingkat kemaknaan
Po
:
proporsi standar
Pa
:
proporsi yang diteliti
<
:
kurang dari
≤
:
kurang dari sama dengan
>
:
lebih dari
≥
:
lebih dari sama dengan
mg
:
milligram
(14)
ABSTRAK
Latar belakang.
Kemoterapi platinum cisplatin dan carboplatin digunakan secara luas
dalam terapi berbagai tumor padat pada anak. Akan tetapi platinum mempunyai efek
samping yang merugikan diantaranya gangguan pendengaran
Tujuan.
Untuk mengetahui prevalensi gangguan pendengaran yang disebabkan
kemoterapi platinum serta faktor risiko yang ikut berperan.
Metode.
Penelitian ini bersifat potong lintang dilaksanakan di Rumah sakit Adam Malik
pada bulan April 2012 sampai Juli 2012. Duapuluh dua subjek yang memenuhi kriteria
inklusi terdiri dari 11 orang mendapat kemoterapi cisplatin dan 11 orang mendapat
carboplatin. Seluruh sampel dilakukan pemeriksan OAE (otoacoustic emission).
Hasil.
Dari 22 orang subjek, 7 orang diantaranya mengalami gangguan pendengaran 5
(71%) dengan kemoterapi cisplatin dan 2 (29%) dengan terapi carboplatin. Tidak
dijumpai perbedaan signifikan antara cisplatin dan carboplatin yang berhubungan
dengan gangguan pendengaran (P=0.361). Demikian juga dengan jenis kelamin
(P=0.452) dan umur (P=0.212). Sebaliknya dijumpai hubungan antara gangguan
pendengaran dengan dosis kumulatif. Cisplatin menimbulkan gangguan pendengaran
pada dosis kumulatif diatas 600 mg/m
2(P=0.022) dan carboplatin diatas 1800 mg/m
2(P=0.004)
.Kesimpulan.
Pemakaian kemoterapi platinum tumor padat dengan kumulatif dosis
tinggi merupakan faktor risiko untuk mendapatkan gangguan pendengaran.
Kata kunci:
Platinum, cisplatin, carboplatin, anak, tumor padat, gangguan
pendengaran.
(15)
ABSTRACT
Background.
Background
Platinum-based chemotherapy cisplatin and carboplatin is widely use in
several types of solid tumor. The treatment has side effects including hearing loss.
Objectives
The aim of this study was to evaluate the prevalence and to identify risk
factor of platinum-related hearing loss.
Methods
A cross-sectional study was performed in Adam Malik Hospital Medan
between April and July 2012. Twenty-two subjects, who fulfilled the eligibility criteria,
underwent a through otoacoustic emission evaluation. Eleven children had received
cisplatin and eleven treated with carboplatin. The median age was 5.7 years. The
Median cumulative dose was 390/m² for cisplatin and 615/m² for carboplatin. The
association between hearing loss and covariates were assessed using Fisher’s exact
test and Pearson Chi-Square.
Result
Seven of 22 subjects with hearing loss were identified, 5 patients (71%) had
cisplatin and 2 patients (29%) had carboplatin. There was no stastically significant
difference between carboplatin and cisplatin associated hearing loss (P = 0.361). No
influence of sex (P = 0.452) and age (P = 0.212) related hearing loss. A trend for higher
cumulative dose of cisplatin >600/m² and carboplatin >1800/m² to be associated with
hearing loss (P = 0.022 and P = 0.004, respectively).
Conclusion
Patients who had higher cumulative dose platinum-based chemotherapy
are at risk for developing hearing loss.
(16)
BAB 1. PENDAHULUAN
1.1. Latar Belakang
Setiap tahun sekitar 12 400 anak di Amerika Serikat didiagnosa kanker. Sebelum tahun 1970 sebagian besar penderita kanker anak meninggal karena penyakit primernya. Berkat kemajuan pengobatan angka survival kanker anak dapat meningkat hingga 79%.1
Pengobatan kanker terdiri dari bedah, radioterapi dan kemoterapi. Kemoterapi kanker anak saat ini mempunyai arti sangat penting karena menaikkan angka kesembuhan kanker anak.2,3 Efek samping kemoterapi diketahui ikut menurunkan kualitas hidup anak. Enam puluh persen penderita kanker anak yang bertahan hidup memiliki sedikitnya satu sekuele akibat terapi kanker sebelumnya.2
Pengobatan kemoterapi untuk tumor padat (solid tumor) menggunakan beberapa jenis obat seperti alkylating agent, anti metabolik, antibiotik, dan lain-lain. Penggunaan kemoterapi mempunyai berbagai efek samping. Salah satu efek samping yang merugikan dari kemoterapi kanker adalah gangguan pendengaran. Sejumlah anak dengan gangguan pendengaran diketahui menggunakan kemoterapi berbahan platinum. Platinum bekerja dengan cara mengganggu sintesa deoxyribonucleic acid (DNA) sel kanker, dilain pihak platinum juga diduga kuat merusak reseptor pendengaran. Preparat platinum yang lazim digunakan adalah cisplatin (generasi pertama) dan carboplatin, (generasi kedua) yang merupakan alkylating agent. Keduanya mengganggu fungsi telinga bagian dalam dengan derajat yang berbeda.4
(17)
Uraian ringkas dalam latar belakang masalah diatas memberikan dasar bagi peneliti untuk merumuskan pertanyaan penelitian sebagai berikut: apakah ada hubungan penggunaan kemoterapi platinum dengan gangguan pendengaran?
1.3. Hipotesis
Kemoterapi platinum menimbulkan gangguan pendengaran pada tumor padat anak.
1.4. Tujuan Penelitian
Tujuan umum adalah untuk mengetahui apakah platinum menimbulkan gangguan pendengaran. Tujuan khusus adalah untuk mengetahui faktor-faktor risiko yang berhubungan dengan gangguan pendengaran pada anak dengan tumor padat yang mendapat kemoterapi platinum.
1.5. Manfaat Penelitian
1. Di bidang akademik/ilmiah: meningkatkan pengetahuan peneliti di bidang hematologi-onkologi anak, khususnya tentang hubungan antara kemoterapi platinum dengan gangguan pendengaran pada anak.
2. Di bidang pelayanan masyarakat: meningkatkan pelayanan kesehatan anak, khususnya bagi pasien tumor padat yang mendapat kemoterapi platinum.
3. Di bidang pengembangan penelitian: memberikan data terhadap bidang hemato-onkologi anak tentang hubungan antara kemoterapi platinum dengan gangguan pendengaran pada anak.
(18)
BAB 2. TINJAUAN PUSTAKA
2.1. Definisi Tumor
Tumor adalah jaringan baru (neoplasma) yang timbul dalam tubuh akibat pengaruh berbagai faktor penyebab dan menyebabkan jaringan setempat pada tingkat gen kehilangan kendali normal atas pertumbuhannya.5 Istilah neoplasma pada dasarnya memiliki makna sama dengan tumor. Keganasan merujuk kepada segala penyakit yang ditandai hiperplasia sel ganas, termasuk berbagai tumor ganas dan leukemia. Istilah kanker juga menunjukkan semua tumor ganas.6
2.1.1. Tumor padat pada anak
Tumor padat adalah massa abnormal pada jaringan yang tidak mengandung kista atau cairan.7 Tumor anak dalam hal perkembangannya, patologi klinis, terapi dan prognosis memiliki kekhasan tersendiri berbeda dengan tumor dewasa.4,5
Kelompok tumor anak bisa didapati pada sistem hematopoitik, sistem saraf pusat dan simpatis serta jaringan mesenkimal, umumnya berasal dari jaringan residif embrional dan mesoderm, timbul dari sel yang belum matur serta jarang ditemukan tumor dari epitel. Jenis tumor padat yang sering ditemukan adalah seperti tumor sistem saraf pusat, osteosarkoma, neuroblastoma, nefroblastoma, tumor sistem reproduksi, dan retinoblastoma.5
2.1.2. Kemoterapi pada tumor padat anak
(19)
Terapi tumor padat terdiri dari operasi, radioterapi dan kemoterapi. Kemoterapi adalah metode terapi sistemik terhadap kanker dengan metastase klinis ataupun subklinis. Pada kanker stadium lanjut, kemoterapi sering menjadi satu-satunya pilihan metode terapi efektif. Hingga saat ini kanker yang dapat disembuhkan dengan kemoterapi semakin meningkat.5,8
Segolongan obat-obatan dapat menghambat pertumbuhan kanker bahkan ada yang dapat membunuh sel kanker disebut sitostatika atau obat anti kanker.6,8 Klasifikasi obat anti kanker umumnya didasarkan atas kerja obat dalam fase siklus pertumbuhan sel. Kerja obat anti kanker sebagai berikut:8
1. Alkilator (
alkylating agent
)
Merupakan kelompok anti kanker yang paling penting karena mempunyai
aktivitas luas. Cara kerja alkylator ini adalah membentuk ion karbonium (alkil)
yang sangat reaktif, gugus alkil ini akan berikatan kovalen silang pada konstituen
sel yang nukleofilik sehingga terjadi
miscoding.
Alkilasi juga menyebabkan
labilnya cincin imidazo sehingga cincin tersebut dapat terbuka ketika masih
merupakan bagian DNA. Hal ini menyebabkan ketidakstabilan dan pemecahan
DNA. Pada akhirnya akan terjadi ikatan silang (
cross link
), misalnya dapat terjadi
ikatan antara dua guanin dan replikasi DNA tidak terjadi, sehingga sintesis RNA
dan protein tidak terjadi sehingga dapat mengakibatkan matinya sel kanker.
Obat-obatan yang tergolong alkylator ini antara lain siklofosfamid, ifofosfamid,
melphalan, cisplatin, carboplatin dan lain-lain.
2.
Antimetabolik
Obat ini bekerja dengan cara menghambat sintesis RNA dan DNA melalui
penghambatan pembentukan asam nukleat dan nukleotida. Antipurin dan
(20)
antipirimidin mengambil tempat purin dan pirimidin lebih tinggi pada sel kanker
daripada sel normal. Dengan demikian penghambatan sintesis DNA lebih tinggi.
Yang termasuk obat-obatan ini adalah metotreksat, tioguanin, sitarubin dan
fluorouracil.
3. Antibiotik
Obat ini bekerja dengan cara mengikat rantai DNA sehingga DNA tidak berfungsi
sebagai template pada sintesis RNA dan protein. Yang termasuk golongan ini
adalah vinkristin,
etoposide
,
tenisoposide
dan lain-lain.
4. Lain-lain
Obat-obatan ini tidak digolongkan dengan klasifikasi diatas. Yang termasuk
golongan ini adalah prednison, prednisolon, deksametason, aspargin dan
lain-lain.
Kemoterapi dapat mencederai jaringan normal dan menimbulkan berbagai efek
samping yang bersifat sementara maupun permanen. Beberapa efek toksik yang sering
dijumpai seperti mual, muntah, stomatitis, diare, depresi sumsum tulang dan lain-lain.
Efek toksik jangka panjang dapat berupa infertilitas, karsinogenik yang dapat
membentuk malignansi sekunder, hingga efek toksik spesifik terhadap organ termasuk
ginjal, hati, jantung, paru dan saraf.
5,8Organ pendengaran juga tidak terlepas dari efek
toksik ini. Ototoksisitas yang timbul menurunkan kemampuan pendengaran anak
sehingga mempengaruhi kualitas hidupnya.
9(21)
Anti kanker diatas yang paling sering menimbulkan gangguan pendengaran adalah
cisplatin dan carboplatin yang merupakan golongan platinum.
6,10Berbagai obat-obatan
dan toksin masuk ke sirkulasi atau telinga tengah dapat mencapai telinga dalam dan
menyebabkan hilangnya sensitifitas sensorik pendengaran, salah satu obat kemoterapi
yang sangat ototoksik adalah golongan platinum.
9-11Beberapa faktor risiko yang
menyebabkan gangguan pendengaran pada anak yaitu:
1. Usia
Suatu penelitian menunjukkan pada anak usia dibawah 5 tahun mengalami risiko
gangguan pendengaran 21 kali lebih besar daripada anak usia 15 sampai 20 tahun, hal
ini menunjukkan bahwa risiko ototoksisitas pada anak usia muda lebih besar
dibandingkan pada anak lebih tua.
122. Dosis kumulatif
Suatu studi melaporkan gangguan pendengaran sangat dipengaruhi oleh dosis kumulatif. Pada dosis kumulatif cisplatin 400 sampai 600 mg/m2 didapati gangguan pendengaran sebanyak 26%, dan pada dosis 1 sampai 200 mg/m2 sekitar 12%.13
Sementara pada penelitian yang lain, ototoksisitas dijumpai pada dosis akumulasi cisplatin minimal 400 mg/m2.14 Penelitian yang dilakukan di Amsterdam pada tahun 2005 menyebutkan gangguan pendengaran frekuensi tinggi (4 dan 8 kHz) dapat terjadi pada pemberian cisplatin dengan dosis lebih dari 60mg/m2, keadaan ini lebih jelas terlihat apabila kemoterapi diberikan dua kali dalam seminggu. Pemberian yang terus dilanjutkan dapat menimbulkan gangguan pendengaran frekuensi rendah.15
(22)
Radiasi kranial dapat memperburuk ototoksisitas akibat cisplatin. Radiasi menimbulkan penyumbatan pada tuba eustachius sehingga terjadi otitis media disertai efusi yang ditandai dengan adanya edem, hiperemis dan deskuamasi mukosa telinga tengah yang berpotensi menimbulkan gangguan pendengaran sensorineural persisten.16,17
Selain itu ada hipotesa menyatakan bahwa faktor genetik tertentu memungkinkan seseorang lebih mudah mendapatkan efek samping cisplatin. Variasi genetik 2 gen spesifik yaitu thiopurine S-methyltransferase (TPMT) dan Cathecol-O-methyltransferase (COMT) mempunyai hubungan kuat terhadap gangguan pendengaran yang disebabkan cisplatin.18
Pada anak penderita keganasan yang mempunyai faktor risiko tersebut sebaiknya dilakukan pemeriksaan fungsi pendengaran untuk meningkatkan kualitas hidupnya.9,19
2.3. Platinum
Logam platinum pertama kali ditemukan pada tahun 1736 oleh A de Ulloa (Spanyol), dan pada tahun 1741 oleh C. Wood (Inggris) diperkenalkan sebagai emas putih. Platinum merupakan bahan non-organik yang dapat digunakan untuk terapi kanker.20
Platinum merupakan suatu alkylating agent yang paling penting pada kelompok anti kanker karena mempunyai aktivitas luas. Penelitian Rosenberg memperlihatkan DNA merupakan target utama platinum. Cara kerja alkilator ini adalah membentuk ion karbonium (alkil) yang sangat reaktif, gugus alkil ini akan berikatan kovalen silang pada konstituen sel yang nukleofilik sehingga terjadi miscoding, ketidakstabilan DNA, dan selanjutnya sintesis RNA dan protein tidak terjadi dan mengakibatkan matinya sel kanker. Pada sel kanker kerusakan yang disebabkan platinum tidak dapat dikenali. Sebaliknya kerusakan pada sel sehat akan dikenali dan diperbaiki oleh repair enzymes.21
(23)
Pada tingkat sel platinum diekskresikan badan Golgi. Sebanyak 50% platinum dikeluarkan melalui ginjal dan sisanya memerlukan waktu sekitar dua bulan hingga seluruhnya dikeluarkan melalui cairan empedu.21
Jenis kanker yang dapat diterapi dengan platinum adalah tumor padat. Tumor padat bersifat lokal, lalu menyebar regional dan atau sistemik ke organ-organ lain. Jenis ini termasuk semua kanker diluar keganasan hematologi. Berikut ini merupakan Jenis tumor padat pada anak yang dapat diterapi dengan bahan dasar platinum diterangkan pada tabel 1.22
Tabel 2.1. Jenis tumor padat anak yang dapat diterapi dengan bahan dasar platinum.
22 Jenis Tumor Padat•
Tulang (osteosarkoma)
•
Connective tissue
dan otot (rabdomiosarkoma)
•
Paru-paru
•
Mata (retinoblastoma)
•
Ginjal dan kelenjar adrenal (tumor Wilm’s)
•
Kelenjar limfe (limfoma non-hodgkin)
•
Hati (hepatoblastoma)
•
Organ reproduksi (kanker testis, endometrium, ovarium, serviks)
Agen platinum yang dikenal dan banyak digunakan saat ini adalah cisplatin, (generasi pertama) dan carboplatin, (generasi kedua). Generasi ketiga yaitu oxaliplatin, belum begitu luas digunakan sedangkan generasi keempat adamplatin yang sampai saat ini masih dalam tahap penelitian.19,23
2.3.1. Cisplatin
Cisplatin atau cis-diamminedichloroplatinum (CDDP) dengan nama dagang platino atau platinol-AQ, pertama kali berhasil disintesis oleh Peyrone (1845). Pada tahun 1965, Rosenberg
(24)
menemukan aktivitas pembelahan dan pertumbuhan Escherichia coli dapat dihambat oleh cisplatin. Eksperimen selanjutnya memperlihatkan efek sitotoksik cisplatin terhadap sel kanker pada tahun 1969.15,23 Tahun 1972 Rossof mempublikasikan uji klinis cisplatin.23
Gambar 2.1. Struktur kimia cisplatin23
Cisplatin digunakan secara intravena dengan dosis dan waktu pemberian tergantung pada tipe tumor serta tingkatan metastase tumor. Efek samping cisplatin adalah nefrotoksik, neuropati perifer, supresi sumsum tulang akut, dan ototoksisitas.20,23 Ototoksisitas cisplatin mempunyai karakteristik klinis seperti dijelaskan pada tabel 2.2.24
Tabel 2.2. Karakteristik klinis ototoksisitas cisplatin.24
Gambaran klinis
•
Tinitus
•
Gangguan pendengaran bilateral
•
Gangguan pendengaran sensorik frekuensi tinggi dengan
progresifitas ke frekuensi rendah
•
Bersifat permanen dan ireversibel
•
Ototoksisitas terjadi setelah total dosis kumulatif >200 mg/m
2•
Potential endokoklear rendah
•
Penurunan
Distortion Product Otoacoustic Emission
(DPOAE)
•
Penurunan mikroponik koklear
(25)
Ciri khas ototoksisitas cisplatin dijumpai pada awalnya gejala tinnitus kemudian diikuti penurunan ketajaman pendengaran bersifat bilateral, pada frekuensi tinggi berkembang ke frekuensi sedang sampai rendah, dan bersifat permanen. Keadaan ini bervariasi pada setiap individu. Faktor risiko lain yaitu umur lebih muda, dosis kumulatif tinggi dan iradiasi. Penderita dengan umur kurang dari 5 tahun mempunyai ototoksisitas lebih besar dibandingkan pasien yang lebih tua.22
Mekanisme cisplatin dalam menyebabkan ototoksisitas adalah dengan menyebabkan kematian sel rambut pada organ korti dan vaskularisasi epitelium pada dinding luar koklea. Mekanisme molekular tidak sepenuhnya diketahui, tetapi berbagai dugaan menyebutkan adanya peranan peningkatan stress oksidatif. Hipotesa ini mengatakan bahwa cisplatin membentuk oksigen radikal bebas pada koklea. Oksigen radikal bebas ini menurunkan enzim antioksidan endogen sehingga memudahkan terjadinya kerusakan yang disebabkan oleh cisplatin.10 Organ korti tersembunyi pada telinga bagian dalam dan dilindungi oleh suatu blood-labyrinth barrier. Barrier ini berkurang sehubungan dengan infiltrasi cisplatin kedalam kompartemen perilimfatik pada telinga dalam.22,25
2.3.2. Carboplatin
Carboplatin atau cis-Diammine merupakan suatu agen kemoterapi yang biasa digunakan untuk karsinoma ovarium, paru dan kanker kepala dan leher. Carboplatin diketahui memiliki efek samping yang lebih kecil daripada cisplatin.26
Carboplatin merupakan suatu agen kemoterapi berbasis platinum generasi kedua analog dengan cisplatin. Carboplatin mempunyai efek ototoksisitas yang kurang dibanding cisplatin.Pada suatu penelitian dinyatakan bahwa carboplatin secara signifikan meningkatkan
(26)
SOD), yang mengindikasikan peningkatan radikal bebas dan oksidasi yang mencederai koklea.25 Sama halnya dengan cisplatin, ototoksisitas carboplatin juga dipengaruhi oleh dosis kumulatif, sudah pernah terpapar cisplatin dan radioterapi.27,28
2.4. Pemeriksaan gangguan pendengaran
Telinga dapat mendengar nada antara 20 sampai 18 000 Hz. Pendengaran sehari-hari yang paling efektif antara 500 sampai 2000 Hz.29 Gangguan pendengaran yang disebabkan kemoterapi mempunyai karakteristik pada awalnya frekuensi tinggi bersifat progresif. Pada awal penggunaan obat gejala gangguan pendengaran ini tidak tampak kecuali dengan pemeriksaan khusus. Bila pemakaian obat diteruskan maka akan berdampak pada frekuensi rendah.10,23
Pemeriksaan dilakukan sebelum, selama dan sesudah selesai pengobatan. Pemeriksaan dilaksanakan sekurang-kurangnya 3 hari sampai dengan 3 minggu setelah pemberian obat agen platinum yang pertama. Pemeriksaan selanjutnya dilakukan 6 sampai 8 minggu setelah pemberian kemoterapi terakhir. Pemeriksaan juga dapat dilakukan bila dijumpai penurunan fungsi pendengaran, tinnitus atau vertigo. Pemeriksaan dilakukan setahun sekali setelah selesai menjalani kemoterapi platinum.18
The Children’s Oncology Group merekomendasikan pemeriksaan gangguan pendengaran yang disebabkan kemoterapi dengan menggunakan audiometri nada murni, otoacoustic emission (OAE) atau auditory-evoked response test.23,27 Dari pemeriksaan tersebut OAE merupakan pemeriksaan yang terbaik karena pemeriksaan ini menilai langsung fungsi sel rambut koklea.30
(27)
2.4.1. Audiometrinada murni
Audiometri nada murni (pure tone audiometry/PTA) adalah tes dasar untuk mengetahui ada tidaknya gangguan pendengaran. Pemeriksaan dilakukan dengan menggunakan audiometer, dan hasil pencatatannya disebut audiogram. Selama pemeriksaan akan diperdengarkan nada murni yang diberikan pada frekwensi berbeda melalui sebuah headphone atau earphone. Intensitas nada berangsur-angsur dikurangi sampai ambang dengar, titik dimana suara terkecil dapat didengar akan diketahui. Hasilnya ditunjukkan dalam desibel (dB) dan dimasukkan dalam bentuk audiogram.27-29
Pemeriksaan ini bersifat subjektif. Keuntungan dari pemeriksaan ini dapat mengetahui jenis tuli, konduktif atau sensorineural atau keduanya. Kelemahannya pemeriksaan ini hanya dapat dilakukan pada anak diatas usia 4 tahun.28
2.4.2. Otoacoustic Emission (OAE)
Emisi otoakustik merupakan respon koklea yang dihasilkan oleh sel-sel rambut luar yang dipancarkan dalam bentuk energi akustik. Sel-sel rambut luar dipersarafi oleh serabut saraf eferen dan mempunyai elektromotilitas, sehingga pergerakan sel-sel rambut akan menginduksi depolarisasi sel. Hal ini menunjukkan bahwa emisi otoakustik adalah gerakan sel rambut luar dan merefleksikan fungsi koklea. Sedangkan sel rambut dalam dipersarafi serabut aferen yang berfungsi mengubah suara menjadi bangkitan listrik dan tidak ada gerakan dari sel rambut sendiri.28
Pemeriksaan OAE dilakukan dengan cara memasukkan suatu probe ke dalam liang telinga luar. Dalam probe tersebut terdapat mikrofon dan pengeras suara (loudspeaker) yang berfungsi memberikan stimulus suara. Mikrofon berfungsi menangkap suara yang dihasilkan koklea setelah pemberian stimulus. Sumbat telinga dihubungkan dengan komputer untuk
(28)
mencatat respon yang timbul dari koklea. Pemeriksaan sebaiknya dilakukan diruangan yang sunyi atau kedap suara, hal ini untuk mengurangi bising lingkungan.27,28
OAE merupakan pemeriksaan yang objektif, karena pemeriksaan dapat langsung mengetahui fungsi koklea. Keuntungan lain OAE tidak terbatas pada umur, bahkan dapat dilakukan pada neonatus, tidak memerlukan waktu lama, tersedia alat portable. Sangat bermanfaat untuk program uji tapis pendengaran pada bayi dan anak. Pemeriksaan OAE dimanfaatkan untuk memonitor efek ototoksik obat.29
2.4.3. Brainstem evoked response audiometry (BERA)
Istilah lain Auditory Brainstem Respon (ABR). BERA merupakan pemeriksaan elektrofisiologi untuk menilai integritas sistem auditorik, bersifat objektif dan tidak invasif.26
Pemeriksaan ini mengukur aktivitas listrik yang dihasilkan N.VII, pusat-pusat neural dan traktus didalam batang otak sebagai respon terhadap stimulus auditorik. Stimulus yang digunakan berupa bunyi click yang diberikan melalui headphone. Stimulus click merupakan impuls listrik dengan onset cepat dan singkat menghasilkan respon pada frekuensi 2000 sampai 4000 Hz. Respon stimulus berupa evoked potential direkam melalui elektroda permukaan yang ditempelkan pada dahi dan prosessus mastoideus. Analisis gelombang BERA berdasarkan morfologi gelombang, masa laten dan amplitudo gelombang.29
(29)
Gambar 2.2. Evoked potensial pada pemeriksaan BERA26
2.5. Penatalaksanaan
Gangguan pendengaran pada anak mempunyai potensi implikasi luas pada proses perkembangan anak. Anak dengan gangguan pendengaran akan sulit untuk berbahasa, bicara, bersosialisasi dan mempunyai prestasi akademik rendah. Keadaan demikian membuat anak rendah diri dan terkucil dari masyarakat sekitar.26
Penatalaksanaan gangguan pendengaran bergantung pada derajat keparahannya.27,28 Anak dengan gangguan pendengaran ringan tidak memerlukan alat bantu dengar hanya akomodasi khusus dalam kelas. Sedangkan anak dengan gangguan pendengaran sedang sampai berat dapat dibantu dengan berbagai tindakan seperti alat bantu dengar, implant koklea dan sekolah khusus.29
(30)
2. 6. Kerangka Konseptual
Platinum
CarboplatinCisplatin
Pembentukan oksigen radikal bebas
Enzim antioksidan endogen menurun Vaskularisasi epithelium
dinding koklea terganggu
Blood labyrinth barrier terganggu
Kematian sel rambut organ korti
Ototoksisitas
(31)
2. 7. Kerangka Kerja
Keterangan : = yang diamati
Tumor Padat Anak
Protokol Terapi
Cisplatin
Carboplatin
Usia
Akumulasi dosis
kemoterapi
Radiasi kranial
Gangguan Pendengaran
(32)
BAB 3. METODOLOGI PENELITIAN
3.1. Desain
Penelitian ini merupakan studi cross sectional untuk menilai pemberian kemoterapi platinum terhadap gangguan pendengaran dan faktor risiko yang mempengaruhinya.
3.2. Tempat dan Waktu
Penelitian dilaksanakan di RSUP H. Adam Malik Medan. Waktu penelitian selama 4 bulan yaitu April 2012 sampai dengan Juli 2012
3.3. Populasi dan Sampel
Populasi target adalah semua penderita tumor padat anak yang mendapat kemoterapi platinum. Populasi terjangkau adalah populasi target yang dirawat di RSUP H. Adam Malik Medan selama bulan April 2012 sampai dengan Juli 2012.
3.4. Perkiraan Besar Sampel
Besar sampel dihitung berdasarkan rumus uji hipotesis satu sisi30:
{ Ζ1−α√[Po (1- Po)]+ Z1−β√[ Pa(1-Pa)]}2 n = _____________________________
(33)
n = besar sampel
α = 0,05 Ζ1−α = 1.645
β = 90% Z1−β = 1.282
Po = 60% 0.6 (prevalensi gangguan pendengaran)
Pa = 30% 0.3 (perkiraan gangguan pendengaran yang akan diteliti)
Dari rumus di atas, didapat besar sampel sebesar 22 orang.
3.5. Kriteria Inklusi dan Eksklusi
Kriteria inklusi :
- Telah didiagnosa dengan tumor padat
- Telah menjalani sekurang-kurangnya 2 siklus kemoterapi
- Anak usia 6 bulan sampai 17 tahun
- Mendapat kemoterapi cisplatin atau carboplatin
Kriteria eksklusi :
- Menderita gangguan pendengaran secara klinis sebelum pengobatan
(34)
- Tumor sistem saraf pusat
- Mendapat radiasi kranial
3.6. Persetujuan Setelah Penjelasan (Informed Consent)
Semua subjek penelitian akan diminta persetujuan dari orang tua setelah dilakukan penjelasan terlebih dahulu mengenai kondisi anak dan OAE yang akan dilakukan. Formulir Persetujuan Setelah Penjelasan (PSP) dan naskah penjelasan terlampir.
3.7. Etika Penelitian
Penelitian ini disetujui oleh Komite Etik Kesehatan dari Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara.
3.8. Cara Kerja dan Alur Penelitian
3.8.1. Alokasi Subjek
Pemilihan sampel ditetapkan berdasarkan consecutive sampling.
(35)
1. Mencari data pasien yang telah didiagnosis dengan keganasan dan
mendapat
kemoterapi cisplatin dan carboplatin
2. Melakukan pengambilan sampel dengan menilai kriteria inklusi dan eksklusi
3. Melakukan pencatatan data pribadi terhadap subjek yang akan diteliti (nama, usia, jenis kelamin).
4. Melakukan pencatatan kuesioner
5. Pemeriksaan OAE dengan menggunakan Oto Read portable OAE screener, buatan Interacoustics A/S, Assens, Denmark tahun 2003 pada kedua telinga, dilakukan oleh seorang audiolog.
6. Melakukan pengolahan dan analisis data hasil penelitian. 7. Melakukan penyusunan dan penggandaan laporan.
3.8.3. Alur Penelitian
Pasien anak
Telah didiagnosa dengan tumor padat anak
Mendapat kemoterapi platinum
(36)
3.9. Identifikasi Variabel
Variabel bebas Skala
- Platinum Nominal dikotomi
Cisplatin
Carboplatin
Variabel tergantung skala
- Gangguan pendengaran Nominal dikotomi
3.10. Definisi Operasional
OAE
(37)
-
Sampel adalah anak yang sedang menjalani perawatan di RSUP H. Adam Malik
Medan usia 6 bulan sampai 17 tahun.
-
Tumor padat adalah massa abnormal pada jaringan yang tidak mengandung
kista atau cairan.
- Usia dihitung mulai saat lahir sampai dengan saat dilakukan pendataan penelitian dengan menggunakan sistem kalender masehi.
- OAE (otoacoustic emission) adalah pemeriksaan untuk menilai fungsi telinga dalam.
- Kemoterapi cisplatin adalah agen kemoterapi dengan bahan dasar platinum generasi pertama.
- Kemoterapi carboplatin adalah agen kemoterapi dengan bahan dasar platinum generasi kedua.
- Refer bila dijumpai ada gangguan pendengaran pada pemeriksaan OAE.
- Pass bila tidak dijumpai adanya gangguan pendengaran pada pemeriksaan OAE.
- Gangguan pendengaran adalah ketidakmampuan secara parsial atau total untuk mendengarkan suara pada salah satu atau kedua telinga.
- Tumor sistem saraf pusat adalah tumor yang mengenai pada otak maupun pada medula spinalis.
- Radiasi kranial adalah terapi yang menggunakan sinar-x pada tumor otak.
3.11. Rencana Pengolahan dan Analisis Data
Data yang terkumpul akan diolah, dianalisis dan disajikan dengan menggunakan program SPSS Versi 15.0 dan Microsoft Excell tahun 2007. Untuk melihat gambaran karakteristik sampel disajikan dalam bentuk tabulasi dan dideskripsikan. Interval kepercayaan yang digunakan
(38)
adalah 90% dan batas kemaknaan P <0,05. Untuk mengetahui perbandingan ototoksik cisplatin dibanding carboplatin digunakan uji statistik uji chi-square. Untuk mengetahui adanya hubungan faktor resiko dengan gangguan pendengaran digunakan uji chi-square dan fisher exact.
(39)
BAB 4. HASIL
Sampel diperoleh dari pasien yang berobat ke Rumah Sakit Umum Pendidikan Haji Adam Malik Medan dari bulan April sampai Juli 2012. Dari 24 anak, 22 anak yang memenuhi kriteria inklusi terdiri dari dua kelompok yaitu kelompok yang terdiri dari 11 anak yang mendapat cisplatin dan 11 anak yang mendapat carboplatin seperti tergambar pada gambar 4.1.
24 anak dengan tumor padat yang mendapat kemoterapi platinum
2 anak dieksklusikan: menderita infeksi telinga berulang
22 anak yang memenuhi kriteria inklusi dan eksklusi
Pasien yang mendapat kemoterapi cisplatin (n=11)
Pasien yang mendapat kemoterapi carboplatin
(n=11) Pemeriksaan OAE
(40)
Gambar 4.1. Profil penelitian
,
Tabel 4.1. Karakteristik sampel penelitian
Karakteristik Grup cisplatin n (%) Grup carboplatin n (%) Usia (tahun) - < 5 tahun - 5 – 10 tahun - 10 – 15 tahun - > 15 tahun
3 (27) 1 (9) 5 (46) 2 (18) 8 (73) 2 (18) 1 (9) - Jenis kelamin
- Laki-laki 4 (36) 6 (55)
- Perempuan 7 (63) 5 (45)
Jenis tumor
- Retinoblastoma - Karsinoma Nasofaring - Osteosarkoma - Hepatoblastoma - Fibrosarcoma
- Karsinoma Ovarium
4 (36) 2 (18) 2 (18) 1 (9) 1 (9) 1 (9) 11 (100) - - - - -
(41)
Pada sampel diatas terdiri dari 11 orang yang menggunakan cisplatin dan 11 orang menggunakan carboplatin. Jumlah sampel terbanyak yaitu anak berusia kurang dari 5 tahun dan yang paling sedikit anak berusia diatas 15 tahun. Jumlah laki-laki sebanyak 10 orang dan jumlah perempuan sebanyak 12 orang. Jenis tumor yang paling banyak dijumpai retinoblastoma sebanyak 15 orang, karsinoma nasofaring 2 orang, osteosarkoma 2 orang, hepatoblastoma 1 orang, fibrosarkoma 1 orang, karsinoma ovarium 1 orang.
Tabel 4.2. Hubungan kemoterapi terhadap terjadinya gangguan pendengaran
Kemoterapi
OAE
P Gangguan (+)
n (%)
Gangguan (-) n (%)
Cisplatin 5 (71.4) 6 (40.0) 0.361 Carboplatin 2 (28.6) 9 (60.0)
*Uji exact Fisher
Pada tabel 4.2. diketahui dari 7 orang yang mengalami gangguan pendengaran 5 orang (71.4%) menggunakan cisplatin dan 2 orang (28.6%) menggunakan carboplatin. Analisis menggunakan uji exact fisher diperoleh tidak ditemukan hubungan yang signifikan antara pemberian kemoterapi dengan terjadinya gangguan pendengaran (p = 0.361; p > 0.05).
(42)
Umur (tahun)
OAE
P Gangguan (+)
n (%)
Gangguan (-) n (%)
≤ 5 5 (71.4) 6 (40.0) 0.35
≥ 5 – 10 0 (0.0) 3 (20.0)
≥ 10 – 15 1 (14.3) 5 (33.3)
≥ 15 tahun 1 (14.3) 1 (6.7)
*Uji chi square
Pada tabel diatas gangguan pendengaran didapati pada kelompok anak kurang dari 5 tahun (71%). Hasil analisis menggunakan uji chi square diperoleh tidak ditemukan hubungan yang signifikan antara umur dengan terjadinya gangguan pendengaran (p = 0.35; p > 0.05).
Tabel 4.4. Hubungan jenis kelamin terhadap terjadinya gangguan pendengaran.
Jenis Kelamin
OAE
P Gangguan (+) n
(%)
Gangguan (-) n (%)
Laki-laki 3 (42.9) 9 (60.0) 0.652
Perempuan 4 (57.1) 6 (40.0) *Uji exact Fisher
(43)
Dari hasil analisis menggunakan uji exact fisher diperoleh bahwa tidak ditemukan hubungan yang signifikan antara jenis kelamin dengan terjadinya gangguan pendengaran pada alpha 5% dengan nilai p = 0.652 (p > 0.05)
Tabel 4.5. Hubungan dosis kumulatif platinum terjadinya gangguan pendengaran.
Dosis kumulatif mg/m2
OAE
P Gangguan (+)
n (%)
Gangguan (-) n (%) Cisplatin
200 – 400 1 (20.0) 5 (83.3) 0.022
401 – 600 0 (0.0) 1 (16.7)
> 600 4 (80.0) 0 (0.0)
(44)
300 - 800 0 (0.0) 7 (77.8) 0.004
801 – 1300 0 (0.0) 2 (22.2)
1301 – 1800 0 (0.0) 0 (0.0)
> 1800 2 (100) 0 (0.0)
*Uji Chi Square
Analisis menggunakan uji chi square diperoleh bahwa ditemukan hubungan yang signifikan antara dosis kumulatif dengan terjadinya gangguan pendengaran pada kelompok responden yang mendapat regimen cisplatin dengan nilai p = 0.022 (p < 0.05).
Pada kelompok subjek yang menggunakan carboplatin ditemukan hubungan yang signifikan antara kumulatif dosis tinggi dengan terjadinya gangguan pendengaran p = 0.004 (p < 0.05)
(45)
BAB 5. PEMBAHASAN
Prevalensi gangguan pendengaran yang disebabkan kemoterapi platinum sangat
bervariasi berkisar antara 7 sampai 91%. Penelitian yang pernah dilakukan pada hewan
memperlihatkan cisplatin merupakan derivat platinum paling toksik yang diberikan baik
secara intraperitoneal maupun intravena.
33Penelitian awal pada subjek anak-anak
dilakukan pada tahun 1983 di Amerika. Penelitian dilakukan pada 9 orang anak yang
memakai kemoterapi cisplatin dan menemukan 88% mengalami gangguan
pendengaran pada frekuensi tinggi setelah pemberian cisplatin.
34Sementara penelitian
carboplatin pertama kali dilakukan pada tahun 1990 yang menemukan 19% pasien
yang menggunakan carboplatin mengalami gangguan pendengaran.
35Kedua penelitian
ini menjadi latar belakang penelitian selanjutnya dengan cara pemberian kemoterapi,
dosis, dan pemeriksaan gangguan pendengaran yang berbeda.
33Seiring dengan luasnya pemakaian platinum, penelitian gangguan pendengaran
terus berkembang dengan hasil bervariasi. Penelitian di Italia pada tahun 2003 yang
melibatkan 473 subjek, didapatkan 37% pasien dengan kemoterapi cisplatin dan 43%
pasien dengan cisplatin dan carboplatin mengalami gangguan pendengaran. sebaliknya
tidak ada pasien yang mengalami gangguan pendengaran dengan kemoterapi
carboplatin pada dosis standar.
14Penelitian yang dilakukan di Washington tahun 2002
menemukan hanya 4% pasien dengan carboplatin dan 57% pasien dengan kemoterapi
cisplatin mengalami gangguan pendengaran.
32Demikian pula penelitian yang dilakukan
pada tahun 2010 di Brazil mendapatkan 66.6% gangguan pendengaran disebabkan
cisplatin dan 6.6% disebabkan carboplatin.
36(46)
Pada penelitian kami, prevalensi gangguan pendengaran didapati sebanyak
32%. Sesuai dengan penelitan sebelumnya subjek yang mendapat kemoterapi cisplatin
lebih banyak mengalami gangguan pendengaran dibanding carboplatin (71.4 versus
28.6%). Walaupun secara statistik tidak bermakna (P = 0.361) tetapi menunjukkan
kecenderungan cisplatin lebih toksik dibanding carboplatin.
Platinum menghasilkan oksigen radikal bebas pada koklea dan menyebabkan
degenerasi sel rambut.
10Dalam studi yang dilakukan pada hewan ditemukan cisplatin
menyebabkan degenerasi pada sel rambut luar dan carboplatin pada sel rambut dalam
koklea. Pemeriksaan pada penelitian ini menggunakan Otoacoustic Emission (OAE),
yang menangkap emisi akustik yang dihasilkan sel rambut luar. Oleh karena itu alat ini
lebih sensitif terhadap kerusakan sel rambut luar dibanding sel rambut dalam.
19Beberapa faktor risiko ikut mempengaruhi terjadinya gangguan pendengaran
yaitu usia, dosis kumulatif dan paparan radiasi kranial. Suatu penelitian yang dipublikasi
tahun 2011 memperlihatkan bahwa laki-laki lebih rentan terhadap gangguan
pendengaran sebanyak 4 kali lipat dibanding perempuan, tetapi tidak ada penjelasan
lebih lanjut mengenai hal ini. Dugaan sementara terjadinya perbedaan ini diakibatkan
masalah genetik.
37Pada penelitian ini kami melibatkan 10 (45.45%) orang laki-laki dan 12 (54.54%)
orang perempuan. Disini kami tidak menjumpai hubungan jenis kelamin menyebabkan
gangguan pendengaran (P = 0.652).
Anak yang berumur kurang dari 5 tahun mempunyai risiko lebih besar 8 kali lipat
mendapatkan gangguan pendengaran dibanding anak berusia 15-20 tahun.
12Penelitian
(47)
lain menyebutkan anak yang berusia kurang dari 12 tahun lebih berisiko dibanding
umur anak yang lebih besar.
38Pada penelitian ini 50% sampel kami merupakan anak berusia dibawah 5 tahun
dan 71% dan merupakan kelompok terbesar yang mengalami gangguan pendengaran.
Jumlah ini paling tinggi dibanding kelompok umur lain, tetapi secara statistik tidak
signifikan (P = 0.351).
Dosis kumulatif memegang peranan penting dalam menyebabkan gangguan
pendengaran. Dari sejumlah penelitian didapati dosis kumulatif tinggi menyebabkan
gangguan pendengaran. Penelitian di Jerman pada tahun 2002 dengan 1170 sampel
yang mendapatkan kemoterapi platinum, pasien yang mendapat cisplatin dengan
kumulatif dosis 400-600mg/m
2merupakan prevalensi gangguan pendengaran
tertinggi.
13Serupa dengan hal tersebut penelitian di New York pada tahun 2005
menunjukkan pada dosis kumulatif cisplatin 600 mg/m
2sebanyak 54% anak
mengalami gangguan pendengaran dan 21% gangguan pendengaran pada dosis
kumulatif 400 mg/m
2.
39Pada studi ini kami membagi atas tiga kelompok dosis cisplatin, dan
mendapatkan prevalensi gangguan pendengaran tertinggi pada kumulatif dosis diatas
600 mg/m
2.
35Pada penelitian ini kami hanya mendapati 1 pasien dengan kemoterapi
cisplatin pada dosis kumulatif 200 mg/m
2sampai 400 mg/m
2mengalami gangguan
pendengaran dan 4 orang dengan dosis diatas 600 mg/m
2mengalami gangguan
pendengaran. Satu sampel yang mengalami gangguan pendengaran pada rentang
dosis 200 mg/m
2sampai 400 mg/m
2dengan diagnosis karsinoma ovarium (sampel
no.17). Total dosis kumulatif cisplatin yang diterima sampai dilakukan pemeriksaan
(48)
adalah 390mg/m
2. Pasien ini adalah seorang remaja yang suka mendengar musik
dengan suara keras. Penulis belum dapat menyingkirkan gangguan pendengaran yang
terjadi disini merupakan akibat keterpaparan suara keras (
noise
).
Carboplatin merupakan analog cisplatin secara luas digunakan diseluruh dunia
terutama pada retinoblastoma. Pada tahun 2008 suatu penelitian di Washington hanya
mendapatkan 4% pengguna carboplatin mengalami gangguan pendengaran.
15Walaupun daya toksisitas rendah, carboplatin pada dosis kumulatif 2 g/m
2dapat
menimbulkan gangguan pendengaran pada frekuensi tinggi dan rendah.
40Pada
penelitian yang dilakukan pada chinchilla diketahui dosis rendah carboplatin merusak
sel rambut dalam dan dalam dosis tinggi mulai merusak sel rambut luar.
41Pada penelitian ini, sampel yang mendapat carboplatin sebanyak 11 orang. Dua
diantaranya mengalami gangguan pendengaran, keduanya memiliki dosis kumulatif
tinggi (2680 mg/m
2dan 4955 mg/m
2). Dosis kumulatif yang demikian besar pada kedua
pasien ini disebabkan retinoblastoma yang relaps. Diperlukan penelitian lebih lanjut
dengan sampel yang lebih besar untuk menganalisa secara tepat dosis kumulatif
carboplatin dengan gangguan pendengaran.
Karakteristik gangguan pendengaran yang disebabkan oleh platinum adalah
terjadi frekuensi tinggi progresif ke frekuensi rendah, sensorineural, bilateral dan
permanen.
33Frekuensi yang dapat didengar manusia berkisar 20 sampai 20000 Hz.
Frekuensi dianggap tinggi yaitu diatas 4000 Hz sedangkan frekuensi dianggap rendah
300 Hz kebawah, pada percakapan sehari-hari frekuensi berkisar antara 500 Hz sampai
2000 Hz.
27Ototoksisitas platinum pada awalnya mengenai frekuensi tinggi, gangguan
ini bersifat progresif terus berlanjut kepada frekuensi rendah seiring dengan kumulatif
(49)
dosis yang semakin tinggi. Pendapat lain, gangguan pendengaran bertambah buruk
dari waktu ke waktu walaupun pasien sudah tidak menggunakan kemoterapi ini.
38Penelitian di Swedia pada tahun 2010, melibatkan 15 pasien yang tidak lagi
menggunakan cisplatin (terakhir menggunakan cisplatin median 16 tahun dengan
rentang 12.3 tahun sampai 21.5 tahun) dijumpai 40% mengalami gangguan
pendengaran.
39Pemeriksaan gangguan pendengaran pada ototoksisitas dapat menggunakan
audiometri, OAE dan BERA.
Otoacoustic emission
lebih disukai karena pemeriksaan ini
menilai langsung fungsi sel rambut yang merupakan target ototoksik.
42,43Tingkat
sensitifitas OAE 86.4% dengan spesifisitas 99.4%. OAE dapat dijadikan uji tapis untuk
ototoksisitas tetapi tidak dapat menentukan ambang dengar sebagaimana halnya
audiometri.
44Penelitian ini menggunakan pemeriksaan OAE untuk melihat gangguan
pendengaran. Sebagian besar sampel berusia kurang dari 5 tahun, ini merupakan
kendala untuk pemeriksaan audiometri karena dibutuhkan sikap koperatif antara pasien
dan pemeriksa yang sulit dilakukan pada usia tersebut.
Sel rambut merupakan reseptor pendengaran yang mempunyai kemampuan
regenerasi sangat lemah bahkan pada mamalia kemampuan ini tidak ada sama
sekali.
33Obat-obatan yang bersifat ototoksik seperti kemoterapi platinum menyebabkan
degenerasi pada sel rambut dengan efek bilateral dan permanen.
45,46Pada penelitian ini, dengan pemeriksaan OAE didapati gangguan pendengaran
mengenai kedua telinga (bilateral). Penelitian ini bersifat potong lintang, kami tidak
melakukan pemeriksaan jangka panjang terhadap gangguan pendengaran menetap.
(50)
Gangguan pendengaran pada anak mempengaruhi perkembangan bicara,
bahasa, edukasi dan sosial-emosional. Fungsi pendengaran bagi anak yang berumur
kurang dari 5 tahun sangat penting karena pada usia ini anak belajar mengembangkan
kemampuan berbahasa.
38,47Pada anak yang lebih besar gangguan pendengaran
menghambat komunikasi dan proses belajar.
47Anak dengan kesulitan mendengar akan
mengalami penurunan prestasi akademik. Gangguan pendengaran frekuensi tinggi
menyebabkan anak tidak dapat mendengar huruf konsonan frekuensi tinggi (s, sh, f, t,
z, th, h, k, p). Huruf s, t dan z merupakan
linguistic marker
, yang digunakan pada
banyak kalimat. Berkurangnya kemampuan ini menyebabkan anak kesulitan
mengembangkan morfologi kata.
33,47Gangguan pendengaran frekuensi tinggi juga menyebabkan anak tidak dapat
mendengar pada lingkungan yang ramai misalnya anak sulit mendengar perkataan guru
dalam kelas yang ramai. Pada anak usia sekolah keadaaan ini akan berdampak pada
prestasi akademik.
47Pada penelitian tahun 1997 di Amerika yang melibatkan 1228
sampel mendapatkan pada anak dengan gangguan pendengaran sensorineural
minimal menunjukkan kesulitan pada uji kemampuan edukasi dibanding anak normal.
48Pada penelitian ini, sebagian besar pasien usia dibawah 5 tahun dan belum
bersekolah. Dua orang yang mengalami gangguan pendengaran (sampel no.5 dan
no.17) berada dalam usia sekolah. Sampel no.5 tidak melanjutkan sekolah karena
masalah biaya, sampel no. 17 masih bersekolah dan masih melanjutkan protokol
kemoterapi, pasien ini masih dapat mengikuti kegiatan akademik sekolah dan belum
dijumpai hambatan dalam berkomunikasi. Pada pasien ini dianjurkan untuk dilakukan
(51)
pemeriksaan pendengaran berkala mengingat ia harus menyelesaikan protokol
kemoterapi selanjutnya yang berarti dosis kumulatif akan bertambah.
Retinoblastoma adalah tumor ganas pada retina bersifat herediter dan non
herediter. Tumor ini sering mengenai anak 4 tahun kebawah dengan insidensi 1:17000.
Umumnya pasien retinoblastoma berusia sangat muda ketika mendapat regimen
kemoterapi.
38Kecacatan penglihatan unilateral atau bilateral mengharuskan penderita
mengandalkan indera lain. Pendengaran sangat penting artinya bagi penderita
retinoblastoma. Kehilangan penglihatan dan pendengaran sangat menyulitkan, terlebih
lagi anak dalam masa belajar bicara, pengembangan bahasa dan kemampuan
motorik.
36Seluruh sampel dengan kemoterapi carboplatin merupakan pasien yang
terdiagnosa dengan retinoblastoma dan sebagian besar berusia kurang dari 5 tahun.
Pada penelitian ini kami menerima beberapa laporan dari orangtua, gangguan
pendengaran yang dialami pasien berpengaruh pada kehidupan sehari-hari. Beberapa
subjek (sampel no.1 dan no.3) sukar mendengar bila berbicara berbisik dan harus
dipanggil namanya berkali-kali sebelum menoleh pada lingkungan ramai, tetapi pada
penelitian ini belum kami dapati gangguan berbicara dan hambatan komunikasi.
Sampai saat ini cisplatin masih sangat efektif dalam penanganan tumor padat
dibanding kemoterapi lain. Carboplatin, generasi kedua platinum, merupakan alternatif
lain diketahui kurang ototoksik. Tetapi dalam beberapa tumor carboplatin kurang efektif
dianding cisplatin. Efek ototoksik permanen mendorong penelitian-penelitian lain
mengupayakan tindakan preventif. Beberapa penelitian saat ini mengupayakan
otoprotektif untuk melindungi sel rambut dari kerusakan. Dasar daripada otoprotektif
(52)
adalah menghambat pembentukan molekul radikal bebas oleh platinum. Beberapa
antioksidan yang saat ini diteliti termasuk
N-acetyl-cysteine (NAC), alpha-tocopherol,
lipoic acid, salycilate, D-methionine dan amifostine
. Penelitian ini masih terbatas pada
hewan percobaan. Diperlukan penelitian lebih lanjut untuk melihat efektifitas dan
keamanan antioksidan tersebut.
49-51Pada pasien yang mempunyai risiko untuk mengalami gangguan pendengaran
sebaiknya dilakukan pemeriksaan pendengaran sebelum mendapatkan kemoterapi
yang berisiko ototoksik, anak yang didiagnosis dengan tumor SSP, anak yang akan
mendapat iradiasi kranial atau telinga. Bagi anak yang telah selesai menjalani
kemoterapi tetap dilakukan pemeriksaan pendengaran minimal 1 tahun sekali.
19Pada penelitian ini 7 orang subjek yang mengalami gangguan pendengaran
dianjurkan untuk tetap memeriksakan telinga secara berkala. Pasien yang masih
melanjutkan kemoterapi dianjurkan untuk memeriksa setiap dosis cisplatin mencapai
600 mg/mg
2dan carboplatin 1800 mg/m
2atau setelah menjalani setiap protokol terapi.
Dua orang pasien yang mengalami remisi (sampel no.1 dan no.3) dan tidak
memerlukan kemoterapi lagi dianjurkan untuk tetap memeriksa pendengaran minimal
satu tahun sekali.
Keterbatasan penelitian ini adalah tidak dilakukan pemeriksaan OAE sebelum
pemberian kemoterapi, sampel yang masih sedikit dan tidak dilakukan pemantauan
jangka panjang secara berkala terhadap efek permanen kemoterapi platinum.
(53)
BAB 6. KESIMPULAN DAN SARAN
6.1. KESIMPULAN
Dari penelitian ini didapati gangguan pendengaran pada pasien tumor padat anak yang
mendapat kemoterapi platinum. Faktor risiko yang sangat berperan dalam gangguan
pendengaran yang disebabkan kemoterapi platinum adalah kumulatif dosis tinggi.
6.2. SARAN
Dilakukan pemeriksaan berkala terhadap pasien yang mendapat kemoterapi platinum.
Pemeriksaan dilakukan sebelum dimulai terapi, berkala dan sesudah terapi.
Pemeriksaan tetap dilakukan minimal satu kali setiap tahunnya setelah pasien
off
dari
kemoterapi.
Masih diperlukan penelitian lebih lanjut dengan desain yang lebih baik untuk
melihat pengaruh dosis kemoterapi platinum terhadap efek permanen gangguan
pendengaran dan penelitian untuk menemukan agen otoprotektif yang efektif dan
aman.
(54)
DAFTAR PUSTAKA
1. Children’s oncology group. Long-term follow-up care for pediatric cancer survivors. Pediatrics. 2009; 123:906-15
2. Dickerman JD. The late effect of childhood cancer therapy. Pediatrics 2007; 119:554-62 3. American speech-language-hearing association. Effect of hearing loss on development.
Diunduh dari:
4. Fred Hutchinson cancer research center. Hearing loss. Diunduh dari
5. Cancer center Guangzhou. Buku ajar onkologi klinis (terjemahan). Edisi ke-2. Balai Penerbit Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia. Jakarta. 2008.h.634-57
6. Sukardja IDG. Neoplasia. Dalam: Sjamsuhidayat R dan Jong WD. Buku Ajar Ilmu Bedah. Edisi revisi. Penerbit buku kedokteran EGC. Jakarta. 1997.h.156-62
7. Gavane YN, Shete AS, Bhagat AK, Shinde VR, Bong KK, Khairnar GA dkk. Solid tumor: facts, challenges and solutions. IJPSR. 2011; 2(1):1-12
8. Sukardja IDG. Dasar-dasar kemoterapi kanker. Dalam Sukardja IDG, penyunting. Onkologi klinik. Edisi ke-2. Airlangga University Press. Jakarta. 2000.h.239-55
9. Schultz C, Gomez MVS, Liberman PHP dan Carvalho AL. Report on hearing loss in oncology. Braz J Otolarhynolaryngol.2009; 75(5):634-41
10. Rybak LP dan Ramkumar V. Ototoxicity. Kidney Int. 2007; 72:931-35
11. Ekborn A. Cisplatin-induced ototoxicity, pharmacokinetics, prediction and prevention (Tesis). Stockholm 2003
12. Li Y, Womer RB dan Silber JH. Predicting cisplatin ototoxicity in children: the influence of age and the cumulative dose. Eur J Cancer. 2004; 40(16):2445-51
13. Simon T, Hero B, Dupuis W, Selle B dan Berthold. The incidence of hearing impairment after successful treatment of neuroblastoma. Klin Padiatr. 2002; 214:149-152
14. Bertolini, Lassale, Mathilde, Mercier, Guilaine, et all. Platinum compound-related ototoxicity in children: long-term follow-up reveals continuous worsening of hearing loss. Pediatr hematol oncol. 2004; 26:649-55
15. Lakhai JM, Crul M, Zuur L, Baal P, Beimen JH, Simis YJ, dkk. Relationship between cisplatin administration and the development of ototoxicity. J Clin Oncol. 2006; 24:918-24 16. Wang LF, Kuo WR, Ho KY, Lee KW dan Lin CS. Hearing loss in patients with
nasopharyngeal carcinoma after chemotherapy and radiation. Kaoshiung J Med Sci. 200;: 19;163-9.
17. Fossa BAJ, Zarowski A, Milani F dan Orrechia R. Radiotherapy-induced ear ototoxicity. Cancer Treat Rev. 2003; 29:417-30.
18. Ross CJ, Katzov EH, Dube MP. Genetik varians in TPMT and COMT are associated with hearing loss in children receiving cisplatin chemotherapy. Nat Genet. 2009: 41;1345-9 19. Lendier W dan Tuttle CL. Monitoring and management of ototoxiciy. Dalam: Atman AJ,
penyunting. Supportive care of children with cancer: current therapy and guideline from the children’s oncology group. Edisi ke-3. London. The John Hopkins University Press. 2004. 20. Siddik ZH. Mechanisms of action of cancer chemotherapy agents: DNA-interactive alkylating
agents and antitumour platinum-based drugs. Dalam: Alison MR, penyunting. The Cancer Handbook. Edisi pertama. 2002.
21. Reedijk J. Increased understanding of platinum anticancer chemistry. Pure Appl. Chem. 2011; 83(9):1709-19
(55)
23. Kasparkova J, Novakova O, Vrana O, Intini F, Natile G dan Brabec V. Molecular aspects of antitumor effects of a new platinum (IV) drug. Mol. Pharmacol. 2006; 70:1708-1719.
24. Truong MT, Winzelberg J, Chang KW. Recovery from cisplatin-induced ototoxicity: a case report and review. Intl. J. Oto. 2007; 71,1631-8
25. Husain K, Scott B, Whitworth C dab Rybak LP. Time response of carboplatine-induced hearing loss in rat. J. Heares. 2004; 191:110-118
26. Wright A, Forge A dan Kotecha B. Ototoxicity. Dalam: Kerr AG, penyunting. ScottBrown’s otolaryngology. Edisi ke-6. Penerbit Butterworth Heinemann. London. 1987
27. American speech-language-hearing association. Audiologic management of individuals
receiving cochleotoxic drug therapy. Diunduh dari
Juli 2012
28. Soetirto I, Hendarmin H, dan Bashiruddin J. Gangguan pendengaran (tuli). Dalam : Supardi EA, Iskandar N, Bashiruddin J, Restuti RD. Buku ajar ilmu kesehatan telinga hidung tenggorok kepala dan leher. Edisi ke-6. Jakarta. Balai penerbit FKUI, 2007. h. 10-22
29. Grewal S, Merchant T, Reymond R, Mclnerney, Hodge C dan Shearer P. Auditory late effects of childhood cancer therapy: a report from the children’s oncology group. Pediatrics. 2010; 125(4):e938-50.
30. Lwanga dan Lameshaw. Sample size determination in health studies: practical manual. World Health Organization. Geneva. 1991.
31. Dean JB, Hayashi SS, Albert CM, King AA, Karzon R dan Hayashi RJ. Hearing loss in pediatric oncology patients receiving carboplatin-containing regimens. J Pediatr Hematol Oncol 2008; 30:130-134
32. Smits C, Swen JS, Goverts T, Moll AC, Imhof SM, dan Meeteren AY. Asessment of hearing in very young children retinoblastoma carboplatin for retinoblastoma. Eur. J. Cancer 2006; 42;492-500
33. Brock PR, Knight KR, Freyer DR, Campbell KC, Steyger PS dkk. Platinum-induced ototoxicity in children: a consensus review on mechanisms, predisposition, and protection, including a new international society of pediatric oncology Boston ototoxicity scale. J Clin Oncol. 2012; 30:2408-17
34. McHaney VA, Thibadoux MA, Hayes FA dan Green AA. Hearing loss in children receiving cisplatin chemotherapy. J Pediatr 1983; 102:314-7
35. Kennedy IC, Fitzharris BM, Colls BM dan Atkinson CH. Carboplatin is ototoxic. Cancer Chemother Pharmacol 1990; 26:232-4
36. Liberman PH, Schultz C, Gomez MV, Antonelli CBG, Chojniak MM dan Novaes PE. Evaluation of ototoxicity in children treated for retinoblastoma: preliminary results of a systematic audiological evaluation. Clin Transl Oncol. 2011; 13:348-52
37. Yancey A, Harris MS, Egbelakin A, Gilbert J, Pisoni DB, dan Renbarger J. Risk factors for cisplatin-associated ototoxicity in pediatric oncology patients. Pediatr Blood Cancer. 2012; 59:144-8
38. Stohr W, Langer T, Kremes A, Bielack S, Dinnesen AL, Fres E dan Beck JD. Cisplatin-induced ototoxicity in osteosarcoma patients: a report from the late effects surveillance system. Cancer Invest. 2005; 23:201-7
39. Kushner BH, Budnick A, Kramer K, Modak S dan Cheung NV. Ototoxicity from high-dose use of platinum compounds in patients with neuroblastoma. Cancer 2006; 107:417-22 40. Rybak LP. Ototoxicity and antineoplastic drugs. Otolaryngol Head Neck Surg. 1997;
7:239-43
41. Hofstetter P, Ding P, Powers N dan Salvi RJ. Quantitative relationship of carboplatin dose to magnitude of inner and outer hair cell loss and the reduction in distortion product otoacoustic emission amplitude in chinchillas. Hearing research. 1997;112:199-215
(56)
42. Stavoulaki P, Apostopous N, Segas J. Tsanikos M dan Adamopoulos G. Evoked otoacoustic emission – an approach for monitoring cisplatin induced ototoxicity in children. Int. J. Pediatr. Otorhinolaryngol. 2001; 59: 47-57
43. American Academy of Audiology. Ototoxicity monitoring. Diunduh dari
44. Skinner R. Best practice in assessing ototoxicity in children with cancer. Eur J Cancer. 2004;40:2352-
45. Einarsson EJ, Petersen H, Wiebe T, Fransson PA, Grenner J, Magnusson M dan Moell C. Long term hearing degeneration after platinum-based chemotherapy in childhood. Int J Audiol. 2010; 49:765-71
46. Brummet RE dan Jackson RT. Age related changes influencing the effets of drugs and other xenobiotics on sensorineural hearing. Pharmacol Ther. 1984; 26(2):209-19
47. Gurney JG, Tersak JM, Ness KK dkk. Hearing loss, quality of life and academic problems in long-term neuroblastoma survivors: a report from the children oncology group. Pediatrics. 2007; 120:1229-36
48. Bess FH, Jeanne DM, Parker DA. Children with minimal sensorineural hearing loss: prevalence, educational performance and functional status. Ear & Hearing. 1988; 19(5):339-54
49. Paksoy M, Ayduran E, Sanli dkk. The protective effects of intratympanic dexamethasone and vitamin E on cisplatin-induced ototoxicity are demonstrated in rats. Med Oncol. 2011; 28:615-21
50. Wimmer C, Mees K, Stumpf P dkk. Round window application of D-methionin, sodium thiosulfat, brain-derived neutropic factor, and fibroblast growth factor-2 in cisplatin-induced ototoxicity. Otol Neurotol. 2004; 25:33-40
51. Harned TN, Kalous O, Neuwelt A dkk. Sodium thiosulfate administered six hours after cisplatin does not compromise antineuroblastoma activity. Clin Cancer Res. 2008; 14:533-40
(57)
Lampiran 1
1. Susunan Peneliti
Ketua penelitian : dr. Eka Destianti E.
Supervisor / Anggota : Prof. dr. Hj. Bidasari Lubis, SpA(K) dr. Nelly Rosdiana, SpA(K)
dr. Farhat, M. Ked (ORL-HNS), Sp THT-KL(K) dr. Selvi Nafianti, Sp A(K)
dr. Olga Rasiyanti S, M. Ped Ked, Sp A Anggota penelitian : dr. Sri Rahayu
dr. Johan El Hakim S Anggi
Tenaga Administrasi : 1 orang
2. Rencana Anggaran
No Uraian Jumlah
1 Honorarium Tenaga Administrasi Rp 1 .000.000,- 2 Pemeriksaan OAE ( Rp. 120.000 x 30) Rp 3.600.000,-
3 Fotokopi Rp 1.600.000,-
4 Transportasi dan Akomodasi Rp 3.000.000,- 5 Pembuatan Proposal dan Laporan Penelitian Rp 2.500.000,- 6 Penggandaan Proposal dan Laporan Penelitian Rp 4.000.000,-
Total Rp 15.700.000,-
(58)
3. Jadwal Penelitian
MAR APR-JUL AGT-SEPT
PERSIAPAN PELAKSANAAN PENYUSUNAN LAPORAN PENGGANDAAN LAPORAN
(59)
Lampiran 2
Lembar Penjelasan kepada calon Orangtua Subjek Penelitian
Yth. Orangtua pasien………..……..
Sebelumnya kami ingin memperkenalkan diri kami, saya dokter Eka Destianti Saat ini kami akan melaksanakan penelitian tentang gangguan pendengaran dengan pemakaian kemoterapi cisplatin/carboplatin yang di rawat di bangsal anak RSUP H. Adam Malik Medan. Adapun tujuannya adalah untuk mengetahui gangguan pendengaran setelah pemakaian kemoterapi cisplatin/carboplatin. Manfaat peneltian ini untuk mengetahui adanya gangguan pendengaran pada pasien tersebut maka intervensi dini dapat dilakukan untuk meningkatkan kualitas hidup anak.
Kemoterapi cisplatin/carboplatin ini merupakan terapi yang rutin dilakukan pada anak dengan tumor padat. Cara pemberian dilakukan dengan jalur intravena. Efek samping dari cisplatin/carboplatin ini salah satunya adalah gangguan pendengaran
Bersama ini kami mohon izin kepada Bapak/Ibu orang tua untuk melakukan pendataan tentang kondisi pendengaran anak Bapak/Ibu tersebut. Kami juga memohon izin kepada Bapak / Ibu untuk untuk dilakukan pemeriksaan pendengaran. Cara pemeriksaannya dengan menempelkan suatu alat seperti penyumbat telinga sekitar 30 sampai dengan 60 detik. Hasil dari pemeriksaan akan tercetak beberapa saat kemudian dan segera diketahui bila pasien mengalami gangguan pendengaran.
Efek samping dari tindakan pemeriksaan pendengaran ini tidak ada. Apabila terjadi hal-hal yang tidak diinginkan selama penelitian ini orangtua pasien dapat menghubungi dr. Eka Destianti Edward (HP: 085260982909).
Kerja sama bapak dan ibu sangat diharapkan dalam penelitian ini. Bila masih ada hal-hal yang belum jelas menyangkut penelitian ini, setiap saat dapat ditanyakan pada peneliti dr. Eka Destianti Edward.
(60)
Setelah memahami berbagai hal yang menyangkut penelitian ini, diharapkan Bapak/ibu/saudara/i yang telah dapat mengisi lembaran persetujuan turut serta dalam penelitian ini, dapat mengisi lembaran persetujuan turut serta dalam penelitian yang telah disiapkan.
Medan, ………..2012
(61)
Lampiran 3
Persetujuan Setelah Penjelasan (PSP) Saya yang bertanda tangan di bawah ini :
Nama : ………..…… Umur ……… tahun L / P Alamat :………..………..
dengan ini menyatakan dengan sesungguhnya telah memberikan PERSETUJUAN
untuk dilakukan pemeriksaan gangguan pendengaran pada kedua telinga pada anak
saya :
Nama : ………. Umur ……...…… tahun
Alamat Rumah :……...………..
Alamat Sekolah : ……….
yang tujuan, sifat, dan perlunya pemeriksaan tersebut di atas, serta risiko yang dapat ditimbulkannya telah cukup dijelaskan oleh dokter dan telah saya mengerti sepenuhnya. Demikian pernyataan persetujuan ini saya buat dengan penuh kesadaran dan tanpa paksaan.
…………., ………2012 Yang memberikan Yang membuat pernyataan
penjelasan persetujuan
dr. ………. ………...
Saksi – saksi : Tanda tangan
(62)
Lampiran 4
DATA PASIEN
Tanggal Pemeriksaan :
No. Rekam Medik :
Identitas Pasien
Nama :
Jenis Kelamin : Tempat/Tanggal Lahir :
Alamat :
Telp/HP :
Sekolah :
Data Klinis
Berat Badan :
Panjang Badan :
Status Gizi :
Diagnosa :
Mulai Terapi :
Regimen Kemoterapi :
Akumulasi Dosis :
(63)
Tanggal : Tempat Pemeriksaan :
Audiolog :
Hasil Pemeriksaan :
(64)
Kuesioner
1. Umur berapa pertama kali di diagnosa?
………
2. Kapan pertama kali mendapat kemoterapi?
………..
3. Apakah anak pernah menderita gangguan pendengaran sebelum mendapat
kemoterapi?
•
Apakah anak mendengar bila dipanggil?
………..
•
Apakah anak terkejut ketika ada suara keras? (misalnya: pintu ditutup
dengan keras, suara barang pecah)
………
•
Apakah anak kesulitan mendengar suara berbisik?
………..……….
•
Apakah harus berulang kali mengucapkan kalimat supaya anak mengerti?
……….
•
Apakah anak anda menyetel suara TV dengan keras?
……….
(65)
(66)
(67)
Lampiran 6
BIODATA PENULIS UTAMA
Nama Lengkap : dr. Eka Destianti Edward
Tempat dan Tanggal Lahir : Banda Aceh, 12 Desember 1975
Alamat : Jl. Kenanga sari komp. Setia Budi Permai Blok A-1. Tanjung Sari. Medan
Sumatera Utara - Indonesia
PENDIDIKAN
Sekolah Dasar : SD Negeri 2 Banda Aceh, tamat tahun1988 Sekolah Menengah Pertama : SMP Negeri 1, Banda Aceh, tamat 1991 Sekolah Menengah Atas : SMU Negeri 3, Banda Aceh, tamat 1994 Dokter Umum : Fakultas Kedokteran UISU Medan, tamat
tahun 2002
RIWAYAT PEKERJAAN
- Dokter jaga Klinik Marini, Parung, Bogor ( 2002 – 2003 )
- Dokter IGD Rumah Sakit Umum Zainoel Abidin Banda Aceh (2004 – 2005) - Dokter ICU Rumah Sakit Umum Zainoel Abidin Banda Aceh (2005 – 2008)
PERTEMUAN ILMIAH / PELATIHAN
1. Penatalaksanaan fraktur secara konvensional dan wound care Di RSU Zainoel Abidin, Banda Aceh tanggal 24 September 2005
2. Pelatihan Advanced trauma life support, Banda Aceh tanggal 27 s/d 29 Juli 2006
3. New challenge in ICU, di RSU Zainoel Abidin, Banda Aceh tanggal 28 Februari – 12 Maret 2007
4. Simposium New Trend in Management of Pediatric Problems 2008, di Medan 14 – 18 Januari 2008.
(68)
5. Scientific Meeting “Cow Milk Allergy: New Insight, Patophysiology, and Clinical Perspective” di Medan, 17 Januari 2008.
6. Evidence-based Medicine Workshop di Medan, 12 – 13 Maret 2011, sebagai peserta. 7. PIT V, Bandung tanggal 15 – 17 Oktober 2012
PENELITIAN
1. Gangguan pendengaran akibat pemakaian kemoterapi platinum pada tumor padat anak ORGANISASI
(69)
Lampiran 6
BIODATA PENULIS UTAMA
Nama Lengkap : dr. Eka Destianti Edward
Tempat dan Tanggal Lahir : Banda Aceh, 12 Desember 1975
Alamat : Jl. Kenanga sari komp. Setia Budi Permai Blok A-1. Tanjung Sari. Medan
Sumatera Utara - Indonesia
PENDIDIKAN
Sekolah Dasar : SD Negeri 2 Banda Aceh, tamat tahun1988 Sekolah Menengah Pertama : SMP Negeri 1, Banda Aceh, tamat 1991 Sekolah Menengah Atas : SMU Negeri 3, Banda Aceh, tamat 1994 Dokter Umum : Fakultas Kedokteran UISU Medan, tamat
tahun 2002
RIWAYAT PEKERJAAN
- Dokter jaga Klinik Marini, Parung, Bogor ( 2002 – 2003 )
- Dokter IGD Rumah Sakit Umum Zainoel Abidin Banda Aceh (2004 – 2005) - Dokter ICU Rumah Sakit Umum Zainoel Abidin Banda Aceh (2005 – 2008)
PERTEMUAN ILMIAH / PELATIHAN
8. Penatalaksanaan fraktur secara konvensional dan wound care Di RSU Zainoel Abidin, Banda Aceh tanggal 24 September 2005
9. Pelatihan Advanced trauma life support, Banda Aceh tanggal 27 s/d 29 Juli 2006
10. New challenge in ICU, di RSU Zainoel Abidin, Banda Aceh tanggal 28 Februari – 12 Maret 2007
11. Simposium New Trend in Management of Pediatric Problems 2008, di Medan 14 – 18 Januari 2008.
(70)
12. Scientific Meeting “Cow Milk Allergy: New Insight, Patophysiology, and Clinical Perspective” di Medan, 17 Januari 2008.
13. Evidence-based Medicine Workshop di Medan, 12 – 13 Maret 2011, sebagai peserta. 14. PIT V, Bandung tanggal 15 – 17 Oktober 2012
PENELITIAN
2. Gangguan pendengaran akibat pemakaian kemoterapi platinum pada tumor padat anak ORGANISASI
(71)
Lampiran 7
Master Tabel
No JK umur(bulan) Diagnosa BB (kg) BSA Regimen
Dosis kumulatif
(mg)
OAE
1 Wanita 29 bulan retinoblastoma 11 0.53 carboplatin 2680 Refer
2 Pria 33 bulan retinoblastoma 11 0.53 carboplatin 615 Pass
3 Pria 48 bulan retinoblastoma 15 0.56 carboplatin 4955 Refer
4 Wanita 45 bulan retinoblastoma 9 0.46 cisplatin 900 Refer
5 Pria 192 bulan NPC 37 1.14 cisplatin 912 Refer
6 Pria 112 bulan retinoblastoma 20 0.8 carboplatin 372 Pass
7 Pria 124 bulan retinoblastoma 28 0.96 cisplatin 288 Pass
8 Pria 48 bulan retinoblastoma 12 0.56 cisplatin 1500 Refer
9 Wanita 168 bulan osteosarcoma 35 1.1 cisplatin 220 Pass
10 Wanita 174 bulan retinoblastoma 40 1.2 cisplatin 500 Pass
11 Wanita 23 bulan retinoblastoma 9 0.46 carboplatin 340 Pass
12 Pria 168 bulan osteosarcoma 32 1.04 cisplatin 260 Pass
13 Pria 24 bulan retinoblastoma 10 0.5 carboplatin 380 Pass
14 Pria 48 bulan retinoblastoma 15 0.65 carboplatin 837 Pass
15 Wanita 18 bulan hepatoblastoma 8 0.42 cisplatin 785 Refer
16 Wanita 186 bulan fibrosarcoma 35 1.1 cisplatin 300 Pass
17 Wanita 176 bulan ca ovarium 44 1.3 cisplatin 390 Refer
18 Wanita 132 bulan retinoblastoma 20 0.8 carboplatin 900 Pass
19 Pria 84 bulan NPC 19 0.77 cisplatin 200 Pass
20 Wanita 53 bulan retinoblastoma 13 0.59 carboplatin 660 Pass
21 Pria 104 bulan retinoblastoma 25 0.9 carboplatin 560 Pass
(1)
(2)
Blok A-1. Tanjung Sari. Medan Sumatera Utara - Indonesia
PENDIDIKAN
Sekolah Dasar : SD Negeri 2 Banda Aceh, tamat tahun1988 Sekolah Menengah Pertama : SMP Negeri 1, Banda Aceh, tamat 1991 Sekolah Menengah Atas : SMU Negeri 3, Banda Aceh, tamat 1994 Dokter Umum : Fakultas Kedokteran UISU Medan, tamat
tahun 2002
RIWAYAT PEKERJAAN
- Dokter jaga Klinik Marini, Parung, Bogor ( 2002 – 2003 )
- Dokter IGD Rumah Sakit Umum Zainoel Abidin Banda Aceh (2004 – 2005) - Dokter ICU Rumah Sakit Umum Zainoel Abidin Banda Aceh (2005 – 2008)
PERTEMUAN ILMIAH / PELATIHAN
1. Penatalaksanaan fraktur secara konvensional dan wound care Di RSU Zainoel Abidin, Banda Aceh tanggal 24 September 2005
2. Pelatihan Advanced trauma life support, Banda Aceh tanggal 27 s/d 29 Juli 2006
3. New challenge in ICU, di RSU Zainoel Abidin, Banda Aceh tanggal 28 Februari – 12 Maret 2007
4. Simposium New Trend in Management of Pediatric Problems 2008, di Medan 14 – 18 Januari 2008.
(3)
5. Scientific Meeting “Cow Milk Allergy: New Insight, Patophysiology, and Clinical Perspective” di Medan, 17 Januari 2008.
6. Evidence-based Medicine Workshop di Medan, 12 – 13 Maret 2011, sebagai peserta. 7. PIT V, Bandung tanggal 15 – 17 Oktober 2012
PENELITIAN
1. Gangguan pendengaran akibat pemakaian kemoterapi platinum pada tumor padat anak
ORGANISASI
(4)
Blok A-1. Tanjung Sari. Medan Sumatera Utara - Indonesia
PENDIDIKAN
Sekolah Dasar : SD Negeri 2 Banda Aceh, tamat tahun1988 Sekolah Menengah Pertama : SMP Negeri 1, Banda Aceh, tamat 1991 Sekolah Menengah Atas : SMU Negeri 3, Banda Aceh, tamat 1994 Dokter Umum : Fakultas Kedokteran UISU Medan, tamat
tahun 2002
RIWAYAT PEKERJAAN
- Dokter jaga Klinik Marini, Parung, Bogor ( 2002 – 2003 )
- Dokter IGD Rumah Sakit Umum Zainoel Abidin Banda Aceh (2004 – 2005) - Dokter ICU Rumah Sakit Umum Zainoel Abidin Banda Aceh (2005 – 2008)
PERTEMUAN ILMIAH / PELATIHAN
8. Penatalaksanaan fraktur secara konvensional dan wound care Di RSU Zainoel Abidin, Banda Aceh tanggal 24 September 2005
9. Pelatihan Advanced trauma life support, Banda Aceh tanggal 27 s/d 29 Juli 2006
10. New challenge in ICU, di RSU Zainoel Abidin, Banda Aceh tanggal 28 Februari – 12 Maret 2007
11. Simposium New Trend in Management of Pediatric Problems 2008, di Medan 14 – 18 Januari 2008.
(5)
12. Scientific Meeting “Cow Milk Allergy: New Insight, Patophysiology, and Clinical Perspective” di Medan, 17 Januari 2008.
13. Evidence-based Medicine Workshop di Medan, 12 – 13 Maret 2011, sebagai peserta. 14. PIT V, Bandung tanggal 15 – 17 Oktober 2012
PENELITIAN
2. Gangguan pendengaran akibat pemakaian kemoterapi platinum pada tumor padat anak
ORGANISASI
(6)
2 Pria 33 bulan retinoblastoma 11 0.53 carboplatin 615 Pass
3 Pria 48 bulan retinoblastoma 15 0.56 carboplatin 4955 Refer
4 Wanita 45 bulan retinoblastoma 9 0.46 cisplatin 900 Refer
5 Pria 192 bulan NPC 37 1.14 cisplatin 912 Refer
6 Pria 112 bulan retinoblastoma 20 0.8 carboplatin 372 Pass
7 Pria 124 bulan retinoblastoma 28 0.96 cisplatin 288 Pass
8 Pria 48 bulan retinoblastoma 12 0.56 cisplatin 1500 Refer
9 Wanita 168 bulan osteosarcoma 35 1.1 cisplatin 220 Pass
10 Wanita 174 bulan retinoblastoma 40 1.2 cisplatin 500 Pass
11 Wanita 23 bulan retinoblastoma 9 0.46 carboplatin 340 Pass
12 Pria 168 bulan osteosarcoma 32 1.04 cisplatin 260 Pass
13 Pria 24 bulan retinoblastoma 10 0.5 carboplatin 380 Pass
14 Pria 48 bulan retinoblastoma 15 0.65 carboplatin 837 Pass
15 Wanita 18 bulan hepatoblastoma 8 0.42 cisplatin 785 Refer
16 Wanita 186 bulan fibrosarcoma 35 1.1 cisplatin 300 Pass
17 Wanita 176 bulan ca ovarium 44 1.3 cisplatin 390 Refer
18 Wanita 132 bulan retinoblastoma 20 0.8 carboplatin 900 Pass
19 Pria 84 bulan NPC 19 0.77 cisplatin 200 Pass
20 Wanita 53 bulan retinoblastoma 13 0.59 carboplatin 660 Pass
21 Pria 104 bulan retinoblastoma 25 0.9 carboplatin 560 Pass
22 Pria 43 bulan retinoblastoma 12 0.56 carboplatin 450 Pass