Stadium dan Grading Prognosis.

11

2.6. Stadium dan Grading

Stadium kanker ovarium sangat perlu diketahui, untuk kepentingan penatalaksanaan penderita. Menurut the international federation of gynecology and obsterics FIGO membagi stadium berdasarkan ukuran tumor, keterlibatan kelenjar getah bening dan ada tidaknya metastasis. tabel stadium FIGO di hal 39. Berbeda dengan grading, sistem yang digunakan untuk menilai gambaran histopatologi kanker ovarium berdasarkan gambaran arsitektur, pleomorfisme inti dan jumlah mitosis tabel grading system di hal 40. Pathology committee of the Gynecology oncology group GOG menggunakan sistem gabungan arsitektur dan gambaran sel. Semua jenis kanker ovarium grading berhubungan dengan prognosa. Stadium dan grading dari kanker ovarium sangat penting untuk menentukan manajemen terapi dan prognosa penderita kanker ovarium. 2,11,12

2.7. Prognosis.

Prognosis seluruh kanker ovarium umumnya jelek akibat langsung dari pertumbuhannya yang sangat cepat dan pada stadium awal tidak menunjukkan gejala. Survival rate 5 Tahun: 35, 10 Tahun : 28, 25 tahun :15. 2,7,11,12,13,15,17,18. Ada beberapa faktor yang mempengaruhi prognosis adalah sebagai berikut: 1. Usia : pasien usia muda prognosanya lebih baik. 2. Ada tidaknya metastasis. 3. Asites. Jika dijumpai asites, salah satu tanda prognostik yang jelek. 4. Bordeline dibandingkan dengan tumor sudah invasive. Hal ini sangat penting untuk menentukan prognostik. Tumor yang bordeline prognosa sangat baik, dibandingkan tumor yang sudah invasive. Universitas Sumatera Utara 12 5. Grading dan jenis tumor. Grading kanker dan jenis kanker serous, musinous, endometrioid atau yang lain sangat erat hubungannya dengan survival rate . 6. Psammoma bodies. Tumor serous mempunyai psammoma bodies memiliki prognosa yang lebih baik. 7. Ruptur kapsul tumor. Tidak ada bukti yang menyakinkan bahwa komplikasi intraopeartive mempengaruhi tingkat survival rate. 8. DNA ploidy: Pada analisis DNA dengan menggunakan Flow cytometry merupakan indikator prognostik yang kuat. Tumor yang eneuploid memiliki prognosa yang lebih jelek dibandingkan tumor yang diploid. Adanya hubungan antara tumor DNA ploidy dan respon terhadap kemoterapi. 9. CA 125 . Serum marker meningkat pada stadium awal terutama stadium 2 dan dipakai sebagai parameter untuk menilai apakah ada rekurren. 10. Penanda yang lain seperti : overekpressi P53, c-erbB-2 dan level dari colony stimulating faktor, memiliki hubungan dengan agresivitas kanker ovarium .2,11,12

2. 8. Klasifikasi kanker ovarium

Klasifikasi kanker ovarium menurut WHO berdasarkan gambaran histopatologi dan asal- usul jenis sel epitel. Asal-usul sel kanker ovarium berasal dari empat komponen yaitu Epitel permukaan ovarium, celomic atau epithelium germinal, Germ cells, Sex cord ovarium lihat tabel klasifikasi WHO di hal 38. 2 Universitas Sumatera Utara 13 Gambar 2.3. Derivasi berbagai jenis neoplasma ovarium .15

2.8.1. Surface epithelial stroma tumors

2.8.1.1 Malignant serous tumor .

Jenis tumor ini ditandai gambaran selnya mirip dengan sel epitel tuba fallopi. Penderita tumor ini kira-kira 25 pada rentang usia 40 tahun-70 tahun. .2 Pada pemeriksaan makroskopis tumor berukuran dari yang tidak terdeteksi sampai ukuran lebih dari 20 cm, pada dua pertiga kasus biasanya bilateral, dan sepertiga kasus ditemukan pada stadium 1. Varian dari malignant serous tumor ini terdiri dari Adenocarcinoma, Papillary adenocarcinoma, Papillary cystadenocarcinoma, cystadenocarcinofibroma, Surface papillary adnocarcinoma. Tumor –tumor yang berdifferensiasi baik, gambaran makroskopisnya biasanya konsistensi padat, bentuk kistik, dengan papil yang lunak, bagian kistik biasanya dijumpai pada bagian permukaan ovarium. Tumor yang berdifferensiasi buruk, konsistensi tumor biasanya padat, rapuh, massa multinodule, dengan nekrosis dan perdarahan. Gambaran histopatologi berbagai macam mulai dari bentuk glandular, Universitas Sumatera Utara 14 papilari. Pada jenis papilari biasanya percabangan tidak teratur dan hipersellular. Pada kanker yang diffrensiasi buruk sebagian besar tumor berbentuk padat terdiri dari sel-sel dengan diffrensiasi buruk pada lembaran sheat dengan kelompokan papil kecil yang dipisahkan oleh stroma yang terdiri dari hialine atau myxoid. Psammona bodies sering dijumpai pada beberapa varian, stroma minimal atau desmoplastik. Malignant serous tumor terdiri dari berbagai jenis sel, hal inilah yang mengakibatkan sulit untuk didiagnosa. Serous psammoma carcinoma merupakan varian yang sangat jarang, yang ditandai dengan psammoma bodies yang sangat banyak, gambaran sitologinya low grade. 1,2,11,12,13,16,17,18,19.21,22. Gambaran immunohistokimia CK7, CAM5, AE1AE3, B72, Leu M1 positif, CK 20, calterenin dan penanda mesothelial yang lain negative, CA125 meningkat pada 85 kasus bila dibandingkan dengan tumor musinous. Grading dari kanker ovarium menggunakan sistem three – tiered yang sangat perlu untuk menentukan prognostik dan keberhasilan terapeutik. Derajat differensiasi tumor ini yaitu differensiasi baik, sedang dan buruk. Prognosa 5 year survival kira2 40, jika sudah metastase 10-20. Diagnosa banding tumor ini antara lain tumor epithelial yang memiliki gambaran papilari seperti endometrioid, clear cell carcinoma, malignant mesothelioma positif terhadap calretinin, cytokeratin 56. 1,11,12 Gambar 2.4. cystadenocarcinoma terdiri dari bagian yang kistik dan padat. 2 Universitas Sumatera Utara 15 Gambar 2.5. Adenocarcinoma serous: A. tumor terdiri dari sel-sel dengan inti membesar, atipik dengan NC ratio meningkat, papil- papil yang padat berdekatan. B. Tumor diffrensiasi jelek : papil yang padat, tanpa fibrovascular, sel yang bizzar, inti pleomorfik, beberapa nukleoli menonjol. 2

2.8.1.2. Malignant Musinous Tumor.

Secara umum tumor ini mirip dengan adenokarsinoma servik, gastrik pilorus, dan intestinal. Pada beberapa tumor dijumpai sebaran sel-sel goblet tetapi tidak menghasilkan musin. Insidensi jenis tumor ini 15 - 25 dari seluruh kasus neoplasma ovarium dan 20 bersifat ganas, 10 -20 bilateral, onset usia pada umur 40-70 tahun. 1,2,3,4,5,6 Secara makroskopis tumor ini berukuran besar, permukaan halus, kista multilokular atau unilokular yang mengandung cairan atau material berupa mukus yang kental. Tumor ini biasanya bilateral kejadiaannya diperkirakan 5 dari semua kasus, pada pemotongan tumor dijumpai fokus perdarahan, nekrosis, bagian yang berpapil dan padat, pada umumnya bentuk padat. Tumor musinous mempunyai empat varian yaitu adenocarcinoma, cystadenocarsinoma ,adenocarcinofibroma, cystadenocarcinofibroma. Gambaran histopatologi dari jenis adenokarsinoma tampak kelenjar back to back, dijumpai invasi ke stroma, bentuk kelenjar infiltratif, tubulus, dan sel-sel membentuk sarang-sarang. Dengan gambaran sel –sel dengan inti yang atipik, stroma sedikit atau desmoplastik. 1,2,3,4,5,6,7,11,12,13,16,17 Pemeriksaan Universitas Sumatera Utara 16 immunohistokimia untuk jenis tumor ini memberi tampilan positif terhadap Cytokeratin CK7 dan CK 20, DPC4 nuklear transcription factor inactivated in some pancreatic carcinomas, MUC5AC gastric mucin gene. Diagnosa banding jenis kanker ini adalah endometrioid carcinoma, metastasis adenokarsinoma musinosum yang berasal dari intestinal, appendiks, pankreas, traktus biliari, lambung, serviks dan untuk membedakannya dengan CDX2 positif terhadap metastasis adenokarsinoma. Gambaran kanker primer di ovarium ditandai dengan adanya invasi, berbentuk papilari, unilateral, sedangkan bentuk yang metastasi biasanya bilateral, multinodul, invasi pada vaskular, permukaan tidak rata. Jenis kanker ini memiliki prognosa yang baik bila dibandingkan dengan adenokarsinoma musinosum pada intestinal atau endoserviks. Prognosa stadium I sangat baik, jika sudah di jumpai ekstra ovarium, prognosanya jelek .1,2,11,12,13,16,17,19,22,23. Gambar 2.6. Cystadenocarcinoma papillary ovarii. 15 Universitas Sumatera Utara 17 Gambar 2.7. Adenocarcinoma musinous menunjukkan invasi ke stroma dan kelenjar dengan musin 2.

2.8.1.3 Endometrioid tumor

Angka kejadian kira-kira 10-20 dari semua kasus kanker ovarium, dijumpai pada wanita dekade ke-5 dan ke-6. Etiologi jenis kanker ini hampir 42 berkaitan dengan endometriosis pada ovariiun yang sama atau organ yang ada didaerah pelvis, 15-20 berhubungan dengan kanker endometrium. Tumor endometrioid mirip dengan epithel endometrium. Gambaran klinik biasanya asimptomatik kecuali massa tumor sudah besar. Serum CA 125 meningkat secara signifikan pada 80 kasus. Gambaran makroskopis tumor ini berukuran diameter kira-kira 20cm, padat, lunak, kistik, rapuh. Kista bertangkai masuk ke intralumen, bilateral pada 28 kasus. 2,11,12 .Gambaran histopatologi mirip kanker endometrioid corpus uteri. Selnya berbentuk bulat, oval, lonjong, pucat dan grooved, inti sel bulat, hiperkromatin. Tumor ini berdiffrensiasi baik dimana struktur kelenjar masih jelas, bentuk oval, bulat atau tubular yang dilapisi oleh epitel pseudostratified atau stratified kolumnar nonmusin, inti atipik, bentuk cribiform dan filoglandular. Prognosa 5 year survival 100 dan 10 year 86. Dengan pewarnaan immunohistokimia dengan CK 7, vimentin, EMA, cytokeratin, epithel membrane antigen, ER, PR, B72.3 positif, alpha inhibin dan WT-1 negatif. 1,2,11,12,13,16,17,18,19,22,23 Universitas Sumatera Utara 18 Gambar 2.8 Makroskopik endometrioid ovarian carcinoma. 11 Gambar 2.9. Well-differentiated endometrioid ovarian carcinoma. 2

2.8.1.4. Malignant mullerian mixed tumour Carcinosarcoma.

Ini merupakan neoplasma yang aggressif yang terdiri dari unsur epitel dan mesenchymal. Sinonimnya carcinosarcoma, malignant mesodermalmixed tumour, metaplastic carcinoma. Epidemiologi jenis kanker ini sangat jarang, insidensi 1, terutama pada wanita postmenopause, rerata usia 60 tahun. 2 Secara makroskopis kanker ini diameter 10-20cm, sebagian solid, sebagian kistik, warna abu-abu kecoklatan, bisa unilateral atau bilateral dengan fokus perdarahan dan nekrosis. Penyebaran kanker ini pada pelvis, omentum, peritoneum, organ –organ pelvis, serta kelenjar lymph regional ditemukan lebih dari 75 kasus. Gambaran histopatologi mirip dengan Universitas Sumatera Utara 19 gambaran sarkoma uteri terdiri dari sel-sel uniform, kecil, bulat, oval. Diagnosa banding tumor ini adalah serous carcinoma. 1,2,11,12,17 Gambar 2.10. Tumor mullerian Tampak sarang – sarang tumor yang dibatasi stroma jaringan ikat, sel dengan inti bulat, uniform. 2

2.8.1.5. Clear cell carcinoma tumor mesonephroid tumor

Jenis tumor ini jarang, insidensi hanya 5 dari seluruh kasus kanker ovarium, dijumpai pada wanita usia 50-70 tahun, biasanya unilateral, jarang bilateral, ada hubungannya dengan endometriosis atau kista endometriosis. 2 Gambaran makroskopisnya mirip dengan adenofibroma warna putih atau kekuningan, dijumpai fokus perdarahan dan nekrosis, bisa seperti berbusa atau bentuk kistik. Ukuran tumor dengan diameter 15cm, dingding kista tipis dan kadang-kadang dijumpai nodule padat pada dingding kista. Biasanya tumor ini multilokular dan padat. 2,11,12 Gambaran mikroskopisnya stroma fibrosa dengan kelenjar yang dibatasi oleh sel dengan sitoplama yang jernih karena mengandung banyak glikogen. Sel-sel membentuk struktur seperti tubulokistik, papilari, dan solid. Gambaran yang terbanyak adalah papilari dan tubulokistik, dilapisi sel-sel polihedral, sitoplasma banyak dan jernih yang dipisahkan oleh fibrovaskular atau stroma yang terdiri dari hialine padat. Bentuk tubulokistik terdiri dari tubulus dan kistik yang dilapisi oleh sel- sel kuboidal yang memberi gambaran hobnail. Bentuk papilari dilapisi sel berbentuk bulat atau Universitas Sumatera Utara 20 poligonal, inti dipinggir, anak inti menonjol, sitoplasma banyak, eosinophilik, mitosis bisa sedikit dan banyak. Diagnosa banding tumor yolk sack, dysgerminoma, endometrioid, adenofibroma karsinoma. Untuk membedakan dengan yolk sack tumor, penderita biasanya wanita usia muda dan kadar AFP meningkat. Pewarnaan immunohistokimia dengan keratin, LEU-M1 positif, alpha feto protein +-. 1,,11,12,13,15,16,17,18,19.25,26 Gambar 2.11. Makroskopis clear cell carcinoma, permukaan tidak rata,sebagian kistik dan padat. 2 Gambar 2.12 A B. Clear cell carcinoma yang terdiri dari sel-sel dengan sitoplasma eosinophilik, banyak. 12

2.8.1.6. Transitional cell tumor

Ada dua varian dari kanker ini yaitu transitional cell carcinoma non brenner dan malignant brenner tumor yang terdiri dari unsur epithel. Epidemiologi kanker insidensi 1-2 A B Universitas Sumatera Utara 21 dari semua keganasan ovarium, pada wanita usia 50-70 tahun. Gambaran klinis dari kanker ini nyeri perut bengkak, berat badan turun, keluhan pada kandung kemih dan bowel symptom. 2

2.8.1.6.1 Transitional cell carcinoma non brenner tumor

Jenis kanker ini jarang, insdensi hanya 1-2, terutama pada wanita umur 50 -70 tahun terdiri dari unsur epithel mirip seperti keganasan urothelial. Makroskopis tumor ini padat atau kistik, bilateral, dapat dibedakan dari jenis keganasan yang lain pada epithel permukaan. Tumor ini biasanya terdeteksi setelah meluas ke daerah lain. Gambaran histopatologi mirip gambaran sel kanker pada urothelial bentuk berpapil, terdiri dari beberapa lapis sel epithel transitional, gambaran lumen masih jelas, sarang-sarang papil ditandai dengan sel –sel yang irregular, jaringan fibrotik pada stroma, kadang dijumpai differesiasi squamous atau differensiasi kelenjar .1,2,10,11,12,13,15,16,17,18,19.26 Gambar 2.13. A. Tampak permukaan ovarium setelah pemotongan tampak tumor yang padat dan kistik. B. Pertumbuhan papillari kedalam lumen kista. .12

2.8.1.6.2. Malignant brenner tumor

Malignant Brenner Tumor merupakan keganasan ovarium yang sangat jarang frekuensi kurang dari 2 dari semua kasus kanker ovarium dan pertama kali di identifikasi oleh Brenner pada tahun 1907 dan tahun 1932 diperkenalkan oleh Meyer. Pertumbuhan tumor ini biasanya Universitas Sumatera Utara 22 lambat dan sering ditemukan secara insidentil, dijumpai pada wanita usia 50-70 tahun. Gambaran makroskopis dari tumor ini ukurannya kecil 2cm, unilateral tetapi bisa juga bilateral sekitar 6, konsitensi padat, bertangkai, warna putih kuning mirip fibroma. Kista-kista kecil berisi cairan warna kekuningan, kadang-kadang bisa dijumpai kalsifikasi, berhubungan dengan tumor musinous. Bisa juga berbentuk nodule padat seperti yang dijumpai kistaadenoma musinous. 2,11,12 Gambaran mikroskopi tampak sarang – sarang tumor terdiri dari sel-sel bentuk bulat, oval, dibatasi oleh stroma yang kaya dengan jaringan ikat fibros. Sel epithelnya mirip dengan epithel transitional urethelium dengan inti membesar, pleomorfik, kromatin kasar, nukleoli menonjol, sitoplasma sedikit. Untuk mempertegas diagnosa diperlukan pemeriksaan immunohistokimia seperti keratin, glycogen, PAS, EMA, CEA positif. Adapun diagnosa banding dari jenis tumor ini adalah low garde stromal sarcoma perbedaan sel-sel mengelilingi pembuluh darah, thecoma fibroma bentuk sel spindel,inti ditengah, sitoplasma pucat, tidak dijumpai clear cell, Granulaso cel tumor exner bodis, nuclear groove. 1,2,11,12,13,15,16, 17,19, 26 Gambar 2.14. Transitional cell carcinoma ovarii .11

2.8.1.7. Squamous cell carcinoma

Jenis tumor ini tidak berasal dari germ sel, dijumpai pada wanita usia 23 tahun - 90 tahun , berkaitan dengan endometriosis. Makroskopis tumor ini padat tapi bisa juga sebagian kistik. Histopatologi dari tumor ini biasanya high grade, mempunyai gambaran papilari, polipoid kistik, infiltrating difuse, verruciform, atau sarcomatoid. Berbeda dengan endometrioid adenocarcinoma dengan diffrensiasi squamosa dan metastase squamous sel karsinoma dari servik. Kebanyakan Universitas Sumatera Utara 23 karsinoma skuamous berasal dari kista dermoid dan dimasukkan dalam kategori tumor germ sel, yang lainnya berkaitan dengan endometriosis bisa merupakan komponen brenner tumor malignant atau karsinoma sel skuamous murni atau bagian dari epithel permukanan atau dari stroma tumor. Prognosa tumor ini jelek. 1,11,12,17

2.8.2 Sex Cord- Stromal Tumor

Tumor ini terdiri dari sel granulosa, sel theca, sel sertoli, sel leyding, fibroblast yang berasal dari stroma bisa tunggal atau kombinasi antar sel. Insidensi tumor ini 8 dari semua kasus tumor ovarium. 1,2

2.8.2.1. Granulosa Stromal Cell Tumor.

Tumor ini terdiri dari sel granulosa, sel theca, sel stroma yang mirip dengan fibroblast atau gabungan dari sel-sel diatas. Tumor ini terdiri dari dua tipe yaitu adult granulosa cell tumor dan juvenile granulosa cell tumor. Sering dijumpai pada wanita dengan rentang usia bayi sampai menopause. 1,11,12,17,20 Adult Granulosa Cell TumorAGCTs Lebih dari 95 granulosa cell tumor adalah tipe adult dan terjadi pada wanita usia pertengahan sampai menopause. Hampir 95 unilateral, ukuran tumor cukup besar 12,5 cm, tidak berkapsul, permukaan tumor bisa rata atau berlobus-lobus. Pada pemotongan warna permukaan bisa kekuningan dan keabu-abuan terdiri dari bagian daerah padat dan kistik. Pada tumor yang besar bisa dijumpai perdarahan dan nekrosis, pada tumor yang kecil jarang, biasanya hanya berupa kista yang unilokular atau multilokular. Gambaran histopatologi adanya proliferasi sel- sel granulosa dengan stroma terdiri dari fibroblast, sel theca, dan sel lutenized. Sel –sel granulosa bentuk bulat, oval, inti ada lekukan groove, sitoplasma sedikit. Mitosis jarang hanya 1-2 hpf. Pada saat lutenisasi tampak sel dengan sitoplasma yang banyak, eosinopilik atau sitoplasma Universitas Sumatera Utara 24 bervakuol, inti bulat dan groove hilang. Jarang dijumpai sel yang bizzare. Pertumbuhan sel tumor ini memberikan gambaran yang bermacam-macam, contoh bentuk yang paling umum mikropapilari ditandai dengan dijumpainya call –exner bodies. Makropapilari ditandai dengan batas-batas yang lebar yang dilapisi sel-sel granulosa. Bentuk yang lain seperti picak, trabecular, difuse sarcomatoid, moire silk atau water silk. Sel –sel granulosa dikelilingi stroma yang terdiri dari fibrothecamatous .1,2,11,12 Gambar 2.15. Makroskpis Granulosa cell tumor. 11 Gambar 2.16. Adult granulosa cell tumor dengan pola trabecular, sel-sel granulosa bentuk cord dan trabekula dengan latarbelakang stroma terdiri dari jaringan fibrous. 2 Universitas Sumatera Utara 25 Gambar 2.17. Adult granulosa cel tumor dengan bentuk difuse, tampak gambaran mitotik dan beberapa nuclear groove coofee bean .11 Gambar 2.18. AGCT, dengan bentuk mikrofolikuler sel-sel granulosa mengandung sejumlah cell-exner bodies dengan inti piknotik, sitoplasma sedikit, longitudinal nuclear groove. 2 Pewarnaan immmunohistokimia seperti CD 99, alpha inhibin, vimentin, cytokeratin punctate, calretenin, S-100, smooth muscle actin positif, cytokeratin -7 dan ephitelial membrane antigen negatif. Diagnosa banding endometrioid carcinoma squamous metaplasia, jarang dijumpai nuclear groove, rossete-like, Undifferentiatead carsinoma dan poorly differentiated adenocarsinoma mirip dengan bentuk yang difuse sarcomatoid. Mitosis mudah dijumpai, tumor ini mempunyai beberapa pola gamabarn histopatologi antara lain bentuk insular dan Universitas Sumatera Utara 26 trabekular mirip dengan carcinoid uniform, inti bulat, kromatin kasar, jarang dijumpai nuclear groove, pada IHC chromogranin positif. 1,11,12,13,15,18,26,28 Juvenile Granulosa Cell Tumor. Ditemukan 80 wanita dekade satu dan dua kehidupan dengan gejala isoseksual prekoks, pada beberapa kasus memiliki hubungan dengan enchondromatosis ollier’s disease dan maffuci syndrom. Gambran khas dari tumor ini membentuk pola difuse atau makropapillari, ada sekresi musin intrafollikuler, ukuran selnya besar dengan luteinisasi, jarang dijumpai nuclear groove, komponen thecal dijumpai, inti yang atipik dan bervariasi, mitotik banyak. Diagnosa banding small cell carcinoma dengan hiperkalsemia .1,11,12,13,15,17, 21,28 Secara mikroskopis dapat dibedakan antara adult granulosa cell tumor dan juvenile granulaosa cell tumor pada tabel 2.8 11 Gambar 2.19. Juvenile granulosa cell tumor tampak sarang-sarang padat sel granulosa primitif, makrofolikuler yang dibatasi populasi sel yang sama. Pada daerah yang kistik dan solid terdapat sel-sel yang atipik. 2

2.8.2.2. Fibrosarcoma

Jenis kanker ini jarang, di jumpai pada wanita terutama usia yang lebih tua, makroskopis tumor ini besar, padat, ada fokus perdarahan, nekrosis, biasanya unilateral. Gambaran histopatologi Universitas Sumatera Utara 27 hiperselluler, berbentuk spindle, inti atipik, mitotik banyak 4 hpf, ada perdarahan, dan nekrosis. Fibrosarcoma ovarium ini jarang, berkaitan dengan Maffucci syndrom dan nevoid basal cell carsinoma syndrom dan prognosa kanker ini buruk. 1,2, 11,12, 15,16,21 Gambar 2.20. Fibrosarcoma dengan gambaran histopatologi inti sel atipik, sejumlah mitotik, hearing bone patten. 2.

2.8.2.3. Sertoli- Stroma Cell Tumors.

Tumor ini terdiri dari sel sertoli atau gabungan sel sertoli dengan sel yang mirip sel epitel, fibroblast, dan sel leydig dalam berbagai tingkat diffrensiasi. Sertoli –Leydig cell tumor SLCTs ini terdiri dari well diffrentiated, intermediated diffrentiated, poorly diffrentiated, heterologous element, Retiform. 2,11,12 Sinonim tumor ini adalah androblastoma, epidemiologi tumor ini sangat jarang hanya 0,5 dari seluruh kasus keganasan pada ovarium, mengenai wanita usia 2-75 tahun, rata-rata pada usia 23-25 tahun, unilateral, tumor ini bisa menghasilkan hormon estrogen. Secara makroskopi tumor ini biasanya unilateral, bisa padat namun jarang kistik. Ukuran tumor ini terkadang tak terdeteksi sampai 35 cm, rata-rata ukuran tumor 12-14 cm. Tumor dengan differensiasi buruk secara makroskopik ukuran tumor lebih besar terdiri dari bagian yang padat berwarna merah daging dan kuning pucat, merah jambu atau abu-abu, dijumpai fokus perdarahan, nekrosis, torsi bisa ditemukan. Pada 2-3 kasus tumor ini menyebar ke tempat lain. Gambaran Universitas Sumatera Utara 28 histopatologi tumor yang berdifferensiasi baik memberi gambaran berbentuk tubulus, inti atipik dan mitosis jarang, stroma terdiri jaringan ikat fibrous, sel-sel leydig dapat ditemukan pada kelompok –kelompok kecil . Tumor intermediate diffrentiation sel lobulus terdiri dari sel- sel stroma gonad berbentuk spindle, hiperkromatin, sitoplama sedikit dipisahkan oleh stroma yang odematous, Mitotik 5-10 phf. Gambaran tumor dengan differensiasi buruk dimana stroma sarcomatoid mirip stroma gonad primitif, gambaran yang dominan, kadang-kadang dijumpai inti yang besar, mitotik dijumpai pada sel-sel sertoli dan pada stroma 20 phf. Pada pemeriksaan immunohistokimia vimentin, keratin, alpha –inhibin untuk sex cord dan stroma positif, epithelial membran antigen kadang-kadang positif. Grading dari tumor ini dibagi menjadi tiga well, intermediate, poorly diffrentiation berdasarkan diffrensiasi tubulus sel sertoli, jumlah stroma gonad primitif. Untuk sel leydig berdasarkan unsur heterolog atau bentuk retiform. 1,2, 11,12 Gambar 2.21. Penampang permukaan sertoli –leydig cell tumor setelah dipotong tampak daerah yang padat. 2 Universitas Sumatera Utara 29 Gambar 2.22. Sertoli leydig cell tumor “well diffrentiated “ dengan gambaran tubulus dilapisi oleh sel-sel sertoli dan agregat sel leydig. 2 Gambar 2.23. Sertoli-leydig cell tumor intermediated diffrentiated terdapat bagian padat Cords dari sel-sel sertoli mengelilingi kelompokan sel leydig yang berada ditengah. 2.

2.8.3. GERM CELL TUMOR.

Kelompok Tumor ini yang berasal dari germ cell. Epidemiologi kira-kira 30 merupakan tumor primer ovarium, 95 merupakan mature cystic teratoma dan germ cell tumor yang ganas hanya 3 dari semua kasus keganasan ovarium di negara barat dan 20 di jepang dari semua Universitas Sumatera Utara 30 kasus tumor ovarium, prediklesi usia pada wanita muda dan anak-anak. Etiologi tidak diketahui pasti. Gejala klinis nyeri perut dan massa, keluhan tidak menstruasi. Kelompok tumor ini terdiri dari dysgerminoma, yolk sack tumor, embryonal carcinoma, polyembrioma, non-gestational choriocarcinoma, mixed germ cell tumor. ,2,11,12,13,15,16,17,18,30

2.8.3.1 Dysgerminoma

Dysgerminoma secara histologi mirip dengan testicular seminoma tumor ini terdiri dari proliferasi sel-sel germ cell primitif yang monoton dengan septa-septa yang terdiri dari jaringan ikat yang mengandung limposit and makrophage. Dijumpai pada wanita usia yang muda dibawah 30 tahun diperkirakan 80. Makroskopi biasanya tumor ini tanpa kapsul, unilateral ukuran 15cm, padat, uniform atau lobular dan warna kream putih, atau abu-abu. Bisa juga dijumpai daerah nekrosis, kistik dan kalsifikasi, fokus perdarahan. 1,2,11,12,13,15,16,30 Gambaran 2.24. Permukaan tumor pada pemotongan tampak bagian yang padat, multi lobul, kistik dan ada juga bagian degenerasi dan nekrosis. 2 Gambaran histopatologi tumor ini terdiri dari sel-sel berbentuk poligonal, monoton, sitoplasma banyak pucat, inti monomorfik. Sel-sel berkelompok pada cords dan clumps tetapi bisa juga kohesi antar sel longgar membentuk formasi yang membentuk seperti gambaran Universitas Sumatera Utara 31 pseudoglandular. Jumlah stroma berkurang sehingga selubung pembungkus perivaskuler tipis. Dijumpai sel-sel radang kronik dalam berbagai maturasi terutama limposit dan makropag. Epitheloid granuloma dijumpai terutama pada pada seperempat kasus. Mitotis jarang, pada beberapa tumor memberi gambaran anisokaryosis. Kira-kira 3 kasus dysgerminoma mempunyai level HCG meningkat didalam darah. Pewarnaan histokimia positif terhadap vimentin, plasenta like alkaline phospatase, c-kitCD 117. Tidak seperti tumor yang lain dysgerminoma negatif terhadap cytokeratin, AFP, h-CG, CD 30. Diagnosa banding dari tumor ini adalah yolk sac tumor, embryonal carcinoma, clear cell carcinoma , metastasis carcinoma. Dysgerminoma juga mirip dengan Large cell lymphona ovary, large cell lymphoma tidak menghasilkan glykogen dan untuk membedakannya dengan pemeriksaan immunohistokimia. Prognosa baik, karena tumor ini radiosensitif, dan respon terhadap terapi adjuvant multidrug chemoterapy .1,2,11,12,13,30. Gambar 2.25. Dysgerminoma. A. Sarang-sarang tumor dipisahkan septa yang tebal dengan reaksi inflamatori kronik tipe granulomatosa. B. Sel-sel tumor berkelompok yang dipisahkan oleh jaringan fibrous yang diinfiltrasi oleh limfosit. 11 Universitas Sumatera Utara 32

2.8.3.2. Yolk Sac Tumor

Tumor ini adalah neoplasma yang dijumpai pada anak-anak dan wanita muda rata-rata usia 19 tahun dan sering terdeteksi pada usia prepubertas. Tumor yolk sac memiliki gambaran morpologi yang beragam, primitive teratoid neoplasma berdifferensiasi menjadi struktur endodermal dibagi dua menjadi yaitu 1. Extraembrional secondary yolk sack vesicle, 2. Tipe embryonal somatik. Gambaran makroskopis dari tumor ini adalah tidak memiliki kapsul, berukuran diameter rata-rata 15 cm. Pada pemotongan lamelar tampak permukaan tumor berwarna abu kekuningan dan sering dijumpai bagian nekrosis, perdarahan dan liquefactif, bagian pinggir tumor sering kistik yang memberi gambaran seperti sarang tawon, jarang unikistik. Gambaran mikroskopisnya yang khusus bentuk retikuler longgar, basofilik, stroma myxoid terdapat mikrokistik, ruang labyrinth yang dibatasi oleh sel-sel epitelial dengan berbagai tingkatan atipa dan sitoplasma dengan pewarnaan PAS positif, diastase- resisten hyaline globul tumor dapat diidentifikasi. Pada 13-20 kasus memberi gambaran papilari yang dibatasi oleh fibrovaskuler stalk atau Schiller-duval bodies dijumpai mirip dengan struktur choriovitelline plasenta tikus. Gambaran histologi varian tumor yolk sac yaitu polyvesikuler vitelline tumor, solid yolk sac tumor, parietal yolk sac tumor, glandular yolk sac tumor, hepatoid yolk sac tumor. Tumor polyvesiculer vitelline yang berbentuk kistik memberi gambaran area yang dibatasi oleh sel-sel epitelial yang berdampingan dengan sel-sel kolumnar. Pewarnaan PAS positif. Bentuk solid dari yolk sac tumor dimana dijumpai daerah padat yang dilapisi oleh sel dengan sitoplasma yang banyak dan jernih dan sejumlah globul hyaline. Mirip dengan anaplastik pada dysgerminoma atau clear cell tumor tetapi mempunyai immunophenotipe yang khusus. Walaupun jarang bentuk parietal yolk sac tumor, APF negative mirip dengan murrine tumor yang ditandai dengan massa amorf extrasellur pada basement membran. 2,11,12,31 Gambaran varian dari somatic endodermal yaitu endodermal type dimana tampak sejumlah kelenjar bentuk bulat mengalami dilatasi, atau berbentuk papil yang lapisi epitel kolumnar eosinopilik dan dikelilingi oleh stroma yang Universitas Sumatera Utara 33 oedematous tipe mesoblastik. Varian endometrioid dengan gambaran kelenjar dengan sel kolumnar, inti yang bervacoul mirip dengan endometrium fase awal sekretori. Beberapa tumor endometrioid dengan diffrensiasi tinggi. Varian yang lain yaitu tipe glandular yolk sac yang mengandung kelenjar –kelenjar kecil berbentuk cribriform. Tipe ini disebut intestinal –type yolk sac. Pewarnaan histokimia AFP , cytokeratin, CD30 positif. 2,11,12 Gambar 2.26. Tumor yolk sac. Schiller –Duval sinus atau endodermal .2

2.8.3.3. Immature teratoma

Tumor ini terdiri dari dua atau tiga primer lapisan germ ektoderm, mesoderm, endoderm. Immature teratoma terdiri unsur yang immature, tipe embrional pada umumnya immature neuroectoderm. Penderita pada umumnya wanita umur 1 tahun – 46 tahun, rata –rata 18 tahun. Insidensi 3 dari semua teratoma dan 1 dari seluruh keganasan ovarium. Makroskopi dari tumor ini unilateral, berukuran besar dengan diameter 6-35cm, padat, warna abu kecoklatan, ada juga bagian yang kistik dengan perdarahan dan nekrosis. 2 Gambaran histopatologi terdiri dari jaringan tipe embrional yang immature, bentuk formasi neuroectodermal rosset dan tubulus-tubulus. Neuroepitel rosset dibatasi oleh sel-sel tumpang tindih, basophilik dengan sejumlah mitosis dan berpigmen. Immature mesechym dengan stroma Universitas Sumatera Utara 34 myxoid, dan berdiffrensiasi menjadi tulang rawan immature, lemak, rhabdomyoblast. Grading tumor berdasarkan komponen atau unsur neuroepitelial immature. Grade 1 jika unsur immature neuroepitelial kurang dari 1 lapangan pandang setiap slide 40x, grade 2 tumor dengan unsur yang serupa 1-3 lapangan pandang 40x, grade 3 jika komponen neuroepitelial immature lebih dari 3 lapangan pandang ditemukan. 1,2,11,12,13,19 Gambar 2.27. Immature teratoma high grade, tampak neuroectodermal rosset dengan latar belakang jaringan glial, juga tampak mitotik 12 Gambar 2.28. Mature teratoma,A.Makroskopis tampak massa tumor sebagian kistik yang kecil dan rongga kista besar berisi massa seperti rambut. B. tampak struktur kulit, kelenjar sebasea, folikel rambut 11 Universitas Sumatera Utara 35 2.8.3.4. Embryonal carcinoma Embryonal carcinoma adalah tumor yang terdiri dari sel-sel epitel yang mirip dengan sel- sel kantong embrionik yang bisa berbentuk glandular, tubular, papillari, dan solid. Jenis tumor ini sangat jarang, dan tumor ini menghasilkan hormon β-HCG. Secara makroskopik tumor ini berukuran besar, fokus perdarahan, kistik dan nodul. Gambaran histopatologi dari tumor ini berupa sarang –sarang tumor yang terdiri dari sel-sel syncytiotropoblast. 2,11,1 Gambar 2.29. Embryonal carcinoma dengan sel-sel trophoblast. 2 Gambar 2.30. Pola plexiform terdiri dari sel trophoblast 12

2.8.4. Metastatic tumour to the ovary

Tumor ganas yang bermetastasis ke ovarium yang berasal dari luar ovarium. Gambaran umum dari tumor metastasis ke ovarium bilateral, pada permukaan ovarium dijumpai multinodule. Universitas Sumatera Utara 36 Metastase tumor yang paling sering berasal dari organ endometrium, payudara, gastrointestinal yaitu lambung dan kolon. 2,11,12 Diperkirakan 30 dari seluruh kematian wanita karena Metastase kanker ke ovarium. Metastase tumor ovarium berkaitan dengan kanker payudara kira-kira 32-38, 28-35 dengan kanker colorektal, 16 dengan kanker genitalia. Penyebaran sel-sel kanker melalui pembuluh darah dan sistem lymphe, atau penyebaran secara langsung dari tuba fallopi, uterus, colorektal. Gambaran klinis tidak spesifik, mirip dengan kanker ovarium massa di pelvik, asites, perdarahan. Makroskopis dari kanker ini biasanya bilateral kira-kira 70 dari seluruh kasus, pertumbuhannya bisa pada bagian permukaan atau parenchym ovarium dengan nodule yang padat, jarang kistik, ukurannya bervariasi 10 cm. Gambaran histopatologi tergantung dari asal metastase tumor tersebut 2,11,12 Gambar 2.31. Makroskopik tumor krukenberg. 11 Universitas Sumatera Utara 37 Gambar 2.32. Metastasis signet ring cell carcinoma ke ovarium. 11 Tabel 2.1 : Jenis tumor ganas ovarium dan distribusi usia penderita. 11 Asal Tumor Sel epithel permukaan Ovarium Germ cell Sex cord stroma Metastasis ke ovarium Insidensi 65-70 15-20 5-10 5 Presentase keganasan 90 3-5 2-3 5 Kelompok usiatahun 20 tahun 25 tahun Semua usia Beragam Universitas Sumatera Utara 38 Tabel 2.2. Klasifikasi kanker ovarium berdasarkan WHO. 2 Surface epithelial stromal tumor ICDO Serous tumor Adenocarcinoma 84413 Surface papillary adenocarcinoma 84613 Adecarcinofibroma malignant adenofibroma 90143 Musinous tumor Adenocarcinoma 84803 Adenocarcinofibroma 90153 Endometrioid tumor Adenocarcinoma not otherwise specified 83803 Adenocarcinomafibroma 83813 Malignant mullerian mixed tumor 85803 Adenosarcoma 89333 Clear cell tumor Adenocarcinoma 83103 Adenocarcinofibroma 83133 Transitional cell tumor Non brenner 81203 Malignant brenner tumor 90003 Squamous cell carcinoma 80703 Sex cord-stromal tumor Fibrosarcoma 88103 Sertoli stromal cell tumor 86433 Universitas Sumatera Utara 39 Granulosa cell tumor 86200 Germ cell tumor Dysgerminoma 90603 Yolk sac tumor 90713 Embryonal carcinoma 90703 Mixed germ cell tumor 90853 Immature teratoma 90803 Tabel 2.3 : Stadium kanker ovarium. 2 TNMKategori FIGOstadium KETERANGAN TX - Tumor primer tidak dapat dinilai. T0 - Tidak ada bukti tumor primer T1 I Tumor terbatas pada ovarium. T1a IA Tumor terbatas pada ovarium , kapsul tumor utuh, tidak ada pertumbuhan tumor pada permukaan tumor, tidak ada sel-sel ganas pada cairan asites dan bilasan cairan peritoneum. T1b IB Tumor terbatas pada kedua ovarium, kapsul utuh, tidah ada pertumbuhan tumor pada permukaan ovarium, tidak ada sel-sel ganas pada cairan asites atau cairan bilasan peritoneum. T1c IC Tumor terbatas pada satu atau dua ovarium dengan salah satu faktor yaitu : kapsul ruptur, ada pertumbuhan tumor pada permukaan tumor, ada sel-sel ganas pada cairan asites atau cairan builasan peritoneum. T2 II Tumor pada salah satu atau kedua ovarium dengan perluasan ke pelvik T2a IIA Tumor meluas ke uterus dan atau ke tuba, tidak ada sel- sel ganas pada cairan asites atau bilasan cairan peritoneum Universitas Sumatera Utara 40 T2b IIB Tumor meluas ke jaringan pelvik yang lain dengan sel- sel ganas pada cairan asites atau bilasan cairan peritoneum. T2c IIC Perluasan ke pelvik IIA dan IIB, dengan sel-sel ganas pada cairan asites atau cairan bilasan peritoneum T3N0 III Tumor pada satu atau dua ovarium disertai perluasan tumor pada rongga peritoneum diluar pelvik dengan atau metastase kelenjar getah bening regional. T3a IIIA Secara mikroskopis metastase ke peritoneum diluar panggul. T3b IIIB Metastsis makroskopis diluar pelvik dengan besar lesi ≤ 2cm T3cNI IIIC Metastase makroskopis peritoneum diluar pelvik dengan lesi ≥2cm dan atau metastase ke lymphe node regional. Tabel 2.4 : Grading kanker ovarium. 11 Struktur kelenjar Gambaran inti Mitotik Glandular = 1 Relatif unifrom, vesicular, nc ratio 2:1 = 1 10 hfp Papillary = 2 Bervariasi,kromatin kasar, bergumpal. 10-24 hfp Solid = 3 Inti membesar NC ratio , anak inti menonjol, kromatin kasar, mengumpal, sel bizzare+. 25 hfp Keterangan : Grade 1 atau well differencited skore : 3-5 Grade 2 atau moderate differenciated skore : 6-7 Grade 3 atau poorly differenciated skore : 8-9 Universitas Sumatera Utara 41 Tabel 2.5. Tampilan immunohistokimia tumor ganas ovarium. 11 keratin vimentin AFP Inhibin CEA HCG Serous carcinoma + + - -+ +- - Endometrion Ca + +- - - -+ - Musinous Ca + - - - ++ - Dysgerminoma - - - - - +- Yolk sac + - + - - + Embryonal + - + - - + Granulosa cell -+ + - + - - Sertoli-leydig + - - + - - Brenner + - - - + - Clear cell + + -+ +- +- - Choriocarcinoma + - - -+ - + Tabel 2.6. Gambaran morfologi yolk sack tumor dengan kedua jenis diffrensiasi jaringannya. 2 Lokasi diffrensiasi Jaringan diffrensiasi Gambaran histologi Extraembryonal endodermal Primitif endoderm dan secondary yolk sac Reticular, padat, sinus endodermal Allantois Poly vesiculer Murine type parietal yolk sac Parietal Somatic endoderm Primitif dari intestin dan paru Glandular Hepar Hepatic Universitas Sumatera Utara 42 Tabel 2.7. Kriteria untuk mendiagnosa tumor metastase ke ovarium. 2 No Keterangan 1 Bilateral musinous dan endometrioid like 2 Kecil, superfisial, tumor multinodule 3 Invasi pembuluh darah 4 Reaksi desmoplasik 5 Tidak biasa penyebaran ke luar ovarium 6 Gambaran klinis yang tidak lazim Tabel 2.8 : Perbedaan Adult Granulosa cell tumor dengan juvenile granulosa cell tumor 11 Universitas Sumatera Utara 43

Bab 3 BAHAN DAN METODA