Hubungan Usia Penderita Dengan Gambaran Histopatologi Kanker Ovarium Di Kota Medan Tahun 2010-2011

Bab 2 TINJAUAN PUSTAKA

2.1. Epidemiologi kanker ovarium

  Semua wanita beresiko menderita kanker ovarium, namun wanita yang lebih tua lebih sering dibandingkan wanita yang lebih muda. Sekitar 90% wanita yang menderita kanker ovarium terjadi pada wanita yang berusia lebih dari 40tahun dan terjadi peningkatan kejadian kanker

  1,2,3,4,5,6,7,8,9,10 ovarium pada wanita berusia lebih dari 55tahun.

  Lebih dari 23000 kasus baru terdiagnosis setiap tahun di Amerika Serikat. Kanker ovarium menjadi kanker nomor lima tersering pada perempuan Amerika Serikat dan di Indonesia pada urutan ke enam terbanyak dari tumor ganas terbanyak pada wanita, setelah kanker servik, uteri, payudara, kolorektal, kulit, limpoma. Kanker ini juga menjadi penyebab tersering kelima penyebab kematian perempuan dengan hampir 13900 kematian terjadi pada tahun 2001. Pada tahun 2004 menurut American cancer society memperkirakan 25580 wanita terdiagnosa menderita kanker

  1, 2,11,12,13 ovarium di Amerika Serikat dan meninggal 16090 orang akibat kanker ovarium.

  Menurut data Center for disease control and prevention pada tahun 2006 di Amerika Serikat ada 123000 wanita menderita kanker ovarium dan 85000 orang meninggal dunia karena kanker ovarium. Wanita kulit putih lebih tinggi insidensi kanker ovarium diikuti wanita Asia kemudian wanita berkulit hitam(seperti suku indian di Amerika), angka mortalitas lebih tinggi pada

  2 wanita kulit putih.

  Di jumpai 225.000 kasus baru kanker ovarium seluruh dunia pada tahun 2008. Angka insidensi sangat bervariasi di dunia, di mana negara-negara maju hampir dua kali lebih tinggi di bandingkan negara-negara kurang berkembang. Angka kejadian untuk daerah yang lebih berkembang adalah 9 per 100.000 dan 5 per 100.000 untuk negara kurang berkembang. Insiden tertinggi dicatat di Eropa Utara, Tengah dan Timur, diikuti oleh Eropa Barat dan Amerika Utara,

  2,5 dan tingkat terendah di Afrika dan sebagian Asia (negara Jepang paling rendah).

  Berdasarkan data dari Survailance, Epidemiology and End Results (SEER) usia penderita kanker ovarium rata-rata 63 tahun. Dengan gambaran sekitar 1,3% didiagnosis di bawah usia 20; 3,6% antara 20 dan 34; 7,4% antara 35 dan 44; 18,6% antara 45 dan 54; 23,4% antara 55 dan 64; 20,1% antara 65 dan 74; 17,6% antara 75 dan 84 dan 8,1% tahun 85 tahun. Angka ini didasarkan

  5 kasus yang di diagnosis pada 2005-2009 dari 18 daerah menurut data SEER.

2.2 Embriologi ovarium

  Sekitar 5 minggu setelah pembuahan, penebalan epitel selom (mesothelium) sepanjang medial dan ventral perbatasan mesonephros mengarah pada pembentukan kelamin. Sel germinal primordial bermigrasi ke gonad dari endoderm kantung yolk. Sel-sel ini (oogonium) mengalami mitosis dan menjadi aktivitas yang paling banyak pada pertengahan kehamilan. Pada usia 12 sampai 15 minggu kehamilan, oogonium mulai meiosis, yang disebut sebagai oosit primer. Pada dua bulan, gonad primitif dikenali sebagai indung telur. Pada usia kehamilan 7 sampai 9 minggu, zona luar ovarium membentuk korteks definitif, yang terdiri dari lembar konfluen sel germinal primitif bergabung dengan sel pregranulosa lebih kecil. Pada usia kehamilan 12 sampai 15 minggu, pembuluh darah jaringan ikat septa terbentuk dari meduler mesenkim ke bagian dalam dari korteks, dan meluas ke bagian dangkal dari korteks pada usia kehamilan 20 minggu. Para corteks dibagi menjadi kelompok selular terdiri dari oosit dan pregranulosa sel (korda seks). Secara bersamaan, sel-sel pregranulosa mulai mengelilingi sel-sel germinal primordial individu untuk membentuk folikel. Folliculogenesis dimulai di bagian dalam dari korteks pada untuk usia kehamilan 20 minggu dan secara bertahap meluas ke luar korteks dengan periode neonatal dini. Satu folikel yang matang menjadi folikel antral preantral dan di akhir kehamilan menjadi dikelilingi oleh kondensasi sel mesenchymal yang menjadi teka interna, para ovarii rete hadir di hilus ke 12 minggu. Asal korda seks gonad (pregranulosa sel dalam ovarium dan sel Sertoli di testis) masih kontroversial. Beberapa peneliti percaya bahwa seks gonad berasal dari epitel selom, sementara yang lain

  11,12,13,14 mendukung asal dari mesenchymal.

2.3. Anatomi ovarium

  Wanita memiliki dua ovarium kiri dan kanan dengan bagian mesovarium menggantung dibagian belakang ligamentum latum kiri dan kanan pada dingding pelvis di fossa iliaca. Kedua ovarium berada di sisi uterus yang dihubungkan oleh ligamentum ovarii propria. Sebagian besar ovarium berada di intraperitoneal dan tidak dilapisi oleh peritoneum. Bagian ovarium yang berada di dalam kavum peritoneal dilapisi oleh sel epitel kubus silindris yang disebut epithelium germinativum. Pinggir atas ovarium atau hilusnya berhubungan dengan mesoovarium tempat ditemukannya pembuluh-pembuluh darah dan serabut saraf. Permukaan belakangnya menuju ke atas dan belakang, sedangkan permukaan depannya menuju ke bawah dan depan. Ujung yang dekat dengan tuba terletak lebih tinggi daripada ujung yang dekat dengan uterus. Selain menghasilkan ovum, ovarium juga menghasilkan hormone estrogen dan progesterone. Ovum yang dihasilkan oleh ovarium ditangkap oleh fimbrie dan berjalan melalui tuba fallopi masuk ke uterus. Ovarium berbentuk bulat lonjong agak pipih, permukaan halus dan ukurannya bervariasi sesuai dengan pertambahan usia. Gambaran ovarium bayi baru lahir warna agak coklat, memanjang, struktur rata. Ukuranya kira-kira 1,3 x 0,5 x0,3 cm, beratnya kurang dari 0.3 gram, dengan bertambahnya usia menjadi anak-anak, ovarium juga bertambah besar dan saat usia prepubertas dijumpai follicle kistik yang dominan yang hampir mirip dengan penyakit polikistik ovariun. Pada periode reproduksi, ovarium bentuk agak oval, ukuran 3-5 x 1,5-3,0 x 0.6-1,5 cm dan berat kira-kira 5-8 gram, warna putih kemerah-merahan dan permukaan lebih halus. Pada pemotongan dijumpai follikel-follikel kistik, korpora lutea warna kuning, korpora albikan warna putih umumnya dijumpai di korteks dan medula. Wanita post menopause ovariumnya bertambah kecil. Ukurannya bervariasi, ada yang lisut/berkerut, gyriform, dan konsistensi biasanya padat.

  1,11,13,15

  Struktur ovarium terdiri atas korteks di sebelah luar yang di liputi oleh epithelium germinativum berbentuk kubus dan di bagian dalam terdiri dari stroma serta folikel-folikel premordial. Medula di sebelah dalam korteks tempat terdapatnya stroma, pembuluh-pembuluh

  11,12,13 darah dan sedikit otot polos (gambar 2.2).

  Folikel-folikel ini merupakan bagian terpenting dari ovarium dan dapat dilihat dibagian korteks dalam letak yang beraneka ragam, dan folikel ini berkembang menjadi folikel de graaf yang matang berisi liquor follikuli, mengandung estrogen dan siap berovulasi. Folikel de graaf

  11,12,13 yang matang terdiri dari ovum, stratum granulosum, teka interna dan teka eksterna.

  Ovarium diperdarahi oleh arteri ovarika yang merupakan cabang dari aorta melalui ligamentum infundibulopelpikum yang memperdarahi seluruh permukaan ovarium dan beranastomosis dengan arteri ovarium cabang arteri uterine dan memperdarahi korteks dan medulla, kemudian berjalan ke arah hilus. Sama halnya dengan pembuluh darah vena bersama- sama dengan arteri. Aliran lymph ovarium melalui stroma ovarium dan membentuk pleksus di

  1,11,13 hilus dan bermuara ke kelenjar getah bening paraaorta (gambar 2.1).

  .11 G

  ambar 2.1. Letak anatomi ovarium dalam rongga panggul

Gambar 2.2. Gambar perkembangan follikel dan formasi corpus luteum

  15 pada ovarium .

2.4. Etiologi dan faktor resiko.

  Penyebab pasti kanker ovarium belum diketahui, namun ada berbagai faktor resiko yang telah diidentifikasi yang mempunyai peranan dalam pertumbuhan dan perkembangan kanker ovarium. Ada tiga penelitian terbaru yang menunjukkan peningkatan resiko menderita kanker ovarium pada wanita yang menopause yang diterapi dengan estrogen eksogen dengan dosis yang tinggi selama 10 tahun. Pada tahun 1966, Lynch dan teman-teman menduga bahwa faktor keturunan memiliki peran dalam perkembangan kanker ovarium.

  Ada beberapa faktor yang diduga berperan dalam perkembangan kanker ovarium:  Usia : wanita usia diatas 50 tahun.

   Demografi : wanita berkulit putih lebih rentan dibanding wanita kulit berwarna.  Faktor reproduksi : menarche yang lebih awal. Menopause yang lebih lambat, infertiliti, nullipara , menyusui, pemakaian oral kontrasepsi.

   Hubungan familial/ familial tendency : sejumlah penelitian yang membuktikan hubungan kanker ovarium dengan family histori. Resiko menderita kanker ovarium pada garis keturunan pertama  Mutasi gen, terutama Gen BRCA 1 dan 2, RB1, NF1, p53, CDK 12  Diet : asupan lemak yang tinggi, asupan kopi yang tinggi, rendah serat, rendah vitamin A  Faktor lingkungan : radiasi, asbesitosis, infeksi virus ( rubella, mump), penggunaan talk .

  ( bedak) pada perineal Ada dua faktor yang sangat erat kaitannya dalam penurunan insidens kanker ovarium yaitu jumlah paritas dan penggunaan oral kontrasepsi. Ada tiga penelitian terbaru yang mengemukakan peningkatan resiko kanker ovarium pada wanita menopause yang diterapi dengan hormon

  2,11,12,13,15,17,19,20 oestrogen dosis tinggi selama 10 tahun atau lebih.

2.5. Gejala klinis

  Pada stadium awal kanker ovarium belum menunjukaan gejala, namun terkadang dapat ditemukan massa yang tidak teratur pada saat pemeriksaan pelvis. Secara umum gejala yang sering dikeluhkan wanita seperti nyeri perut, rasa tidak nyaman diperut, sakit dipunggung berbagai gejala yang tidak khas. Namun pada kanker ovarium yang berasal dari sex cord-stroma tumor mempunyai gejala klinis yang sedikit berbeda dimana dijumpai gangguan haid pada wanita yang produktif, dan perdarahan pada wanita yang sudah menopause, yang diakibatkan sel-sel granulosa menghasilkan hormon steroid terutama estrogen. Pada yolk sac tumor penderita biasanya wanita usia muda dan gejala klinis antara lain tidak haid, hirsutism. Pada keadaan stadium lanjut dapat dijumpai asites

  1,2,11,12,13,15,16,17,19,20,22.23 dan metastasis terutama pada omentum. .

  2.6. Stadium dan Grading

  Stadium kanker ovarium sangat perlu diketahui, untuk kepentingan penatalaksanaan penderita. Menurut the international federation of gynecology and obsterics( FIGO) membagi stadium berdasarkan ukuran tumor, keterlibatan kelenjar getah bening dan ada tidaknya metastasis. (tabel stadium FIGO di hal 39). Berbeda dengan grading, sistem yang digunakan untuk menilai gambaran histopatologi kanker ovarium berdasarkan gambaran arsitektur, pleomorfisme inti dan jumlah mitosis (tabel grading system di hal 40). Pathology committee of the Gynecology oncology

  

group (GOG) menggunakan sistem gabungan arsitektur dan gambaran sel. Semua jenis kanker

  ovarium grading berhubungan dengan prognosa. Stadium dan grading dari kanker ovarium sangat

  2,11,12 penting untuk menentukan manajemen terapi dan prognosa penderita kanker ovarium.

  2.7. Prognosis.

  Prognosis seluruh kanker ovarium umumnya jelek akibat langsung dari pertumbuhannya yang sangat cepat dan pada stadium awal tidak menunjukkan gejala. Survival rate 5 Tahun: 35%,

  2,7,11,12,13,15,17,18.

  10 Tahun : 28%, 25 tahun :15%. Ada beberapa faktor yang mempengaruhi prognosis adalah sebagai berikut: 1.

  Usia : pasien usia muda prognosanya lebih baik.

  2. Ada tidaknya metastasis.

  3. Asites. Jika dijumpai asites, salah satu tanda prognostik yang jelek.

  4. Bordeline dibandingkan dengan tumor sudah invasive. Hal ini sangat penting untuk menentukan prognostik. Tumor yang bordeline prognosa sangat baik, dibandingkan tumor yang sudah invasive.

  5. Grading dan jenis tumor. Grading kanker dan jenis kanker (serous, musinous, endometrioid atau yang lain) sangat erat hubungannya dengan survival rate .

  6. Psammoma bodies. Tumor serous mempunyai psammoma bodies memiliki prognosa yang lebih baik.

  7. Ruptur kapsul tumor. Tidak ada bukti yang menyakinkan bahwa komplikasi intraopeartive mempengaruhi tingkat survival rate.

  8. DNA ploidy: Pada analisis DNA dengan menggunakan Flow cytometry merupakan indikator prognostik yang kuat. Tumor yang eneuploid memiliki prognosa yang lebih jelek dibandingkan tumor yang diploid. Adanya hubungan antara tumor DNA ploidy dan respon terhadap kemoterapi.

  9. CA 125 . Serum marker meningkat pada stadium awal terutama stadium 2 dan dipakai sebagai parameter untuk menilai apakah ada rekurren.

  10. Penanda yang lain seperti : overekpressi P53, c-erbB-2 dan level dari colony stimulating

  .2,11,12

  faktor, memiliki hubungan dengan agresivitas kanker ovarium

  2. 8. Klasifikasi kanker ovarium

  Klasifikasi kanker ovarium menurut WHO berdasarkan gambaran histopatologi dan asal- usul jenis sel epitel. Asal-usul sel kanker ovarium berasal dari empat komponen yaitu Epitel permukaan ovarium, celomic atau epithelium germinal, Germ cells, Sex cord ovarium (lihat tabel

  2 klasifikasi WHO di hal 38).

  .15

Gambar 2.3. Derivasi berbagai jenis neoplasma ovarium

2.8.1. Surface epithelial stroma tumors 2.8.1.1 Malignant serous tumor .

  Jenis tumor ini ditandai gambaran selnya mirip dengan sel epitel tuba fallopi. Penderita

  .2

  tumor ini kira-kira 25% pada rentang usia 40 tahun-70 tahun. Pada pemeriksaan makroskopis tumor berukuran dari yang tidak terdeteksi sampai ukuran lebih dari 20 cm, pada dua pertiga kasus biasanya bilateral, dan sepertiga kasus ditemukan pada stadium 1. Varian dari malignant serous

  

tumor ini terdiri dari Adenocarcinoma, Papillary adenocarcinoma, Papillary cystadenocarcinoma,

cystadenocarcinofibroma , Surface papillary adnocarcinoma. Tumor

• –tumor yang berdifferensiasi baik, gambaran makroskopisnya biasanya konsistensi padat, bentuk kistik, dengan papil yang lunak, bagian kistik biasanya dijumpai pada bagian permukaan ovarium. Tumor yang berdifferensiasi buruk, konsistensi tumor biasanya padat, rapuh, massa multinodule, dengan nekrosis dan perdarahan. Gambaran histopatologi berbagai macam mulai dari bentuk glandular,

papilari. Pada jenis papilari biasanya percabangan tidak teratur dan hipersellular. Pada kanker yang diffrensiasi buruk sebagian besar tumor berbentuk padat terdiri dari sel-sel dengan diffrensiasi buruk pada lembaran (sheat) dengan kelompokan papil kecil yang dipisahkan oleh stroma yang terdiri dari hialine atau myxoid. Psammona bodies sering dijumpai pada beberapa varian, stroma minimal atau desmoplastik. Malignant serous tumor terdiri dari berbagai jenis sel, hal inilah yang mengakibatkan sulit untuk didiagnosa. Serous psammoma carcinoma merupakan varian yang sangat jarang, yang ditandai dengan psammoma bodies yang sangat banyak, gambaran sitologinya 1,2,11,12,13,16,17,18,19.21,22.

  low grade .

  Gambaran immunohistokimia CK7, CAM5, AE1/AE3, B72, Leu M1 positif, CK 20, calterenin dan penanda mesothelial yang lain negative, CA125 meningkat pada 85 % kasus bila

• – dibandingkan dengan tumor musinous. Grading dari kanker ovarium menggunakan sistem three

  

tiered yang sangat perlu untuk menentukan prognostik dan keberhasilan terapeutik. Derajat

  differensiasi tumor ini yaitu differensiasi baik, sedang dan buruk. Prognosa 5 year survival kira2 40%, jika sudah metastase 10%-20%. Diagnosa banding tumor ini antara lain tumor epithelial yang memiliki gambaran papilari seperti endometrioid, clear cell carcinoma, malignant mesothelioma

  1,11,12 (positif terhadap calretinin, cytokeratin 5/6).

  2 Gambar 2.4. cystadenocarcinoma terdiri dari bagian yang kistik dan padat.

Gambar 2.5. Adenocarcinoma serous: A. tumor terdiri dari sel-sel dengan inti membesar, atipik dengan N/C ratio meningkat, papil- papil yang

  padat berdekatan. B. Tumor diffrensiasi jelek : papil yang padat, tanpa fibrovascular, sel yang bizzar, inti pleomorfik, beberapa

  

2

nukleoli menonjol.

2.8.1.2. Malignant Musinous Tumor.

  Secara umum tumor ini mirip dengan adenokarsinoma servik, gastrik pilorus, dan intestinal. Pada beberapa tumor dijumpai sebaran sel-sel goblet tetapi tidak menghasilkan musin. Insidensi jenis tumor ini 15 % - 25% dari seluruh kasus neoplasma ovarium dan 20%

  1,2,3,4,5,6

  bersifat ganas, 10 %-20% bilateral, onset usia pada umur 40-70 tahun. Secara makroskopis tumor ini berukuran besar, permukaan halus, kista multilokular atau unilokular yang mengandung cairan atau material berupa mukus yang kental. Tumor ini biasanya bilateral kejadiaannya diperkirakan 5% dari semua kasus, pada pemotongan tumor dijumpai fokus perdarahan, nekrosis, bagian yang berpapil dan padat, pada umumnya bentuk padat. Tumor musinous mempunyai empat varian yaitu adenocarcinoma, cystadenocarsinoma

  

,adenocarcinofibroma, cystadenocarcinofibroma . Gambaran histopatologi dari jenis

  adenokarsinoma tampak kelenjar back to back, dijumpai invasi ke stroma, bentuk kelenjar infiltratif, tubulus, dan sel-sel membentuk sarang-sarang. Dengan gambaran sel

• –sel dengan inti

  1,2,3,4,5,6,7,11,12,13,16,17

  yang atipik, stroma sedikit atau desmoplastik. Pemeriksaan immunohistokimia untuk jenis tumor ini memberi tampilan positif terhadap Cytokeratin (CK7 dan CK 20), DPC4( nuklear transcription factor inactivated in some pancreatic carcinomas), MUC5AC( gastric mucin gene). Diagnosa banding jenis kanker ini adalah endometrioid carcinoma, metastasis adenokarsinoma musinosum yang berasal dari intestinal, appendiks, pankreas, traktus biliari, lambung, serviks dan untuk membedakannya dengan CDX2 positif terhadap metastasis adenokarsinoma. Gambaran kanker primer di ovarium ditandai dengan adanya invasi, berbentuk papilari, unilateral, sedangkan bentuk yang metastasi biasanya bilateral, multinodul, invasi pada vaskular, permukaan tidak rata. Jenis kanker ini memiliki prognosa yang baik bila dibandingkan dengan adenokarsinoma musinosum pada intestinal atau endoserviks. Prognosa stadium I .1,2,11,12,13,16,17,19,22,23. sangat baik, jika sudah di jumpai ekstra ovarium, prognosanya jelek

  15 Gambar 2.6. Cystadenocarcinoma papillary ovarii.

Gambar 2.7. Adenocarcinoma musinous menunjukkan invasi ke stroma 2.

  dan kelenjar dengan musin

2.8.1.3 Endometrioid tumor

  Angka kejadian kira-kira 10%-20% dari semua kasus kanker ovarium, dijumpai pada wanita dekade ke-5 dan ke-6. Etiologi jenis kanker ini hampir 42% berkaitan dengan endometriosis pada ovariiun yang sama atau organ yang ada didaerah pelvis, 15%-20% berhubungan dengan kanker endometrium. Tumor endometrioid mirip dengan epithel endometrium. Gambaran klinik biasanya asimptomatik kecuali massa tumor sudah besar. Serum CA 125 meningkat secara signifikan pada 80% kasus. Gambaran makroskopis tumor ini berukuran diameter kira-kira 20cm, padat, lunak, kistik, rapuh. Kista bertangkai masuk ke

  2,11,12

  intralumen, bilateral pada 28% kasus. .Gambaran histopatologi mirip kanker endometrioid corpus uteri. Selnya berbentuk bulat, oval, lonjong, pucat dan grooved, inti sel bulat, hiperkromatin. Tumor ini berdiffrensiasi baik dimana struktur kelenjar masih jelas, bentuk oval, bulat atau tubular yang dilapisi oleh epitel pseudostratified atau stratified kolumnar nonmusin, inti atipik, bentuk cribiform dan filoglandular. Prognosa 5 year survival 100% dan 10 year 86%. Dengan pewarnaan immunohistokimia dengan CK 7, vimentin, EMA, cytokeratin, epithel

  1,2,11,12,13,16,17,18,19,22,23 membrane antigen, ER, PR, B72.3 positif, alpha inhibin dan WT-1 negatif.

  11 Gambar 2.8 Makroskopik endometrioid ovarian carcinoma .

  2 Gambar 2.9. Well-differentiated endometrioid ovarian carcinoma.

2.8.1.4. Malignant mullerian mixed tumour / Carcinosarcoma.

  Ini merupakan neoplasma yang aggressif yang terdiri dari unsur epitel dan mesenchymal. Sinonimnya carcinosarcoma, malignant mesodermalmixed tumour, metaplastic carcinoma. Epidemiologi jenis kanker ini sangat jarang, insidensi 1%, terutama pada wanita postmenopause,

  2

  rerata usia 60 tahun. Secara makroskopis kanker ini diameter 10-20cm, sebagian solid, sebagian kistik, warna abu-abu kecoklatan, bisa unilateral atau bilateral dengan fokus perdarahan dan nekrosis. Penyebaran kanker ini pada pelvis, omentum, peritoneum, organ

• –organ pelvis, serta kelenjar lymph regional ditemukan lebih dari 75% kasus. Gambaran histopatologi mirip dengan

gambaran sarkoma uteri terdiri dari sel-sel uniform, kecil, bulat, oval. Diagnosa banding tumor ini

  1,2,11,12,17 adalah serous carcinoma.

Gambar 2.10. Tumor mullerian

  (Tampak sarang

• – sarang tumor yang dibatasi stroma jaringan ikat, sel dengan inti bulat,
₂ uniform).

2.8.1.5. Clear cell carcinoma tumor / mesonephroid tumor

  Jenis tumor ini jarang, insidensi hanya 5 % dari seluruh kasus kanker ovarium, dijumpai pada wanita usia 50-70 tahun, biasanya unilateral, jarang bilateral, ada hubungannya dengan

  2

  endometriosis atau kista endometriosis. Gambaran makroskopisnya mirip dengan adenofibroma warna putih atau kekuningan, dijumpai fokus perdarahan dan nekrosis, bisa seperti berbusa atau bentuk kistik. Ukuran tumor dengan diameter 15cm, dingding kista tipis dan kadang-kadang

  2,11,12 dijumpai nodule padat pada dingding kista. Biasanya tumor ini multilokular dan padat.

  Gambaran mikroskopisnya stroma fibrosa dengan kelenjar yang dibatasi oleh sel dengan sitoplama yang jernih karena mengandung banyak glikogen. Sel-sel membentuk struktur seperti tubulokistik, papilari, dan solid. Gambaran yang terbanyak adalah papilari dan tubulokistik, dilapisi sel-sel polihedral, sitoplasma banyak dan jernih yang dipisahkan oleh fibrovaskular atau stroma yang terdiri dari hialine padat. Bentuk tubulokistik terdiri dari tubulus dan kistik yang dilapisi oleh sel- sel kuboidal yang memberi gambaran hobnail. Bentuk papilari dilapisi sel berbentuk bulat atau poligonal, inti dipinggir, anak inti menonjol, sitoplasma banyak, eosinophilik, mitosis bisa sedikit dan banyak. Diagnosa banding tumor yolk sack, dysgerminoma, endometrioid, adenofibroma / karsinoma. Untuk membedakan dengan yolk sack tumor, penderita biasanya wanita usia muda dan kadar AFP meningkat. Pewarnaan immunohistokimia dengan keratin, LEU-M1 positif, alpha feto

  1,,11,12,13,15,16,17,18,19.25,26 protein +/-.

Gambar 2.11. Makroskopis clear cell carcinoma, permukaan tidak

  2 rata,sebagian kistik dan padat.

  A B

Gambar 2.12 A &B. Clear cell carcinoma yang terdiri dari sel-sel dengan sitoplasma

  12 eosinophilik, banyak.

2.8.1.6. Transitional cell tumor

  Ada dua varian dari kanker ini yaitu transitional cell carcinoma (non brenner) dan

  

malignant brenner tumor yang terdiri dari unsur epithel. Epidemiologi kanker insidensi 1%-2% dari semua keganasan ovarium, pada wanita usia 50-70 tahun. Gambaran klinis dari kanker ini

  2 nyeri perut bengkak, berat badan turun, keluhan pada kandung kemih dan bowel symptom.

  2.8.1.6.1 Transitional cell carcinoma/ non brenner tumor

  Jenis kanker ini jarang, insdensi hanya 1%-2%, terutama pada wanita umur 50 -70 tahun terdiri dari unsur epithel mirip seperti keganasan urothelial. Makroskopis tumor ini padat atau kistik, bilateral, dapat dibedakan dari jenis keganasan yang lain pada epithel permukaan. Tumor ini biasanya terdeteksi setelah meluas ke daerah lain. Gambaran histopatologi mirip gambaran sel kanker pada urothelial bentuk berpapil, terdiri dari beberapa lapis sel epithel transitional, gambaran lumen masih jelas, sarang-sarang papil ditandai dengan sel

• –sel yang irregular, jaringan fibrotik pada stroma, kadang dijumpai differesiasi squamous atau differensiasi

  .1,2,10,11,12,13,15,16,17,18,19.26

  kelenjar

Gambar 2.13. A. Tampak permukaan ovarium setelah pemotongan tampak tumor yang .12 padat dan kistik. B. Pertumbuhan papillari kedalam lumen kista.

  2.8.1.6.2. Malignant brenner tumor Malignant Brenner Tumor merupakan keganasan ovarium yang sangat jarang frekuensi

  kurang dari 2% dari semua kasus kanker ovarium dan pertama kali di identifikasi oleh Brenner pada tahun 1907 dan tahun 1932 diperkenalkan oleh Meyer. Pertumbuhan tumor ini biasanya lambat dan sering ditemukan secara insidentil, dijumpai pada wanita usia 50-70 tahun. Gambaran makroskopis dari tumor ini ukurannya kecil < 2cm, unilateral tetapi bisa juga bilateral sekitar 6%, konsitensi padat, bertangkai, warna putih/ kuning mirip fibroma. Kista-kista kecil berisi cairan warna kekuningan, kadang-kadang bisa dijumpai kalsifikasi, berhubungan dengan tumor musinous.

  2,11,12

  Bisa juga berbentuk nodule padat seperti yang dijumpai kistaadenoma musinous. Gambaran mikroskopi tampak sarang

• – sarang tumor terdiri dari sel-sel bentuk bulat, oval, dibatasi oleh stroma yang kaya dengan jaringan ikat fibros. Sel epithelnya mirip dengan epithel transitional (urethelium) dengan inti membesar, pleomorfik, kromatin kasar, nukleoli menonjol, sitoplasma sedikit. Untuk mempertegas diagnosa diperlukan pemeriksaan immunohistokimia seperti keratin, glycogen, PAS, EMA, CEA positif. Adapun diagnosa banding dari jenis tumor ini adalah low garde

  

stromal sarcoma ( perbedaan sel-sel mengelilingi pembuluh darah), thecoma / fibroma ( bentuk sel

  spindel,inti ditengah, sitoplasma pucat, tidak dijumpai clear cell), Granulaso cel tumor (exner

  1,2,11,12,13,15,16, 17,19, 26 bodis, nuclear groove) .

  .11

Gambar 2.14. Transitional cell carcinoma ovarii

2.8.1.7. Squamous cell carcinoma

  Jenis tumor ini tidak berasal dari germ sel, dijumpai pada wanita usia 23 tahun - 90 tahun , berkaitan dengan endometriosis. Makroskopis tumor ini padat tapi bisa juga sebagian kistik.

  Histopatologi dari tumor ini biasanya high grade, mempunyai gambaran papilari, polipoid kistik,

  

infiltrating difuse, verruciform, atau sarcomatoid. Berbeda dengan endometrioid adenocarcinoma

  dengan diffrensiasi squamosa dan metastase squamous sel karsinoma dari servik. Kebanyakan karsinoma skuamous berasal dari kista dermoid dan dimasukkan dalam kategori tumor germ sel, yang lainnya berkaitan dengan endometriosis bisa merupakan komponen brenner tumor malignant atau karsinoma sel skuamous murni atau bagian dari epithel permukanan atau dari stroma tumor.

  1,11,12,17 Prognosa tumor ini jelek.

2.8.2 Sex Cord- Stromal Tumor

  Tumor ini terdiri dari sel granulosa, sel theca, sel sertoli, sel leyding, fibroblast yang berasal dari stroma bisa tunggal atau kombinasi antar sel. Insidensi tumor ini 8% dari semua kasus tumor

  1,2 ovarium.

2.8.2.1. Granulosa Stromal Cell Tumor.

  Tumor ini terdiri dari sel granulosa, sel theca, sel stroma yang mirip dengan fibroblast atau gabungan dari sel-sel diatas. Tumor ini terdiri dari dua tipe yaitu adult granulosa cell tumor dan

  

juvenile granulosa cell tumor . Sering dijumpai pada wanita dengan rentang usia bayi sampai

1,11,12,17,20 menopause.

  Adult Granulosa Cell Tumor/AGCTs

  Lebih dari 95% granulosa cell tumor adalah tipe adult dan terjadi pada wanita usia pertengahan sampai menopause. Hampir 95 % unilateral, ukuran tumor cukup besar 12,5 cm, tidak berkapsul, permukaan tumor bisa rata atau berlobus-lobus. Pada pemotongan warna permukaan bisa kekuningan dan keabu-abuan terdiri dari bagian daerah padat dan kistik. Pada tumor yang besar bisa dijumpai perdarahan dan nekrosis, pada tumor yang kecil jarang, biasanya hanya berupa kista yang unilokular atau multilokular. Gambaran histopatologi adanya proliferasi sel- sel granulosa dengan stroma terdiri dari fibroblast, sel theca, dan sel lutenized. Sel

• –sel granulosa bentuk bulat, oval, inti ada lekukan (groove), sitoplasma sedikit. Mitosis jarang hanya 1-2 hpf. Pada saat lutenisasi tampak sel dengan sitoplasma yang banyak, eosinopilik atau sitoplasma
bervakuol, inti bulat dan groove hilang. Jarang dijumpai sel yang bizzare. Pertumbuhan sel tumor ini memberikan gambaran yang bermacam-macam, contoh bentuk yang paling umum mikropapilari ditandai dengan dijumpainya call
• –exner bodies. Makropapilari ditandai dengan

  batas-batas yang lebar yang dilapisi sel-sel granulosa. Bentuk yang lain seperti picak, trabecular, difuse (sarcomatoid), moire silk atau water silk. Sel

• –sel granulosa dikelilingi stroma yang terdiri

  .1,2,11,12

  dari fibrothecamatous

  11 Gambar 2.15. Makroskpis Granulosa cell tumor.

Gambar 2.16. Adult granulosa cell tumor dengan pola trabecular, sel-sel granulosa bentuk cord dan trabekula dengan latarbelakang stroma terdiri dari

  2 jaringan fibrous.

Gambar 2.17. Adult granulosa cel tumor dengan bentuk difuse,

  .11

  tampak gambaran mitotik dan beberapa nuclear groove coofee bean

Gambar 2.18. AGCT, dengan bentuk mikrofolikuler sel-sel granulosa mengandung sejumlah cell-exner bodies dengan inti piknotik, sitoplasma

  2 sedikit, longitudinal nuclear groove.

  Pewarnaan immmunohistokimia seperti CD 99, alpha inhibin, vimentin, cytokeratin

  punctate , calretenin, S-100, smooth muscle actin positif, cytokeratin -7 dan ephitelial membrane antigen negatif. Diagnosa banding endometrioid carcinoma ( squamous metaplasia, jarang

  dijumpai nuclear groove, rossete-like), Undifferentiatead carsinoma dan poorly differentiated

  

adenocarsinoma mirip dengan bentuk yang difuse (sarcomatoid). Mitosis mudah dijumpai,

  tumor ini mempunyai beberapa pola gamabarn histopatologi antara lain bentuk insular dan trabekular mirip dengan carcinoid ( uniform, inti bulat, kromatin kasar, jarang dijumpai nuclear

  1,11,12,13,15,18,26,28 groove , pada IHC chromogranin positif).

  Juvenile Granulosa Cell Tumor.

  Ditemukan 80 % wanita dekade satu dan dua kehidupan dengan gejala isoseksual prekoks, pada beberapa kasus memiliki hubungan dengan enchondromatosis (

  ollier’s disease) dan maffuci syndrom . Gambran khas dari tumor ini membentuk pola difuse atau makropapillari, ada sekresi

  musin intrafollikuler, ukuran selnya besar dengan luteinisasi, jarang dijumpai nuclear groove, komponen thecal dijumpai, inti yang atipik dan bervariasi, mitotik banyak.

  .1,11,12,13,15,17, 21,28

  Diagnosa banding small cell carcinoma dengan hiperkalsemia Secara mikroskopis dapat dibedakan antara adult granulosa cell tumor dan juvenile

  11 granulaosa cell tumor (pada tabel 2.8)

Gambar 2.19. Juvenile granulosa cell tumor tampak sarang-sarang padat sel granulosa primitif, makrofolikuler yang dibatasi populasi sel yang

  sama. Pada daerah yang kistik dan solid terdapat sel-sel yang

  2 atipik.

2.8.2.2. Fibrosarcoma

  Jenis kanker ini jarang, di jumpai pada wanita terutama usia yang lebih tua, makroskopis tumor ini besar, padat, ada fokus perdarahan, nekrosis, biasanya unilateral. Gambaran histopatologi hiperselluler, berbentuk spindle, inti atipik, mitotik banyak > 4 hpf, ada perdarahan, dan nekrosis. Fibrosarcoma ovarium ini jarang, berkaitan dengan Maffucci syndrom dan nevoid basal cell

  1,2, 11,12, 15,16,21 carsinoma syndrom dan prognosa kanker ini buruk.

Gambar 2.20. Fibrosarcoma dengan gambaran histopatologi inti sel atipik, sejumlah 2 .

  mitotik, hearing bone patten.

2.8.2.3.Sertoli- Stroma Cell Tumors.

  Tumor ini terdiri dari sel sertoli atau gabungan sel sertoli dengan sel yang mirip sel epitel, fibroblast, dan sel leydig dalam berbagai tingkat diffrensiasi. Sertoli

• –Leydig cell tumor/ SLCTs ini terdiri dari well diffrentiated, intermediated diffrentiated, poorly diffrentiated,

  2,11,12 heterologous element, Retiform.

  Sinonim tumor ini adalah androblastoma, epidemiologi tumor ini sangat jarang hanya 0,5% dari seluruh kasus keganasan pada ovarium, mengenai wanita usia 2-75 tahun, rata-rata pada usia 23-25 tahun, unilateral, tumor ini bisa menghasilkan hormon estrogen. Secara makroskopi tumor ini biasanya unilateral, bisa padat namun jarang kistik. Ukuran tumor ini terkadang tak terdeteksi sampai 35 cm, rata-rata ukuran tumor 12-14 cm. Tumor dengan differensiasi buruk secara makroskopik ukuran tumor lebih besar terdiri dari bagian yang padat berwarna merah daging dan kuning pucat, merah jambu atau abu-abu, dijumpai fokus perdarahan, nekrosis, torsi bisa ditemukan. Pada 2-3 % kasus tumor ini menyebar ke tempat lain. Gambaran histopatologi tumor yang berdifferensiasi baik memberi gambaran berbentuk tubulus, inti atipik dan mitosis jarang, stroma terdiri jaringan ikat fibrous, sel-sel leydig dapat ditemukan pada kelompok

• –kelompok kecil . Tumor intermediate diffrentiation sel lobulus terdiri dari sel- sel stroma gonad berbentuk spindle, hiperkromatin, sitoplama sedikit dipisahkan oleh stroma yang odematous, Mitotik 5-10 phf. Gambaran tumor dengan differensiasi buruk dimana stroma sarcomatoid mirip stroma gonad primitif, gambaran yang dominan, kadang-kadang dijumpai inti yang besar, mitotik dijumpai pada sel-sel sertoli dan pada stroma 20 phf. Pada pemeriksaan immunohistokimia vimentin, keratin, alpha
• –inhibin untuk sex cord dan stroma positif, epithelial membran antigen kadang-kadang positif. Grading dari tumor ini dibagi menjadi tiga well, intermediate, poorly diffrentiation berdasarkan diffrensiasi tubulus sel sertoli, jumlah stroma gonad primitif. Untuk sel leydig berdasarkan unsur heterolog atau

  1,2, 11,12 bentuk retiform.

Gambar 2.21. Penampang permukaan sertoli
• –leydig cell tumor setelah

  2 dipotong tampak daerah yang padat.

Gambar 2.22. Sertoli leydig cell tumor

  “well diffrentiated “ dengan gambaran

  2 tubulus dilapisi oleh sel-sel sertoli dan agregat sel leydig.

Gambar 2.23. Sertoli-leydig cell tumor intermediated diffrentiated terdapat bagian padat Cords dari sel-sel sertoli mengelilingi kelompokan

  2.

  sel leydig yang berada ditengah.

2.8.3. GERM CELL TUMOR.

  Kelompok Tumor ini yang berasal dari germ cell. Epidemiologi kira-kira 30% merupakan tumor primer ovarium, 95% merupakan mature cystic teratoma dan germ cell tumor yang ganas hanya 3% dari semua kasus keganasan ovarium di negara barat dan 20 % di jepang dari semua kasus tumor ovarium, prediklesi usia pada wanita muda dan anak-anak. Etiologi tidak diketahui pasti. Gejala klinis nyeri perut dan massa, keluhan tidak menstruasi. Kelompok tumor ini terdiri dari dysgerminoma, yolk sack tumor, embryonal carcinoma, polyembrioma, non-gestational

  ,2,11,12,13,15,16,17,18,30 . choriocarcinoma, mixed germ cell tumor

2.8.3.1 Dysgerminoma

  Dysgerminoma secara histologi mirip dengan testicular seminoma tumor ini terdiri dari

  proliferasi sel-sel germ cell primitif yang monoton dengan septa-septa yang terdiri dari jaringan ikat yang mengandung limposit and makrophage. Dijumpai pada wanita usia yang muda dibawah 30 tahun diperkirakan 80%. Makroskopi biasanya tumor ini tanpa kapsul, unilateral ukuran 15cm, padat, uniform atau lobular dan warna kream putih, atau abu-abu. Bisa juga dijumpai daerah

  1,2,11,12,13,15,16,30 nekrosis, kistik dan kalsifikasi, fokus perdarahan.

  Gambaran 2.24. Permukaan tumor pada pemotongan tampak bagian yang padat, multi lobul, kistik dan ada juga bagian degenerasi dan

  

2

nekrosis.

  Gambaran histopatologi tumor ini terdiri dari sel-sel berbentuk poligonal, monoton, sitoplasma banyak pucat, inti monomorfik. Sel-sel berkelompok pada cords dan clumps tetapi bisa juga kohesi antar sel longgar membentuk formasi yang membentuk seperti gambaran pseudoglandular. Jumlah stroma berkurang sehingga selubung pembungkus perivaskuler tipis. Dijumpai sel-sel radang kronik dalam berbagai maturasi terutama limposit dan makropag. Epitheloid granuloma dijumpai terutama pada pada seperempat kasus. Mitotis jarang, pada beberapa tumor memberi gambaran anisokaryosis. Kira-kira 3% kasus dysgerminoma mempunyai level HCG meningkat didalam darah. Pewarnaan histokimia positif terhadap vimentin, plasenta

  

like alkaline phospatase, c-kit/CD 117 . Tidak seperti tumor yang lain dysgerminoma negatif

  terhadap cytokeratin, AFP, h-CG, CD 30. Diagnosa banding dari tumor ini adalah yolk sac tumor,

  

embryonal carcinoma, clear cell carcinoma , metastasis carcinoma . Dysgerminoma juga mirip

  dengan Large cell lymphona ovary, large cell lymphoma tidak menghasilkan glykogen dan untuk membedakannya dengan pemeriksaan immunohistokimia. Prognosa baik, karena tumor ini

  .1,2,11,12,13,30.

  radiosensitif, dan respon terhadap terapi adjuvant multidrug chemoterapy

Gambar 2.25. Dysgerminoma. A. Sarang-sarang tumor dipisahkan septa yang tebal dengan reaksi inflamatori kronik tipe granulomatosa. B. Sel-sel tumor

  berkelompok yang dipisahkan oleh jaringan fibrous yang diinfiltrasi oleh

  11 limfosit.

2.8.3.2. Yolk Sac Tumor

  Tumor ini adalah neoplasma yang dijumpai pada anak-anak dan wanita muda rata-rata usia 19 tahun dan sering terdeteksi pada usia prepubertas. Tumor yolk sac memiliki gambaran morpologi yang beragam, primitive teratoid neoplasma berdifferensiasi menjadi struktur endodermal dibagi dua menjadi yaitu 1. Extraembrional (secondary yolk sack vesicle), 2. Tipe

  

embryonal somatik . Gambaran makroskopis dari tumor ini adalah tidak memiliki kapsul, berukuran

  diameter rata-rata 15 cm. Pada pemotongan lamelar tampak permukaan tumor berwarna abu kekuningan dan sering dijumpai bagian nekrosis, perdarahan dan liquefactif, bagian pinggir tumor sering kistik yang memberi gambaran seperti sarang tawon, jarang unikistik. Gambaran mikroskopisnya yang khusus bentuk retikuler longgar, basofilik, stroma myxoid terdapat mikrokistik, ruang labyrinth yang dibatasi oleh sel-sel epitelial dengan berbagai tingkatan atipa dan sitoplasma dengan pewarnaan PAS positif, diastase- resisten hyaline globul tumor dapat diidentifikasi. Pada 13-20 % kasus memberi gambaran papilari yang dibatasi oleh fibrovaskuler

stalk atau Schiller-duval bodies dijumpai mirip dengan struktur choriovitelline plasenta tikus.

  Gambaran histologi varian tumor yolk sac yaitu polyvesikuler vitelline tumor, solid yolk sac tumor, parietal yolk sac tumor, glandular yolk sac tumor, hepatoid yolk sac tumor.

  Tumor polyvesiculer vitelline yang berbentuk kistik memberi gambaran area yang dibatasi oleh sel-sel epitelial yang berdampingan dengan sel-sel kolumnar. Pewarnaan PAS positif. Bentuk solid dari yolk sac tumor dimana dijumpai daerah padat yang dilapisi oleh sel dengan sitoplasma yang banyak dan jernih dan sejumlah globul hyaline. Mirip dengan anaplastik pada dysgerminoma atau clear cell tumor tetapi mempunyai immunophenotipe yang khusus. Walaupun jarang bentuk

  

parietal yolk sac tumor , APF negative mirip dengan murrine tumor yang ditandai dengan massa

2,11,12,31

  amorf extrasellur pada basement membran. Gambaran varian dari somatic endodermal yaitu endodermal type dimana tampak sejumlah kelenjar bentuk bulat mengalami dilatasi, atau berbentuk papil yang lapisi epitel kolumnar eosinopilik dan dikelilingi oleh stroma yang oedematous tipe mesoblastik. Varian endometrioid dengan gambaran kelenjar dengan sel kolumnar, inti yang bervacoul mirip dengan endometrium fase awal sekretori. Beberapa tumor endometrioid dengan diffrensiasi tinggi. Varian yang lain yaitu tipe glandular yolk sac yang mengandung kelenjar

• –kelenjar kecil berbentuk cribriform. Tipe ini disebut intestinal –type yolk

  2,11,12 sac. Pewarnaan histokimia AFP , cytokeratin, CD30 positif.

  .2

Gambar 2.26. Tumor yolk sac. Schiller
• –Duval sinus atau endodermal

2.8.3.3. Immature teratoma Tumor ini terdiri dari dua atau tiga primer lapisan germ ( ektoderm, mesoderm, endoderm).

  

Immature teratoma terdiri unsur yang immature, tipe embrional pada umumnya immature

  neuroectoderm. Penderita pada umumnya wanita umur 1 tahun – 46 tahun, rata –rata 18 tahun. Insidensi 3% dari semua teratoma dan 1% dari seluruh keganasan ovarium. Makroskopi dari tumor ini unilateral, berukuran besar dengan diameter 6-35cm, padat, warna abu kecoklatan, ada juga

  2 bagian yang kistik dengan perdarahan dan nekrosis.

  Gambaran histopatologi terdiri dari jaringan tipe embrional yang immature, bentuk formasi

  

neuroectodermal rosset dan tubulus-tubulus. Neuroepitel rosset dibatasi oleh sel-sel tumpang

  tindih, basophilik dengan sejumlah mitosis dan berpigmen. Immature mesechym dengan stroma myxoid, dan berdiffrensiasi menjadi tulang rawan immature, lemak, rhabdomyoblast. Grading tumor berdasarkan komponen atau unsur neuroepitelial immature. Grade 1 jika unsur immature neuroepitelial kurang dari 1 lapangan pandang setiap slide (40x), grade 2 tumor dengan unsur yang serupa 1-3 lapangan pandang (40x), grade 3 jika komponen neuroepitelial immature lebih

  1,2,11,12,13,19 dari 3 lapangan pandang ditemukan.

Gambar 2.27. Immature teratoma high grade, tampak neuroectodermal rosset

  ₁₂ dengan latar belakang jaringan glial, juga tampak mitotik

Gambar 2.28. Mature teratoma,A.Makroskopis tampak massa tumor sebagian kistik yang kecil dan rongga kista besar berisi massa seperti rambut. B. tampak

  ₁₁ struktur kulit, kelenjar sebasea, folikel rambut

  2.8.3.4. Embryonal carcinoma

  Embryonal carcinoma adalah tumor yang terdiri dari sel-sel epitel yang mirip dengan sel-

  sel kantong embrionik yang bisa berbentuk glandular, tubular, papillari, dan solid. Jenis tumor ini sangat jarang, dan tumor ini menghasilkan hormon

  β-HCG. Secara makroskopik tumor ini

  berukuran besar, fokus perdarahan, kistik dan nodul. Gambaran histopatologi dari tumor ini berupa

  2,11,1

  sarang –sarang tumor yang terdiri dari sel-sel syncytiotropoblast.