kuning jaundice. Kolestasis juga terjadi karena adanya perubahan membran permeabilitas hepasosit atau canaliculi empedu. Pembentukan empedu terjadi
tergantung pada transportasi ATP empedu ke lumen canaliculi. Senyawa bahan kimia memiliki efek pada permeabilitas membran dan mengganggu
gradient Na
+
dan K
+
dapat menyebabkan kolestasis Hodgson, 2010. d. Nekrosis
Nekrosis bersifat irreversibel akibat hilangnya fungsi sel normal pada hati. Nekrosis biasanya adalah cedera akut dan hanya mempengaruhi beberapa
hepatosit nekrosis fokal atau melibatkan seluruh lobus nekrosis masif. Kematian sel terjadi bersamaan dengan pecahnya membran plasma yang
didahului dengan perubahan morfologis seperti pembengkakan seluler mitokrondria dengan gangguan krista, melarutnya organel sel dan
mengkerutnya inti sel. Di daerah yang mengalami nekrosis terjadi peningkatan eosinofil dan respon imun. Peristiwa yang dapat menyebabkan perubahan ini
meliputi terikatnya metabolit reaktif protein dan lemak tak jenuh mengakibatkan peroksidasi lemak dan kerusakan membran, gangguan
homeostasis Ca
2+
, inferensi jalur metabolisme, pergeseran keseimbangan Na
+
dan K
+
dan penghambatan sintesis protein. Nekrosis yang meluas dapat menyebabkan kerusakan hati yang parah dan kegagalan hati Hodgson, 2010.
B. Alanin aminotransferase ALT dan Aspartat aminotransferase AST
Enzim yang sering berhubungan dengan kerusakan hepatoselular adalah aminotransferase, diantaranya adalah Alanin aminotransferase ALT dan
Aspartat aminotransferase AST. Kedua enzim ini dikatakan enzim hati karena tingginya konsentrasi enzim ini dalam sel hepatosit Sacher dan McPherson,
2004. Enzim ALT berfungsi mengkatalisis pemindahan alanine menjadi bagian dari gugus keton pada
α-ketoglutarate sehingga menghasilkan pyruvate dan glutamate sedangkan enzim AST berfungsi mengkatalisis pemindahan aspartate
menjadi bagian dari gugus keton pada α-ketoglutarate sehingga menghasilkan
oxaloacetate dan glutamate Thapa dan Walia, 2007. Enzim ALT utamanya terdapat dalam sitosol khususnya di sel hepatosit.
Enzim ALT adalah enzim spesifik yang digunakan untuk mengetahui ada tidaknya gangguan hati. Enzim AST terdapat dalam sitosol dan mitokondria yang
mana jumlahnya tinggi pada sel-sel organ jantung, jaringan otot, ginjal dan otak Thapa dan Walia, 2007. Selain ALT-AST ada beberapa enzim lainnya yang
dapat digunakan untuk mengetahui adanya kerusakan hati seperti enzim Fosfatase Alkali ALP dan gama-glutamil transpeptidase GGT Sacher dan McPherson,
2004.
C. Hepatotoksin
Hepatotoksin diklasifikasikan menjadi :
1. Hepatotoksin teramalkan tipe A
Hepatotoksin tipe A merupakan suatu senyawa atau obat yang mempengaruhi sebagian besar individu yang mana akan memberikan efek
toksik jika ditelan dalam jumlah yang cukup. Jenis hepototoksin ini bergantung pada jumlah dosis yang diberikan. Beberapa obatsenyawa tipe ini
adalah parasetamol asetaminofen, karbon tetraklorida, salisilat, tetrasiklin dan metotrexat Forrest, 2006.
2. Hepatotoksin tak teramalkan tipe B
Hepatotoksin tipe B merupakan suatu senyawa atau obat yang jika diberikan pada orang-orang tertentu akan memberikan efek toksik.
Hepatotoksin jenis ini tidak bergantung pada dosis pemberian. Contoh senyawa obat jenis ini adalah klorpromazin, halotan dan isoniazid Forrest,
2006.
D. Karbon Tetraklorida
Gambar 2. Struktur Karbon Tetraklorida pubchem.ncbi.nlm.nih.gov
Karbon tetraklorida Gambar 2 adalah cairan jernih, mudah menguap, memiliki bau yang khas dan memiliki berat molekul 153,82 Direktorat Jenderal
Pengawasan Obat dan Makanan, 1995. Ketoksikan karbon tetraklorida lebih dipelajari secara ekstensif dibandingkan dengan hepatotoksin yang lain.
Ketoksikan karbon tetraklorida bergantung pada aktivasi metabolik CYP2E1. Hati menjadi target utama efek toksisitas karbon tetraklorida karena mengandung
banyak sitokrom P450. Karbon tetraklorida dengan dosis rendah dapat menyebabkan perlemakan di hati dan kehancuran sitokrom P450. Kerentanan
ketoksikan sitokrom P450 berada pada daerah sentrilobular dan mid-zona hati. Pada tikus, isozim yang selektif adalah CYP2E1. Kerusakan CYP2E1
dipengaruhi oleh jumlah oksigen yang tersedia, semakin banyak oksigen maka kerusakan yang terjadi akan semakin besar. Kerusakankehancuran ini disebabkan
oleh radikal trikloroperoxi yang mana lebih reaktif daripada radikal triklorometil
•
CCl
3
Timbrell, 2009.
Gambar 3. Mekanisme biotransformasi dan oksidasi karbon tetraklorida Timbrell, 2009
Dalam prosesnya pada gambar 3, CYP2E1 bersifat reduktif dan mengkatalis penambahan elektron yang mana akan memungkinkan pembelahan
hemolitik, hilangnya ion klorida dan pembentukan radikal triklorometil
•
CCl
3
. Radikal triklometil akan mengalami salah satu reaksi. Atom hidrogen dari donor
berasal dari metilen akan menjembatani reaksi antara radikal triklorometil dengan asam lemak tak jenuh atau protein yang mana akan menghasilkan ikatan
kovalen. Radikal kovalen triklorometil ini akan kembali mengikat lemak mikrosomal dan protein dan akan bereaksi langsung dengan membran fosfolipid
dan kolesterol yang mana akan menimbulkan efek toksik. Hasil lainnya adalah
kloroform yang dikenal sebagai metabolit karbon tetraklorida. Hasil lainnya juga adalah produksi metabolit radikal yang reaktif tidak stabil dengan bantuan O
2
mengakibatkan terjadi peroksidasi lipid. Pembentukan peroksidasi lipid ini akan menghasilkan pemecahan lemak tak jenuh dan dari pemecahan lemak tak jenuh
ini akan memberikan senyawa karbonil seperti 4-hydroxynonenal dan hydroxyalkenal lainnya. Dimana senyawa-senyawa ini akan menghambat sintesis
protein dan menghambat enzim glukosa-6-fosfat Timbrell, 2009. Satu sampai tiga jam setelah pemejanan karbon tetraklorida,
trigliserida akan menumpuk di hepatosit dan terlihat droplet lemak. Lemak yang berada di hati akan menghambat sintesis protein yang mengakibatkan produksi
kompleks lipoprotein menurun sehingga pengangkutan lemak keluar dari hati menjadi terhambat, hal ini akan menyebabkan perlemakan hati steatosis
Timbrell, 2009. Kerusakan hati dapat memicu terjadinya cedera membran hepatosit yang dapat menyebabkan keluarnya isi sel ke dalam aliran darah,
diantaranya adalah enzim ALT-AST. Enzim ALT-AST secara normal berada di dalam sel namun jika terjadi kerusakan sel hepatosit enzim ini akan keluar dan
masuk ke dalam aliran darah. Pada penyakit hati, kadar serum ALT dan AST akan naik maupun turun secara bersamaan Sacher dan McPherson, 2004. Menurut
penelitian Cao, Li, Chen, Cai, Tu 2014 aktivitas serum ALT-AST pada tikus yang terinduksi karbon tetraklorida akan meningkat 3
– 4 kali dari nilai normal. Hal ini menegaskan bahwa penginduksian karbon tetraklorida dapat
meningkatkan aktivitas serum ALT-AST.
E. Persea americana Mill.
