Patogenesis disfungsi endotel sebagai penanda resiko aterosklerosis

Study, the Framingham Heart Study, dan the Cardiovascular Heart Study membuktikan peningkatan resiko PAD sebesar dua hingga tiga kali lipat pada kelompok perokok. Merokok bahkan terbukti meningkatkan resiko terkena PAD lebih besar dari pada PJK. Pasien dengan DM sering memiliki obstruksi PAD yang luas dan berat serta kecenderungan yang tinggi untuk mengalami kalsifikasi arteri terutama di area distal seperti arteri peroneal dan tibialis. Resiko terkena PAD meningkat dua sampai empat kali lipat pada penderita DM dengan kecenderungan amputasi yang lebih tinggi. Kelainan metabolisme lipid juga dikaitkan dengan prevalensi PAD dimana peningkatan kolesterol total dan LDL menimbulkan keluhan klaudikasio intermitten dan gejala PAD. Analisa dari Framingham Heart Study menyimpulkan bahwa rasio timbulnya gejala klaudikasio meningkat seiring dengan kenaikan 40 mgdl total kolesterol. PAD memiliki korelasi yang kuat terhadap resiko kejadian kardiovaskular mayor karena sering dikaitkan dengan proses aterosklerosis baik di serebral maupun koroner.

2.4 Patogenesis disfungsi endotel sebagai penanda resiko aterosklerosis

Pada kondisi normal, lapisan endotel berfungsi untuk mempertahankan keadaan homeostasis pembuluh darah melalui rangkaian interaksi kompleks dengan sejumlah sel di dinding dan lumen pembuluh darah. Secara spesifik, lapisan endotel mengatur tonus pembuluh darah dengan cara menjaga keseimbangan produksi vasodilator termasuk didalamnya NO Nitric Oxide dan vasokonstriktor. Di samping itu, lapisan endotel juga mengatur kekentalan darah dan sistem pembekuan darah dengan cara menghasilkan faktor-faktor penting yang mengatur aktivitas platelet, kaskade pembekuan darah dan sistem fibrinolitik seperti yang terangkum pada tabel berikut ini Vita dkk, 2002 a; Gokce dkk, 2002 b; Libby dkk, 2002 c Universitas Sumatera Utara Tabel 2. Fungsi normal lapisan endotel dalam mempertahankan homeostasis pembuluh darah Namun, adanya faktor-faktor resiko tradisional penyakit kardiovaskular seperti merokok, hipertensi, hiperkolesterolemia, diabetes dan penuaan terbukti berkaitan dengan produksi berlebihan dari Reactive Oxygen Species ROS atau stres oksidatif yang dapat mengurangi ketersediaan NO yang dapat mencetus kerusakan di tingkat sel. Akibatnya efek vasodilatasi endotel akan menghilang sehingga dimulailah proses inflamasi kronik yang ditandai dengan berkurangnya faktor-faktor antitrombotik dan meningkatnya produk vasokonstriktor sehingga lapisan endotel berubah menjadi lapisan yang pro-trombotik Tomasian dkk, 2000 ;Cai dkk, 2000 Munculnya disfungsi endotel dapat dianggap sebagai sindroma klinis yang dapat meramalkan angka kejadian kardiovaskular Zeiher dkk, 1991. Pada dasarnya, lesi aterosklerosis merupakan rangkaian respon di tingkat seluler dan molekular yang dapat digambarkan sebagai proses inflamasi. Lesi Universitas Sumatera Utara aterosklerosis biasanya mengenai pembuluh darah sedang dan besar sehingga sering menimbulkan kejadian iskemik pada otak, ekstremitas dan bahkan infark jantung. Gambar 2.1. Disfungsi endotel pada lesi atherosklerotik Lesi aterosklerotik yang paling awal biasanya disebut dengan fatty streak, murni merupakan lesi inflamasi karena hanya terdiri dari makrofag dan limfosit-T, dan sudah dijumpai pada usia balita dan anak-anak. Lesi aterosklerosis pada tempat-tempat tertentu pada pembuluh darah seperti percabangan, cabang-cabang utama ataupun area lekukan dapat menyebabkan gangguan pada aliran darah sehingga meningkatkan turbulensi aliran. Gangguan aliran ini merupakan faktor penting yang dapat merangsang ekspresi gen seperti Intercelluler Adhesion Molecule 1 ICAM-1, platelet derived growth factor dan tissue factor. Fatty streak awalnya hanya terdiri dari makrofag, monosit yang bersama- sama dengan Limfosit-T untuk kemudian akan disusupi oleh berbagai jenis sel otot polos yang dirangsang oleh Platelet derived growth factor, fibroblast growth factor dan transforming growth factor. Proses ini kemudian diikuti oleh aktivasi Universitas Sumatera Utara sel T yang diperantarai oleh Tumor Necrosis Factor α , IL-2 dan Granulocyte- macrophage colony stimulating factor. Gambar 2.2 Pembentukan fatty-streak pada proses atherosklerotik Monosit, yang merupakan prekursor dari makrofag pada seluruh jaringan, dapat dijumpai pada setiap fase aterogenesis. Monosit inilah yang mengeluarkan sitokin, chemokin dan enzim metalloproteinase yang berperan dalam memperparah kerusakan sel Franklin dkk, 1999. Universitas Sumatera Utara Gambar 2.3. Pembentukan tahap akhir lesi aterosklerotik Terminologi disfungsi endotel merujuk kepada gangguan luas pada fenotip endotel yang memberikan kontribusi terhadap perkembangan dan gejala klinis aterosklerosis. Disfungsi endotel, yang ditandai dengan terganggunya ketersediaan NO, dapat dianggap berperan dalam kejadian iskemik otot jantung. Disfungsi endotel memegang peranan penting dalam patogenesis sindroma koroner akut SKA. Ketidak stabilan plak merupakan proses yang dapat mempermudah pecahnya plak yang akan diikuti dengan rangkaian efek inflamasi yang kompleks yang mencakup komponen plak di tingkat seluler dan berbagai mediator inflamasi. Berkurangnya efek anti inflamasi akibat kerusakan lapisan endotel akan memperberat ketidak stabilan plak Libby, 2001 . Sehingga dapat disimpulkan keadaan disfungsi endotel memiliki kontribusi dalam meningkatkan kerapuhan plak, yang dapat mencetuskan pecahnya plak tersebut dan cenderung membentuk thrombus yang pada akhirnya menjadi faktor penting yang bertanggung jawab dalam patofisiologi SKA. Universitas Sumatera Utara Gambar 2.4. Patofisiologi dan mekanisme terjadinya disfungsi endotel 2.5 Ankle Brachial Index ABI 2.5.1 Definisi ABI