Study, the Framingham Heart Study, dan the Cardiovascular Heart Study membuktikan peningkatan resiko PAD sebesar dua hingga tiga kali lipat pada
kelompok perokok. Merokok bahkan terbukti meningkatkan resiko terkena PAD lebih besar dari pada PJK.
Pasien dengan DM sering memiliki obstruksi PAD yang luas dan berat serta kecenderungan yang tinggi untuk mengalami kalsifikasi arteri terutama di
area distal seperti arteri peroneal dan tibialis. Resiko terkena PAD meningkat dua sampai empat kali lipat pada penderita DM dengan kecenderungan amputasi yang
lebih tinggi. Kelainan metabolisme lipid juga dikaitkan dengan prevalensi PAD dimana
peningkatan kolesterol total dan LDL menimbulkan keluhan klaudikasio intermitten dan gejala PAD. Analisa dari Framingham Heart Study
menyimpulkan bahwa rasio timbulnya gejala klaudikasio meningkat seiring dengan kenaikan 40 mgdl total kolesterol.
PAD memiliki korelasi yang kuat terhadap resiko kejadian kardiovaskular mayor karena sering dikaitkan dengan proses aterosklerosis baik di serebral
maupun koroner.
2.4 Patogenesis disfungsi endotel sebagai penanda resiko aterosklerosis
Pada kondisi normal, lapisan endotel berfungsi untuk mempertahankan keadaan homeostasis pembuluh darah melalui rangkaian interaksi kompleks
dengan sejumlah sel di dinding dan lumen pembuluh darah. Secara spesifik, lapisan endotel mengatur tonus pembuluh darah dengan cara menjaga
keseimbangan produksi vasodilator termasuk didalamnya NO Nitric Oxide dan vasokonstriktor. Di samping itu, lapisan endotel juga mengatur kekentalan darah
dan sistem pembekuan darah dengan cara menghasilkan faktor-faktor penting yang mengatur aktivitas platelet, kaskade pembekuan darah dan sistem fibrinolitik
seperti yang terangkum pada tabel berikut ini Vita dkk, 2002 a; Gokce dkk, 2002 b; Libby dkk, 2002 c
Universitas Sumatera Utara
Tabel 2. Fungsi normal lapisan endotel dalam mempertahankan homeostasis pembuluh darah
Namun, adanya faktor-faktor resiko tradisional penyakit kardiovaskular seperti merokok, hipertensi, hiperkolesterolemia, diabetes dan penuaan terbukti
berkaitan dengan produksi berlebihan dari Reactive Oxygen Species ROS atau stres oksidatif yang dapat mengurangi ketersediaan NO yang dapat mencetus
kerusakan di tingkat sel. Akibatnya efek vasodilatasi endotel akan menghilang sehingga dimulailah proses inflamasi kronik yang ditandai dengan berkurangnya
faktor-faktor antitrombotik dan meningkatnya produk vasokonstriktor sehingga lapisan endotel berubah menjadi lapisan yang pro-trombotik Tomasian dkk, 2000
;Cai dkk, 2000 Munculnya disfungsi endotel dapat dianggap sebagai sindroma klinis yang
dapat meramalkan angka kejadian kardiovaskular Zeiher dkk, 1991. Pada dasarnya, lesi aterosklerosis merupakan rangkaian respon di tingkat
seluler dan molekular yang dapat digambarkan sebagai proses inflamasi. Lesi
Universitas Sumatera Utara
aterosklerosis biasanya mengenai pembuluh darah sedang dan besar sehingga sering menimbulkan kejadian iskemik pada otak, ekstremitas dan bahkan infark
jantung.
Gambar 2.1. Disfungsi endotel pada lesi atherosklerotik Lesi aterosklerotik yang paling awal biasanya disebut dengan fatty streak,
murni merupakan lesi inflamasi karena hanya terdiri dari makrofag dan limfosit-T, dan sudah dijumpai pada usia balita dan anak-anak. Lesi aterosklerosis pada
tempat-tempat tertentu pada pembuluh darah seperti percabangan, cabang-cabang utama ataupun area lekukan dapat menyebabkan gangguan pada aliran darah
sehingga meningkatkan turbulensi aliran. Gangguan aliran ini merupakan faktor penting yang dapat merangsang ekspresi gen seperti Intercelluler Adhesion
Molecule 1 ICAM-1, platelet derived growth factor dan tissue factor. Fatty streak awalnya hanya terdiri dari makrofag, monosit yang bersama-
sama dengan Limfosit-T untuk kemudian akan disusupi oleh berbagai jenis sel otot polos yang dirangsang oleh Platelet derived growth factor, fibroblast growth
factor dan transforming growth factor. Proses ini kemudian diikuti oleh aktivasi
Universitas Sumatera Utara
sel T yang diperantarai oleh Tumor Necrosis Factor α , IL-2 dan Granulocyte-
macrophage colony stimulating factor.
Gambar 2.2 Pembentukan fatty-streak pada proses atherosklerotik Monosit, yang merupakan prekursor dari makrofag pada seluruh jaringan,
dapat dijumpai pada setiap fase aterogenesis. Monosit inilah yang mengeluarkan sitokin, chemokin dan enzim metalloproteinase yang berperan dalam
memperparah kerusakan sel Franklin dkk, 1999.
Universitas Sumatera Utara
Gambar 2.3. Pembentukan tahap akhir lesi aterosklerotik Terminologi disfungsi endotel merujuk kepada gangguan luas pada fenotip
endotel yang memberikan kontribusi terhadap perkembangan dan gejala klinis aterosklerosis. Disfungsi endotel, yang ditandai dengan terganggunya ketersediaan
NO, dapat dianggap berperan dalam kejadian iskemik otot jantung. Disfungsi endotel memegang peranan penting dalam patogenesis sindroma koroner akut
SKA. Ketidak stabilan plak merupakan proses yang dapat mempermudah pecahnya plak yang akan diikuti dengan rangkaian efek inflamasi yang kompleks
yang mencakup komponen plak di tingkat seluler dan berbagai mediator inflamasi. Berkurangnya efek anti inflamasi akibat kerusakan lapisan endotel akan
memperberat ketidak stabilan plak Libby, 2001 . Sehingga dapat disimpulkan keadaan disfungsi endotel memiliki kontribusi dalam meningkatkan kerapuhan
plak, yang dapat mencetuskan pecahnya plak tersebut dan cenderung membentuk thrombus yang pada akhirnya menjadi faktor penting yang bertanggung jawab
dalam patofisiologi SKA.
Universitas Sumatera Utara
Gambar 2.4. Patofisiologi dan mekanisme terjadinya disfungsi endotel
2.5 Ankle Brachial Index ABI 2.5.1 Definisi ABI