MID REGIONAL PRO ATRIAL NATRIURETIK PEPTIDE (MR PRO ANP) SEBAGAI BIOMARKER DISFUNGSI SISTOLIK VENTRIKEL KIRI JANTUNG PADA SEPSIS STUDI HUBUNGAN TNF- α â PROCALCITONIN â MR PRO ANP â DISFUNGSI JANTUNG.
commit to user
DISERTASI
MID REGIONAL PRO ATRIAL NATRIURETIK PEPTIDE
(MR PRO ANP) SEBAGAI BIOMARKER DISFUNGSI SISTOLIK
VENTRIKEL KIRI JANTUNG PADA SEPSIS
STUDI HUBUNGAN TNF-
α –
PROCALCITONIN
–
MR PRO ANP
–
DISFUNGSI JANTUNG
TRISULO WASYANTO
NIM: T501108015
PROGRAM STUDI ILMU KEDOKTERAN (S-3)
FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS SEBELAS MARET
SURAKARTA
(2)
commit to user
MID REGIONAL PRO ATRIAL NATRIURETIK PEPTIDE
(MR PRO ANP) SEBAGAI BIOMARKER DISFUNGSI SISTOLIK
VENTRIKEL KIRI JANTUNG PADA SEPSIS
STUDI HUBUNGAN TNF-
α –
PROCALCITONIN
–
MR PRO ANP
–
DISFUNGSI JANTUNG
TRISULO WASYANTO
NIM: T501108015
PROGRAM STUDI ILMU KEDOKTERAN (S-3)
FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS SEBELAS MARET
SURAKARTA
2014
(3)
commit to user
Mahasuci Engkau, tidak ada yang kami ketahui, selain apa yang telah Engkau ajarkan kepada kami, sungguh Engkaulah yang Maha mengetahui, Maha bijaksana . (Quran, Albaqoroh ayat 32)
Dari Abu Hurairah r.a. : Rasulullah Saw. bersabda, Apabila seseorang meninggal, putuslah amalnya, kecuali Tiga perkara, yaitu amal jariah, ilmu yang bermanfaat dan anak saleh yang mendoakannya
(Hadis Shahih Muslim 5:73)
(4)
commit to user
SEBAGAI BIOMARKER DISFUNGSI SISTOLIK VENTRIKEL KIRI
JANTUNG PADA SEPSIS
STUDI HUBUNGAN TNF-α –PROCALCITONIN–MR PRO ANP–DISFUNGSI JANTUNG
DISERTASI
Untuk memperoleh gelar Doktor
Dalam Program Studi Ilmu Kedokteran Jenjang S3
Fakultas Kedokteran Universitas Sebelas Maret
Oleh:
TRISULO WASYANTO
NIM: T501108015
PROGRAM STUDI ILMU KEDOKTERAN (S-3)
FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS SEBELAS MARET
SURAKARTA
2014
(5)
commit to user
PERNYATAAN ORISINALITAS
Yang bertanda tangan di bawah ini : Nama : Trisulo Wasyanto NIM : T501108015
Mahasiswa : Program Studi Ilmu Kedokteran (S-3) Fakultas Kedokteran Universitas Sebelas Maret Surakarta
Dengan ini menyatakan bahwa :
1. Disertasi saya berjudul “Mid Regional Pro Atrial Natriuretik Peptide (MR Pro ANP) sebagai Biomarker Disfungsi Sistolik Ventrikel Kiri Jantung pada Sepsis. Studi Hubungsn TNF-α – Procalcitonin – MR Pro ANP– Disfungsi Jantung” adalah Karya Ilmiah asli dan belum pernah diajukan untuk mendapatkan Gelar Akademik (Doktor) di perguruan tinggi manapun.
2. Disertasi ini adalah murni ide, rumusan dan hasil penelitian saya, serta dilakukan tanpa bantuan orang lain, kecuali Tim Promotor dan Narasumber.
3. Dalam disertasi ini tidak terdapat karya atau pendapat yang telah ditulis atau dipublikasikan orang lain, kecuali secara tertulis dicantumkan sebagai acuan dalam naskah dengan disebutkan nama pengarang dan judul aslinya, serta dicantumkan dalam daftar pustaka. 4. Pernyataan ini dibuat dengan sesungguhnya dan apabila di kemudian hari terdapat
penyimpangan dan ketidakbenaran dalam pernyataan ini, saya bersedia menerima sangsi akademik berupa pencabutan gelar yang telah saya peroleh, dan sangsi lain sesuai dengan norma yang berlaku di Universitas Sebelas Maret Surakarta.
Surakarta, Desember 2014 Yang membuat pernyataan
Trisulo Wasyanto
(6)
commit to user
Lembar
(7)
commit to user
Telah diuji pada tanggal: 17 Desember 2014
PANITIA PENGUJI DISERTASI TERBUKA
SK Rektor UNS Nomor: 549 / UN27 /PP / 2014, tanggal: 10-12-2014
Ketua: Prof. Dr. Ravik Karsidi, MS
Anggota:
1. Prof. Dr. Ir. Ahmad Yunus, MS
2. Prof. Dr. Zainal Arifin Adnan , dr, SpPD-KR, FINASIM
3. Prof. Dr. A. Guntur Hermawan, dr, SpPD-KPTI, FINASIM
4. Prof. Dr. Rochmad Romdoni, dr, SpPD, SpJP (K), FIHA
5. Prof. Dr. Bambang Purwanto,SpPD-KGH, FINASIM
6. Prof. Dr. Budhi Setianto, dr,SpJP (K), FIHA.
7. Prof. Dr. Suroto, SpS (K).
8. Prof. Dr. Ambar Mudigdo, dr, SpPA (K).
9. Prof. Dr. Suradi, dr, SpP (K), MARS.
10.Dr. Risya Cilmiaty AR, drg, M.Si, SpKG
(8)
commit to user viii
UCAPAN TERIMA KASIH
Hanya kepada Allah Azza wa Jalla saya memanjatkan segala puji dan kepada Rasullulah SAW saya sampaikan shalawat serta salam. Puji syukur saya panjatkan ke hadirat Allah SWT atas segala rahmat, hidayah, karunia dan anugrah kesehatan yang telah dilimpahkan, saya dapat menyelesakan disertasi ini. Banyak masukan, arahan, nasihat, dorongan dan bantuan moril maupun materiil yang saya terima selama pendidikan, persiapan proposal, penulisan proposal, ujian proposal, persiapan penelitian, pelaksanaan penelitian, penulisan laporan penelitian dan akhirnya dalam penulisan disertasi ini. Semoga hasil disertasi ini dapat menjadi amal jariyah saya dan menjadi ilmu yang bermanfaat di jalan Allah SWT. Oleh karena itu, perkenankan saya menghaturkan banyak terima kasih dan penghargaan yang setinggi-tingginya kepada yang terhormat:
1. Prof. Dr. Ravik Karsidi, MS selaku Rektor Universitas Sebelas Maret Surakarta yang telah memberikan izin dan fasilitas selama pendidikan di program studi ilmu kedokteran (S-3) hingga penyusunan disertasi ini. 2. H. Bibit Waluyo, selaku Gubernur Jawa Tengah (saat itu) yang telah
memberikan izin belajar untuk melanjutkan pendidikan pada program studi doktor di Fakultas Kedokteran Universitas Sebelas Maret Surakarta, di samping tugas tugas rutin saya di RSUD Dr. Moewardi Surakarta.
(9)
commit to user ix
3. Prof. Dr. Zainal Arifin Adnan, dr. SpPD-KR, FINASIM selaku Dekan Fakultas Kedokteran Universitas Sebelas Maret Surakarta atas kesempatan yang diberikan kepada saya untuk mengikuti pendidikan program studi doktor ini.
4. R. Basoeki Soetardjo, drg, MMR selaku Direktur RSUD Dr.Moewardi Surakarta yang telah memberikan izin belajar di program studi ilmu kedokteran (S-3) di Fakultas Kedokteran Universitas Sebelas Maret Surakarta.
5. Prof. Dr. A. Guntur Hermawan, dr, SpPD-KPTI, FINASIM, guru besar Ilmu Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran Universitas Sebelas Maret Surakarta selaku Ketua Program Studi Ilmu Kedokteran (S-3) dan juga Promotor yang telah banyak memberikan pengarahan dan tambahan wawasan keilmuan, khususnya mengenai biologi molekuler sepsis. Beliau selaku Promotor yang sangat sarat dengan kesibukan dan berbagai tugas, namun masih selalu meluangkan waktu untuk membimbing, mengoreksi dan memberikan saran perbaikan kepada saya dalam penelitian ini.
6. Prof. Dr. Rochmad Romdoni, dr, SpPD-SpJP(K), FIHA, FAsCC, FACC guru besar Ilmu Penyakit Jantung dan Pembuluh Darah Fakultas Kedokteran Universitas Airlangga Surabaya, selaku Kopromotor I, yang sejak awal selalu memberi bimbingan dan tambahan keilmuan terutama dalam ekokardiografi. Beliau selalu memberi dukungan moril yang
(10)
commit to user x
memberi kesejukan dan ketenangan kepada saya dalam menyelesaikan disertasi saya ini.
7. Prof. Dr. Bambang Purwanto, dr, SpPD-KGH, FINASIM , guru besar Ilmu Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran Universitas Sebelas Maret Surakarta selaku Kopromotor II yang dengan sabar dan tidak mengenal bosan selalu memberi saran dalam alur pikir penulisan disertasi dan penambahan wawasan keilmuan yang mutakhir.
8. Prof. Dr. Budhi Setianto, dr, SpJP(K), FIHA, guru besar Ilmu Penyakit Jantung dan Pembuluh Darah Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia Jakarta selaku nara sumber dan penguji yang banyak memberi saran dan masukan demi perbaikan penulisan disertasi ini.
9. Seluruh staf pengajar di Program Studi Ilmu Kedokteran (S-3) Fakultas Kedokteran Universitas Sebelas Maret Surakarta, khususnya Prof. Dr. Suroto, dr, Sp S (K); Prof. Dr. Ambar Mudigdo, dr, Sp PA (K); Prof. Dr. Suradi, dr, Sp P (K), MARS; Prof. Dr. Satimin, dr, PAK, MARS; Prof. Dr. Aris Sudiyanto, dr. Sp KJ (K); Prof. Dr. Syamsulhadi, dr, Sp KJ (K) dan banyak nama yang tidak mungkin saya sebutkan satu persatu di Program Studi Ilmu Kedokteran (S-3) Fakultas Kedokteran Universitas Sebelas Maret Surakarta selaku nara sumber dan penguji yang telah memberikan ilmu dan wawasan yang sangat bermanfaat bagi pendidikan saya di progam S3 ini.
(11)
commit to user xi
10. Prof. Bhisma Murti, dr, MPH, M.Sc, Ph.D guru besar Ilmu Kesehatan Masyarakat Fakultas Kedokteran Universitas Sebelas Maret Surakarta selaku Konsultan dalam Metodologi Penelitian, khususnya dalam rancangan dan analisis, dengan sabar selalu memberi bimbingan kepada saya.
11. Tonang DA, dr, SpPK, Ph.D dan Dr. Risya Cilmiati, drg, Msi, SpKG selaku mantan Sekretaris dan Sekretaris Program Studi Ilmu Kedokteran (S-3) Fakultas Kedokteran Universitas Sebelas Maret Surakarta yang telah banyak membantu dalam masalah administrasi pendidikan S3.
12. Semua teman sejawat di Kelompok Staf Medis Penyakit Jantung dan Pembuluh Darah RSUD Dr. Moewardi / Fakultas Kedokteran Universitas Sebelas Maret Surakarta, antara lain Prof. Dr. M. Fathoni, dr, SpJP (K), FIHA; Nugroho, dr, SpPD, SpJP (K), FIHA, Niniek Purwaningtyas, dr, SpJP (K), FIHA; Triadhy Nugraha, dr, SpJP (K), FIHA dan Heru Sulastomo, dr, SpJP, FIHA atas semua bantuan, dorongan dan kerja samanya, sehingga saya dapat menyelesaikan pendidikan Doktor.
13. Teman-teman seperjuangan di Program Studi Ilmu Kedokteran (S-3) Fakultas Kedokteran Universitas Sebelas Maret Surakarta angkatan I/2011: Bambang Sutopo, dr, SpPD-KGEH; Eriana Melinawati, dr, SpOG (K); Hanis Setiono, dr, SpBS; Harsini, dr,SpP; Heru Prianto, dr, SpOG(K); Ida Nurwati, dr, MKes; Retno Setianing, dr, Sp KFR (K); Rita Budianti, dr, SpRad (K-Onk); Setya Anton, dr, SpU; Siswarni, dr, Sp KFR (K);
(12)
commit to user xii
Suwardi, dr, SpB-KBA, Tangkas Sibarani, dr, SpOT dan Widyanti, dr, SpB (K-Onk). Semoga mereka semua dapat segera menyelesaikan pendidikan program S3 nya.
14. Semua guru saya sejak dari Sekolah Dasar, Sekolah Menengah Pertama sampai Sekolah Menengah Atas di Kudus, serta semua Dosen saya di Fakultas Kedokteran Universitas Diponegoro Semarang, di Program Pendidikan Dokter Spesialis Jantung dan Pembuluh Darah Fakultas Kedokteran Universitas Airlangga Surabaya; atas semua ilmu yang telah diberikan kepada saya sampai akhirnya saya dapat menyelesaikan pendidikan Doktor.
15. Pimpinan Laboratorium Prodia Surakarta dan Prodia Jakarta khususnya bagian Penunjang Penelitian beserta semua stafnya atas kesediaan membantu memeriksa sampel darah dan meminjamkan alat dari Jerman khusus untuk pemeriksaan MR pro ANP penelitian saya.
16. Diding Heri P , dr, M.Si yang telah banyak memberi masukan pada analisis data penelitian ini.
17. Almarhum Ayah dan Ibu saya atas perjuangannya dalam membesarkan saya, almarhumah Ibu mertua saya, berkat doa mereka yang telah dikabulkan oleh Allah SWT, saya akhirnya dapat menyelesaikan pendidikan S3 ini, mendapatkan gelar Doktor.
18. Istri saya tercinta, yang telah mendampingi saya selama lebih dari 34 tahun, di saat suka maupun duka, selalu ikhlas dan setia tanpa
(13)
commit to user xiii
menghiraukan kepentingannya sendiri. Dia selalu mendorong dan membantu dalam menyelesaikan pendidikan saya mulai dari S-1 sampai S-3. Dia sebagai motor penggerak roda kehidupan keluarga, yang dengan sabar dan penuh keikhlasan mengasuh dan membimbing kedua anak saya sampai kedua anak saya bisa menyelesaikan pendidikan Dokter dan bahkan yang sulung telah menyelesaikan pendidikan spesialis nya.
19. Kedua anak saya, kedua menantu saya dan kedua cucu saya yang sangat saya sayangi. Di saat saya menjalani pendidikan S3 serasa sangat ringan dengan kehadiran mereka semua. Terima kasih saya ucapkan kepada kalian semua, tanpa bantuan dan dorongan kalian semua tidak mungkin saya dapat menyelesaikan pendidikan S3 secepat ini.
20. Semua pihak dan handai taulan serta para sejawat, perawat maupun pasien yang tidak dapat saya sebut satu persatu, yang secara langsung maupun tidak langsung telah ikut membantu dalam menyelesaikan disertasi saya.
Saya sebagai manusia biasa tidak mungkin lepas dari khilaf dan kesalahan baik dalam ucapan maupun tindakan yang telah mengenai siapa saja, terutama selama saya menjalani pendidikan S3 ini. Karena itu, pada kesempatan ini saya mohon maaf yang sebesar-besarnya.
Surakarta, Desember 2014 Penulis,
(14)
commit to user xiv
SUMMARY A. BACKGROUND
Sepsis is one of health problem in the world since this cause a high risk of morbidity and mortality. Releasing cytokines pro-inflammatory in circulation process and produced local cytokines by cardiomyocytes (TNF-α, IL-Iβ and IL -6), producing more NO, hypocalcium in cytosolic, mitocondria dysfunction, and apoptosis could cause heart muscle dysfunction.
MR pro ANP would be secreted by an active macrophage stimulant and atrium in sepsis as the cause of both compliant disorders and contraction-relaxation disorders. Heart muscle dysfunction in sepsis was appropriate with severe sepsis, it was signed by the increasing of MR pro ANP, PCT, and TNF-α.
There was a significant correlation between the increasing of TNF-α as a main
cytokine pro inflammatory and MR pro ANP, should be happen. A correlation between the increasing of MR pro ANP and PCT stimulated by TNF-α was also
found.
The objectives of this research were to prove that MR pro ANP could be a biomarker of Left Ventricular Systolic Dysfunction (LVSD) in sepsis, to determine AUC value, sensitivity, specificity, cut off point and probability of MR pro ANP , PCT and TNF-α as a biomarker of LVSD in sepsis patients, to
analyse correlations not only the increasing of TNF-α and MR pro ANP, but also
the increasing of MR pro ANP and PCT, to find out the best diagnostic predictor of LVSD in sepsis patients.
B. RESEARCH METHOD
This research conducted non experimental diagnostic test using cross sectional design. The simple random sampling was taken consist of 71 sepsis patients. Variables observed by researcher were MR pro ANP, PCT and TNF-α,
(15)
commit to user xv
and these were done by taken patients’ blood serum. Echocardiograph
examination was undergone to measure ejection fraction (Simpson method). LVSD occurred if LVEF was≤ 45%. The equipment used was echocardiography GE production type VIVID I FL 100100. MR pro ANP examination using automated immunofluorescent assay based on TRACE technology had used reagent from Brahms with KRYPTOR equipment. TNF-α was measured by
applying quantitative sandwich enzyme immune-assay technique and Human
TNF-α Immunoassay. PCT was analysed quantitatively with electro
hemiluminescence using ELFA method and VIDAS equipment. All blood samples were examined in Prodia Laboratory. For statistical analysis, data was analysed using 2x2 table, ROC curve and SPSS 22 for window.
C. RESULTS
Research subjects consist of 71 patients divided into : 22 moderate sepsis ( 30,9%), 40 severe sepsis ( 56,4%) and 9 septic shock ( 12,7%). There were 69 patients having diastolic dysfunction ( 97,2%), whereas 48 patients had LVSD (67,6 %).
AUC value of MR pro ANP was 0,84 (95% CI 0,73 –0,95) with p < 0,001. MR pro ANP level was ≥ 225,95 pmol/L with sensitivity 77,1 % and specificity
78,3%. DOR was 12,11 (95% CI 3,66−40,12) with MR pro ANP probability ≥
225,95 pmol/L LVSD occured 92,4%.
AUC value of PCT was 0,81 ( 95% CI 0,71–0,91) with p< 0,001. PCT level was 7,875 ng/mLwith sensitivity 70,8% and specificity 69,6%. DOR was 5,55 (95% CI 1,88−16,42) with PCT probability≥7,875 ng/mL LVSD occured 84,7% AUC value of TNF-α was 0,73 ( 95% CI 0,60-0.86) with p <0, 002. TNF level was 7,36 pg/mL with sensitivity 68,8% and specificity 69,6%. DOR was 5,03 (95% CI 1,71−14,77) with TNF-α probability ≥7,36 pg/mL LVSD occured
(16)
commit to user xvi
TNF-α had a weak positive correlation with MR pro ANP (r=0,197, p=0,100). However, PCT had a positive correlation with MR pro ANP (r=0,309, p= 0,009).
Multivariate analysis of diagnostic value found that MR pro ANP was the best predictor of LVSD ( AUC 0,78), PCT (AUC 0,70), TNF-α ( AUC 0,69).
The combination of MR pro ANP + PCT + TNF –α would increase diagnostic
value with AUC 0,91.
D. DISCUSSION
This was the first diagnostic research which aimed to find out biomarker variable of MR pro ANP, PCT, and TNF-α in sepsis patients related to LVSD. There were 97,2% of sepsis patients having diastolic dysfunction. This belonged to severe sepsis, and this had to be given aggressive liquid resuscitation. This can be proved that MR pro ANP can be applied as LVSD biomarker for severe sepsis patients. MR pro ANP level was ≥ 225,95 pmol/L and the patients were
diagnosed as sepsis patients who had LVSD, sensitivity 77,1% and specificity 78,3%. DOR was 12,11 for sepsis patients whose probability of LVSD by increasing MR pro ANP was 92,4%.
PCT level was ≥7,875 ng/mL and the patients were diagnosed as sepsis patients who had LVSD sensitivity 70,8% and specificity 69,6%. DOR was 5,55 which showed LVSD probability of sepsis patients. The increasing of PCT was 84,7%. There was a significant correlation between the increasing of MR pro ANP and PCT. This research had the same results as Liu Yj et al results in 2013. This stated when PCT was > 2 ng/ mL, the patients would be categorized as
severe sepsis or septic shock. This was necessary to monitor patients’ condition
with PCT > 2 ng/mL , and antibiotics were needed. There would be a high risk of mortality if the PCT was > 10 ng/mL. A higher PCT level had a significant relationship with septic shock, MOF and bad results.
(17)
commit to user xvii
In addition, TNF–α level was ≥7,36 pg/mL and the patients were diagnosed as sepsis patients who had LVSD, sensitivity 68,8% and specificity 69,6%. There was a weak positive correlation between MR pro ANP and TNF-α. This
was caused by short period of half life TNF-α ( 18,2 minutes) and lateness of
blood sample taken.
Multivariate analysis used ROC curve method, found the use of single biomarker as LVSD predictor with AUC value of MR pro ANP (0,78). This result was stronger compared to PCT ( 0,70) and TNf-α (o,69) with sensitivity
77,1 % and specificity 78,3%. The use of double biomarker was also a predictor of LVSD which showed AUC value of MR pro ANP + PCT ( 0,85) and PCT +
TNF-α ( 0,77) with sensitivity 77,1% and specificity 78,3%. The examination of
MR pro ANP +PCT + TNF-α showed the best diagnostic value when AUC
value was 0,91 with sensitivity 83,3% and specificity 78,3%.
This research had limitation due to the possibility of sepsis patients who came late to the hospital, so the levels of TNF-α has past its peak time.
E. CONCLUSIONS AND SUGGESTION
CONCLUSIONS
1. MR pro ANP could be used as LVSD biomarker for sepsis patients.
2. The best diagnostic value of MR pro ANP of LVSD biomarker was AUC 0.84 (95% CI 0,73– 0,95), p < 0,001), sensitivity 77,1 %, specificity 78,9%, cut off point value≥225,95 pmol/Land DOR 12,11 (95% CI 3,66−40,12). 3. PCT diagnostic value as LVSD predictor was AUC 0,81 (95% CI 0,71–0,91),
p<0,001), sensitivity 70,8%, specificity 69,6%, cut off point value ≥7,875
(18)
commit to user xviii
4. TNF-α diagnostic value as LVSD predictor was AUC 0,71 (95% CI 0,60 –
0,86%), p=0,002, sensitivity 68,8%, specificity 69,6%, cut off point value
≥7,36pg/mL and DOR 5,03 (95% CI 1,71−14,77).
5. There was a weak positive correlation between the increasing of both TNF-α
and MR pro ANP in sepsis patients (r=0,197, p=0,100).
6. There was a significant correlation between the increasing of both PCT and MR pro ANP in sepsis patients (r=0,309, p=0,009).
7. MR pro ANP was the best diagnostic predictor of LVSD in sepsis patients compared to PCT and TNF-α.
The combination of MR pro ANP + PCT was the best and efficient diagnostic predictor of LVSD.
SUGGESTION
1. MR pro ANP and PCT should be examined in all sepsis patients to detect early Left Ventricular Systolic Disfunction.
2. Blood samples taken should be done directly when sepsis diagnosed was correct, specially for examining TNF-α which had shorthalf life.
(19)
commit to user xix
ABSTRAK
Latar belakang: Sepsis merupakan masalah kesehatan karena angka kesakitan dan kematiannya yang tinggi. Pelepasan sitokin pro inflamasi bersama faktor lain akan mengakibatkan disfungsi sistolik ventrikel kiri/DSVK jantung. Pada sepsis terjadi pelepasan MR pro ANP, PCT dan TNF-α karena stimuli sitokin pro inflamasi.
Tujuan penelitian: Membuktikan MR pro ANP sebagai biomarker DSVK pada sepsis; mencari nilai AUC, sensitivitas, spesifisitas, cut off pointdan probabilitas MR pro ANP, PCT dan TNF-α sebagai biomarker DSVK dan membuktikan adanya korelasi kadar TNF-α dengan MR pro-ANP serta adanya korelasi kadar MR pro ANP dengan PCT dan mencari prediktor diagnostik DSVK jantung yang terbaik.
Metoda penelitian: Uji diagnostik non eksperimental dengan desain cross sectional, dilakukan pada 71 pasien sepsis setelah simple random sampling. Variabel yang diteliti MR pro ANP, PCT dan TNF-α serta LVEF dengan metoda Simpson. DSVK
bila LVEF ≤ 45%.Data di lakukan analisis tabel 2x2 dan kurva ROC secara statistik menggunakanSPSS 22 for window.
Hasil penelitian: Nilai AUC kadar MR pro ANP 0,84 (95% CI 0,73-0,95), p<0,001. Titik potong optimal pada ≥ 225,95 pmol/L dengan DOR sebesar 12,11. Nilai AUC kadar PCT 0,81 (95% CI 0,71-0,91), p<0,001. Titik potong optimal PCT pada ≥
7,875 ng/mL dengan DOR sebesar 5,55. Nilai AUC kadar TNF-α 0,73 (95% CI 0,60 -0,86), p<0,002. Titik potong optimal TNF-α pada ≥ 7,36 pg/mL dengan DOR sebesar 5,03. MR pro ANP berkorelasi positif lemah dengan TNF-α (r=0,197, p=0,100). MR pro ANP berkorelasi positif dengan PCT (r=0,309, p=0,009). Analisis multivariat didapatkan MR pro ANP sebagai predikor DSVK yang terbaik (AUC 0,78), kemudian PCT (AUC 0,70) dan TNF-α (AUC 0,69). Penggabungan MR pro
ANP+PCT akan meningkatkan nilai diagnostik dengan AUC sebesar 0,87.
Kesimpulan:MR proANP dapat digunakan sebagai biomarker DSVK. AUC MR pro ANP sebesar 0,84 (95% CI 0,73-0,95), p<0,001. Nilai cut off point pada ≥ 225,95
pmol/L dengan DOR 12,11. AUC PCT sebesar 0,81 (95% CI 0,71-0,91), p<0,001 . Nilai cut off point pada ≥ 7,875 ng/mLdengan DOR 5,55 AUC TNF-α sebesar 0,71 (95% CI 0,60- 0,86), p<0,002. Nilai cut off point pada ≥ 7,36 pg/mL dengan DOR 5,03. TNF-α berkorelasi positif lemah dengan peningkatan kadar MR pro ANP. MR pro ANP berkorelasi positif dengan peningkatan kadar PCT. MR pro ANP prediktor diagnostik DSVK jantung yang terbaik. Penggabungan MR pro ANP + PCT merupakan prediktor diagnostik DSVK yang terbaik dan efisien.
(20)
commit to user xx
ABSTRACT
Background: Sepsis was one of health problem which cause a high risk of morbidity and mortality. Releasing cytokines pro inflammatory with other factors caused Left Ventricular Systolic Dysfunction (LVSD). In sepsis, there was a releasing of MR pro ANP, PCT and TNF-α because of cytokines pro inflammatory stimulation.
Objectives: To prove MR pro ANP as LVSD biomarker, to determine AUC value, sensitivity, specificity, cut off point value, and probability of MR pro ANP, PCT and
TNF-α as LVSD biomarker, to analyse the correlation between TNF-α and MR pro
ANP, the correlation between MR pro ANP and PCT, to find out the best diagnostic predictor of LVSD.
Methods: Non experimental diagnostic test using cross sectional design. The simple random sampling was taken consist of 71 sepsis patients. Variables examined were MR pro ANP, PCT and TNF-α, and LVEF was examined using echocardiograph
(Simpson method). LVSD occurred if LVEF was ≤ 45%. Data were analysed using 2x2 table and ROC curve and statistically analysed with SPSS 22 for window.
Results: AUC value of MR pro ANP was 0,84 (95% CI 0,73-0,95), p <0,001. Cut off point of MR pro ANP was ≥225,95 pmol/L with DOR 12,11 (95% CI 3,66-40,12). AUC value of PCT was 0,81 (95% CI 0,71-0,91), p<0,001. Cut off point of PCT was
≥7,875 ng/mL with DOR 5,55 (95% CI 1,88-16,42). AUC value of TNF-α was 0,73
(95% CI 0,60 - 0,86), p< 0,002. Cut off point of TNF-α was ≥ 7,36 pg/mL with DOR 5,03 (95% CI 1,71-14,77). There was a weak positive correlation between TNF-αand MR pro ANP (r=0,197, p=0,100). There was a positive correlation between PCT and MR pro ANP (r=0,309, p=0,009). Multivariate analysis found MR pro ANP as the best predictor for LVSD (AUC 0,78), PCT (AUC 0,70), and TNF-α(AUC 0,69). The combination of MR pro ANP + PCT would increase diagnostic value with AUC 0,87. Conclusions: MR pro ANP could be used as LVSD biomarker with AUC 0,84 (95% CI 0,73-0,95), p <0,001, cut off point value ≥ 225,95 pmol/L, DOR 12,11. AUC of PCT was 0,81 (95% CI 0,71-0,91), p<0,001, cut off point value ≥7,875ng/mL, DOR 5,55. AUC of TNF-α was 0,71 (95% CI 0,60 - 0,86), p< 0,002, cut off point value≥
7,36 pg / mL, DOR 5,03. There was a weak positive correlation between TNF-α and MR pro ANP. PCT had a positive correlation with MR pro ANP. MR pro ANP was the best LVSD diagnostic predictor. The combination of MR pro ANP + PCT was the best and efficient diagnostic predictor of LVSD.
Keywords : Biomarker, Left Ventricular Systolic Dysfunction , MR pro ANP, PCT, TNF-α.
(21)
commit to user
xxi
Sampul Depan...i
Sampul Dalam ...ii
Persyaratan Gelar ...iv
Pernyataan Orisinalitas ... v
Persetujuan Ujian Disertasi ...vi
Penetapan Panitia Penguji ...vii
Ucapan Terima Kasih ...viii
Summary... xiv
Abstrak...xix
Abstrack ... xx
DAFTAR ISI...xxi
DAFTAR GAMBAR...xxiiv
DAFTAR TABEL...xxv
DAFTAR SINGKATAN...xxvi
BAB 1. PENDAHULUAN...1
1.1 Latar Belakang Masalah...1
1.2 Rumusan Masalah ...6
1.3 Tujuan Penelitian ...7
1.3.1 Tujuan Umum ...7
1.3.2 Tujuan Khusus ...7
1.4 Manfaat Penelitian ...8
1.4.1 Manfaat Teoritik...8
1.4.2 Manfaat Praktis ...8
BAB 2. TINJAUAN PUSTAKA...10
2.1 Sepsis ...10
2.1.1 Definisi Sepsis...10
2.1.2 Patogenesis sepsis ...14
2.1.3 Keseimbangan proses inflamasi ...21
2.1.4 Peran sitokin pada sepsis ...22
2.1.4.1 Tumor Necrosis Factor-alfa (TNF-α)...23
2.1.4.2 Interleukin-1β (IL-1β) ...25 Halaman
(22)
commit to user
xxii
2.2.2 Support hemodinamik ...31
2.3 Pemantauan Hemodinamik pada Sepsis berat/Syok Septik ...34
2.4 Peran Jantung pada Sepsis ...35
2.5 Procalcitonin ...42
2.6 Atrial Natriuretik Peptide (ANP) ...48
2.6.1 Struktur dan reseptor ANP ...48
2.6.2 Sekresi dan metabolisme ANP ...52
2.6.3 ANP sebagai regulator autokrin dari iNOS ...53
2.6.4 ANP sebagai regulator produksi sitokin ...56
BAB 3. KERANGKA KONSEPTUAL DAN HIPOTESIS...59
3.1 Kerangka Konseptual ...59
3.2 Hipotesis Penelitian...62
BAB 4. METODE PENELITIAN...63
4.1 Rancangan Penelitian ...63
4.2 Populasi, besar dan Kriteria Sampel Penelitian ...63
4.2.1 Populasi Penelitian ...63
4.2.2 Besar Sampel ...64
4.2.3 Kriteria Sampel ...65
4.3 IdentifikasiVariabel...66
4.3.1 Variabel Penelitian ...66
4.3.2 Variabel yang di ukur...66
4.4 Definisi Operasional Variabel...67
4.4.1 Procalcitonin ...67
4.4.2 Sitokin TNF-α...67
4.4.3 MR proANP ...68
4.4.4 Disfungsi sistolik ventrikel kiri jantung ...69
4.5 Lokasi Penelitian ...69
4.6 Waktu Penelitian ...69
4.7 Cara kerja ...69
4.8 Analisa Statistik...71
(23)
commit to user
xxiii
BAB 5. HASIL PENELITIAN... ...73
5.1 Karakteristik Subjek Penelitian...73
5.2 MR proANP sebagai biomarker disfungsi sistolik ventrikel kiri jantung pada pasien sepsis ...74
5.3 PCT sebagai prediktor disfungsi sistolik ventrikel kiri jantung pada pasien sepsis...77
5.4 TNF−αsebagai prediktor disfungsi sistolik ventrikel kiri jantung pada pasien sepsis...80
5.5 Uji korelasi kadar TNF-αdengan MR pro ANP pada pasien sepsis ...83
5.6 Uji korelasi kadar PCT dengan MR pro ANP pada pasien sepsis...83
5.7 Perbandingan kadar MR pro ANP, TNF-α dan PCTsebagai prediktor disfungsi sistolik ventrikel kiri jantung pada pasien sepsis ...84
5.8 Analisis nilai diagnostik dengan mengkombinasikan berbagai parameter MR-proANP, PCT dan TNF-α sebagaiprediktor disfungsi sistolik ventrikel kiri jantung pada pasien sepsis ...86
BAB 6. PEMBAHASAN...89
BAB 7. PENUTUP...99
7.1 Kesimpulan ...99
7.2 Saran...101
DAFTAR PUSTAKA...102
(24)
commit to user
xxiv
Gambar 2.2Jalur ekspresi sitokin ...17
Gambar 2.3Konsep Dasar Imunopatogenesis Sepsis ...18
Gambar 2.4Efek biologis TNF-α, pada konsentrasi tinggi dapat... menyebabkan MODS ...24
Gambar 2.5Mekanisme disfungsi miokard pada sepsis ...38
Gambar 2.6Diagram skematik ekspresi CALC 1pada sel-sel Adiposa ... dan sel C Tiroid...45
Gambar 2.7Panduan untuk menilai risiko terjadinya sepsis di ICU...48
Gambar 2.8Reseptor Natriuretik Peptide (NPR) ... 49
Gambar 2.9Aksi penghambatan ANP pada induksi dari iNOS ...56
Gambar 2.10Aksi penghambatan ANP pada induksi dari TNF-α ...57
Gambar 3.1Kerangka konseptual ...61
Gambar 4.1Diagram alur pemeriksaan MRproANP, TNF-α dan PCT ...71
Gambar 4.2Skema alur penelitian ...72
Gambar 5.1Kurva ROC akurasi diagnostik kadar MR pro ANP untuk ... diagnosis disfungsi sistolik ventrikel kiri jantung pada pasien ... sepsis. ...75
Gambar 5.2Konsentrasicutoff untuk diagnosis disfungsi sistolik ventrikel kiri jantung menggunakan MR pro ANP pada pasien sepsis ...76
Gambar 5.3Kurva ROC akurasi diagnostik kadar PCT untuk diagnosis ... disfung sisistolik ventrikel kiri jantung pada pasien sepsis ...78
Gambar 5.4Konsentrasicutoffuntuk diagnosis disfungsi sistolik ventrikel kiri jantung menggunakan PCT pada pasien sepsis ...79
Gambar 5.5Kurva ROC akurasi diagnostik kadar TNF−αuntuk diagnosis... disfungsi sistolik ventrikel kiri jantung pada pasien sepsis ... 81
Gambar 5.6Konsentrasicutoff untuk diagnosis disfungsi sistolik ventrikel kiri jantung menggunakan TNF-αpada pasien sepsis ...82
Gambar 5.7Perbandingan kurva ROC akurasi diagnostik kombinasi kadar MRproANP, TNF-α dan PCTsebagai prediktor disfungsi sistolik ventrikel kiri jantung pada pasien sepsis ...87
(25)
commit to user
xxv
Tabel 2.1Definisi SIRS, Sepsis, Sepsis Berat dan Syok septik ...11
Tabel 2.2Definisi Sepsis SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS 2001 ...12
Tabel 3.1Konsentrasi PCT pada berbagaikondisi klinis...46
Tabel 5.1KarakteristikSubjek penelitian ...73
Tabel 5.2Perbandinganarea under the curvekadar MR pro ANP, PCT dan TNF−αuntuk terjadinya disfungsi sistolik ventrikel kiri jantung ...75
Tabel 5.3Hasil uji bivariate antara usia, derajat sepsis, kadar MR pro ANP, PCT dan TNF-α dengandisfungsi sistolik ventrikel kiri jantung pada pasien sepsis ...85
Tabel 5.4Variables in the equation...85
Tabel 5.5Perbandingan AUC kadar MRproANP, PCT dan TNF−α maupun kombinasinya sebagai prediktor disfungsi sistolik ventrikel kiri jantung pada pasien sepsis...87
Tabel 5.6Perbandingan AUC, sensitifitas dan spesifisitas prediktor disfungsi sistolik ventrikel kiri jantung pada pasien sepsis ...88
(26)
commit to user
xxvi APC :Antigen Presenting Cell ATP :Adenosine Tri Phosphate AUC :Area Under the Curve C :Complement
CD :Cluster of Differentiated CSF :Colony Stimulating Factor DOC :Diagnostic Odd Ratio
HCU :High Care Unit ICAM-1 :Inter Cellular Adhesion Molecule-1 ICU :Intensive Care Unit
ICVCU :Intensive Cardio Vascular Care Unit IFN-γ :Interferon Gamma
IKB :Inhibitor Kappa Beta
IKK :Inhibitor Kappa Beta Kinase IL-1β :Interleukin-1β
IL-6 :Interleukin-6 LPS :Lipopolysaccharide
MCP-1 :Monocyte Chemoatractant Protein-1 MHC II :Major Histocompatibility Complex II
MRproANP :Mid Regional pro Atrial Natriuretic Peptide NF-kB :Nuclear Factor Kappa Beta
NPR :Natriuretic Peptide Receptor
PAMP :Pathogen Associated Molecular Pattern PCT :Procalcitonin
PRR :Pattern Recognition Receptor ROC :Receiver Operating Curve
SPSS :Statistical Package for Social Science TCR :T Cell Receptor
TLR :Toll Like Receptor
Th :T helper
(1)
commit to user DAFTAR ISI
Sampul Depan...i
Sampul Dalam ...ii
Persyaratan Gelar ...iv
Pernyataan Orisinalitas ... v
Persetujuan Ujian Disertasi ...vi
Penetapan Panitia Penguji ...vii
Ucapan Terima Kasih ...viii
Summary... xiv
Abstrak...xix
Abstrack ... xx
DAFTAR ISI...xxi
DAFTAR GAMBAR...xxiiv
DAFTAR TABEL...xxv
DAFTAR SINGKATAN...xxvi
BAB 1. PENDAHULUAN...1
1.1 Latar Belakang Masalah...1
1.2 Rumusan Masalah ...6
1.3 Tujuan Penelitian ...7
1.3.1 Tujuan Umum ...7
1.3.2 Tujuan Khusus ...7
1.4 Manfaat Penelitian ...8
1.4.1 Manfaat Teoritik...8
1.4.2 Manfaat Praktis ...8
BAB 2. TINJAUAN PUSTAKA...10
2.1 Sepsis ...10
2.1.1 Definisi Sepsis...10
2.1.2 Patogenesis sepsis ...14
2.1.3 Keseimbangan proses inflamasi ...21
2.1.4 Peran sitokin pada sepsis ...22
2.1.4.1 Tumor Necrosis Factor-alfa (TNF-α)...23
2.1.4.2 Interleukin-1β (IL-1β) ...25 Halaman
(2)
commit to user
xxii
2.1.4.3 Interleukin-6 (IL-6) ...26
2.2 Syok Septik ...27
2.2.1 Perubahan Hemodinamik ...28
2.2.2 Support hemodinamik ...31
2.3 Pemantauan Hemodinamik pada Sepsis berat/Syok Septik ...34
2.4 Peran Jantung pada Sepsis ...35
2.5 Procalcitonin ...42
2.6 Atrial Natriuretik Peptide (ANP) ...48
2.6.1 Struktur dan reseptor ANP ...48
2.6.2 Sekresi dan metabolisme ANP ...52
2.6.3 ANP sebagai regulator autokrin dari iNOS ...53
2.6.4 ANP sebagai regulator produksi sitokin ...56
BAB 3. KERANGKA KONSEPTUAL DAN HIPOTESIS...59
3.1 Kerangka Konseptual ...59
3.2 Hipotesis Penelitian...62
BAB 4. METODE PENELITIAN...63
4.1 Rancangan Penelitian ...63
4.2 Populasi, besar dan Kriteria Sampel Penelitian ...63
4.2.1 Populasi Penelitian ...63
4.2.2 Besar Sampel ...64
4.2.3 Kriteria Sampel ...65
4.3 IdentifikasiVariabel...66
4.3.1 Variabel Penelitian ...66
4.3.2 Variabel yang di ukur...66
4.4 Definisi Operasional Variabel...67
4.4.1 Procalcitonin ...67
4.4.2 Sitokin TNF-α...67
4.4.3 MR proANP ...68
4.4.4 Disfungsi sistolik ventrikel kiri jantung ...69
4.5 Lokasi Penelitian ...69
4.6 Waktu Penelitian ...69
4.7 Cara kerja ...69
4.8 Analisa Statistik...71
(3)
commit to user
BAB 5. HASIL PENELITIAN... ...73
5.1 Karakteristik Subjek Penelitian...73
5.2 MR proANP sebagai biomarker disfungsi sistolik ventrikel kiri jantung pada pasien sepsis ...74
5.3 PCT sebagai prediktor disfungsi sistolik ventrikel kiri jantung pada pasien sepsis...77
5.4 TNF−αsebagai prediktor disfungsi sistolik ventrikel kiri jantung pada pasien sepsis...80
5.5 Uji korelasi kadar TNF-αdengan MR pro ANP pada pasien sepsis ...83
5.6 Uji korelasi kadar PCT dengan MR pro ANP pada pasien sepsis...83
5.7 Perbandingan kadar MR pro ANP, TNF-α dan PCTsebagai prediktor disfungsi sistolik ventrikel kiri jantung pada pasien sepsis ...84
5.8 Analisis nilai diagnostik dengan mengkombinasikan berbagai parameter MR-proANP, PCT dan TNF-α sebagaiprediktor disfungsi sistolik ventrikel kiri jantung pada pasien sepsis ...86
BAB 6. PEMBAHASAN...89
BAB 7. PENUTUP...99
7.1 Kesimpulan ...99
7.2 Saran...101
DAFTAR PUSTAKA...102
(4)
commit to user
xxiv
DAFTAR GAMBAR
Gambar 2.1Berbagai macam Toll Like Reseptor ...16
Gambar 2.2Jalur ekspresi sitokin ...17
Gambar 2.3Konsep Dasar Imunopatogenesis Sepsis ...18
Gambar 2.4Efek biologis TNF-α, pada konsentrasi tinggi dapat... menyebabkan MODS ...24
Gambar 2.5Mekanisme disfungsi miokard pada sepsis ...38
Gambar 2.6Diagram skematik ekspresi CALC 1pada sel-sel Adiposa ... dan sel C Tiroid...45
Gambar 2.7Panduan untuk menilai risiko terjadinya sepsis di ICU...48
Gambar 2.8Reseptor Natriuretik Peptide (NPR) ... 49
Gambar 2.9Aksi penghambatan ANP pada induksi dari iNOS ...56
Gambar 2.10Aksi penghambatan ANP pada induksi dari TNF-α ...57
Gambar 3.1Kerangka konseptual ...61
Gambar 4.1Diagram alur pemeriksaan MRproANP, TNF-α dan PCT ...71
Gambar 4.2Skema alur penelitian ...72
Gambar 5.1Kurva ROC akurasi diagnostik kadar MR pro ANP untuk ... diagnosis disfungsi sistolik ventrikel kiri jantung pada pasien ... sepsis. ...75
Gambar 5.2Konsentrasicutoff untuk diagnosis disfungsi sistolik ventrikel kiri jantung menggunakan MR pro ANP pada pasien sepsis ...76
Gambar 5.3Kurva ROC akurasi diagnostik kadar PCT untuk diagnosis ... disfung sisistolik ventrikel kiri jantung pada pasien sepsis ...78
Gambar 5.4Konsentrasicutoffuntuk diagnosis disfungsi sistolik ventrikel kiri jantung menggunakan PCT pada pasien sepsis ...79
Gambar 5.5Kurva ROC akurasi diagnostik kadar TNF−αuntuk diagnosis... disfungsi sistolik ventrikel kiri jantung pada pasien sepsis ... 81
Gambar 5.6Konsentrasicutoff untuk diagnosis disfungsi sistolik ventrikel kiri jantung menggunakan TNF-αpada pasien sepsis ...82
Gambar 5.7Perbandingan kurva ROC akurasi diagnostik kombinasi kadar MRproANP, TNF-α dan PCTsebagai prediktor disfungsi sistolik ventrikel kiri jantung pada pasien sepsis ...87
(5)
commit to user DAFTAR TABEL
Tabel 2.1Definisi SIRS, Sepsis, Sepsis Berat dan Syok septik ...11
Tabel 2.2Definisi Sepsis SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS 2001 ...12
Tabel 3.1Konsentrasi PCT pada berbagaikondisi klinis...46
Tabel 5.1KarakteristikSubjek penelitian ...73
Tabel 5.2Perbandinganarea under the curvekadar MR pro ANP, PCT dan TNF−αuntuk terjadinya disfungsi sistolik ventrikel kiri jantung ...75
Tabel 5.3Hasil uji bivariate antara usia, derajat sepsis, kadar MR pro ANP, PCT dan TNF-α dengandisfungsi sistolik ventrikel kiri jantung pada pasien sepsis ...85
Tabel 5.4Variables in the equation...85
Tabel 5.5Perbandingan AUC kadar MRproANP, PCT dan TNF−α maupun kombinasinya sebagai prediktor disfungsi sistolik ventrikel kiri jantung pada pasien sepsis...87
Tabel 5.6Perbandingan AUC, sensitifitas dan spesifisitas prediktor disfungsi sistolik ventrikel kiri jantung pada pasien sepsis ...88
(6)
commit to user
xxvi
DAFTAR SINGKATAN
ANP :Atrial Natriuretic Peptide
APC :Antigen Presenting Cell
ATP :Adenosine Tri Phosphate
AUC :Area Under the Curve
C :Complement
CD :Cluster of Differentiated
CSF :Colony Stimulating Factor
DOC :Diagnostic Odd Ratio
HCU :High Care Unit
ICAM-1 :Inter Cellular Adhesion Molecule-1
ICU :Intensive Care Unit
ICVCU :Intensive Cardio Vascular Care Unit
IFN-γ :Interferon Gamma
IKB :Inhibitor Kappa Beta
IKK :Inhibitor Kappa Beta Kinase
IL-1β :Interleukin-1β
IL-6 :Interleukin-6
LPS :Lipopolysaccharide
MCP-1 :Monocyte Chemoatractant Protein-1
MHC II :Major Histocompatibility Complex II
MRproANP :Mid Regional pro Atrial Natriuretic Peptide
NF-kB :Nuclear Factor Kappa Beta
NPR :Natriuretic Peptide Receptor
PAMP :Pathogen Associated Molecular Pattern
PCT :Procalcitonin
PRR :Pattern Recognition Receptor
ROC :Receiver Operating Curve
SPSS :Statistical Package for Social Science
TCR :T Cell Receptor
TLR :Toll Like Receptor
Th :T helper