5 EVALUASI CARA PENENTUAN BEYOND USE DATE (MASA EDAR) SEDIAAN RACIKAN PULVERES CAMPURAN KETOTIFEN FUMARAT DAN SIPROHEPTADIN HCl DARI RUMAH SAKIT X SKRIPSI Diajukan Untuk Memenuhi Salah Satu Syarat Memperoleh Gelar Sarjana Farmasi (S.Farm.) Program Studi I

  

EVALUASI CARA PENENTUAN BEYOND USE DATE (MASA EDAR)

SEDIAAN RACIKAN PULVERES

CAMPURAN KETOTIFEN FUMARAT DAN SIPROHEPTADIN HCl

DARI RUMAH SAKIT X

  

SKRIPSI

  Diajukan Untuk Memenuhi Salah Satu Syarat Memperoleh Gelar Sarjana Farmasi (S.Farm.)

  Program Studi Ilmu Farmasi Oleh :

  Lidia Kristalia NIM : 048114148

  

FAKULTAS FARMASI

UNIVERSITAS SANATA DHARMA

YOGYAKARTA

2008

  

EVALUASI CARA PENENTUAN BEYOND USE DATE (MASA EDAR)

SEDIAAN RACIKAN PULVERES

CAMPURAN KETOTIFEN FUMARAT DAN SIPROHEPTADIN HCl

DARI RUMAH SAKIT X

  

SKRIPSI

  Diajukan Untuk Memenuhi Salah Satu Syarat Memperoleh Gelar Sarjana Farmasi (S.Farm.)

  Program Studi Ilmu Farmasi Oleh :

  Lidia Kristalia NIM : 048114148

  

FAKULTAS FARMASI

UNIVERSITAS SANATA DHARMA

YOGYAKARTA

2008

  With all my love, for Papa, M ama, Ko’ Andreas, Yoyo Almamaterku, dan semua yang mengenal L idia K ristalia

  

Apapun yang dapat anda lakukan atau ingin anda lakukan, mulailah!

Keberanian memiliki kecerdasan, kekuatan,

dan keajaiban di dalamnya (Goeti).

Tak ada orang yang begitu banyak tahu

sampai bisa mengatakan dengan pasti

apa yang mungkin dan tak mungkin (Henry Ford).

  

So I won’t give up

No I won’t breakdown

Sooner that it seems life turns around

And I will be strong even if all goes wrong

  

When I’m standing in the dark, I’ll still believe

Some one’s watching over me

It doesn’t matter how long it takes

Believe in your self and you’ll fly high

  

And it only matters how true you are

Be true to your self and follow your heart

(”Some One Is Watching Over Me”-Hillary Duff)

  

LEMBAR PERNYATAAN PERSETUJUAN

PUBLIKASI KARYA ILMIAH UNTUK KEPENTINGAN AKADEMIS

  Yang bertanda tangan di bawah ini, saya mahasiswa Universitas Sanata Dharma : Nama : Lidia Kristalia Nomor Mahasiswa : 048114148

  Demi pengembangan ilmu pengetahuan, saya memberikan kepada Perpustakaan Universitas Sanata Dharma karya ilmiah saya yang berjudul :

EVALUASI CARA PENENTUAN BEYOND USE DATE (MASA EDAR)

  

SEDIAAN RACIKAN PULVERES CAMPURAN KETOTIFEN FUMARAT

DAN SIPROHEPTADIN HCl DARI RUMAH SAKIT X

  beserta perangkat yang diperlukan (bila ada). Dengan demikian saya memberikan kepada Perpustakaan Universitas Sanata Dharma hak untuk menyimpan, mengalihkan dalam bentuk media lain, mengelolanya di Internet atau media lain untuk kepentingan akademis tanpa perlu meminta ijin dari saya maupaun memberikan roya lty kepada saya selamA tetap mencantumkan nama saya sebagai penulis.

  Demikian pernyatan ini yang saya buat dengan sebenarnya. Dibuat di Yogyakarta Pada tanggal : 28 Maret 2008 Yang menyatakan (Lidia Kristalia)

KATA PENGANTAR

  Puji dan syukur penulis panjatkan kepada Tuhan Yesus Kristus atas berkat, hikmat, kekuatan, serta penyertaan yang diberikan sehingga penulis dapat menyelesaikan skripsi yang berjudul ”Evaluasi Cara Penentuan Beyond Use Date (Masa Edar) Sediaan Racikan Pulveres Campuran Ketotifen Fumarat dan Siproheptadin HCl dari Rumah Sakit X” dengan baik.

  Skripsi ini disusun sebagai tugas akhir untuk memenuhi salah satu syarat guna memperoleh gelar Sarjana Strata satu Farmasi (S. Farm.), program Studi Ilmu Farmasi Fakultas Farmasi, Universitas Sanata Dharma, Yogyakarta.

  Terselesaikannya skripsi ini tidak lepas dari bantuan dan dukungan dari berbagai pihak. Untuk itu penulis mengucapkan terima kasih kepada :

  1. Rita Suhadi, M.Si., Apt. selaku Dekan Fakultas Farmasi Universitas Sanata Dharma Yogyakarta.

  2. Christine Patramurti, M.Si., Apt. selaku dosen pembimbing yang telah mengarahkan, mendampingi, dan menyediakan waktu untuk berdiskusi bersama penulis selama proses penelitian, penyusunan, hingga selesainya skripsi ini.

  3. Agatha Budi Susiana, M.Si., Apt. selaku dosen penguji yang telah memberikan banyak dukungan, saran, dan kritikan yang membangun.

  4. Lucia Wiwid Wijayanti, M.Si selaku dosen penguji yang telah memberikan banyak dukungan, saran, dan kritikan yang membangun.

  5. Drs. Ag. Yuswanto, S.U., Ph.D., Apt. yang telah bersedia menjadi dosen pembimbing selama penulis melakukan penelitian di laboratorium Kimia Farmasi, Fakultas Farmasi Universitas Gadjah Mada, Yogyakarta.

  6. Pak Wardoyo dan Pak Sudiyana selaku laboran di laboratorium Kimia Farmasi, Fakultas Farmasi Universitas Gadjah Mada, Yogyakarta yang bersedia membantu dan menemani penulis selama melakuk an penelitian bahkan sampai lembur dan tetap masuk di hari Minggu.

  7. Laboran- laboran dan staf sekretariat yang turut membantu penulis selama melakukan penelitian di laboratorium Fakultas Farmasi Universitas Sanata Dharma Yogyakarta : Pak Mukminin, Pak Prapto, Mas Parlan, Mas Sarwanto, Mas Heru, Mas Otok. Serta Pak Tatmo dan Mas Narto yang membantu menyelesaikan administrasi.

  8. Teman-teman senasib seperjuangan di laboratorium : Rian ’Bunting’, yang selalu setia menemani ke UGM, Tika ’Bule’, Novi, Reni, Frengky, buat semua dukungan, kebersamaan, serta canda tawanya selama di lantai 4 dan di UGM.

  9. Andrew, Arie Gozonk, Blian, Frengky, Fandy, Tice, Tintus, buat semua bantuan, tawa, air mata, kegilaan, kebersamaan, semangat, dukungan, serta kesediaan untuk jadi tempat curhat dan teman makan bersama sejak pertama kuliah.

  10. Meri, Dipta kecil, Pipit, Oktav, Yoyo, Coco, Boriz, Leo, Liza, Puipuin, DS, Ari cewek, Dika, Angel, dan semua teman-teman angkatan 2004 khususnya kelas FKK dan mantan kelas C kelompok praktikum F. You’ve made my life so colourfull!

  11. Anggota kos ”Luv”, Anik, Minul, Nopen, Nuvo, Resty, Tina, untuk kebersamaan, semua bantuan, dukungan, semangat, teriakan, dan tawanya.

  12. My Brother, ”Charles” Yudo. L, buat semua doa, dukungan, semangat, waktu untuk jalan-jalan, kesediaan menjadi pendengar yang baik, perhatian, dan printer beserta tintanya. Thank you so much bro!

  13. Mas Ardhyan, Kukuh, Ko’ Tanto, atas doa, semangat, dukungan, bantuan dan masukan dalam penyusunan skripsi ini.

  14. Kasis, Dee-dee, Gita, Ayu, teman-teman KKN USD kelompok 20, angkatan XXXV, terima kasih buat semua dukungan, semangat, dan kebersamaannya.

  15. Semua pihak yang telah membantu penulis dalam menyelesaikan skripsi ini yang tidak dapat penulis sebutkan satu-persatu.

  Tak ada gading yang tak retak, demikian pula dalam penyusunan skripsi ini. Penulis menyadari masih banyak kekurangan dan ketidaksempurnaan yang ada dalam penyusunan skripsi ini. Untuk itulah penulis mengaharapkan kritik dan saran yang dapat membuat karya ini menjadi lebih baik. Akhir kata, semoga penelitian skripsi yang telah dilakukan penulis dapat bermanfaat bagi perkembangan ilmu kefarmasian.

  Penulis Lidia Kristalia

PERNYATAAN KEASLIAN KARYA

  Saya menyatakan bahwa sesungguhnya skripsi yang saya tulis ini tidak memuat karya orang lain, kecuali yang telah disebutkan dalam kutipan dan daftar pustaka sebagaimana layaknya karya ilmiah.

  Yogyakarta, Februari 2008 Penulis,

  Lidia Kristalia

  

DAFTAR ISI

  HALAMAN SAMPUL ................................................................................. . i HALAMAN JUDUL ....................................................................................... ii HALAMAN PERSETUJUAN PEMBIMBING ............................................ iii HALAMAN PENGESAHAN ........................................................................ iv HALAMAN PERSEMBAHAN .................................................................... v KATA PENGANTAR … ................................................................................ vi PERNYATAAN KEASLIAN KARYA ........................................................ ix DAFTAR ISI ................................................................................................... x DAFTAR TABEL .......................................................................................... xiii DAFTAR GAMBAR ..................................................................................... xiv DAFTAR LAMPIRAN ..................................................................................... xv

  INTISARI ........................................................................................................ xvi

  

ABSTRACT ..................................................................................................... xvii

  BAB I. PENGANTAR .................................................................................. 1 A. Latar Belakang ........................................................................................... 1 B. Perumusan masalah .................................................................................... 2 C. Keaslian karya ............................................................................................ 3 D. Manfaat penelitian ...................................................................................... 3 E. Tujuan Penelitian ........................................................................................ 3 BAB II. PENELAAHAN PUSTAKA ............................................................. 4 A. Pulveres ....................................................................................................... 4 B. Ketotifen Fumarat ...................................................................................... 7

  C. Siproheptadin HCl.......................................................................................8

  D. Stabilitas dan Masa Edar Sediaan............................................................... 9

  E. Beyond Use Date......................................................................................... 10

  F. Pengaruh Temperatur dan Faktor Lain Terhadap Laju Reaksi................... 12

  G. Penentuan Orde Reaksi............................................................................... 13

  H. Uji Stabilitas Dipercepat ............................................................................ 15

  I. Analisis Kestabilan yang Dipercepat ......................................................... 16 J. Spektrofotometri Ultraviolet....................................................................... 17 K. Keterangan Empiris .................................................................................... 18

  BAB III. METODOLOGI PENELITIAN ..................................................... 19 A. Jenis Rancangan Penelitian......................................................................... 19 B. Variabel Penelitian ..................................................................................... 19 C. Definisi Operasional .................................................................................. 19 D. Bahan dan Alat............................................................................................ 20 E. Tata Cara Penelitian.................................................................................... 20

  1. Pemilihan sampel........................................................................................ 20

  2. Pembuatan larutan stok .............................................................................. 21

  3. Uji stabilitas ............................................................................................... 21

  F. Analisis Hasil ............................................................................................. 22

  BAB IV. HASIL DAN PEMBAHASAN ..................................................... 24 A. Pemilihan Sampel ...................................................................................... 24

  B. Optimasi Kadar Ketotifen Fumarat dan Siproheptadin HCl Menggunakan Metode Spektrofotometri Ultraviolet Dengan Aplikasi Panjang Gelombang Berganda ..............................................................................................................26

  C. Penentuan Beyond Use Date (Masa Edar) Sediaan Racikan Pulveres Campuran Ketotifen Fumarat dan Siproheptadin HCl dari Rumah Sakit X..........29

  D. Evaluasi Penentuan Beyond Use Date di Rumah Sakit X ..............................41

  BAB V. KESIMPULAN DAN SARAN..............................................................43 A. Kesimpulan ......................................................................................................43 B. Saran .................................................................................................................43 C. Keterbatasan Penelitian....................................................................................43 DAFTAR PUSTAKA ............................................................................................44 LAMPIRAN ..........................................................................................................46 BIOGRAFI PENULIS ...........................................................................................77

  

DAFTAR TABEL

  Tabel I. Kondisi dan jangka waktu yang diperbolehkan untuk uji stabilitas jangka panjang dan dipercepat ........................................................... 12 Tabel II. Persamaan laju dan waktu-paruh ....................................................... 15 Tabel III. Hasil perhitungan harga serapan jenis dan koefisien korelasi (r) siproheptadin HCl pada multi-panjang gelombang ........................... 28 Tabel IV. Hasil perhitungan harga serapan jenis dan koefisien korelasi (r) ketotifen fumarat pada multi panjang gelombang.............................. 28 Tabel V. Kadar ketotifen fumarat dan siproheptadin HCl setelah pemanasan selama 7 hari pada 3 peringkat suhu .................................................. 31 Tabel VI. Nilai slope dari tiap peringkat suhu dan orde reaksi dari ketotifen fumarat dan siproheptadin HCl ......................................................... 33 Tabel VII. Nilai 1/T dan ln k dari ketotifen fumarat ........................................... 34 Tabel VIII. Nilai 1/T dan ln k dari siproheptadin HCl. ........................................ 35 Tabel IX Kadar ketotifen fumarat dan siproheptadin HCl setelah pemanasan selama 7 hari menggunakan suhu 40 C ............................................. 38 Tabel X. Persentase perubahan kadar ketotifen fumarat dan siproheptadin HCl setelah pemanasan selama 7 hari dengan menggunakan suhu 40

  C.. 39

  

DAFTAR GAMBAR

  Gambar 1 Struktur kimia ketotifen fumarat........................................................ 7 Gambar 2 Struktur kimia siproheptadin HCl...................................................... 8 Gambar 3 Plot garis lurus log C terhadap waktu untuk reaksi orde-pertama ... 14 Gambar 4 Penguraian obat dalam larutan air yang dipercepat pada temperatur yang dinaikkan..................................................................................16 Gambar 5 Plot Arrhenius untuk memperkirakan kestabilan obat pada temperatur ruangan .......................................................................... 17 Gambar 6 Spektra tumpang tindih antara siproheptadin HCl dan ketotifen fumarat (2:1). (a) spektra siproheptadin HCl ( max 286 nm); (b)

  λ

  spektra ketotifen fumarat ( max 298 nm) ......................................... 27

  λ

  Gambar 7 Grafik kadar ketotifen fumarat setelah pemanasan selama 7 hari pada 3 peringkat suhu .............................................................................. 31 Gambar 8 Grafik kadar siproheptadin HCl setelah pemanasan selama 7 hari pada 3 peringkat suhu ...................................................................... 32 Gambar 9 Kinetika dari dekomposisi sediaan padat......................................... 37

  

DAFTAR LAMPIRAN

  Lampiran 1. Sertifikat analisis ketotifen fumarat...................................................46 Lampiran 2. Sertifikat analisis siproheptadin HCl............................................... 47 Lampiran 3. Hasil penimbangan baku siproheptadin HCl dan contoh perhitungan seri larutan baku siproheptadin HCl ............................................... 48 Lampiran 4. Hasil penimbangan baku ketotifen fumarat dan contoh perhitungan seri larutan baku ketotifen fumarat.................................................. 50 Lampiran 5. Pemilihan sampel.............................................................................. 52 Lampiran 6. Hasil absorbansi ketotifen fumarat dan siproheptadin HCl pada 3 peringkat suhu selama 7 hari .......................................................... 54 Lampiran 7. Contoh perhitungan kadar ketotifen fumarat dan siproheptadin HCl ..

  58 Lampiran 8. Uji stabilitas dipercepat menggunakan 3 peringkat suhu................. 60 Lampiran 9. Hasil uji statistika menggunakan One Way ANNOVA ......................62

  

INTISARI

  Penelitian ini bertujuan untuk mengevaluasi penentuan beyond use date dari sediaan racikan pulveres campuran ketotifen fumarat dan siproheptadin HCl yang diproduksi oleh rumah sakit X. Penentuan beyond use date yang di rumah sakit X selama ini didasarkan dari expired date tablet ketotifen fumarat (Profilas) atau siproheptadin HCl (Pronicy) yang lebih singkat.

  Metode pendekatan untuk mengetahui beyond use date pada penelitian ini adalah menggunakan uji stabilitas dipercepat dengan menggunakan 3 peringkat suhu, uji stabilitas dipercepat dengan 1 peringkat suhu, dan dengan menggunakan 25% dari sisa expired date (waktu kadaluwarsa) tablet ketotifen fumarat atau siproheptadin HCl yang memiliki expired date yang lebih singkat atau 6 bulan (dipilih yang lebih singkat).

  Hasil dari uji stabilitas dipercepat dengan menggunakan 3 peringkat suhu dan uji stabilitas dipercepat dengan 1 peringkat suhu tidak dapat digunakan dalam penentuan beyond use date sedangkan hasil penentuan beyond use date menggunakan 25% dari sisa expired date tablet ketotifen fumarat, adalah 9 bulan sejak tanggal peracikannya (28 Mei 2008). Maka penentuan beyond use date sediaan racikan pulveres campuran ketotifen fumarat dan siproheptadin HCl yang dilakukan oleh rumah sakit X sebaiknya adalah 6 bulan (28 Februari 2008). Kata kunci : beyond use date, masa edar, racikan pulveres, ketotifen fumarat, siproheptadin HCl

  

ABSTRACT

  The aim of this research is to evaluate the beyond use date of ketotifen fumarate and cyproheptadine HCl powder combination produced by X’ hospital. The determination of beyond use date in X’ hospital is based on expired date of ketotifen fumarate or cyproheptadine HCl tablet whichever is earlier.

  The approximation methods to predict beyond use date are accelerated stability testing with three temperature degrees, accelerated stability testing with single temperature degree, and using 25% of expired date ketotifen fumarate or cyproheptadine HCl tablet remained or 6 months, whichever is earlier.

  The results are accelerated stability testing with three temperature degrees and accelerated stability testing with single temperature degree can not be used to determine beyond use date of ketotifen fumarate and cyproheptadine HCl powder combination produced by X’ hospital. The beyond use date determined using 25% of expired date ketotifen fumarate or cyproheptadine HCl tablet remained is 9 months after compounding date (May 28, 2008). Thus beyond use date determined using 6 months after compounding date (February 28, 2008). Key words : beyond use date, powder, ketotifen fumarate, cyproheptadine HCl

BAB I PENDAHULUAN A. Latar Belakang Pasien anak pada umumnya sulit menerima obat dalam bentuk sediaan

  padat (tablet, pil, maupun kaplet), sehingga sediaan padat tersebut baik dalam sediaan tunggal maupun campuran diracik menjadi puyer (serbuk) agar lebih mudah diterima. Selain itu proses peracikan diperlukan untuk penyesuaian dosis pada anak.

  Proses peracikan yang terjadi di rumah sakit umumnya dilakukan sesekali dalam jumlah besar sehingga dapat digunakan untuk stok persediaan di rumah sakit. Sediaan racikan yang umumnya diracik dalam jumlah besar adalah sediaan racikan yang memiliki jumlah permintaan yang tinggi dan bersifat fast

  

moving , seperti racikan pulveres yang berisi Ketotifen fumarat dan Siproheptadin

  HCl dengan dosis ½ tablet Profilas (Ketotifen Hidrogen Fumarat, Dankos (1mg)) dan ¼ tablet Pronicy (Siproheptadin HCl, Kalbe Farma (4mg)). Racikan pulveres ini digunakan untuk pengobatan asthma pada pasien anak-anak. Peracikan dilakukan tidak hanya jika ada permintaan dari pasien saja. Hal ini dilakukan untuk efisiensi waktu, sehingga pasien tidak perlu menunggu terlalu lama jika mendapat resep yang berupa racikan.

  Obat hasil racikan yang digunakan di rumah sakit di Indonesia sebagian besar tidak dilakukan pemeriksaan baik kualitatif maupun kuantitatif, sehingga tidak ada jaminan keamanan dan khasiat penggunaannya. Proses peracikan dapat menyebabkan perubahan bentuk sediaan yang dapat pula menyebabkan perubahan stabilitas dari racikan sehingga perlu dilakukan adanya kontrol kualitas terhadap sediaan racikan. Salah satu caranya adalah dengan pemberian waktu kadaluwarsa pada sediaan racikan.

  Berdasarkan Anonim (2001), expiration date hanya boleh dicantumkan pada produk hasil pembuatan dari pabrik. Untuk bentuk sediaan yang sudah diubah dari bentuk aslinya seperti pada peracikan pulveres, pendekatan expiration

  

date yang dilakukan menggunakan beyond use date. Cara penentuan beyond use

sendiri masih belum ditetapkan secara pasti. date

  Untuk itulah perlu dilakukan uji stabilitas dari racikan yang dapat digunakan sebagai pendekatan untuk mengetahui beyond use date (lama masa edar) agar dapat digunakan sebagai kontrol kualitas dari racikan. Uji stabilitas juga digunakan untuk memastikan stabilitas sediaan racikan pulveres selama 1 bulan karena sediaan racikan pulveres campuran ketotifen fumarat dan siproheptadin HCl dari rumah sakit X digunakan untuk pengobatan asthma pada anak dan satu kali peresepan digunakan untuk pengobatan selama 1 bulan.

  Selama ini, penentuan waktu kadaluwarsa sediaan racikan pulveres campuran ketotifen fumarat dan siproheptadin HCl di rumah sakit X hanya berdasarkan pada waktu kadaluwarsa dari tablet ketotifen fumarat atau siproheptadin HCl yang memiliki waktu kadaluwarsa yang lebih singkat.

B. Perumusan Masalah

  Masalah yang timbul dalam penelitian ini adalah apakah cara penentuan (lama masa edar) dari sediaan racikan pulveres campuran

  beyond use date

  ketotifen fumarat dan siproheptadin HCl dari rumah sakit X sudah tepat?

  

C. Keaslian Penelitian

  Sejauh pengetahuan penulis, penelitian tentang evaluasi cara penentuan (masa edar) sediaan racikan pulveres campuran ketotifen fumarat

  beyond use date dan siproheptadin HCl dari rumah sakit X belum pernah dilakukan sebelumnya.

  

D. Manfaat Penelitian

  1. Manfaat teoritis

  Penelitian ini dapat digunakan sebagai referensi untuk mengevaluasi cara penentuan lama masa edar dari sediaan racikan pulveres yang berisi ketotifen fumarat dan siproheptadin HCl hasil racikan dari rumah sakit X.

  2. Manfaat metodologis

  Penelitian ini dapat digunakan dalam penentuan lama masa edar sediaan racikan pulveres campuran ketotifen fumarat dan siproheptadin HCl dari rumah sakit X.

3. Manfaat praktis

  Penelitian ini dapat digunakan untuk mengetahui stabilitas dari sediaan racikan pulveres yang berisi ketotifen fumarat dan siproheptadin HCl hasil racikan dari rumah sakit X selama 1 bulan.

E. Tujuan Penelitian

  Tujuan dari penelitian ini adalah untuk mengevaluasi cara penentuan waktu kadaluwarsa yang ditetapkan oleh rumah sakit X.

BAB II PENELAAHAN PUSTAKA A. Pulveres Serbuk adalah campuran kering bahan obat atau zat kimia yang

  dihaluskan untuk pemakaian oral atau pemakaian luar. Serbuk oral dapat diserahkan dalam bentuk terbagi (pulveres) atau tidak terbagi (pulvis). Pada umumnya serbuk terbagi dibungkus dengan kertas perkamen. Walaupun begitu apoteker dapat lebih melindungi serbuk dari pengaruh lingkungan dengan melapisi tiap bungkus dengan kertas selofan atau sampul polietilena (Anonim, 1995).

  Pulveres (serbuk bagi) adalah serbuk yang dibagi dalam bobot yang lebih kurang sama, dibungkus dengan kertas perkamen atau bahan pengemas yang lain yang cocok. Supaya dapat terbagi tepat, maka campuran serbuk kering ditambah zat tambahan yang bersifat netral atau indiferen, seperti saccharum lactis, saccharum album, sampai berat serbuk tiap bungkusnya 500mg. Penggunaan saccharum album ada keuntungannya sebagai korigen rasa, tetapi serbuk akan mudah basah karena higroskopis (Anief, 2003).

  Serbuk yang dibagi tanpa penimbangan untuk menjamin pembagian yang sama maka pembagian dilakukan paling banyak hanya 20 bungkus. Apabila lebih dari 20 bungkus, maka serbuk dibagi dalam beberapa bagian. Dengan cara penimbangan dan tiap bagian dibagi paling banyak menjadi 20 bungkus (Anief, 2003).

  Penyimpangan berat masing- masing serbuk terhadap yang lain adalah paling besar 10%. Serbuk bagi dikemas dalam kertas perkamen. Bagi serbuk yang mengandung zat yang higroskopis serbuk dibungkus dalam kertas berlilin dan diserahkan dalam pot dengan tutup sekrup. Penyimpangan antara penimbangan, satu persatu terhadap bobot isi rata-rata tidak lebih dari 15% dari tiap 2 bungkus dan tidak lebih dari 10% untuk tiap 18 bungkus yang lain (Anief, 2003).

  Serbuk diracik dengan cara mencampur satu persatu, sedikit demi sedikit dan dimulai dari bahan yang jumlahnya sedikit kemudian diayak, biasanya menggunakan pengayak nomor 60 dan dicampur lagi. Cara mencampur obat- obatan dan bahan-bahan tambahan harus cermat, dan di bawah ini disusun petunjuk yang perlu diperhatikan :

  1. Jangan mencampur obat berkhasiat keras dalam mortir dalam keadaan tidak diencerkan, untuk mencegah sebagian obat tertinggal dalam pori-pori dinding mortir.

  2. Bila bagian-bagian serbuk mempunyai BJ yang berlainan, masukkan dulu serbuk yang BJ- nya besar baru kemudian masukkan bagian serbuk yang BJ- nya lebih rendah dan diaduk.

  3. Jangan menggerus bahan-bahan serbuk dalam jumlah banyak sekaligus. Hal ini untuk menghindari agar jangan sampai ada bagian serbuk yang belum halus.

  4. Dalam membuat serbuk lebih baik bila bahan-bahan baku serbuk kering.

  (Anief, 2003).

  

B. Ketotifen Fumarat

_{O S}

_CH

N

₃ Gambar 1. Struktur kimia Ketotifen fumarat

  C H NOS = 425,5 g/mol

  19

  19

  pKa = 8,43 Koefisien partisi oktanol/air = 0,7 (Doller,1991)

  Berupa serbuk kristal, berwarna putih. Agak larut dalam air, larut dalam metanol, sedikit larut dalam kloroform. Memiliki titik leleh 190 -196 C. Digunakan sebagai antialergi (Moffat, 1986).

  Ketotifen fumarat digunakan untuk pencegahan asthma, mekanisme aksinya seperti natrium kromoglikat tetapi dapat diberikan secara oral, dapat juga sebagai antihistamin. Ketotifen tidak direkomendasikan untuk anak di bawah 2 tahun. Dosis pada penggunaan ketotifen fumarat : Dewasa : 1-2 mg, 2 kali sehari bersama makan. Anak-anak lebih dari 2 tahun : 1 mg, 2 kali sehari bersama makan (Doller, 1991).

C. Siproheptadin HCl

  HCl CH

₃

Gambar 2. Struktur kimia Siproheptadin Hcl

• _N

  C H N.HCl. = 350,9 (Moffat, 1986)

  21

21 Koefisien partisi oktanol/air = 3,2 (Doller, 1991)

  Berupa serbuk hablur, putih sampai agak kuning; tidak berbau atau praktis tidak berbau. Mengandung tidak kurang dari 98,5% dan tidak lebih dari 100,5% C

  21 H

  21 N.HCl, dihitung terhadap zat yang telah dikeringkan. Digunakan

  sebagai antihistamin (Anonim, 1995). Kelarutan : 1 bagian dalam 275 bagian air, 1 bagian dalam 35 bagian etanol, 1 bagian dalam 16 bagian kloroform, 1 bagian dalam 1,5 bagian metanol; praktis tidak larut dalam eter. Titik lelehnya 214 - 216 C (Moffat, 1986).

  Siproheptadin HCl termasuk dalam kategori kelas terapi antihistamin yang digunakan untuk mengobati gejala alergi seperti hay fever, urtikaria, migren.

  Mekanisme aksinya, merupakan antihistamin yang poten dan antagonis serotonin. Penggunaan dosis siproheptadin HCl untuk alergi :

  2 Anak-anak : 0,25 mg/kg/hari atau 8 mg/m /hari, terbagi dalam 2-3 dosis atau

  untuk anak 2-6 tahun : 2 mg tiap 8-12 jam (tidak boleh lebih dari 12 mg/hari), untuk anak 7-14 tahun : 4 mg tiap 8-12 jam (tidak boleh lebih dari 16 mg/hari).

  Dewasa : 4-20 mg/hari terbagi tiap 8 jam (Lacy, 2003).

D. Stabilitas dan Masa Edar Sediaan

  Stabilitas dapat diartikan bahwa obat (bahan obat, sediaan obat), jika disimpan di bawah persyaratan lingkungan tertentu dalam kemasan tertentu untuk penyimpanan dan distribusinya, tidak atau hanya berubah dalam suatu skala yang diizinkan dalam sifat khas kualitasnya yang penting. Sifat khas kualitas yang penting adalah kandungan bahan aktif, keadaan galeniknya, termasuk sifat yang dapat terlihat secara sensorik, sifat mikrobiologis dan toksikologisnya dan aktivitasnya secara terpeutik. Obat yang dibuat secara reseptur, yang umumnya segera sampai ke pasien, sebaiknya memiliki stabilitas sekurang-kurangnya untuk beberapa bulan (Voigt, 1994).

  Pengujian stabilitas pada sediaan merupakan faktor penting untuk mengetahui sifat stabilitas dari sediaan dan untuk menentukan kondisi penyimpanan yang cocok serta tanggal kadaluwarsa (Anonim, 2001(a)). Pengujian terhadap stabilitas sediaan meliputi : uji organoleptis, kimia- fisika, kimiawi dan mikrobiologi (Carstensen, 2000).

  Hal-hal yang harus diperhatikan dalam uji stabilitas, antara lain :

  1. Jumlah contoh dan jadwal pengujian berdasarkan kriteria statistik tiap sifat yang diuji untuk menjamin kebenaran perkiraan stabilitas

  2. Kondisi penyimpanan

  3. Metoda pengujian yang spesifik, bermakna, dan dapat diandalkan

  4. Pengujian produk dalam kemasan yang sama dengan kemasan yang dipasarkan

  5. Pada obat jadi untuk rekonstitusi, pengujian stabilitas dilakukan sebelum dan sesudah rekonstitusi (Anonim, 2001(b)).

  Masa edar didefinisikan sebagai perioda waktu yang ditetapkan pada tingkat konfidensi 95% bahwa dalam perioda waktu tersebut produk tetap mengandung zat aktif tidak kurang dari batas spesifikasi (Anonim, 2001 (b)).

  E.

  

Beyond Use Date

  hanya diberikan pada obat-obat hasil produksi dari pabrik

  Expired date

  dan dapat digunakan saat produk obat tersebut masih dalam kemasan asli dari pabriknya atau dalam kontainer tertutup dengan kondisi yang sudah ditentukan.

  Apabila terjadi pemindahan obat dari pengema s aslinya untuk dikemas ulang menjadi unit-dose packing maka expired date tidak boleh digunakan melainkan menggunakan beyond use date (Anonim, 2001 (c)).

  Menurut cara peracikan obat yang baik, sediaan obat hasil racikan harus mencantumkan beyond use date. Definisi beyond use date sesuai dengan USP (795) adalah tanggal dimana setelah tanggal tersebut, sediaan racikan tidak dapat digunakan lagi, ditetapkan dari tanggal pembuatan racikan (Kupiec, 2003).

  Menurut USP (797) ada tiga metode yang tepat yang dapat digunakan untuk menentukan beyond use date yaitu dari sumber literatur yang tepat, tes secara langsung, dan menurut USP (795) (Kupiec, 2003).

1. Sumber literatur yang tepat

  Menurut USP (795), apoteker dapat menggunakan naskah publikasi untuk mengetahui informasi mengenai stabilitas, kompatibilitas, dan degradasi suatu obat. Prediksi beyond use date berdasarkan hasil publikasi, diagram, tabel, dan sebagainya dapat digunakan untuk mengetahui beyond use date teoritis.

  Prediksi beyond use date secara teori dapat menyebabkan asumsi yang berbeda, kesalahan, atau ketidakakuratan. Besarnya kesalahan atau ketidakakuratan tergantung pada perbedaan antara karakteristik produk hasil racikan; seperti, komposisi, konsentrasi, volume, tipe kemasan, bahan dari kemasan, dan karakteristik dari data stabilitas produk yang akan digunakan. Semakin besarnya ketidakpastian dari penentuan beyond use date secara teori menyebabkan perlunya penentuan beyond use date secara eksperimental dari suatu racikan (Kupiec, 2003).

  2. Tes secara langsung

  Perlu diketahui bahwa beyond use date yang valid hanya dapat diperoleh melalui studi stabilitas produk spesifik. Stabilitas kuantitatif dapat menggunakan HPLC (High Performance Liquid Chromatography) dan GC (Gas Chromatography ) untuk preparasi campuran tertentu (Kupiec, 2003).

  3. USP (795)

  Menurut USP (795) untuk sediaan racikan berbentuk nonaqueuos liquid dan padat, dimana obat hasil dari produksi pabrik merupakan bahan untuk zat aktifnya, penentuan beyond use date tidak boleh lebih dari 25% dari sisa waktu kadaluwarsa obat aslinya atau 6 bulan, dipilih yang lebih singkat. Sediaan yang mengandung air yang dibuat dari sediaan padat, penentuan beyond use date tidak boleh lebih dari 14 hari dengan penyimpanan pada suhu dingin (Kup iec, 2003).

  Data stabilitas primer adalah data pada produk obat yang disimpan pada kemasan untuk dipasarkan dibawah kondisi penyimpanan untuk merencanakan . Data ini merupakan akumulasi dari tes pada waktu ke nol (sesaat setelah

  shelf life

  produksi) dan pada titik waktu penetapan sebelumnya dari beyond use date yang diinginkan. Frekuensi dari tes yang dilakukan harus cukup untuk dapat menentukan stabilitas dari obat. Frekuensi dari tes secara normal untuk kondisi jangka panjang adalah setiap 3 bulan selama 1 tahun pertama, setiap 6 bulan pada tahun kedua dan kemudian dilakukan setiap tahunnya. Untuk mengetahui beyond

  

use date selama 6 bulan, perlu dilakukan tes pertama pada saat awal (waktu-0)

  kemudian dilakukan tes lagi pada bulan ketiga dan keenam dengan kondisi penyimpanan 25 C ± 2 C/60% RH ± 5%, dengan menggunakan kondisi yang dipercepat, stabilitas selama 6 bulan dapat diprediksi setelah melakukan tes selama 1 bulan untuk mendapatkan data beyond use date yang lebih cepat (Kupiec, 2003).

  

Tabel I. Kondisi dan jangka waktu yang diperbolehkan untuk uji stabilitas jangka

panjang dan dipercepat

Jangka waktu minimum yang

Kondisi

diperbolehkan

  

25 C ± 2 C

Uji jangka panjang 12 bulan

60% RH ± 5%

  

40 C ± 2 C

Uji dipercepat 6 bulan

75% RH ± 5%

F. Pengaruh Temperatur dan Faktor Lain Terhadap Laju Reaksi

  Selain konsentrasi, ada beberapa faktor yang dapat mempengaruhi kecepatan reaksi. Di antaranya adalah temperatur, pelarut, katalis, dan sinar.

  Kecepatan penguraian reaksi bertambah kira-kira dua atau tiga kalinya tiap kenaikan 10

  C. Pengaruh temperatur terhadap laju ini diberikan dengan persamaan yang pertama kali dikemukakan oleh Arhenius (Martin, 1993). _E

  − _{R T .} k = A e E ln k ln A

  = − R . T E

  

1

log k log A = − ×

  2 , 303 . R T E

  1 log k log A = − × +

  2 , 303 . R T

• -1

  Keterangan : E = energi aktivasi (J.mol ), A = faktor frekuensi, R = tetapan gas universal (1,987 kalori/derajat mol), T = suhu mutlak (K), e = basis dari logaritme natural (2,718), k = tetapan kecepatan reaksi (Voigt, 1994).

  G.

  

Penentuan Orde Reaksi

  Orde reaksi kimia kimia dapat menunjukkan bentuk dari profil konsentrasi- waktu dari obat atau produk obat, dimana tetapan kecepatan reaksi dapat ditentukan dari slopenya (Connors, K.A., Arnedon, G.L., and Stella, V.J., 1986).

  Orde reaksi dapat ditentukan dengan beberapa metode, yaitu :

1. Metode substitusi

  Data yang terkumpul dari hasil pengamatan jalannya suatu reaksi disubstitusikan ke dalam bentuk integral dari persamaan berbagai orde reaksi. Jika persamaan itu menghasilkan harga k yang tetap konstan dalam batas-batas variasi percobaan, maka reaksi dianggap berjalan sesuai dengan orde tersebut (Martin, 1993).

2. Metode grafik

  Plot data dalam bentuk grafik sepert terlihat dalam Gambar 3. dapat digunakan untuk mengetahui orde reaksi tersebut. Jika konsentrasi diplot terhadap

  

t dan didapatkan garis lurus, reaksi adalah orde-nol. Reaksi dikatakan orde-

  pertama bila log (a – x) terhadap t menghasilkan garis lurus. Suatu reaksi orde- kedua akan memberikan garis lurus bila 1/(a – x) diplot terhadap t (jika

  2

  konsentrasi mula-mula sama). Jika plot 1/(a – x) terhadap t menghasilkan garis lurus dengan seluruh reaktan sama konsentrasi mula-mulanya, reaksi adalah orde- ketiga (Martin, 1993).

  k Kemiringan =

  2 , 303

  onsentrasi log k Waktu

  Gambar 3. Plot garis lurus log C terhadap waktu untuk reaksi orde -pertama 3. Metode waktu-paruh

  Dalam reaksi orde- nol, waktu-paruh sebanding dengan konsentrasi awal,

  

a , seperti diperlihatkan pada tabel 1. Waktu-paruh reaksi orde-pertama tidak

  bergantung pada a; waktu-paruh untuk reaksi orde-kedua, di mana a = b sebanding dengan 1/a dari dalam reaksi orde-ketiga, di mana a = b = c, sebanding

  2 dengan 1/a (Martin, 1993).

  

Tabel II. Persamaan laju dan Waktu-paruh

  Persamaan Laju yang Persamaan Waktu- Orde

  Diintegrasikan Paruh

  a t = x = kt ^{1 / 2}

  2 k , 693 a k t

  log t ^{1 / 2 =}

  =

  1

  k

  ( a x ) 2 , 303

  − x

  1 kt t

  = = _{1 / 2}

  2

  a ( a x ) 2 k − ₂

  3

  1

  2 ax x

  − t

  =

  2 ^{1 / 2}

  

kt

² =

  3 ^{2 2}

  2 a k a ( a x )

  − H.

   Uji Stabilitas yang Dipercepat Semua obat akan mengalami dekomposisi dengan jalannya waktu.

  Instabilitas dari formulasi biasanya diketahui setelah penyimpanan di bawah kondisi normal. Untuk menentukan stabilitas dari formulasi produk ini biasa digunakan high stress seperti temperatur penyimpanan, kelembapan dan intensitas cahaya. Kondisi high stress menyebabkan peningkatan deterionisasi dari produk dan dengan demikian dapat mengurangi waktu yang diperlukan untuk uji ini. Kemungkinan akan lebih banyak data yang bisa dikumpulkan dalam jangka waktu yang pendek dan ketidakpuasan dari formulasi dapat dihilangkan sejak awal dari tes dan mengurangi waktu yang diperlukan untuk mendapatkan produk yang baik dan dipasarkan (Aulton,2002).

  Sasaran dari uji stabilitas dipercepat ini adalah :

  1. Kecepatan deteksi dari deterionisasi pada awal formulasi yang berbeda tapi pada produk yang sama untuk mendapatkan formulasi yang paling baik.

  2. Untuk memprediksi dari shelf life, merupakan waktu dimana produk tetap stabil ketika disimpan dibawah kondisi normal atau kondisi yang seharusnya.

  3. Merupakan syarat dari kontrol kualitas untuk memastikan tidak ada perubahan yang tidak diharapkan ketika penyimpanan (Aulton, 2002).

I. Analisis Kestabilan yang Dipercepat

  Menurut teknik ini nilai k untuk penguraian obat dalam larutan pada berbagai temperatur yang dinaikkan diperoleh dengan memplot beberapa fungsi konsentrasi terhadap waktu, seperti yang terlihat pada Gambar 4. Logaritma laju penguraian spesifik kemudian diplot terhadap kebalikan dari temperatur mutlak seperti yang terlihat pada Gambar 5, dan hasil berupa garis lurus diekstrapolasi sampai temperatur ruang. k

  25 digunakan untuk memperoleh pengukuran kestabilan obat pada kondisi penyimpanan biasa (Martin, 1993).

  40 C

  50 C Konsentrasi

  60 C

70 C

  

Time in hours

Gambar 4. Penguraian obat dalam larutan air yang dipercepat pada temperatur

yang dinaikkan

  70 C

  60 C

  50 C

  40 C

  30 C

  25 C

  20 C log k

  2900 3100 3300 3500 ₆

1/T x 10

Gambar 5. Plot Arrhenius untuk memperkirakan kestabilan obat pada temperatur

ruangan

  Penentuan waktu kadaluwarsa lebih diminati dengan menggunakan waktu pada saat suatu zat memiliki kadar sisa tertentu dari pada dengan menggunakan kecepatan reaksi. Untuk suatu reaksi pengurangan orde 1, waktunya dapat dihitung sebagai berikut, di dalamnya terdapat sisa bahan aktif 90% (t 90% ):

  ln 1 , 11 , 105 t 90% = (Voigt,1994).

  = k k J.

  

Spektrofotometri Ultra Violet

  Spektrofotometri adalah salah satu teknik analisis fisiko-kimia yang mengamati tentang interaksi atom atau molekul dengan radiasi elektromagnetik (REM) (Mulja dan Suharman, 1995). Interaksi antara senyawa yang mempunyai gugus kromofor dengan radiasi elektromagnetik pada daerah UV-Vis (200-800 nm) akan menghasilkan transisi elektromagnetik dan spektra absorbansi elektromagnetik. Jumlah radiasi elektromagnetik yang diserap akan sebanding dengan jumlah molekul penyerapnya, sehingga spektra absorbansi dapat digunakan untuk analisis kuantitatif. Spektrum visible mempunyai absorbansi antara 400-800 nm, sedangkan spektrum UV mempunyai aborbansi antara 100- 400 nm. Kuantitas energi yang diserap oleh suatu senyawa berbanding terbalik dengan panjang gelombang radiasi (Fessenden, 1995).

  

K. Keterangan Empiris

  Perubahan bentuk sediaan dari suatu obat, misalnya melalui proses peracikan tablet menjadi pulveres dapat mempengaruhi stabilitasnya, untuk itu pengujian stabilitas pada sediaan merupakan faktor penting untuk mengetahui sifat stabilitas dari sediaan dan untuk menentukan kondisi penyimpanan yang cocok serta tanggal kadaluawarsanya.

  Menurut AMA (American Medical Assosiation), penentuan beyond use untuk sediaan racikan berbentuk nonaqueuos liquid dan padat, tidak boleh

  date

  lebih dari 25% dari tanggal kadaluwarsa obat aslinya atau 6 bulan, bisa juga lebih singkat. Penentuan batas beyond use date dapat diperpanjang apabila didukung dengan informasi stabilitas darisediaan racikan tersebut .