BAB 2 TINJAUAN PUSTAKA - Profil Ekspresi Ki-67 Pada Berbagai Stadium Kanker Payudara Di Rumah Sakit Haji Adam Malik Medan

BAB 2 TINJAUAN PUSTAKA

2.1 Definisi

Kanker payudara adalah tumor ganas yang berasal dari sel-sel epitel payudara (AJCC, 2010). Tumor ganas adalah sekelompok sel-sel kanker yang dapat tumbuh (menyerang) menjadi jaringan atau menyebar (metastasis) ke daerah yang jauh dari tubuh sekitarnya.

Tumor ini tumbuh progresif, dan relatif cepat membesar. Penyakit ini terjadi hampir seluruhnya pada wanita, tetapi pria bisa terkena juga (American Cancer Society, 2013).

2.2 Epidemiologi Kanker payudara pada wanita menduduki tempat nomor dua setelah kanker serviks uterus.

Di Amerika Serikat kanker payudara merupakan 28 % kanker pada wanita kulit putih, dan 25 % pada wanita kulit hitam. Kanker ini jarang ditemukan pada wanita usia di bawah 20 tahun. Angka tertinggi terdapat pada usia 45 – 66 tahun. Sedangkan insidens karsinoma mammae pada laki – laki hanya 1 % dari kejadian pada perempuan.

Diagram 2.1. Situasi Penyakit Kanker di Indonesia Tahun 2004 - 2006

American Cancer Society memperkirakan kanker payudara di Amerika Serikat untuk 2013

adalah: 1.

Sekitar 232.340 kasus baru kanker payudara invasif akan didiagnosis pada wanita.

2. Sekitar 64.640 kasus baru karsinoma in situ (CIS) akan didiagnosis (CIS adalah non-invasif dan merupakan bentuk awal dari kanker payudara).

3. Sekitar 39.620 wanita akan meninggal akibat kanker payudara. Di Indonesia, kanker payudara merupakan kanker dengan insiden tertinggi nomor 2 setelah kanker serviks uterus dan diperkirakan dalam waktu singkat akan merupakan kanker dengan insiden tertinggi pada wanita. Sampai dengan tahun 2012 jumlah wanita dengan suspek kanker payudara di Indonesia 1.289 (2,2 per 1000) (Depkes, 2013).

Menurut statistik rumah sakit dalam Sistem Informasi Rumah Sakit (SIRS) tahun 2007, kanker payudara menempati urutan pertama pada pasien rawat inap di seluruh RS di Indonesia (16,85%).

Diagram 2.2. Karakteristik Penderita Kanker Payudara Rumah Sakit H. Adam Malik - Medan 2010-2012 (Sumber : Bagian Divisi Bedah Onkologi 2012, Divisi Bedah Onkologi Rumah Sakit H. Adam Malik – Medan)

Diagram 2.3. Karakteristik Penderita Kanker Payudara Rumah Sakit H. Adam Malik - Medan 2010 (Sumber : Bagian

Divisi Bedah Onkologi 2012, Divisi Bedah Onkologi Rumah Sakit H. Adam Malik – Medan)

Diagram 2.4. Karakteristik Penderita Kanker Payudara Rumah Sakit H. Adam Malik - Medan 2011 (Sumber : Bagian

Divisi Bedah Onkologi 2012, Divisi Bedah Onkologi Rumah Sakit H. Adam Malik – Medan)

Diagram 2.5. Karakteristik Penderita Kanker Payudara Rumah Sakit H. Adam Malik - Medan 2012 (Sumber : Bagian

Divisi Bedah Onkologi 2012, Divisi Bedah Onkologi Rumah Sakit H. Adam Malik – Medan)

2.3 Anatomi dan Fisiologi

Untuk dapat mengenal perjalanan penyakit kanker payudara dengan baik dan memahami dasar – dasar tindakan operasi pada kanker payudara maka sangat penting diketahui anatomi payudara itu sendiri.

Payudara terletak pada batas hemithorak kanan dan kiri dengan batas-batas sebagai berikut (Ramli M, 1995) :

1. Batas-batas payudara yang tampak dari luar:

a. : Iga II dan III Superior b. : Iga VI dan VII Inferior c. : Pinggir sternum Medial d. : Garis aksilaris anterior Lateral

2. Batas-batas payudara yang sesungguhnya: a.

Superior : Hampir sampai klavikula b.

Kelenjer getah bening sentral ( pusat ketiak ) d.

Kelenjer getah bening scapula.

Kelenjer getah bening mammaria eksterna.

2. Kelenjer – kelenjer getah bening.

Pembuluh getah bening di daerah tepi kwadran medial bawah payudara.

Pembuluh getah bening mammaria interna.

Medial : Garis tengah c.

Pembuluh getah bening aksila.

Sistem Limfatik Payudara : 1. Pembuluh getah bening.

Payudara tidak memiliki lapisan otot. Suplai darah berasal dari arteri mamaria interna, arteri thoracalis lateralis, arteri thoracoacromialis, arteri thorakodorsalis, dan perforantes arteri interkostalis.inervasi sensoris berasal dari cabang anterolateral dan anteromedial nervus interkostalis T3-T5.

Gambar 2.1 : Anatomi Payudara

Struktur payudara terdiri dari berbagai struktur parenkim epithelial. Parenkhim epithelial dibentuk oleh kurang lebih 15-20 lobus, yang masing-masing mempunyai saluran tersendiri untuk mengalirkan produksinya, dan bermuara pada puting susu. Tiap lobus dibentuk oleh lobulus-lobulus yang masing-masing terdiri dari 10-100 asini grup (Williams et al, 2013). Lobulus-lobulus ini merupakan struktur dasar dari glandula mammae (Ramli M, 1995).

Lateral : M. Latissimus dorsi

Kelenjer getah bening interpektoralis e. Kelenjer getah bening klavikularis

Nervus supraklavikula yang berasal dari pleksus servikalis juga mempersarafi bagian atas dan lateral payudara. Pembuluh limfatik dan kelenjar getah bening dari kelenjar payudara sangat penting, pembuluh limfatik berjalan ditepi lateral muskulus pektoralis mayor dan bersatu dengan limfe node pektoral yang mengiringi pembuluh darah torakalis lateralis. Limfe node menyebar ke muskulus seratus anterior dari sini aliran limfatik kemudian ke kelenjar getah bening aksila (mesenterika superior dan inter

Klasifikasi Histopatologi Kanker Payudara :

Klasifikasi histopatologi kanker payudara adalah berdasarkan atas : 1.

W.H.O. (W.H.O. Classification of Breast Tumors) 2. Japanese Breast Cancer Society (1984) Histological Classification Malignant

(Carcinoma) 1. Non Invasive Carcinoma : a.

Non invasive ductal carcinoma b. Lobular carcinoma in situ

2. Invasive Carcinoma : a.

Invasive ductal carcinoma 1.

Papillobular carcinoma 2. Solid-tubular carcinoma 3. Scirrhous carcinoma b.

Special types 1.

Mucinous carcinoma 2. Medullary carcinoma 3. Invasive lobular carcinoma 4. Adenoid cystic carcinoma 5. Squamous cell carcinoma 6. Spindle cell carcinoma 7. Apocrine carcinoma 8. Carcinoma with cartilaginous and or osseous metaplasia 9. Tubular carcinoma 10.

Secretory carcinoma 11. Others

Gradasi histologis dibuat berdasarkan The Nottingham Combined Histologic

Grades, yang merupakan modifikasi dari Bloom-Richardson, 1995. Grading histologis

dibuat berdasarkan “pembentukan tubulus, plemorfisme dari nucleus, jumlah mitosis/

mitotic rate”. Sehingga gradasi histologis dapat dibagi atas :

Gradasi (grade) I  berdiferensiasi baik Gradasi (grade) II  berdiferensiasi sedang Dikatakan Gradasi X, apabila oleh karena sesuatu hal gradasi histologis tidak dapat dinilai. (dikutip dari Schnitt and Guidi, 2004; Bleiweiss and Jaffer, 2005).

Kanker payudara dengan diferensiasi baik mempunyai prognosis yang lebih baik dibandingkan yang berdiferensiasi buruk. Gradasi histologis ini penting untuk menentukan prognosis dan optimalisasi pengobatan.

2.4. Etiologi

Etiologi kanker payudara sampai saat ini belum diketahui pasti, namun dapat dicatat pula bahwa penyebab itu sangat mungkin multifaktorial yang saling mempengaruhi satu sama lain, antara lain : 1.

Konstitusi genetika, berdasarkan : a.

Adanya kecenderungan pada keluarga tertentu lebih banyak kanker payudara dari pada keluarga lain.

Pada kembar monozigot terdapat kanker yang sama.

Terdapat persamaan lateralitas kanker payudara pada keluarga dekat dari penderita kanker payudara.

2. Pengaruh hormonal, berdasarkan bahwa : a.

Kanker payudara umumnya pada wanita, pada laki – laki kemungkinan sangat rendah.

Pada usia diatas 35 tahun insidennya jauh lebih tinggi.

Ternyata pengobatan hormonal banyak yang memberikan hasil pada kanker payudara lanjut.

3. Virogen : Pada air susu ibu ditemukan ( partikel ) virus yang sama dengan yang terdapat pada air susu tikus yang menderita karsinoma mammae, tetapi perannya sebagai faktor penyebab pada manusia tidak dapat dipastikan.

4. Makanan Sampai sekarang tidak terbukti bahwa diet lemak berlebihan dapat memperbesar atau memperkecil risiko kanker payudara.

5. Radiasi daerah dada Ini sudah lama diketahui, karena radiasi dapat menyebakan mutagen.

Faktor- faktor risiko terjadinya kanker payudara adalah 1.

Usia penderita (semakin tua semakin meningkat risikonya) 2. Usia melahirkan anak pertama “aterm” (>35 tahun semakin tinggi risiko) 3. Paritas 4. Riwayat laktasi (tidak laktasi “sedikit” meningkatkan risiko) 5. Riwayat menstruasi 6. Menarche yang awal 7. Menopause yang lambat 8. Pemakaian obat-obat hormonal (pil KB, HRT) yang dipergunakan jangka panjang 9. Riwayat keluarga dengan kanker payudara (pada keluarga wanita terutama kanker payudara laki-laki pada keluarga) dan kanker ovarium (family clustering breast

cancer and familial / Hereditary breast cancer, BRCA1 & BRCA2) 10.

Riwayat operasi tumor payudara jinak seperti atypical ductal hyperplasia, florid

papilloma 11.

Riwayat operasi kanker ovarium (pada usia muda) 12. Riwayat radiasi di daerah dada/payudara pada usia muda (radiasi terhadap Hodgkin disease/ Non Hodgkin Lymphoma)

2.6. Pemeriksaan Penunjang

Pemeriksaan penunjang yang diharuskan antara lain mamografi dan USG, foto toraks, dan USG abdomen (hati).

1. Pemeriksaan Biopsi Jarum Halus (Fine Needle Aspiration Biopsy / FNAB / FNA) 2.

Dilakukan pada lesi/tumor payudara yang klinis dan radiologis / imaging dicurigai ganas.

3. Pemeriksaan Histopatologi (masih merupakan gold standart diagnostic) 4.

Pemeriksaan Laboratorium

Pemeriksaan laboratorium rutin dan kimia darah guna kepentingan pengobatan dan informasi kemungkinan adanya metastasis (transaminase, alkali fosfatase, kalsium darah,

tumour marker/ penanda tumor “CA 15-3; CEA”).

2.7. Protein Ki-67 pada Biomolekuler Kanker Payudara

Ki-67 adalah protein non histone yang ditemukan di dalam inti sel yang berhubungan dengan proses proliferasi sel, ditemukan oleh Gerdes et al. pada awal tahun 1980, di Universitas Kiel, Jerman (sehingga disebut “Ki”), sedangkan angka 67 adalah urutan nomor kloning dari sebanyak 96 piringan yang telah diberi label. Antigen yang diambil dengan menggunakan antibodi monoklonal tikus yang secara langsung berlawanan dengan antigen inti sel dari limfoma non-hodgkin pada manusia (Yerushalmi et al, 2010).

Dengan tidak ditemukannya Ki-67 pada sel yang tidak membelah dan terdapatnya protein ini pada jaringan yang mengalami pembelahan telah menunjukkan bahwa protein ini berperan penting sebagai suatu penanda pembelahan sel. Sejumlah penelitian dalam skala yang besar telah menegaskan temuan ini dan jarang dilaporkan adanya ekspresi Ki- 67 pada sel yang tidak membelah.Gen Ki-67 terdapat pada lengan panjang kromosom 10 manusia (10q25).

Pada tahun 1993, Schluter dkk telah mempublikasikan sequence cDNA lengkap yang mengkode protein tersebut. Terdapat dua spesies mRNA alternative yang dihasilkan dari penyambungan dua protein isoform pengkode tersebut. Protein isoform Ki-67 yang berukuran besar memiliki massa molekul sebesar 359 KD dan yang berukuran kecil memiliki massa sebesar 320 KD.

Keberadaan ataupun ketiadaan sequence yang dikode oleh exon 7 dari gen tersebut yang membedakan diantara kedua isoform tersebut. Ekspresi Ki-67 dapat dideteksi disepanjang siklus sel dan intensitas ekspresi Ki-67 tersebut bervariasi sehingga menimbulkan kekuatiran akan terjadinya kesalahan didalam penentuan klasifikasi siklus sel sebagai sel yang tidak membelah (Fasanella et al, 2011). Gen Ki-67 diekspresikan pada sel yang mengalami proliferasi selama fase G1 pertengahan dan meningkat pada level S dan G2 dan mencapai puncaknya pada fase M serta tidak terdeteksi pada fase istirahat (G0 dan awal G1) (Tan et al, 2005).

Ki-67

Gambar 2.2 : Siklus Ki-67 (Sumber : Oncology Reports. September 2012)Gambar 2.3 : Proliferasi Sel (Sumber : Oncology Report. September, 2012)

Antibodi monoklonal Ki-67 yang asli, ketika digunakan untuk pegecatan imunohistokimia dilaporkan awalnya untuk mengecat sel yang mengalami proliferasi pada jaringan tanpa fiksasi, bukan pada sampel dengan formalin-fixed paraffin-embedded. Pada tahun 1992, Cattoretti et al, melaporkan hasil yang lebih baik pada pengecatan Ki-67 dengan sampel paraffin embedded setelah berkembangnya antibodi baru MIB-1 dan MIB-

3. Pengecatan dengan MIB-1 dan MIB-3 dari sampel formalin-fixed paraffin embedded dapat ditingkatkan dengan antigen retrieval (sering dilakukan melalui pemanasan dengan ). Meskipun sekarang telah tersedia banyak antibodi yang dijual untuk

microwave pengecatan Ki-67 pada jaringan yang fresh maupun yang paraffin-embedded, MIB-1 masih merupakan yang terbanyak dipakai pada penelitian-penelitian sekarang ini. Ekspresi Ki-67 biasanya ditentukan sebagai persentase sel tumor yang tercat positif oleh antibodi, dengan menggunakan pengecatan inti sebagai kriteria positif yang paling umum (Aleskandarany et

al, 2011; Yerushalmi et al, 2010).

Jaringan payudara yang sehat mengekspresikan Ki-67 dalam level yang rendah (< terdeteksi pada populasi sel yang berbeda pada epitel payudara manusia yang normal, dengan ekspresi Ki-67 secara eksklusif hanya pada sel dengan estrogen reseptor negatif (RE). Sel dengan estrogen reseptor positif tidak berproliferasi pada jaringan payudara manusia yang normal. Separasi antara ekspresi reseptor steroid dengan proliferasi sel ini tidak dijumpai pada jaringan maligna. Pada karsinoma duktal in situ (DCIS), sekitar 40% dari sel tumor mengekspresikan Ki-67 pada kadar yang tinggi. Peningkatan kadar akan diikuti oleh lesi dengan grading yang tinggi, komedo nekrosis dan adanya mikroinvasi. Karena itu, tidaklah mengherankan bahwa Ki-67 adalah merupakan prediktor untuk rekurensi pada karsinoma duktal in situ (DCIS) (Yerushalmi et al, 2010; Urrutichoechea et

al , 2005).

Ekspresi Ki-67 tersebut menunjukkan adanya suatu hubungan yang baik dengan fraksi pertumbuhan dan tampaknya tidak diekspresikan selama proses repair DNA. Lebih lanjut, Ki-67 dinilai sebagai suatu penanda proliferasi sel dan pada kanker payudara invasif telah digunakan untuk mengelompokkan pasien kedalam kategori prognosis yang baik dan buruk (Tan et al, 2005).

Nottingham grading system yang belakangan banyak digunakan untuk karsinoma

payudara, mengkombinasikan nuclear grade, tubular formation, dan mitotic rate. Ki-67 dan index mitosis adalah merupakan marker dari proliferasi sel. Ki-67 diekspresikan pada seluruh fase dari siklus sel kecuali fase G0, yang merupakan fase istirahat, dan menimbulkan anggapan bahwa nilainya sebagai faktor prognosis adalah lebih tinggi dibandingkan dengan mitotic rate (Yerushalmi et al., 2010; Weisner et al., 2009). Ekspresi Ki-67 biasanya ditentukan sebagai persentase sel tumor yang tercat positif oleh antibodi dengan kriteria terekspresi pada bagian inti (Aleskandarany et al., 2011; Yerushalmi et al., 2010).

Antigen Ki-67 adalah protein dari inti sel yang berperan untuk proliferasi sel. Lebih lanjut lagi hali ini berperan dengan transkripsi ribosom RNA. Inaktivasi antigen KI-67 dapat menghambat sintesis ribosom RNA. Waktu paruh dari Ki-67 diperkirakan berkisar antara 1 - 1,5 jam.

Ki-67 digunakan untuk immunostaining dari tumor payudara yang berproliferasi tinggi. Ki-67 adalah marka seluler untuk proliferasi. Protein ini berperan hanya untuk membantu proliferasi sel. Ki-67 adalah marka yang baik untuk mengetahui tingkat pertumbuhan dari sel-sel tertentu. Fraksi Ki-67 akan positif pada sel tumor (indeks labeling

Ki-67) sering dihubungkan dengan perjalanan klinik dari kanker. Contoh yang baik pada

tulisan ini adalah tumor payudara, prostat, dan otak. Untuk tumor ini, nilai prognosis untuk

survival dan rekurensi tumor telah berulang kali terbukti dalam beberapa analisis.

Dilakukan dengan pemeriksaan imunohistokimia., dan menunjukkan Ki-67

diekspresikan pada fase siklus sel pada S,G1,G2, dan fase M, tetapi tidak ditemukan pada fase

G0 (Haroon et al, 2013). Pada sampel yang diambil dari jaringan payudara yang normal juga

diekspresikan dengan kadar rendah (<3% dari sel) pada sel yang ER negatif, tetapi tidak pada

ER positif. Diartikan dengan pemeriksaan imunostaining antibody monoclonal Ki-67, hal ini

memungkinkan menilai sedikit perkembangan sel neoplasma populasi (Inwald et al, 2013).

Pada konsensus St. Gallen tahun 2001 dan 2013, merekomendasikan pemeriksaan Ki-

67 untuk penentuan proliferasi dan dan pembedaan tumor Luminal A dan Luminal B yang

diperkenalkan oleh Perou et al. pada konsensus St. Gallen 2013 mayoritas ahli memutuskan

Ki-67 memberikan nilai pada pemberian kemoterapi adjuvant pada kasus tertentu. Cut off point

dari ekspresi Ki-67 adalah 14% (St. Gallen, 2013) Stadium Kanker Payudara (GROUPING) : Stadium 0 : T1s N0 M0 Stadium1 : T1 N0 M0 Stadium IIA : T0 N1 M0 T1 N1 M1

T2 N0 M0 Stadium IIB : T2 N1 M0 T3 N0 M0 Stadium IIIA : T0 N2 M0 T1 N2 M1 T2 N2 M0 T3 N1 M0 T3 N2 M0

Stadium IIIB : T4 N1 M0

T4 N1 M0 T4 N2 M0 Stadium IIIC : ANY T N3 M0 Stadium IV : ANY T ANY N M1 Stadium Kanker Payudara :

Stadium I : Tumor terbatas pada payudara dengan ukuran < 2 cm, tidak terfiksasi

pada kulit atau otot pektoralis, tanpa dugaan metastasis axilla.

Stadium II : Tumor dengan diameter < 2 cm dengan metastasis axilla atau tumor

dengan diameter 2 – 5 cm dengan atau tanpa metastasis axilla.

Stadium IIIa : Tumor dengan diameter > 5 cm tapi masih bebas dari jaringan

sekitarnya dengan atau tanpa metastasis axilla yang masih bebas satu sama lain atau tumor dengan metastasis axilla yang melekat.

Stadium IIIb : Tumor dengan metastasis infra atau supraklavikula atau tumor yang

telah menginfiltrasi kulit atau dinding thorak. Stadium IV : Tumor yang telah mengadakan metastasis jauh.

BAB 2 TINJAUAN PUSTAKA - Profil Ekspresi Ki-67 Pada Berbagai Stadium Kanker Payudara Di Rumah Sakit Haji Adam Malik Medan