Perbandingan Efikasi Kombinasi Artesunat-Klindamisin Dengan Kinin-Klindamisin Pada Pengobatan Malaria Fasiparum Tanpa Komplikasi Pada Anak
PERBANDINGAN EFIKASI KOMBINASI ARTESUNAT-KLINDAMISIN DENGAN KININ-KLINDAMISIN PADA PENGOBATAN MALARIA FALSIPARUM TANPA KOMPLIKASI PADA ANAK TESIS ERIKA.S. PANJAITAN 087103038 / IKA PROGRAM MAGISTER KEDOKTERAN KLINIK - SPESIALIS ILMU KESEHATAN ANAK FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS SUMATERA UTARA MEDAN 2013
PERBANDINGAN EFIKASI KOMBINASI ARTESUNAT-KLINDAMISIN DENGAN
KININ-KLINDAMISIN PADA PENGOBATAN MALARIA FALSIPARUM TANPA KOMPLIKASI PADA ANAK TESIS Untuk memperoleh gelar Magister Kedokteran Klinik di Bidang Ilmu Kesehatan
Anak/ M.Ked(Ped) pada Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara
ERIKA PANJAITAN 087103038/IKA PROGRAM MAGISTER KEDOKTERAN KLINIK - SPESIALIS ILMU KESEHATAN ANAK
FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS SUMATERA UTARA
MEDAN 2013Judul Penelitian : Perbandingan Efikasi Kombinasi Artesunat- Klindamisin dengan Kinin-Klindamisin pada pengobatan Malaria Falsiparum tanpa
komplikasi pada anak
Nama Mahasiswa : Erika. S. PanjaitanNomor Induk Mahasiswa : 087103038 Program Magister : Magister Kedokteran Klinik Konsentrasi : Kesehatan Anak Menyetujui Komisi Pembimbing Prof. Dr. dr. Syahril Pasaribu, DTM&H, MSc(CTM), SpA(K) Ketua dr. Muhammad Ali, SpA(K) Anggota Ketua Program Magister Ketua TKP-PPDS dr. Hj. Melda Deliana, SpA(K) dr. H. Zainuddin Amir, SpP(K) Tanggal lulus :
Telah diuji pada Tanggal: PANITIA PENGUJI TESIS Ketua: Prof. Dr. dr. Syahril Pasaribu, DTM&H,
MSc (CTM), SpA(K) …………………
Anggota: 1. dr. Muhammad Ali, SpA(K) …………………2.
………………… 3. ………………… 4. …………………
Tanggal Lulus :
UCAPAN TERIMA KASIH
Salam sejahtera Puji dan syukur kepada Tuhan yang telah melimpahkan berkat dan kasih- Nya yang telah memberikan kesempatan kepada penulis sehingga dapat menyelesaikan penulisan tesis ini.
Tesis ini dibuat untuk memenuhi persyaratan dan merupakan tugas akhir pendidikan magister Kedokteran Klinik Konsentrasi Ilmu Kesehatan Anak di FK-USU / RSUP H. Adam Malik Medan.
Penulis menyadari penelitian dan penulisan tesis ini masih jauh dari kesempurnaan sebagaimana yang diharapkan, oleh sebab itu dengan segala kerendahan hati penulis mengharapkan masukan yang berharga dari semua pihak di masa yang akan datang.
Pada kesempatan ini perkenankanlah penulis menyatakan penghargaan dan ucapan terima kasih yang sebesar-besarnya kepada :
1. Pembimbing utama Prof. Dr. dr. Syahril Pasaribu, DTM&H, Msc (CTM) SpA(K), dan dr. Muhammad Ali, SpA(K), yang telah memberikan bimbingan, bantuan serta saran-saran yang sangat berharga dalam pelaksanaan penelitian dan penyelesaian tesis ini.
2. Prof. dr. H. Munar Lubis, SpA(K), selaku Ketua Departemen Ilmu Kesehatan Anak sejak tahun 2011, yang telah banyak memberi waktu, tenaga dan pikiran dalam mewujudkan penelitian sehingga selesai penyusunan tesis ini. 3. dr. Hj. Melda Deliana, SpA(K), sebagai Ketua Program Studi
Pendidikan Dokter Spesialis Anak FK-USU saat penyusunan tesis ini, yang telah banyak membantu dalam menyelesaikan tesis ini.
4. dr. H. Ridwan M. Daulay, SPA(K), selaku Ketua Departemen Ilmu Kesehatan Anak Fakultas Kedokteran USU/RSUP H. Adam Malik Medan periode 2007-2010 yang telah banyak membantu dalam menyelesaikan tesis ini.
5. Seluruh staf pengajar di Departemen Ilmu Kesehatan Anak FK USU / RSUP H. Adam Malik Medan dan RS. Dr.Pirngadi Medan, terutama dr. Ayodhia Pitaloka Pasaribu, Mked(Ped), SpA , dr. Hj.
Bugis Mardina Lubis, dr Inke Nadia Lubis Mked(Ped) SpA yang telah memberikan sumbangan pikiran dalam pelaksanaan penelitian dan penulisan tesis ini.
6. Kepala Dinas Kesehatan Kabupaten Mandailing Natal, dr. Sakdiah Lubis, serta dr. Syarifuddin sebagai Kabid P2P dan PL Dinas Kesehatan Kab. Mandailing Natal pada saat penelitian ini berlangsung, yang telah berbesar hati dan ramah memberi izin, menyediakan sarana dan menyumbangkan bantuan tenaga dalam terwujudnya penelitian ini.
7. drg. Bidasari Lubis sebagai direktur rumah Sakit Umum Penyabungan saat penelitian ini berlangsung serta para perawat yang telah memberi kerja sama yang baik dalam mewujudkan penelitian ini.
8. Kepala Balai Pusat Penanggulangan Malaria pada saat penelitian ini berlangsung, Bapak Arifin Fauzi Lubis, S.Si,Apt,MM dan para kader malaria yang sudah dengan tangan terbuka menerima kami dan bekerjasama dalam kelancaran penelitian ini.
9. Kepala Sekolah beserta guru-guru dimana penelitian ini dilakukan, yang telah baik menerima dan membantu selama penelitian 10. dr. Athos Daulay, SpA dan istri, serta dr. Nuraidah SpA yang dengan berbaik hati menerima kami sehingga penelitian ini dapat diselesaikan, semoga Tuhan yang membalas dan melimpahkan rahmatNya.
11. Teman-teman yang tidak mungkin bisa saya lupakan yang telah membantu saya dalam keseluruhan penelitian maupun penyelesaian tesis ini, dr. Trifaranita, dr. Maharani Lubis, dr. Washli Zakiah, dr. Fadli Syahputra, dr. Nelly simarmata, dr. Kholidah Nasution, dr. Tuty Ahyani, dr. Viviana, dr. Hafaz, dan teman-teman lain yang tidak dapat disebutkan satu persatu, terima kasih untuk ketulusan dan mohon maaf bila ada kesalahan selama masa penelitian selama ini.
12. Serta semua pihak yang tidak dapat disebutkan satu persatu yang telah memberikan bantuan dalam terlaksananya penelitian serta penulisan tesis ini. Kepada suami tercinta Karel Purba ST,dan kedua buah hatiku athalia dan philotheos, terima kasih atas doa, dukungan dan pengertian yang begitu besar selama penelitian dan penyusunan tesis ini. Kepada yang sangat saya cintai dan hormati, orangtua saya E.Panjaitan dan Nurselly Simarmata maupun ibu mertua Rochni saragih, kakanda dan adinda yang sangat penulis sayangi, dr. Bintang, Timbul, Jaya, mama olive, karlo, chlara, terima kasih karena selalu mendoakan saya dan memberikan bantuan moril dan materil. Semoga budi baik yang telah diberikan Tuhan yang membalaskanNya.
Akhirnya penulis mengharapkan semoga penelitian dan tulisan ini dapat bermanfaat bagi kita semua. Amin.
Medan, September 2012 Erika Panjaitan
Lembar Persetujuan Pembimbing ii Ucapan Terima Kasih iv
24
22
3.3. Populasi dan Sampel
22
3.4. Perkiraan Besar Sampel
23
3.5. Kriteria Inklusi dan Eksklusi
24
3.5.1. Kriteria Inklusi
24
3.5.2. Kriteria Eksklusi
3.6. Persetujuan / Informed Consent
22
25
3.7. Etika Penelitian
25
3.8. Cara Kerja dan Alur Penelitian
27
3.9. Identifikasi Variabel
29
3.10. Definisi Operasional
29
3.11. Rencana Pengolahan dan Analisis Data
3.2. Tempat dan Waktu
3.1. Desain
Daftar Isi vi
1.5. Manfaat Penelitian
Daftar Tabel ix
Gambar x
Daftar Singkatan dan tanda xi Abstrak xii
BAB 1. PENDAHULUAN
1.1. Latar Belakang
1
1.2. Rumusan Masalah
3
1.4. Tujuan Penelitian
4
4 BAB 2. TINJAUAN PUSTAKA
BAB 3. METODE PENELITIAN
2.1 Malaria falsiparum
5
2.2. Siklus Hidup Plasmodium falciparum
5
2.3. Manifestasi klinis
7
2.4. Diagnosis malaria
10
2.5. Pengobatan Malaria falsiparum tanpa komplikasi 11
2.6. Kerangka Konsep 16
30 BAB 4. HASIL 31 BAB.5.PEMBAHASAN 39 BAB 6. KESIMPULAN DAN SARAN 45 BAB 7. RINGKASAN
47 Daftar Pustaka 50 Lampiran
1. Persetujuan komite etik
3. Biaya penelitian
4. Jadwal penelitian
5. Penjelasan dan persetujuan kepada orang tua
6. Kuisioner penelitian
7. Tabel pemantauan pasien
8. Master Data
9. Riwayat hidup
DAFTAR TABEL
Tabel 4.1. Karakteristik dasar partisipan33 Tabel 4.2 Respon Pengobatan
35 Tabel 4.3 Perbedaan angka kesembuhan
36 Tabel 4.4. Perbedaan angka penurunan parasit
37 Tabel 4.5 Tabel efek samping
38
DAFTAR GAMBAR
Gambar 2.1. Kerangka konsep penelitian21 Gambar 4.1. Profil penelitian
32 Gambar 4.2 Grafik penurunan jumlah parasit
38 Gambar 5.1. Peta kabupaten Mandailing Natal 42 ACT : Artemisinin combination therapy ACPR : Adequate clinical and parasitology response AK : artesunat-klindamisin KK : kinin-klindamisin PR : Parasite rate ETF : Early treatment failure LTF : Late treatment failure PCR : Polymerase Chain Reaction
P. vivax : Plasmodium vivax P. ovale : Plasmodium ovale
WHO : World Health Organization % : persen cm : centimeter mg : miligram kgbb : kilogram berat badan Zα
: Devi at baku normal untuk α Zβ : Deviat baku normal untuk β n : Jumlah subyek / sampel > : lebih besar dari < : lebih kecil dari α
: Kesalahan tipe I β : Kesalahan tipe II P : Tingkat kemaknaan Dkk : dan kawan-kawan
Abstrak Latar belakang.
Saat ini kombinasi antimalaria termasuk artemisinin sering tidak sesuai secara farmakokinetika sehingga berpotensi untuk resistensi. Untuk itu penilaian terhadap kombinasi artemisinin dengan obat yang mempunyai waktu paruh yang pendek diperlukan dalam pengobatan Malaria Falciparum tanpa komplikasi pada anak.
Tujuan.
Untuk membandingkan efikasi kombinasi artesunat-klindamisin dengan kinin-klindamisin pada pengobatan Malaria Falciparum tanpa komplikasi pada anak.
Metode
. Penelitian dilakukan dengan metode uji klinis acak terbuka yang dilaksanakan pada bulan Oktober sampai November 2010 di Mandailing Natal, Propinsi Sumatera Utara, Indonesia. Penelitian ini dilakukan pada anak usia 7 sampai 12 tahun. Kelompok I menerima kombinasi artesunat- klindamisin (artesunat, 2 mg/kg/hari, dan klindamisin, 7 mg/kg, perdosis) dan Kelompok II menerima kombinasi kinin-klindamisin (kinin, 15 mg/kgbb/hari, dan klindamisin, 7mg/kgbb/dosis). Kedua kelompok tersebut diberikan obat dua kali sehari selama tiga hari berturut-turut. Partisipan dipantau hari 1, 2, 3, 7, 14, dan 28. Hasil yang dinilai berupa adequate
clinical and parasitological response (ACPR), waktu bebas parasit,
penurunan jumlah parasit dan efek samping. Analisis didasarkan intention to treat analysis.
Hasil.
Pada penelitian ini didapatkan ACPR hari ke-28 dari AK berbeda secara bermakna dibandingkan KK 94% dan 62% (P=0.0001). Angka kesembuhan AK dicapai hari ke-3 dan ke-14 97% (P=0.001). Kesembuhan KK dicapai pada hari ke-14 dan ke-28 92% (P=0.236). Dijumpai ETF tidak berbeda bermakna (P=0.683) pada kedua kelompok dan LTF dijumpai secara signifikan lebih tinggi pada kelompok KK. Dijumpai waktu bebas parasit yang lebih cepat dan penurunan parasit yang lebih tinggi pada kelompok AK. Pada pengamatan tidak dijumpai efek samping yang bermakna pada kedua kelompok.
Kesimpulan.
Kombinasi AK memiliki efikasi yang lebih tinggi daripada KK untuk pengobatan Malaria Falsiparum tanpa komplikasi pada anak.
Kata kunci
. Artesunat-klindamisin, kinin-klindamisin, Malaria Falsiparum tanpa komplikasi
Bacground.
Currently, antimalaria drug combination that include artemisinin are pharmacokinetically unmatched, therefore it could potentially increase resistance. That’s why we need to assess the potential value combination artemisinin based combination therapy with a short elimination half life drug for the treatment of uncomplicated falciparum malaria in children
Objective
. To compare the efficacy of artesunate-clindamycin and quinine-clindamycin combination in treatment of uncomplicated falciparum malaria
Methods
. An open randomized controlled trial was conducted on October to November 2010 at Mandailing Natal, North Sumatera Province, Indonesia. This study was done at 7 until 12 years old children. Group I received artesunate-clindamycin combination (artesunate, 2 mg/kg, and clindamycin, 7 mg/kg, per dose). Group II received a standart quinine- clindamycin regimen (quinine, 15 mg/kg, and clindamycin, 7 mg/kg, per dose). Both groups recieved twice daily for 3 consecutive days. Participants were followed-up on day 1, 2, 3,7, 14, and 28. The outcomes were adequate clinical and parasitological response (ACPR), parasite reduction, parasite clearance time, and adverse events. Analysis was based on intention to treat.
Result
. In this study, (ACPR) on day 28 were 94% and 62% on AK and KK group, respectively (P= 0.0001). On day 3 and 14, Highest cure rates
rd th
on artesunate clindamycin group was achieved at 3 day and the 14 day 97% (P=0.001). Highest cure rates on quinine-clindamycin in was
tn th
achieved at the 14 and 28 92% (P= 0.236). ETF was similar on both groups but LTF was significantly higher on KK. We also found parasite clearance time and higher parasite reduction more faster on AK group than KK group. No serious adverse eventh were obtained.
Conclusion
. Artesunate-clindamycin combination has higher efficacy than quinine-clindamycin combination for the treatment uncomplicated falciparum malaria in children.
Keywords.
artesunate-clindamycin, quinine-clinamycin, uncomplicated falciparum malaria