Efikasi Gabungan Kinin – Doksisiklin Dibandingkan Dengan Kinin – Azithromycin Pada Pengobatan Malaria Falciparum Tanpa Komplikasi Pada Anak

Syamsidah Lubis : Efikasi Gabungan Kinin – Doksisiklin Dibandingkan Dengan Kinin – Azithromycin Pada Pengobatan Malaria Falciparum Tanpa Komplikasi Pada Anak, 2010.

EFIKASI GABUNGAN KININ – DOKSISIKLIN DIBANDINGKAN DENGAN KININ – AZITHROMYCIN PADA PENGOBATAN MALARIA

FALCIPARUM TANPA KOMPLIKASI PADA ANAK

TESIS

SYAMSIDAH LUBIS 057103010/IKA

PROGRAM MAGISTER KEDOKTERAN KLINIK-SPESIALIS ILMU KESEHATAN ANAK FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS SUMATERA UTARA

MEDAN 2009

Syamsidah Lubis : Efikasi Gabungan Kinin – Doksisiklin Dibandingkan Dengan Kinin – Azithromycin Pada Pengobatan Malaria Falciparum Tanpa Komplikasi Pada Anak, 2010.

EFIKASI GABUNGAN KININ – DOKSISIKLIN DIBANDINGKAN DENGAN KININ – AZITHROMYCIN PADA PENGOBATAN MALARIA

FALCIPARUM TANPA KOMPLIKASI PADA ANAK

TESIS

Untuk Memperoleh Gelar Magister Kedokteran Klinik (Anak) Dalam Program Magister Kedokteran Klinik

Konsentrasi Kesehatan Anak

Pada Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara

SYAMSIDAH LUBIS 057103010/IKA

PROGRAM MAGISTER KEDOKTERAN KLINIK-SPESIALIS ILMU KESEHATAN ANAK FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS SUMATERA UTARA

MEDAN 2009

Syamsidah Lubis : Efikasi Gabungan Kinin – Doksisiklin Dibandingkan Dengan Kinin – Azithromycin Pada Pengobatan Malaria Falciparum Tanpa Komplikasi Pada Anak, 2010.

Judul Tesis : Efikasi Gabungan Kinin – Doksisiklin Dibandingkan dengan Kinin-Azithromycin

pada

Pengobatan Malaria Falciparum tanpa Komplikasi pada Anak

Nama Mahasiswa : Syamsidah Lubis Nomor Induk Mahasiswa : 057103010

Program Magister : Magister Kedokteran Klinik Konsentrasi : Kesehatan Anak

Menyetujui Komisi Pembimbing :

(Prof. DR. Dr. H. Syahril Pasaribu, DTM&H, MSc(CTM), SpA(K)) Ketua

(Dr. Muhammad Ali, SpA(K)) Anggota

Ketua Program Studi, Ketua TKP-PPDS,

Syamsidah Lubis : Efikasi Gabungan Kinin – Doksisiklin Dibandingkan Dengan Kinin – Azithromycin Pada Pengobatan Malaria Falciparum Tanpa Komplikasi Pada Anak, 2010.

Tanggal lulus: 11 November 2009 Telah diuji pada

Tanggal: 11 November 2009

PANITIA PENGUJI TESIS

Ketua: Prof. DR. dr. H. Syahril Pasaribu, DTM&H,

MSc(CTM), SpA(K) ………

Anggota:

1. dr. Muhammad Ali, SpA(K) ………

2. dr. Endang H. Ganie, DTM&H, SpPar(K) ……… 3. Prof. dr. H.M. Sjabaroeddin Loebis, SpA(K)

………

Syamsidah Lubis : Efikasi Gabungan Kinin – Doksisiklin Dibandingkan Dengan Kinin – Azithromycin Pada Pengobatan Malaria Falciparum Tanpa Komplikasi Pada Anak, 2010.

UCAPAN TERIMA KASIH

Assalamualaikum Wr. Wb.

Puji dan syukur kehadirat Allah SWT yang telah melimpahkan rahmat dan hidayahNya serta telah memberikan kesempatan kepada penulis sehingga dapat menyelesaikan penulisan tesis ini.

Tesis ini dibuat untuk memenuhi persyaratan dan merupakan tugas akhir pendidikan keahlian di Departemen Ilmu Kesehatan Anak FK-USU / RSUP H. Adam Malik Medan.

Penulis menyadari penelitian dan penulisan tesis ini masih jauh dari kesempurnaan sebagaimana yang diharapkan, oleh sebab itu dengan segala kerendahan hati penulis mengharapkan masukan yang berharga dari semua pihak untuk perbaikan di masa yang akan datang.

Pada kesempatan ini perkenankanlah penulis menyatakan penghargaan dan ucapan terima kasih yang sebesar-besarnya kepada :

1. Pembimbing utama Prof. DR. Dr. H. Syahril Pasaribu, DTM&H, MSc(CTM), SpA(K), Dr. Muhammad Ali, SpA(K), yang telah memberikan bimbingan, bantuan serta saran-saran yang sangat berharga dalam pelaksanaan penelitian dan penyelesaian tesis ini. 2. Prof. Dr. H. Munar Lubis, SpA(K), selaku Ketua Program Studi

Pendidikan Dokter Spesialis Anak FK-USU dan Prof. Dr. Hj. Bidasari Lubis, SpA(K) selaku Sekretaris Program Studi hingga tahun 2007 dan Dr. Hj. Melda Deliana, SpA(K) selaku Sekretaris Program Studi periode 2007 hingga saat ini, yang telah banyak memberikan nasehat dan bimbingan kepada penulis hingga selesainya penulisan tesis ini.

3. Prof. Dr. H. Guslihan Dasa Tjipta, SpA(K), selaku Ketua Departemen Ilmu Kesehatan Anak Fakultas Kedokteran USU/RSUP H. Adam Malik Medan periode 2003-2007 dan Dr. H. Ridwan M. Daulay, SpA(K), selaku Ketua Departemen Ilmu Kesehatan Anak Fakultas Kedokteran USU/RSUP H. Adam Malik Medan periode 2007 – 2010 yang telah memberikan bantuan dalam pelaksanaan penelitian dan penyelesaian tesis ini.

4. Prof. dr. H. Munar Lubis, SpA(K) yang telah meluangkan waktu dan memberikan bimbingannya sehingga penelitian ini dapat terlaksana dengan lancar.

5. Seluruh staf pengajar di Bagian Ilmu Kesehatan Anak FK USU / RSUP H. Adam Malik Medan, yang telah memberikan sumbangan pikiran dalam pelaksanaan penelitian dan penulisan tesis ini.

Syamsidah Lubis : Efikasi Gabungan Kinin – Doksisiklin Dibandingkan Dengan Kinin – Azithromycin Pada Pengobatan Malaria Falciparum Tanpa Komplikasi Pada Anak, 2010.

6. Rektor Universitas Sumatera Utara Prof. Dr. H. Chairuddin P Lubis, DTM&H, SpA(K) dan Dekan FK-USU yang telah memberikan kesempatan untuk mengikuti program pendidikan Dokter Spesialis Anak di FK- USU.

7. Kepala Sekolah beserta guru-guru dimana penelitian ini dilakukan, Ka. Dinkes Mandailing Natal, Pemda Mandailing Natal, serta masyarakat yang telah memberikan izin dan fasilitas pada penelitian ini sehingga dapat terlaksana dengan baik.

8. Teman-temanku seangkatan Ditho A.P.Daulay, Adi Subrata dan Fakhri Widyanto, terima kasih atas dukungan dan bantuannya selama ini.

9. Teman sejawat PPDS Ilmu Kesehatan Anak FK USU serta semua pihak yang tidak dapat disebutkan satu persatu yang telah memberikan bantuan dalam terlaksananya penelitian serta penulisan tesis ini.

Teristimewa untuk suami tercinta dr. Zakhri Ilma Fadly dan ananda tersayang Zafir Hanif Muhammad, terima kasih atas doa, pengertian, dukungan dan pengorbanan tanpa kenal lelah yang telah diberikan hingga penulis mampu menyelesaikan pendidikan, mudah-mudahan Allah senantiasa melimpahkan rahmat, rezeki, dan karuniaNya buat kita semua.

Kepada yang tercinta orangtua, Muniruddin Lubis dan Ismawati Tarigan, mertua dr.H.M.Ilyas Achdy, SpTHT-KL dan dr. Hj.Maria Ulfah A. Lubis, SpA, serta adik-adik yang selalu mendoakan, memberikan dorongan, motivasi, bantuan moril dan materil selama penulis mengikuti pendidikan ini. Semoga Allah SWT senantiasa melimpahkan kasih sayang dan karuniaNya pada kita.

Akhirnya penulis mengharapkan semoga penelitian dan tulisan ini bermanfaat bagi kita semua, Amin.

Wassalamualaikum Wr. Wb.

Medan, 11November 2009

Syamsidah Lubis : Efikasi Gabungan Kinin – Doksisiklin Dibandingkan Dengan Kinin – Azithromycin Pada Pengobatan Malaria Falciparum Tanpa Komplikasi Pada Anak, 2010.

DAFTAR ISI

Persetujuan Pembimbing iii

Ucapan Terima Kasih v

Daftar Isi vii

Daftar Tabel ix

Daftar Gambar x

Daftar Singkatan dan Lambang xi

Abstrak xii

BAB 1. Pendahuluan 1.1. Latar Belakang 1

1.2. Perumusan Masalah 3

1.3. Hipotesis 3

1.4. Tujuan Penelitian 3

1.5. Manfaat Penelitian 4

BAB 2. Tinjauan Pustaka 2.1. Definisi 5

2.2. Epidemiologi dan Transmisi 5

2.3. Siklus Hidup 6

2.4.1. Siklus Hidup Pada Manusia 6

2.4.2. Siklus Pada Nyamuk Anopheles Betina 7

2.4. Diagnosis 8

2.4.1. Manifestasi Klinis 9

2.4.2. Pemeriksaan Laboratorium 10

2.5. Pengobatan Malaria Falsiparum Tanpa Komplikasi 11

2.5.1. Kinin 13

2.5.2. Doksisiklin 15

2.5.3. Azitromisin 17

Syamsidah Lubis : Efikasi Gabungan Kinin – Doksisiklin Dibandingkan Dengan Kinin – Azithromycin Pada Pengobatan Malaria Falciparum Tanpa Komplikasi Pada Anak, 2010.

BAB 3. Metodologi

3.1. Desain 20 3.2. Tempat dan Waktu 20 3.3. Populasi Penelitian 20 3.4. Perkiraan Besar Sampel 21 3.5. Kriteria Penelitian 22 3.6. Persetujuan/Informed Consent 22 3.7. Etika Penelitian 23 3.8. Cara Kerja dan Alur Penelitian 23 3.9. Identifikasi Variabel 25 3.10. Definisi Operasional 25 3.11. Pengolahan dan Analisis Data 26 BAB 4. Hasil 27

BAB 5. Pembahasan 31

BAB 6. Kesimpulan dan Saran

5.1. Kesimpulan 36 5.2. Saran 36

Ringkasan 37

Daftar Pustaka 42

Lampiran

1. Lembar Persetujuan Setelah Penjelasan 46 2. Lembar Penjelasan 47 3. Lembar Kuesioner 49 4. Etika Penelitian 52 5. Riwayat Hidup 53

Syamsidah Lubis : Efikasi Gabungan Kinin – Doksisiklin Dibandingkan Dengan Kinin – Azithromycin Pada Pengobatan Malaria Falciparum Tanpa Komplikasi Pada Anak, 2010.

DAFTAR TABEL

Tabel 3.1. Dosis obat pada kedua kelompok sampel penelitian 24

Tabel 4.1. Karakteristik sampel penelitian 28 Tabel 4.2. Penilaian gejala awal sebelum pemberian obat 29 Tabel 4.3. Efek samping pemberian obat 29 Tabel 4.4. Perubahan parasitemia pada hari ke-2, 7 dan 28 30

Syamsidah Lubis : Efikasi Gabungan Kinin – Doksisiklin Dibandingkan Dengan Kinin – Azithromycin Pada Pengobatan Malaria Falciparum Tanpa Komplikasi Pada Anak, 2010.

DAFTAR GAMBAR

Gambar 2.1. Siklus hidup parasit malaria 8 Gambar 2.2. Rumus bangun kinin 14 Gambar 2.3. Rumus bangun doksisiklin 16 Gambar 2.4. Rumus bangun azitromisin 17 Gambar 2.5. Kerangka konsep penelitian 19 Gambar 4.1. Profil penelitian 22

Syamsidah Lubis : Efikasi Gabungan Kinin – Doksisiklin Dibandingkan Dengan Kinin – Azithromycin Pada Pengobatan Malaria Falciparum Tanpa Komplikasi Pada Anak, 2010.

DAFTAR SINGKATAN DAN LAMBANG

ACT : Artemisinin-based Combination Therapy CDC : Centers for Disease Control and Prevention EKG : Elektro Kardiografi

IFA : Indirect Fluorescent Antibody IHA : Indirect Hemaglutination

ELISA : Enzyme Linked Immuno Sorbent Assay NCHS : National Center for Health Statistics PCR : Polymerase Chain Reaction

P. falciparum : Plasmodium falciparum P. malariae : Plasmodium malariae P.Ovale : Plasmodium Ovale P. vivax : Plasmodium vivax QBC : Quantitative Buffy Coat RES : Reticulo Endothelial System RI : Republik Indonesia

WHO : World Health Organization cm : sentimeter

mg : miligram

KA : Kinin-Azitromisin KD : Kinin-Doksisiklin kgbb : kilogram berat badan n : Jumlah subyek / sampel zα : Deviat baku normal untuk α zβ : Deviat baku normal untuk β P : Proporsi

Q : 1-P

P : Tingkat kemaknaan < : Lebih kecil dari

Syamsidah Lubis : Efikasi Gabungan Kinin – Doksisiklin Dibandingkan Dengan Kinin – Azithromycin Pada Pengobatan Malaria Falciparum Tanpa Komplikasi Pada Anak, 2010.

Latar belakang. Resistensi terhadap pengobatan malaria semakin meningkat sehingga diperlukan kombinasi obat antimalaria yang baru. Dengan demikian diperlukan penelitian untuk mencari alternatif pengobatan malaria falciparum tanpa komplikasi pada anak.

Tujuan. Membandingkan efikasi gabungan doksisiklin dengan kinin-azithromycin sebagai pengobatan malaria falciparum tanpa komplikasi pada anak.

Metode. Suatu penelitian uji klinis acak terbuka yang dilakukan sejak Juli-Agustus 2007 di Kabupaten Mandailing Natal, Propinsi Sumatera Utara. Penelitian ini dilakukan pada anak berusia 8 sampai 18 tahun, yang positif plasmodium falciparum pada apusan darah tepi. Kedua kelompok mendapat kinin selama 7 hari (10 mg/kgBB terbagi 3 dosis selama 4 hari pertama, dilanjutkan dengan 5 mg/kgBB terbagi 3 dosis selama 3 hari), untuk kelompok I ditambahkan doksisiklin 2mg/kgbb/hari selama 7 hari dan kelompok II ditambahkan azithromycin (10 mg/kgBB/dosis) diberikan per oral selama 3 hari pertama. Parasitemia dihitung pada hari ke 0, 2, 7, dan 28. Pada penelitian ini digunakan uji pearson chi-square dan wilcoxon rank test.

Hasil. Pada pemantauan hari ke-28, pada kelompok I didapati 123 anak dan kelompok II 121 anak yang memenuhi kriteria inklusi dan menyelesaikan penelitian. Parasitemia masih ditemukan pada hari ke-2 pada kelompok I

(P =0.157), namun pada hari ke-7 dan ke-28 tidak ditemukan lagi parasitemia pada kedua kelompok (P= 0.001). Efek samping yang ditemukan berupa sakit kepala, muntah dan tinnitus dijumpai pada kedua kelompok tetapi lebih bermakna pada kelompok I.

Kesimpulan. Kedua obat ini dapat digunakan sebagai terapi pilihan untuk pengobatan malaria falsiparum tanpa komplikasi pada anak, namun gabungan kinin-doksisiklin memiliki efek samping yang lebih tinggi dibandingkan kelompok kinin-azithromycin.

Kata Kunci. Kinin-doksisiklin, kinin-azithromycin, malaria falsiparum, parasitemia.

Syamsidah Lubis : Efikasi Gabungan Kinin – Doksisiklin Dibandingkan Dengan Kinin – Azithromycin Pada Pengobatan Malaria Falciparum Tanpa Komplikasi Pada Anak, 2010.

ABSTRACT

Background. There is an urgent need for new combination treatments for malaria because antimalarial drug resistance is spreading. So that we need to find alternative treatment for uncomplicated Falciparum malaria in children.

Objective. To compare the efficacy of quinine- doxicycline combination with quinine- azithromycin, as a treatment of uncomplicated falciparum malaria in children.

Methods. A randomized open label clinical trial was undertaken from July to August 2007 at Mandailing Natal, Sumatera Utara Province. This study was done at 8 – 18 years old children with positive P.falciparum from the peripheral blood smear. Both two group receive quinine orally for 7 days, 10mg/kg/BW/3dose orally for 4 days continued with 5 mg/kg/BW/3dose for 3 days. For group I combined with doxycycline 2mg/kg/BW/day for 7 days and group II combined with azithromycin 10mg/kgBW orally for 3 days. Parasitemia was counted on day 0, 2, 7 and 28. Pearson chi-square and Wilcoxon rank test used in this study.

Results. After 28 days follow-up, 123 children in group I and 121 children in group II fulfilled the inclusion criteria and finished the study. Parasitemia still found at 2nd day in group I (P= 0.157) There was no recrudescence for both group on day 7th and 28th (P=0.001). Headache, vomiting and tinnitus adverse event were found at both group and had significant different adverse event in group I.

Conclusion. Both of drugs can be used as alternative treatment for uncomplicated Falciparum Malaria in children but combination quinine-doxycycline had more serious adverse event.

Keywords. Quinine- Doxycycline,Quinine- Azithromycin, Falciparum Malaria, parasitemia.

Syamsidah Lubis : Efikasi Gabungan Kinin – Doksisiklin Dibandingkan Dengan Kinin – Azithromycin Pada Pengobatan Malaria Falciparum Tanpa Komplikasi Pada Anak, 2010.

BAB 1. PENDAHULUAN

1.1. Latar Belakang

Malaria masih merupakan salah satu masalah kesehatan masyarakat yang dapat mempengaruhi angka kematian bayi, anak balita dan ibu hamil.1Diperkirakan sekitar 300 sampai 500 juta orang menderita malaria setiap tahunnya, dengan jumlah kematian akibat malaria berkisar 1,5- 2,7 juta pertahun.2-4 Dalam sasaran pembangunan millennium (Millenium development goal) pencegahan atas penyakit malaria merupakan salah satu sasaran yang akan dicapai tahun 2015.5

Meningkatnya insidensi malaria disebabkan oleh berbagai macam faktor, yaitu adanya kasus malaria yang resisten terhadap obat antimalaria. Resistensi parasit malaria terhadap klorokuin muncul pertama kali di Thailand pada tahun 1961 dan di Amerika Serikat pada tahun 1962. Di Indonesia resistensi P.falciparum terhadap klorokuin pertama kali di daerah Kalimantan Timur pada tahun 1974, kemudian resistensi ini terus meluas dan pada tahun 1996 sudah ditemukan di seluruh provinsi di Indonesia.1,6 Penelitian di daerah Mandailing Natal di Sumatera Utara mendapatkan resisten terhadap klorokuin sekitar 32% dan untuk fansidar 29%.7

Untuk mencegah atau memperlambat laju resistensi, maka terapi kombinasi antimalaria yang rasional sangat dianjurkan. Pengobatan

Syamsidah Lubis : Efikasi Gabungan Kinin – Doksisiklin Dibandingkan Dengan Kinin – Azithromycin Pada Pengobatan Malaria Falciparum Tanpa Komplikasi Pada Anak, 2010.

kombinasi adalah penggunaan dua atau lebih obat antimalaria skizontosidal darah.2,8 Konsep pengobatan dengan kombinasi dari dua atau lebih obat antimalaria adalah berdasarkan potensi sinergistik atau perbaikan efikasi pengobatan dan juga mencegah berkembangnya resistensi dari masing-masing obat.2,8

Di Indonesia, lini pertama pengobatan malaria falciparum tanpa komplikasi adalah kombinasi artesunat-amodiakuin dengan lini kedua adalah kinin-doksisiklin atau tetrasiklin.1 Namun kombinasi artesunat-amodiakuin ketersediaannya masih terbatas di Indonesia. Doksisiklin berasal dari oxytetrasiklin, yang mempunyai efek seperti tetrasiklin dan biasanya dikombinasikan dengan kinin.9 Studi invivo, kombinasi kinin-doksisiklin aman dan efektif pada penatalaksanaan malaria falciparum.10 Namun tetrasiklin atau doksisiklin di kontraindikasikan pada wanita hamil, menyusui dan anak < 8 tahun.4,11-13

Antibiotik golongan makrolida mempunyai efek antimalaria yang baik dan aman diberikan pada anak dan wanita hamil. Azitromisin merupakan antimalaria golongan makrolida paling kuat dengan waktu paruh panjang (68 jam)14, menunjukkan sinergisme dengan kinin dalam pengobatan P.falciparum in vitro4,11,13,15 _{Pada suatu penelitian invivo}

azitromisin dapat menggantikan golongan tetrasiklin bila dikombinasi dengan obat yang bersifat skizontosid kerja cepat.16 Azitromisin dapat menjadi alternatif dari doksisiklin karena tidak dapat diberikan pada anak

Syamsidah Lubis : Efikasi Gabungan Kinin – Doksisiklin Dibandingkan Dengan Kinin – Azithromycin Pada Pengobatan Malaria Falciparum Tanpa Komplikasi Pada Anak, 2010.

di bawah 8 tahun dan wanita hamil. Suatu penelitian di Kenya (1998) menunjukkan bahwa azitromisin dan doksisiklin efektif sebagai profilaksis malaria.17

1.2. Perumusan Masalah

Berdasarkan uraian dalam latar belakang tersebut di atas, maka diperlukan penelitian untuk mengetahui apakah ada perbedaan kesembuhan antara kombinasi kinin-doksisiklin (KD) dengan kombinasi kinin-azitromisin (KA) sebagai alternatif dalam pengobatan malaria falciparum tanpa komplikasi pada anak.

1.3. Hipotesis

Ada perbedaan kesembuhan gabungan kinin-azithromycin dibandingkan dengan kinin-doksisiklin dalam pengobatan malaria falciparum tanpa komplikasi pada anak.

1.4. Tujuan Penelitian

Untuk mengetahui apakah terdapat perbedaan kesembuhan antara kombinasi kinin-doksisiklin dengan kombinasi kinin-azitromisin sebagai alternatif dalam pengobatan malaria falciparum tanpa komplikasi pada anak.

Syamsidah Lubis : Efikasi Gabungan Kinin – Doksisiklin Dibandingkan Dengan Kinin – Azithromycin Pada Pengobatan Malaria Falciparum Tanpa Komplikasi Pada Anak, 2010.

1.5. Manfaat Penelitian

1. Mendapatkan terapi alternatif lain yang efektif dalam pengobatan malaria falciparum tanpa komplikasi pada anak.

2. Hasil penelitian ini diharapkan akan memberikan kontribusi ilmiah dalam penanganan malaria falciparum pada anak terutama didaerah dengan resistensi terhadap berbagai obat.

Syamsidah Lubis : Efikasi Gabungan Kinin – Doksisiklin Dibandingkan Dengan Kinin – Azithromycin Pada Pengobatan Malaria Falciparum Tanpa Komplikasi Pada Anak, 2010.

BAB 2. TINJAUAN PUSTAKA

2.1. Malaria falciparum

Malaria adalah penyakit infeksi yang disebabkan oleh parasit plasmodium yang hidup dan berkembang biak dalam sel darah manusia. Ada empat spesies plasmodium yang dapat menginfeksi manusia, yaitu P. malariae, P.vivax, P. falciparum dan P.Ovale.1 Jenis plasmodium yang banyak ditemukan di Indonesia adalah P. falciparum dan P.vivax.11 P.Falciparum merupakan penyebab dari semua kematian dan malaria berat.6

2.2. Epidemiologi dan transmisi

Malaria merupakan penyakit endemis atau hiperendemis di daerah tropis maupun subtropis dan menyerang negara dengan penduduk padat. Kini malaria terutama dijumpai di Meksiko, sebagian Karibia, Amerika Tengah dan Selatan, Afrika Sub-sahara, Timur tengah, India, Asia Selatan, Indo Cina, dan pulau-pulau di Pasifik Selatan. Diperkirakan prevalensi malaria di seluruh dunia berkisar antara 160-400 juta kasus pertahun.11

Di Indonesia malaria tersebar di seluruh pulau dengan derajat endemisitas yang berbeda-beda dengan ketinggian sampai 1800 meter di atas permukaan laut.11 Di Indonesia terdapat 15 juta kasus malaria dengan 38 000 kematian setiap tahunnya dan diperkirakan 35% penduduk Indonesia tinggal di daerah yang beresiko tertular malaria.1

Syamsidah Lubis : Efikasi Gabungan Kinin – Doksisiklin Dibandingkan Dengan Kinin – Azithromycin Pada Pengobatan Malaria Falciparum Tanpa Komplikasi Pada Anak, 2010.

Malaria ditransmisikan melalui gigitan nyamuk Anopheles betina yang terinfeksi malaria, atau lebih jarang, melalui inokulasi langsung dari sel darah yang terinfeksi,18 seperti melalui transfusi darah, penggunaan jarum suntik yang terkontaminasi, dari ibu hamil ke bayi yang dikandungnya, dan dari transplantasi organ.3,18

2.3. Siklus hidup

Dalam siklus hidupnya plasmodium mempunyai dua hospes yaitu pada manusia dan nyamuk. Siklus aseksual yang berlangsung pada manusia disebut skizogoni dan siklus seksual yang membentuk sporozoit di dalam nyamuk disebut sporogoni.1

2.3.1. Siklus hidup pada manusia

Pada waktu nyamuk Anopheles infektif menghisap darah manusia, sporozoit yang berada di kelenjar air liur nyamuk akan masuk ke dalam peredaran darah selama kurang lebih ½ jam. Setelah itu sporozoit akan masuk ke dalam sel hati dan menjadi tropozoit hati. Kemudian berkembang menjadi skizon hati yang terdiri dari 10 000 - 30 000 merozoit hati. Siklus ini disebut siklus ekso-eritrositer yang berlangsung selama lebih kurang 2 minggu.

Merozoit yang berasal dari skizon hati yang pecah akan masuk ke peredaran darah dan menginfeksi sel darah merah. Di dalam sel darah

Syamsidah Lubis : Efikasi Gabungan Kinin – Doksisiklin Dibandingkan Dengan Kinin – Azithromycin Pada Pengobatan Malaria Falciparum Tanpa Komplikasi Pada Anak, 2010.

merah, parasit tersebut berkembang dari stadium tropozoit sampai skizon. Proses perkembangan aseksual ini disebut skizogoni. Selanjutnya eritrosit yang terinfeksi (skizon) pecah dan merozoit yang keluar akan menginfeksi sel darah merah lainnya. Siklus ini disebut siklus eritrositer.1 Siklus eritrositer ini menyebabkan timbulnya gejala malaria.18

Setelah 2-3 siklus skizogoni darah, sebagian merozoit yang menginfeksi sel darah merah akan membentuk stadium seksual (gametosit jantan dan betina).

2.3.2.Siklus hidup pada nyamuk Anopheles betina

Apabila nyamuk Anopheles betina menghisap darah yang mengandung gametosit, di dalam tubuh nyamuk, gamet jantan dan betina melakukan pembuahan menjadi zigot. Zigot berkembang menjadi ookinet kemudian menembus dinding lambung nyamuk. Pada dinding luar lambung nyamuk ookinet akan menjadi ookista dan selanjutnya menjadi sporozoit,8 dan bermigrasi ke kelenjar air liur nyamuk.11 Sporozoit ini bersifat infektif dan siap ditularkan ke manusia.1,11 Siklus hidup malaria dapat dilihat pada gambar 2.1.

Syamsidah Lubis : Efikasi Gabungan Kinin – Doksisiklin Dibandingkan Dengan Kinin – Azithromycin Pada Pengobatan Malaria Falciparum Tanpa Komplikasi Pada Anak, 2010.

Gambar 2.1. Siklus hidup malaria12

2.4. Diagnosis

Pada daerah endemis diagnosis malaria tidak sulit, biasanya ditegakkan berdasarkan gejala dan tanda klinis. Tetapi walaupun di daerah bukan endemis malaria, diagnosis banding malaria harus dipikirkan pada riwayat demam tinggi berulang, apalagi jika disertai gejala trias yaitu demam, splenomegali dan anemia. Diagnosis malaria merupakan hasil pertimbangan klinis dan tidak selalu disertai hasil laboratorium oleh karena beberapa kendala pada pemeriksaan laboratorium.11

Syamsidah Lubis : Efikasi Gabungan Kinin – Doksisiklin Dibandingkan Dengan Kinin – Azithromycin Pada Pengobatan Malaria Falciparum Tanpa Komplikasi Pada Anak, 2010.

2.4.1. Manifestasi klinis Malaria Falciparum tanpa komplikasi

Pada anak dan dewasa seringkali gejala bersifat asimtomatik selama fase awal, yaitu pada masa inkubasi infeksi malaria. Masa inkubasi P.falciparum berlangsung dalam 9-14 hari, dimana masa ini dapat lebih lama pada pasien dengan imunitas parsial. Gejala prodromal berlangsung selama 2-3 hari sebelum parasit dijumpai dalam darah. Gejala prodromal berupa sakit kepala, mudah lelah, anoreksia, myalgia, demam dan nyeri dada, perut dan sendi-sendi.4

Gambaran klinis malaria berupa demam yang paroksismal yang dikarakteristikkan dengan demam tinggi, menggigil, berkeringat dan sakit kepala, myalgia, sakit punggung, nausea, muntah, diare, pucat dan ikterus. Demam paroksismal bersamaan dengan pecahnya skizon yang terjadi setiap 48 jam pada malaria vivax dan falciparum.19Pada anak usia < 2 bulan gejala malaria sangat bervariasi dari mulai demam yang tidak terlalu tinggi sampai demam > 40°C dengan sakit kepala, mengantuk, anoreksia, mual, muntah, diare, pucat, sianosis, splenomegali, hepatomegali, anemia, trombositopeni, leukosit yang menurun atau normal.4

2.4.2. Pemeriksaan laboratorium

Pemeriksaan hapusan darah tepi tipis dan tebal dengan pewarnaan Giemsa merupakan metode yang baik untuk diagnosis malaria.11

Syamsidah Lubis : Efikasi Gabungan Kinin – Doksisiklin Dibandingkan Dengan Kinin – Azithromycin Pada Pengobatan Malaria Falciparum Tanpa Komplikasi Pada Anak, 2010.

Pemeriksaan ini untuk menentukan ada tidaknya parasit malaria (positif atau negatif); spesies dan stadium Plasmodium; dan kepadatan parasit.1 Bila dibandingkan dengan Polymerase chain reaction (PCR), sensitivitas pemeriksaan mikroskopis ini adalah 85%-95% dan spesifisitas 95%-100%. Kelemahan pemeriksaan darah tepi ini adalah memerlukan waktu yang lama dan membutuhkan pemeriksa yang berpengalaman, sehingga sulit dipakai di lapangan.11

P.falciparum menyerang semua bentuk eritrosit mulai dari retikulosit sampai eritrosit yang matang. Pada pemeriksaan darah tepi baik apusan maupun tetes tebal terutama dijumpai parasit muda berbentuk cincin (ring form). Juga dijumpai gametosit dan pada kasus berat yang biasanya disertai komplikasi, dapat dijumpai bentuk skizon dan dapat menyerang sampai >20% eritrosit. Bentuk seksual/gametosit muncul dalam waktu 1 minggu dan dapat bertahan sampai beberapa bulan setelah sembuh. Tanda-tanda parasit malaria yang khas pada sediaan tipis, gametositnya berbentuk pisang dan terdapat bintik Maurer pada sel darah merah. Pada sediaan darah tebal dapat dijumpai gametosit bentuk pisang, banyak sekali bentuk cincin tanpa bentuk lain yang dewasa (star in the sky), terdapat balon merah di sisi luar gametosit.11

Tes serologis yang digunakan untuk diagnosis malaria adalah Indirect Fluorescent Antibody test (IFA), Indirect Hemaglutination test (IHA) dan Enzyme Linked Immuno Sorbent Assay (ELISA). Kegunaan tes

Syamsidah Lubis : Efikasi Gabungan Kinin – Doksisiklin Dibandingkan Dengan Kinin – Azithromycin Pada Pengobatan Malaria Falciparum Tanpa Komplikasi Pada Anak, 2010.

serologis untuk diagnosis malaria akut sangat terbatas, karena baru akan positif beberapa hari setelah parasit malaria ditemukan dalam darah. Jadi sampai saat ini tes serologi merupakan cara terbaik untuk studi epidemiologi.1

Teknik diagnostik lainnya adalah pemeriksaan Quantitative Buffy Coat (QBC), dengan menggunakan tabung kapiler dan pulasan jingga akridin kemudian diperiksa di bawah mikroskop fluoresens. Teknik mutakhir lainnya dengan menggunakan pelacak DNA probe untuk mendeteksi antigen. Pemeriksaan lain yang dapat dilakukan yaitu Malaquick test dan Parasight F.1

2.5. Pengobatan Malaria Falciparum tanpa komplikasi

Pasien dengan malaria sebaiknya segera ditangani karena infeksi malaria falciparum dapat berkembang menjadi infeksi yang berat dan menyebabkan kematian sedikitnya dalam 1-2 hari. Klorokuin masih merupakan pilihan pengobatan pada malaria falciparum pada daerah yang sensitif terhadap klorokuin.4,20 Namun berdasarkan pedoman WHO bila ditemukan resistensi plasmodium terhadap klorokuin di suatu daerah >25%, maka dianjurkan untuk tidak lagi menggunakan klorokuin sebagai antimalaria. Pada pasien malaria falciparum tanpa komplikasi dapat diberikan kinin secara oral dengan dosis 30 mg/kgBB/hari dalam 3 dosis selama 3-7 hari, yang dikombinasikan dengan obat antimalaria berupa:

Syamsidah Lubis : Efikasi Gabungan Kinin – Doksisiklin Dibandingkan Dengan Kinin – Azithromycin Pada Pengobatan Malaria Falciparum Tanpa Komplikasi Pada Anak, 2010.

doksisiklin 4 mg/kgBB/hari dibagi dua dosis selama 7 hari, tetrasiklin 25 mg/kgBB/hari empat kali sehari selama 7 hari atau klindamisin 20 mg/kgBB/hari dibagi tiga dosis selama 7 hari.4

Risiko resistensi terhadap obat antimalaria bervariasi, tergantung spesies dan jenis obat. Saat ini, P.falciparum sangat resisten terhadap klorokuin didapati pada hampir seluruh daerah yang terkena malaria.19 Oleh karena itu, World Health Organization merekomendasikan suatu kebijakan terapi bagi negara-negara yang telah didapati kasus P.falciparum resisten terhadap antimalaria monoterapi, seperti klorokuin, amodiakuin, atau sulfadoksin/pirimetamin, berupa terapi kombinasi yang mengandung derivat artemisinin atau yang disebut dengan Artemisinin-based Combination Therapies (ACT). Berikut ini merupakan beberapa ACT yang dapat dijadikan pilihan :9

. Pengobatan tersebut adalah Artemisin Based Combination Therapy (ACT). Kombinasi ACT berupa :

1. Artemeter + Lumefantrin 2. Artesunate + Amodiakuin

3. Artesunate + Sulfadoksin-Pirimetamin (pada daerah yang efikasi Sulfadoksin-Pirimetamin masih tinggi)

4. Artesunate + Meflokuin (pada daerah dengan transmisi rendah) 5. Amodiakuin + Sulfadoksin-Pirimetamin (pada daerah yang efikasi

Syamsidah Lubis : Efikasi Gabungan Kinin – Doksisiklin Dibandingkan Dengan Kinin – Azithromycin Pada Pengobatan Malaria Falciparum Tanpa Komplikasi Pada Anak, 2010.

Apabila pola resistensi masih rendah dan belum terjadi multiresistensi, dan belum tersedianya obat golongan artemisin, dapat menggunakan obat standar yang dikombinasikan. Contoh kombinasi ini adalah sebagai berikut:

1. Kombinasi klorokuin + Sulfadoksin – Pirimetamin (SP) 2. Kombinasi SP + kina

3. Kombinasi klorokuin + Doksisiklin/Tetrasiklin 4. Kombinasi SP+ Doksisiklin/Tetrasiklin

5. Kina+ Doksisiklin/ Tetrasiklin 6. Kina + Klindamisin

Pemakaian obat-obat kombinasi ini juga harus dilakukan monitoring respon pengobatan sebab perkembangan resistensi terhadap obat malaria berlangsung cepat dan meluas.9

2.5.1. Kinin

Kinin adalah suatu derivat alkaloid dari kulit pohon Cinchona. Ada 4 alkaloid antimalaria yang dapat diturunkan dari kulit pohon ini, yaitu : kinin, kuinidin, kinkonin dan kinkinidin. Kinin merupakan bentuk L-stereoisomer dari kuinidin.20 Rumus bangun kinin dapat dilihat pada gambar 2.2.

Syamsidah Lubis : Efikasi Gabungan Kinin – Doksisiklin Dibandingkan Dengan Kinin – Azithromycin Pada Pengobatan Malaria Falciparum Tanpa Komplikasi Pada Anak, 2010.

Farmakokinetik

Kinin diabsorbsi baik jika diberikan secara oral maupun intramuskular. Absorbsi secara oral terutama terjadi di usus halus dan mencapai sekitar 80%, walaupun pada pasien diare. Setelah pemberian secara oral, kadar plasma mencapai maksimum dalam waktu 3-8 jam dan, setelah didistribusikan, menurun pada waktu paruh 11 jam terapi dihentikan. Distribusi kinin ke seluruh jaringan tubuh termasuk cairan serebrospinal, ASI dan plasenta. Farmakokinetik kinin dapat berubah sesuai dengan keparahan infeksi malaria.22 Waktu paruh obat pada orang sehat mencapai 11 jam, penderita malaria tanpa komplikasi mencapai 16 jam dan mencapai 18 jam pada penderita malaria berat. Metabolisme terjadi di hepar.23

Alkaloid kinkona dieksresikan terutama melalui urin dalam bentuk metabolit hidroksi, dan sebagian kecil melalui tinja, getah lambung, empedu dan air liur. Ekskresi lengkap terjadi dalam 24 jam. Ekskresi dalam urin yang asam 2 kali lebih cepat dibandingkan dalam urin alkali.24 Gambar 2.2. Rumus bangun kinin2

Syamsidah Lubis : Efikasi Gabungan Kinin – Doksisiklin Dibandingkan Dengan Kinin – Azithromycin Pada Pengobatan Malaria Falciparum Tanpa Komplikasi Pada Anak, 2010.

Farmakodinamik

Kinin beraksi terutama melawan parasit malaria bentuk eritrositik aseksual dan memiliki efek minimal terhadap parasit di hepar.22 Seperti antimalaria lainnya, kinin juga membunuh bentuk seksual P.vivax, P.malariae dan P. ovale, namun tidak membunuh bentuk gametosit dewasa P.falciparum. Kinin juga tidak membunuh parasit malaria bentuk preeritrositik. Mekanisme aksi kinin sebagai antimalaria yaitu melalui inhibisi detoksifikasi haem parasit dalam vakuola makanan, namun mekanismenya tidak jelas diketahui.2

Pemberian kinin secara oral untuk mempertahankan konsentrasi terapeutik diberikan selama 5-7 hari. Terutama untuk pengobatan malaria falciparum resisten banyak obat, skizontosidal kerja lambat, seperti sulfonamid atau tetrasiklin, dapat diberikan bersamaan untuk meningkatkan efikasi kinin.22

2.5.2. Doksisiklin

Doksisiklin adalah turunan dari tetrasiklin yang mempunyai aktivitas yang hampir sama. Perbedaannya dimana doksisiklin diabsorbsi lebih baik dan mempunyai waktu paruh yang lama. Rumus bangun doksisiklin dapat dilihat pada gambar 2.3

Syamsidah Lubis : Efikasi Gabungan Kinin – Doksisiklin Dibandingkan Dengan Kinin – Azithromycin Pada Pengobatan Malaria Falciparum Tanpa Komplikasi Pada Anak, 2010.

Gambar 2.3. Rumus bangun doksisiklin. 25 Farmakokinetik

Doksisiklin diabsorbsi sempurna melalui saluran cerna dan absorbsinya tidak dipengaruhi oleh adanya makanan. Konsentrasi puncak plasma terjadi 2 jam setelah pemberian. 80-95% berikatan dengan protein dan mempunyai waktu paruh 10-24 jam.2 Suatu studi mendapatkan waktu paruh doksisiklin pada orang sehat adalah 14-24 jam.26 Distribusinya keseluruh jaringan tubuh dan cairan kecuali cairan serebrospinal. Pada pasien dengan fungsi ginjal yang normal, 40% doksisiklin diekskresikan keluar melalui urin, akan tetapi kebanyakan diekskresikan melalui feses.2

Farmakodinamik

Doksisiklin bersifat bakteriostatik dengan menginhibisi síntesis protein yang berikatan dengan ribosom 30s dan menghalangi masuknya komplek tRNA-asam amino pada lokasi asam amino.24,27 Doksisiklin dapat digunakan sebagai profilaksis malaria di daerah yang resisten terhadap klorokuin dan atau sulfadoksin pirimetamin.24

Syamsidah Lubis : Efikasi Gabungan Kinin – Doksisiklin Dibandingkan Dengan Kinin – Azithromycin Pada Pengobatan Malaria Falciparum Tanpa Komplikasi Pada Anak, 2010.

2.5.3. Azitromisin

Antimikroba golongan makrolida juga menunjukkan aktivitas sebagai antimalaria,28 dan golongan ini aman bagi ibu hamil dan anak-anak. Azitromisin (gambar 2.4.), merupakan antimalaria golongan makrolida yang sangat poten.29

Gambar 2.4. Rumus bangun azitromisin30 Farmakokinetik

Azitromisin jka diberikan secara oral diabsorpsi secara cepat dan didistribusikan ke seluruh tubuh kecuali ke otak dan cairan serebrospinal. Azitromisin sebaiknya tidak diberikan bersamaan dengan makanan. Obat ini memiliki farmakokinetik yang unik karena distribusi terjadi secara luas dan tingginya konsentrasi obat di dalam sel (terutama fagosit), sehingga didapati konsentrasi di jaringan atau sekresi dibandingkan konsentrasi dalam serum.

Syamsidah Lubis : Efikasi Gabungan Kinin – Doksisiklin Dibandingkan Dengan Kinin – Azithromycin Pada Pengobatan Malaria Falciparum Tanpa Komplikasi Pada Anak, 2010.

Azitromisin mengalami metabolisme di hati untuk menginaktivasi metabolit, namun kebanyakan diekskresi melalui empedu. hanya 12% obat yang dieksresikan melalui urine. Waktu paruh mencapai 40-68 jam, dapat memanjang karena pengambilan dan pengikatan yang luas dari jaringan.22

Farmakodinamik

Antibiotika makrolida merupakan bakteriostatik yang menghambat sintesis protein dengan mengikat secara reversibel subunit ribosom mikroorganisme yang sensitif.22 Azitromisin merupakan skizontosidal darah yang efisien namun mempunyai kerja yang relatif lambat.16 Data in vitro melaporkan, azitromisin memiliki kemampuan klinis bila digunakan sebagai kombinasi dengan obat anti malaria lain.30

Syamsidah Lubis : Efikasi Gabungan Kinin – Doksisiklin Dibandingkan Dengan Kinin – Azithromycin Pada Pengobatan Malaria Falciparum Tanpa Komplikasi Pada Anak, 2010.

2.6. Kerangka Konseptual

: yang diamati dalam penelitian Gambar 2.5. Kerangka konseptual

vivax ovale malariae

- bentuk cincin - gametosit

- Quantitative buffy coat method - PCR

- Malaquick test - Parasight F

Berat _{Tanpa komplikasi}

Pengobatan Resistensi (klorokuin)

Alternatif

WHO: artesunate- amodiakuin

Lini pertama - artesunate - klindamisin

- kinin-klindamisin

Parasitemia H-0, 2, 7, 28 MALARIA

Efek samping Efikasi

- Apusan darah tepi

- kinin-doksisiklin - kinin-azitromisin

Syamsidah Lubis : Efikasi Gabungan Kinin – Doksisiklin Dibandingkan Dengan Kinin – Azithromycin Pada Pengobatan Malaria Falciparum Tanpa Komplikasi Pada Anak, 2010.

BAB 3. METODOLOGI

3.1. Desain

Penelitian ini bersifat uji klinis acak terbuka, untuk membandingkan kesembuhan kombinasi doksisiklin (KD) dengan kombinasi kinin-azithromycin (KA) sebagai alternatif dalam pengobatan malaria falciparum tanpa komplikasi.

3.2. Tempat dan Waktu

Penelitian dilakukan di Sekolah Dasar hingga Sekolah Menengah Umum di Kecamatan Gunung Baringin, Tanjung Julu, Purba, Adian Jior, Gunung Manaon, Pagarantonga, Panyabungan Jae, Kabupaten Mandailing Natal, Propinsi Sumatera Utara pada bulan Juli hingga Agustus 2007.

3.3. Populasi Penelitian

Populasi target adalah anak Sekolah Dasar hingga Sekolah Menengah Umum yang berusia 8 sampai 18 tahun yang menderita malaria. Populasi terjangkau adalah anak Sekolah Dasar hingga Sekolah Menengah Umum yang berusia 8 sampai 18 tahun yang menderita malaria falciparum di 7 sekolah Kabupaten Mandailing Natal. Sampel adalah populasi terjangkau yang memenuhi kriteria inklusi dan eksklusi.

Syamsidah Lubis : Efikasi Gabungan Kinin – Doksisiklin Dibandingkan Dengan Kinin – Azithromycin Pada Pengobatan Malaria Falciparum Tanpa Komplikasi Pada Anak, 2010.

3.4. Perkiraan Besar Sampel

Besar sampel dihitung dengan menggunakan rumus untuk uji hipotesis terhadap 2 proporsi, yaitu sebagai berikut:30

( z √2PQ + z √ P1Q1 + P2Q2 )2

n1=n2=

( P1 – P2 )2

n1 = jumlah subyek yang masuk dalam kelompok I n2 = jumlah subyek yang masuk dalam kelompok II P1 = proporsi sembuh untuk kelompok I

P2 = proporsi sembuh untuk kelompok II P = proporsi = ½ (P1+P2)

Q= 1-P

Pada penelitian ini ditetapkan = 0,05 (interval kepercayaan 95%) dan = 0,2 (power 80%). Perbedaan sembuh yang diharapkan adalah 0,06 maka:

P1 = 0,93 dan P2 = 0,99 P = ½ (0,93+0,99) = 0,96 Q = 1-0,96 = 0,04

Dengan memakai rumus di atas maka diperoleh jumlah sampel untuk masing-masing kelompok adalah 125 orang.

Syamsidah Lubis : Efikasi Gabungan Kinin – Doksisiklin Dibandingkan Dengan Kinin – Azithromycin Pada Pengobatan Malaria Falciparum Tanpa Komplikasi Pada Anak, 2010.

3.5. Kriteria Penelitian 3.5.1. Kriteria Inklusi

1. Penderita malaria berusia antara 8 sampai 18 tahun yang bersedia mengikuti penelitian, dibuktikan dengan mengisi surat persetujuan dari orang tua

2. Dijumpai P. falciparum pada pemeriksaan apusan darah tepi 3. Tidak mendapat obat anti malaria dalam satu bulan terakhir 4. Subjek penelitian tinggal di lokasi penelitian

3.5.2. Kriteria eksklusi

1. Tidak dapat mengikuti penelitian sampai akhir 2. Penderita malaria berat

3. Tidak teratur atau menolak minum obat

4. Dijumpai infeksi gabungan (mixed infection) dengan plasmodium lainnya.

3.6. Persetujuan/Informed Consent

Semua subyek penelitian akan diminta persetujuan dari orang tua setelah dilakukan penjelasan terlebih dahulu mengenai kondisi penyakit yang dialami, pengobatan yang diberikan dan efek samping pengobatan. Lembar Persetujuan Setelah Penjelasan (PSP) dan lembar penjelasan sebagaimana terlampir dalam tesis ini.

Syamsidah Lubis : Efikasi Gabungan Kinin – Doksisiklin Dibandingkan Dengan Kinin – Azithromycin Pada Pengobatan Malaria Falciparum Tanpa Komplikasi Pada Anak, 2010.

3.7. Etika Penelitian

Penelitian ini disetujui oleh Komite Etik Penelitian Bidang Kesehatan Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara.

3.8. Cara Kerja dan Alur Penelitian

Pemeriksaan apusan darah tepi tipis dan tebal dilakukan pada siswa yang berusia 8 sampai 18 tahun yang diduga menderita malaria, yang sebelumnya telah dilakukan pengisian lembar PSP, melakukan anamnesis dan pemeriksaan fisik. Pemeriksaan apusan darah tepi diwarnai dengan pewarnaan giemsa sesuai prosedur dan dibaca oleh tenaga laboratorium yang terlatih. Bila ditemukan P. falciparum pada pemeriksaan apusan darah tepi maka anak tersebut dimasukkan dalam sampel kemudian dihitung jumlah parasitnya. Parasit aseksual dihitung dalam 200 sel darah putih.

Sampel yang memenuhi kriteria kemudian dibagi menjadi dua kelompok secara random sederhana dengan memasukkan kelompok ganjil sebagai kelompok I dan kelompok genap sebagai kelompok II. Kedua kelompok sampel diberikan pengobatan dengan dosis sesuai yang tertera dalam Tabel 3.1. Semua obat anti malaria diberikan sesudah makan. Jika anak muntah dalam 15 menit setelah pemberian obat, dosis yang sama diberikan kembali.

Syamsidah Lubis : Efikasi Gabungan Kinin – Doksisiklin Dibandingkan Dengan Kinin – Azithromycin Pada Pengobatan Malaria Falciparum Tanpa Komplikasi Pada Anak, 2010.

Tabel 3.1. Dosis obat pada kedua kelompok sampel penelitian Kelompok Jenis Obat Hari

1 2 3 4 5-7

I. KD Kinin 10 mg/kgbb/hari terbagi 3 dosis

5 mg/kgbb/ hari terbagi 3 dosis Doksisiklin 2 mg/kgbb/hari

sekali sehari II. KA Kinin 10 mg/kgbb/hari

terbagi 3 dosis

5 mg/kgbb/ hari terbagi 3 dosis Azitromisin 10 mg/kgbb/hari

Sekali sehari

Selama penelitian, dilakukan pencatatan rutin terhadap tanda dan gejala malaria, riwayat obat-obatan yang pernah dikonsumsi dan efek samping pengobatan. Pemeriksaan fisik dan apusan darah tepi ulangan dilakukan pada hari ke-2,7 dan 28. Sampel ditimbang dan dinilai berat badan dengan menggunakan timbangan merek Camry (sensitivitas 0,1 kg) dan tinggi badan diukur dengan pengukur tinggi merek stature metre 2M (sensitivitas 0,5 cm). Status nutrisi dihitung dengan teknik antropometri standar berdasarkan CDC NCHS-WHO.

Syamsidah Lubis : Efikasi Gabungan Kinin – Doksisiklin Dibandingkan Dengan Kinin – Azithromycin Pada Pengobatan Malaria Falciparum Tanpa Komplikasi Pada Anak, 2010.

3.9. Identifikasi Variabel

Variabel bebas Skala

Jenis obat nominal

Variabel tergantung Skala

Parasitemia ordinal

Pusing nominal

Tinitus nominal

Muntah nominal

3.10. Definisi Operasional

1. Infeksi malaria falciparum ditetapkan apabila di dalam pemeriksaan apusan darah tepi dijumpai P. falciparum.

2. Dikatakan sembuh bila dalam pemeriksaan apusan darah tepi penderita tidak ditemukan lagi P. falciparum

3. Malaria falciparum tanpa komplikasi adalah malaria yang tidak disertai dengan komplikasi apapun, seperti malaria serebral dengan kesadaran menurun, anemia berat (hemoglobin ≤ 5 g/dl), dehidrasi, gangguan asam basa (asidosis metabolik) dan gangguan elektrolit, hipoglikemia berat, gagal ginjal, edema paru akut, kegagalan sirkulasi, kecenderungan terjadinya perdarahan, hiperpireksia, hemoglobinuria, ikterus dan hiperparasitemia.

4. Efikasi adalah sejauh mana intervensi tertentu (obat) memberikan hasil yang menguntungkan pada keadaan ideal.

5. parasitemia adalah bila dijumpai adanya parasit malaria di darah dengan menghitung jumlah leukosit yang terinfeksi per 200

Syamsidah Lubis : Efikasi Gabungan Kinin – Doksisiklin Dibandingkan Dengan Kinin – Azithromycin Pada Pengobatan Malaria Falciparum Tanpa Komplikasi Pada Anak, 2010.

leukosit. Jumlah parasit dikategorikan menjadi 4 kelompok yaitu: <5 000/µL, 5 000-10 000/ µL, 10 000-15 000/ µL, >15 000/ µL.

3.11. Pengolahan dan Analisis Data

Data diolah dengan SPSS for WINDOWS 15 (SPSS Inc, Chicago). Analisis data untuk mengetahui hubungan obat antimalaria dengan jumlah parasit digunakan uji Wilcoxon signed-rank. Untuk melihat hubungan antara data karakteristik digunakan uji kai kuadrat. Uji dinyatakan bermakna bila P < 0,05.

Syamsidah Lubis : Efikasi Gabungan Kinin – Doksisiklin Dibandingkan Dengan Kinin – Azithromycin Pada Pengobatan Malaria Falciparum Tanpa Komplikasi Pada Anak, 2010.

BAB 4. HASIL

Didapat 250 orang anak yang memenuhi kriteria inklusi dan dibagi menjadi 2 kelompok secara randomisasi; kelompok pertama terdiri dari 125 anak yang mendapatkan kombinasi KD dan kelompok kedua mendapatkan kombinasi KA. Setelah pemberian obat, hanya 244 anak yang menyelesaikan penelitian sampai akhir (Gambar 4.1).

Gambar 4.1. Profil penelitian

Sampel masuk ke dalam penelitian (n=250)

Kinin-Azitromisin (n=125) Kinin-Doksisiklin

(n=125)

Drop out :

• tidak teratur meminum obat (n=1) • hilang dalam pengamatan (n=1)

Dianalisis lengkap (n=123) Dianalisis lengkap (n=121) Drop out :

• tidak teratur meminum obat (n=1) • hilang dalam pengamatan (n=3)

Syamsidah Lubis : Efikasi Gabungan Kinin – Doksisiklin Dibandingkan Dengan Kinin – Azithromycin Pada Pengobatan Malaria Falciparum Tanpa Komplikasi Pada Anak, 2010.

Distribusi dan karakteristik sampel ditunjukkan pada Tabel 4.1. Tidak ada perbedaan bermakna dalam hal jenis kelamin dan pendidikan orang tua pada kedua kelompok. Pemeriksaan fisik awal dilakukan pada kedua kelompok untuk mencari gejala klinis, seperti demam, pucat, hepatomegali, splenomegali dan parasitemia. Pucat dijumpai pada 11 orang anak (9.1%) pada kelompok kombinasi KA. Demam dan splenomegali dijumpai pada 3 orang anak (2.5%) pada kelompok kombinasi KA. Namun, gejala dan tanda klinis sedikit dijumpai pada kelompok kombinasi KD (tabel 4.2). Setelah diberikan pengobatan, dilakukan penilaian efek samping obat pada kedua kelompok (tabel 4.3). Tabel 4.1. Karakteristik sampel penelitian

Karakteristik Kinin-Doksisiklin n (%)

Kinin-Azitromisin n (%) Umur (tahun)

8 - 15 > 15 Jenis Kelamin Laki-laki Perempuan

Pendidikan Orang Tua SD SLTP SLTA Sarjana Status Gizi Gizi Kurang Gizi Sedang Gizi Normal Gizi Lebih 110 (89.4) 13 (10.6) 55 (44.7) 68 (55.3) 80 (65.0) 12 ( 9.8) 28 (22.8) 3 ( 2.4) 8 ( 6.5) 18 (14.6) 76 ( 61.8)

21 (17.1) 109 (90.0) 12 (9.9) 47 (38.8) 74 (61.2) 79 (65.3) 11( 9.1) 28 (23.1)

3 ( 2.5) 8 ( 8.3) 18 (14.9) 74 (61.2) 21 (17.4)

Syamsidah Lubis : Efikasi Gabungan Kinin – Doksisiklin Dibandingkan Dengan Kinin – Azithromycin Pada Pengobatan Malaria Falciparum Tanpa Komplikasi Pada Anak, 2010.

Tabel 4.2. Penilaian gejala awal sebelum pemberian obat Gejala Awal Kinin-Doksisiklin

n (%) Kinin-Azithromycin n (%) Demam Pucat Hepar Limpa Parasitemia < 5 000 / l

5 000 –10 000/ l 10 000 –15 000/ l 15 000 –20 000/ l

0 2 (1.6) 3 (2.4) 5 (4.1) 51 (41.5) 40 (32.5) 30 (24.4) 2 (1.6) 3 (2.5) 11 (9.1) 2 (1.7) 3 (2.5) 50 (41.3) 54 (44.6) 14 (11.6) 3 (2.5)

Tabel 4.3. Efek samping pemberian obat Efek Samping Kinin-Doksisiklin

n (%) Kinin-Azithromycin n (%) P Sakit kepala Tinitus Muntah 21 (17.1) 40 (32.5) 18 (14.6) 21 (17.4) 6 (5.0) 6 (5.0)

0.544 0.0001

0.009

Terdapat perbedaan bermakna pada pengamatan efek samping obat yaitu tinitus dan muntah pada kedua kelompok (P =0.0001 dan P=0.009) tetapi tidak bermakna pada sakit kepala. Pada kelompok yang mendapat kombinasi KD, ada 21 anak (17.1%) sakit kepala, 40 anak (32.5%) tinitus, 18 anak (14.6%) muntah.

Syamsidah Lubis : Efikasi Gabungan Kinin – Doksisiklin Dibandingkan Dengan Kinin – Azithromycin Pada Pengobatan Malaria Falciparum Tanpa Komplikasi Pada Anak, 2010.

Tabel 4.4. Perubahan parasitemia pada hari ke-2,7 dan 28

Pemeriksaan Darah Tepi

H0 H2 H7 H28

Kinin-Doksisiklin

Positif 123 (100%) 2 (1.62%) 0 0

Negatif 0 121(98.3%) 123(100%) 123(100%) Kinin-Azithromycin

Positif 121 (100%) 0 0 0

Negatif 0 121 (100%) 121(100%) 121(100%) Hasil uji Wilcoxon signed rank pada H0 dan H2 : P = 0.0001 ; H2 dan H7:

P = 0.157 pada kelompok KD.

Setelah pengamatan selama 28 hari, terdapat perbedaan yang bermakna pada hari ke-2 (P=0.0001), tetapi parasitemia masih ditemukan pada 2 orang anak (1.62%; P=0.157) pada kelompok KD. Sedangkan pada pengamatan hari ke-7 dan 28, parasitemia tidak dijumpai pada kedua kelompok ( tabel 4.4). Hal ini menunjukkan tidak dijumpainya rekrudensi pada kedua kelompok.

Syamsidah Lubis : Efikasi Gabungan Kinin – Doksisiklin Dibandingkan Dengan Kinin – Azithromycin Pada Pengobatan Malaria Falciparum Tanpa Komplikasi Pada Anak, 2010.

BAB 5. PEMBAHASAN

Masalah resistensi parasit terhadap obat antimalaria merupakan tantangan besar yang dihadapi dalam upaya pemberantasan malaria.8 Saat ini, P.falciparum sangat resisten terhadap klorokuin dijumpai pada kebanyakan daerah endemik malaria. Resistensi terhadap sulfadoksin-pirimetamin juga telah luas dijumpai dan bertambah dengan cepat. Resistensi terhadap meflokuin ditemukan di beberapa negara yang menggunakan terapi ini (seperti Thailand, Kamboja dan Vietnam) dan penyebarannya telah meningkat dalam 6 tahun terakhir ini.32

Strategi mencegah resistensi sebaiknya dimulai dengan memperbaki protokol pengobatan. Pengobatan yang diberikan haruslah mengikuti paradigma pengobatan dengan kombinasi obat dan harus merupakan pengobatan radikal. Oleh karena itu, kombinasi obat antimalaria yang baru sangat dibutuhkan dikarenakan resistensi banyak obat yang telah meningkat ini, dimana obat tersebut dapat menyembuhkan penderita tanpa memakan waktu lebih lama dari terapi standar yang ada.8 Pada studi ini, peneliti berkeinginan menemukan terapi alternatif kombinasi antimalaria jika terapi standar tidak tersedia.

Konsep pengobatan dengan kombinasi dari dua atau lebih obat

antimalaria adalah berdasarkan potensi sinergistik atau perbaikan efikasi

Syamsidah Lubis : Efikasi Gabungan Kinin – Doksisiklin Dibandingkan Dengan Kinin – Azithromycin Pada Pengobatan Malaria Falciparum Tanpa Komplikasi Pada Anak, 2010.

pengobatan, dan juga mencegah berkembangnya resistensi dari masing-masing obat kombinasi tersebut. Pengobatan kombinasi adalah penggunaan dua atau lebih obat antimalaria skizontosidal darah secara simultan dimana masing-masng obat mempunyai cara kerja yang independen dan mempunyai target biokimia yang berbeda pada parasit.9 Pada penelitian ini, peneliti ingin melihat angka kesembuhan terhadap penyakit malaria falciparum tanpa komplikasi pada anak dengan menggunakan obat kombinasi KD dan KA.

Kinin merupakan alkaloid kinkona yang telah digunakan sebagai antimalaria selama lebih dari 350 tahun. Berkembangnya resistensi P.falciparum terhadap monoterapi kinin terus terjadi walaupun lambat dan tidak lengkap dibandingkan antimalaria lainnya, seperti klorokuin, meflokuin dan sulfadoksin-pirimetamin.33 Pemberian kinin dengan dosis 25 mg/kgBB/hari dalam 5 hari efektif dalam penatalaksanaan malaria falciparum tanpa komplikasi pada anak pada pemantauan hari ke-14.34 Pemberian kinin selama 7 hari dapat mencapai efek terapi yang diharapkan.33 Pemberian kinin selama 7 hari di Francis didapati angka kesembuhan 96.3% pada pengobatan malaria falciparum tanpa komplikasi.35 Namun di daerah dengan penurunan sensitivitas terhadap kinin, dimana dengan pemberian monoterapi kinin selama 7 hari tidak menunjukkan hasil, maka dikombinasi dengan tetrasiklin /doksisiklin yang bekerja lambat untuk mendapatkan efek pengobatan yang baik.6,36 Suatu

Syamsidah Lubis : Efikasi Gabungan Kinin – Doksisiklin Dibandingkan Dengan Kinin – Azithromycin Pada Pengobatan Malaria Falciparum Tanpa Komplikasi Pada Anak, 2010.

studi menunjukkan timbulnya rekrudensi setelah pemberian monoterapi kinin selama 7 hari.37

Kombinasi kinin-doksisiklin direkomendasikan pada orang dewasa dengan malaria falciparum tanpa komplikasi di Thailand.38 Di daerah yang dapat dijumpai strain resisten banyak obat, pemberian terapi kinin dan tetrasiklin selama 7 hari, angka kesembuhan masih mencapai lebih dari 90% pada penderita malaria falciparum tanpa komplikasi.39-42 Suatu studi kombinasi kinin-doksisiklin didapati angka kesembuhan 91% dan dijumpai rekrudensi pada hari ke-21 (2 orang) dan hari ke-28 (1 orang).41 Keterbatasan dari kombinasi KD dimana tidak dapat diberikan pada anak <8 tahun dan wanita hamil.42Pada studi ini diberikan terapi kombinasi KD pada anak usia > 8 tahun dimana pada hari ke-2 masih dijumpai parasitemia namun tidak dijumpai rekrudensi pada hari ke-7 dan 28.

Azitromisin, digunakan secara luas, merupakan bentuk turunan dari antimikroba makrolida, telah menunjukkan aktivitas intrinsik membunuh P.falciparum secara invitro29 baik sebagai pengobatan maupun profilaksis.43-45 Secara umum, azitromisin bekerja lambat dalam pengobatan malaria falciparum, dan karena itu perlu dikombinasikan dengan obat dengan waktu kerja cepat sehingga menimbulkan efek yang menguntungkan. Terapi kombinasi ini diterima secara luas sebagai pendekatan penanganan malaria falciparum terbaik karena menimbulkan

Syamsidah Lubis : Efikasi Gabungan Kinin – Doksisiklin Dibandingkan Dengan Kinin – Azithromycin Pada Pengobatan Malaria Falciparum Tanpa Komplikasi Pada Anak, 2010.

respon klinis yang sangat baik dan memperlambat timbulnya resistensi terhadap antimalaria.46

Studi mengenai profilaksis menemukan bahwa azitromisin juga memiliki efikasi yang tinggi dalam mencegah terjadinya malaria vivax.47 Azitromisin menunjukkan sinergisme dengan klorokuin.28,46 dan kinin dalam pengobatan P.falciparum invitro.29 Pada studi yang menggunakan kombinasi dengan KA menunjukkan efikasi yang tinggi dalam pengobatan malaria falciparum tanpa komplikasi. Kombinasi KA ditoleransi dengan baik, kinin (30 mg /kg terbagi 3 dosis per hari) dan azitromisin (≥ 1 gram /hari) selama 3 hari, efektif bagi pengobatan malaria falciparum resisten multi obat.14 Studi di Thailand, pada orang dewasa penderita malaria falciparum tanpa komplikasi dengan pemberian kombinasi KA sebanyak 3 kali sehari, menunjukkan kombinasi ini aman dan manjur.30 Pada studi ini, peneliti mengkombinasikan kinin oral dengan dosis 10 mg/kgBB/hari terbagi 3 dosis selama 4 hari pertama dan dilanjutkan selama 3 hari dengan dosis 5 mg/kgBB/hari terbagi 3 dosis dikombinasikan dengan azitromisin menggunakan dosis 10 mg/kgBB/hari sekali sehari selama 3 hari pertama pada anak penderita malaria tanpa komplikasi. Hasilnya, angka kesembuhan mencapai 100% dan tidak dijumpai rekrudensi selama pemantauan 28 hari.

Dosis terapi kina sering menyebabkan kinkonisme yang tidak selalu memerlukan penghentian obat. Gejalanya mirip salisilismus yaitu tinitus,

Syamsidah Lubis : Efikasi Gabungan Kinin – Doksisiklin Dibandingkan Dengan Kinin – Azithromycin Pada Pengobatan Malaria Falciparum Tanpa Komplikasi Pada Anak, 2010.

sakit kepala, gangguan pendengaran, pandangan kabur, diare dan mual.24 Suatu penelitian pada 8 pasien dengan malaria falciparum tanpa komplikasi yang diterapi dengan kinin sulfat (600 mg setiap 8 jam selama 7 hari) dikombinasikan dengan doksisiklin (250 mg setiap 6 jam selama 7 hari), memperlihatkan konsentrasi kinin plasma lebih tinggi dua kali lipat dibanding yang hanya mendapat kinin monoterapi. 48 Pada umumnya (82%) penderita yang mendapat terapi kombinasi KD mengeluhkan beberapa efek samping seperti pusing, telinga berdenging, dan sakit perut.49 Suatu studi di Brazil mendapatkan efek samping dari kombinasi KD berupa sakit perut (41.4%), nausea (34.5%), sakit kepala (27.6%), astenia (27.6%) dan muntah (27.6%).50 Efek samping berupa kulit kemerahan setelah penggunaan azitromisin selama 4 minggu dikeluhkan pada 0.67% kasus.45 Efek samping yang lebih sering ditemukan dari penggunaan kombinasi KA adalah kinkonisme dan perubahan gelombang elektrokardiografi (EKG) dimana didapati perpanjangan interval QT.30 Kinkonisme, diartikan sebagai gejala yang berupa telinga berdenging (tinnitus) dan atau pusing, dikeluhkan oleh 97% sukarelawan. Pemberian kombinasi KA berhubungan dengan singkatnya terjadi kinkonisme.14

Pada studi ini, kami menemukan perbedaan efek samping yang bermakna pada kelompok KD, dimana tinnitus merupakan efek samping yang paling sering dikeluhkan oleh 40 anak (32.5%, P=0.0001) pada kelompok KD. Dua puluh satu anak (17.1%, P =0.544) yang mengeluhkan

Syamsidah Lubis : Efikasi Gabungan Kinin – Doksisiklin Dibandingkan Dengan Kinin – Azithromycin Pada Pengobatan Malaria Falciparum Tanpa Komplikasi Pada Anak, 2010.

sakit kepala dan 18 anak (14.6%, P =0.009) yang mengeluhkan muntah pada kelompok KD. Pada kelompok kinin-Azitromisin, ada 6 anak (5%) mengeluhkan tinnitus dan 21 anak (17.4 %) dan 6 anak yang mengeluhkan muntah (5%).

Syamsidah Lubis : Efikasi Gabungan Kinin – Doksisiklin Dibandingkan Dengan Kinin – Azithromycin Pada Pengobatan Malaria Falciparum Tanpa Komplikasi Pada Anak, 2010.

BAB 6. KESIMPULAN DAN SARAN

6.1. Kesimpulan

Hasil penelitian ini menunjukkan tidak ada perbedaan angka kesembuhan pada pada anak yang menerima kombinasi KD maupun kombinasi KA pada pengobatan malaria falciparum tanpa komplikasi, sehingga kombinasi kedua obat ini dapat dijadikan terapi alternatif, namun kelompok yang menerima KD mendapat efek samping yang lebih berat dibandingkan yang menerima kombinasi KA.

6.2. Saran

Bagi pemerintah Kabupaten Mandailing Natal khususnya Dinas Kesehatan setempat, hasil penelitian ini dapat dijadikan bahan pertimbangan sebagai terapi alternatif jika terdapat kendala dalam penggunaan terapi standar pada anak penderita malaria falciparum tanpa komplikasi. Dan perlu diadakannya sosialisasi kepada petugas-petugas kesehatan di kecamatan setempat mengenai manfaat pengobatan malaria falciparum tanpa komplikasi pada anak dikarenakan masih tingginya resistensi terhadap klorokuin.

Pemerintah setempat juga diharapkan dapat bekerjasama dengan masyarakat untuk memutus rantai penularan nyamuk oleh karena tingginya angka kejadian malaria di Kabupaten Mandailing Natal.

Syamsidah Lubis : Efikasi Gabungan Kinin – Doksisiklin Dibandingkan Dengan Kinin – Azithromycin Pada Pengobatan Malaria Falciparum Tanpa Komplikasi Pada Anak, 2010.

RINGKASAN

Malaria masih merupakan salah satu masalah kesehatan masyarakat yang dapat mempengaruhi angka kematian bayi, anak balita dan ibu hamil. Malaria yang didapat dari daerah yang diketahui P.falciparum resisten terhadap klorokuin ataupun daerah yang sensitivitas terhadap klorokuinnya diragukan harus diterapi dengan obat selain klorokuin. Sehingga, Di Indonesia lini pertama pengobatan malaria falciparum tanpa komplikasi adalah kombinasi artesunat-amodiakuin dengan lini kedua adalah kinin-doksisiklin atau tetrasiklin. Karena kombinasi artesunat ketersediannya terbatas sedangkan doksisiklin tidak dapat diberikan pada anak < 8 tahun maka diperlukan terapi alternatif dalam pengobatan malaria falciparum antara lain kombinasi kinin-azitromisin.

Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui apakah terdapat perbedaan kesembuhan antara kombinasi KD dengan kombinasi KA sebagai alternatif dalam pengobatan malaria falciparum tanpa komplikasi pada anak.

Uji klinis acak terbuka dilakukan di Sekolah Dasar hingga Sekolah Menengah Umum di Kecamatan Gunung Baringin, Tanjung Julu, Purba, Adian Jior, Gunung Manaon, Pagarantonga, Panyabungan Jae, Kabupaten Mandailing Natal, Propinsi Sumatera Utara pada bulan Juli hingga Agustus 2007.

Syamsidah Lubis : Efikasi Gabungan Kinin – Doksisiklin Dibandingkan Dengan Kinin – Azithromycin Pada Pengobatan Malaria Falciparum Tanpa Komplikasi Pada Anak, 2010.

Sampel penelitian adalah penderita malaria falciparum yang berusia antara 8 sampai 18 tahun yang ditetapkan dengan pemeriksaan apusan darah tepi dengan pewarnaan Giemsa sesuai prosedur dan dibaca oleh tenaga laboratorium yang terlatih, dengan terlebih dahulu mengisi lembar PSP, melakukan anamnesis dan pemeriksaan fisik pada sampel. Bila ditemukan P. falciparum maka anak tersebut dimasukkan dalam penelitian. Parasit aseksual dihitung dalam 200 sel darah putih. Sampel yang memenuhi kriteria kemudian dibagi menjadi dua kelompok secara acak sederhana, yaitu: kelompok pertama mendapat pengobatan kinin per oral selama 7 hari dengan dosis 10 mg/kgbb/hari terbagi 3 dosis selama 4 hari pertama dilanjutkan 5 mg/kgbb/hari terbagi 3 dosis selama 3 hari dan diberikan doksisiklin dengan dosis 2mg/kgBB/hari sekali sehari selama 7 hari, sedangkan kelompok kedua mendapat pengobatan kinin per oral selama 7 hari dengan dosis 10 mg/kgbb/hari terbagi 3 dosis selama 4 hari pertama dilanjutkan 5 mg/kgbb/hari terbagi 3 dosis selama 3 hari diberikan azitromisin per oral selama 3 hari pertama dengan dosis 10 mg/kgbb/hari sekali sehari. Semua obat antimalaria diberikan sesudah makan. Jika anak muntah dalam 15 menit setelah pemberian obat, dosis yang sama diberikan kembali.

Selama penelitian dilakukan pencatatan rutin terhadap tanda dan gejala malaria, riwayat obat-obatan yang pernah dikonsumsi dan efek 38

Syamsidah Lubis : Efikasi Gabungan Kinin – Doksisiklin Dibandingkan Dengan Kinin – Azithromycin Pada Pengobatan Malaria Falciparum Tanpa Komplikasi Pada Anak, 2010.

samping pengobatan. Pemeriksaan fisik dan apusan darah tepi ulangan dilakukan pada hari ke-2, 7 dan 28.

Dapat disimpulkan bahwa penggunaan kombinasi kinin-doksisiklin dan kombinasi kinin-azitromisin dapat digunakan sebagai pilihan alternatif untuk pengobatan malaria falciparum tanpa komplikasi pada anak, namun kombinasi kinin-doksisiklin memiliki efek samping yang lebih sering dibandingkan kelompok kombinasi kinin-azitromisin.

Syamsidah Lubis : Efikasi Gabungan Kinin – Doksisiklin Dibandingkan Dengan Kinin – Azithromycin Pada Pengobatan Malaria Falciparum Tanpa Komplikasi Pada Anak, 2010.

SUMMARY

Malaria is still a major health problem for children in tropical countries in the world. In areas with falciparum malaria resistant to chloroquin or areas with doubtful sensitivity of chloroquin must be treated with alternative drugs other than chloroquin. In Indonesia the first line treatment for malaria falciparum has changed with artesunat-amodiaquine combination and the second line treatment was quinine-doxycycline or tetracycline. Because artesunat combination therapy was not available and doxycycline not be given for children < 8 years so we needed to find the alternative drugs in treating falciparum malaria, such as combination of quinine-azithromycin.

The main purpose of this study is to compared the efficacy of quinine-doxycycline with quinine-azithromycin combinations as an alternative treatment of falciparum malaria without complication.

This was a randomized open label trial of elementary to high school students at subdistrict Gunung Baringin, Tanjung Julu, Purba, Adian Jior, Gunung Manaon, Pagarantonga, Panyabungan Jae, in district of Mandailing Natal, Sumatera Utara Province on July to August 2007.

Subjects of this study were children suffered from falciparum

malaria from 8 to 8 years old that confirmed with Giemsa’s thin and thick blood smear and was read by a well-trained analyst, after

inform consent obtained from sample, anamnesis and physical 41

Syamsidah Lubis : Efikasi Gabungan Kinin – Doksisiklin Dibandingkan Dengan Kinin – Azithromycin Pada Pengobatan Malaria Falciparum Tanpa Komplikasi Pada Anak, 2010.

examination had been done. If there was any P. falciparum then we include the child into the study. Asexual form of paracytes are counted from 200 white blood cells. Samples that eligible according the inclusion criteria then being divided with simple randomised into 2 groups. Group I received quinine orally for 7 days with dosage 10mg/KgBW/3 doses for the first 4 days continued with 5mg/kgBW/3 doses for 3 days combined with doxycyclin orally for 7 days with dosage 2mg/KgBW/daily and group II received quinine orally for 7 days with dosage 10mg/KgBW/3 doses for the first 4 days continued with 5mg/kgBW/3 doses for 3 days combined with azithromycin orally for the first 3 days with dosage 10mg/kgBW/daily. All anti malarial drugs were taken after meal. If a child vomited 15 minutes after the drug was given, we could repeat it with the same dose.

During study, we took routine note of sign and symptoms of malaria, history of medication taken and adverse effects of medication. Physical examination and repeated blood smear was done on days 2,7 and 28.

We concluded that combination of quinine-doxycyclin or combination of quinine-azithromycin can be considered as an alternative therapy for uncomplicated falciparum malaria, but combination of quinine-doxycycline have more serious adverse reactions than combination of quinine-azithromycin.

Syamsidah Lubis : Efikasi Gabungan Kinin – Doksisiklin Dibandingkan Dengan Kinin – Azithromycin Pada Pengobatan Malaria Falciparum Tanpa Komplikasi Pada Anak, 2010.

DAFTAR PUSTAKA

1. Ditjen pemberantasan penyakit menular dan penyehatan lingkungan departemen kesehatan RI. Pedoman tatalaksana kasus malaria di Indonesia: gebrak malaria. Jakarta: Bakti Husada; 2005. h.1-38

2. World Health Organization. Guidelines for the treatment of malaria. Geneva: WHO; 2006

3. Krause PJ. Malaria (Plasmodium). Dalam: Behrman ER, Kliegman MR, Jonson BH, penyunting. Nelson textbook of pediatrics. Edisi ke-17. Philadelphia: Saunders; 2004. h. 1139-43

4. Daily JP. Malaria. Dalam: Gershon AA, Hotez PJ, Katz SL, penyunting. Krugman’s infectious diseases of children. Edisi ke-11. Philadelphia: Mosby; 2004. h. 337-52

5. The millennium development goals report 2008. Diunduh

dari:

diakses November 2009

6. Ashley E, McGready R, Proux S, Nosten F. Malaria. Travel Medicine and Infectious disease. 2006;4:159-73

7. Azlin E, Batubara I, Dalimunthe W, Siregar C, Lubis B, Lubis M, et al. The effectiveness of chloroquine compared to fansidar in treating falciparum malaria. Paediatrica Indonesiana. 2004;44:17-20

8. Kremsner PG, Krishna S. Antimalarial combinations. Lancet. 2004;364:285-94

9. World Health Organization. Antimalarial drug combination therapy.Geneva:WHO;2001

10. Rasheed A, Saeed S. In vivo efficacy and safety of quinine-doxycycline combination in acute plasmodium falciparum malaria. Pak J Med Sci. 2008;24:684-8

11. Soedarmo SS, Garna H, Hadinegoro SR, Satari HI. Malaria. Dalam : Buku ajar infeksi & pediatrik tropis. Edisi ke-2. Jakarta: IDAI; 2008. h. 408-37

12. Centre for Disease Control and Prevention. Life cycle of malaria.

Diunduh dari:

13. Malaria. Dalam: Pickering LK, Baker CJ, Long SS, Mcmillan JA, penyunting. Red Book: 2006 report of the committee on infectious diseases. Edisi ke-27. United States of America: American Academy of Pediatrics; 2006. h. 435-41

14. Miller RS, Wongsrichanalai C, Buathong N, McDaniel P, Walsh DS, Knirsch C, et al. Effective treatment of uncomplicated plasmodium falciparum malaria with azithromycin-quinine combinations: A randomized, dose-ranging study. Am J Trop Med Hyg. 2006; 74(3):401-6

Syamsidah Lubis : Efikasi Gabungan Kinin – Doksisiklin Dibandingkan Dengan Kinin – Azithromycin Pada Pengobatan Malaria Falciparum Tanpa Komplikasi Pada Anak, 2010.

15. World Health Organization. Roll back malaria. Malaria control in complex emergencies: an inter-agency field handbook. Geneva: WHO; 2002

16. Andersen SL, Ager A, McGreevy P, Schuster BG, Wesche D, Kuschner R, et al. Activity of azithromycin as a blood schizontocide against rodent and human plasmodia in vivo. Am J Trop Med Hyg. 1995; 52(2):159-61

17. White NJ. Antimalarial drug resistance. JCI. 2004; 113(8):1084-92 18. Wilson CM. Plasmodium species (malaria). Dalam: Long SS,

Pickering LK, Prober CG, penyunting. Principles and practice of pediatric infectious disease. Edisi ke-2. Philadelphia: Churchill Livingstone; 2003. h. 1295-1301

19. Taylor TE, Strickland GT. Malaria. Dalam: Strickland GT, penyunting. Hunter’s tropical medicine and emerging infectious disease. Edisi ke-8. Philadelphia: W.B. Saunders Company; 2000. h. 614-43

20. Griffith KS, Lewis LS, Mali S, Parise ME. Treatment of malaria in the united states a systematic review. JAMA.2007;297:2264-77

21. Bosman A, Olumese P. Current trends in malaria treatment: artemisinin-based combination therapy. WHO. 2004; 112:h.1-2

22. Brunton L, Parker K, Blumenthal D, Buxton I. Goodman & gilman’s: manual of pharmacology and therapeutics. Edisi ke - 11. New York: McGraw Hill; 2008. h. 661-94

23. White NJ. Quinine pharmacokinetics and toxicity in cerebral and uncomplicated falciparum malaria. Am J Med. 1982; 73:564-72

24. Setiabudy R. Antimikroba lain. Dalam:. Sulistia GG, Setiabudi R, Suyatna FD, Purwantyastuti, Nafrialdi, penyunting. Farmakologi dan terapi. Edisi ke-4. Jakarta: Gaya Baru; 1995. h. 675-85

25. Anti malarial drugs: doxycycline. Diunduh dari

:

April tahun 2009

26. Newton PN, Chaulet JF, Brockman A, Chierakul W, Dandorp A, Ruangveerayuth R, et al. Pharmacokinetics of oral doxycycline during combination treatment of severe falciparum malaria. Antimicrob Agents Chemother. 2005;49:1622-5

27. Buck ML. Doxycycline for pediatric infections. Pharmacol Ther. 2003;9:312-25

28. Gingras BA, Jensen JB. Activity of azithromycin (CP-62,993) and erythromycin against chloroquine-resistant strains of plasmodium falciparum in vitro. Am J Trop Med Hyg.1992;47:378-82

29. Ohrt C, Willingmyre GD, Lee P, Knirsch C, Milhous W. Assessment of azithromycin in combination with other antimalarial drugs against plasmodium falciparum in vitro. Antimicrob Agents Chemother. 2002; 46(8):2518-24

Syamsidah Lubis : Efikasi Gabungan Kinin – Doksisiklin Dibandingkan Dengan Kinin – Azithromycin Pada Pengobatan Malaria Falciparum Tanpa Komplikasi Pada Anak, 2010.

30. Nakornchai S, Konthiang P. Activity of azithromycin or erythromycin in combination with antimalarial drugs against multidrug-resistant Plasmodium falciparum in vitro. Acta Tropica. 2006; 100:185-91

31. Madiyono B, Moeslichan S, Sastroasmoro S, Budiman I, Purwanti SH. Perkiraan besar sampel. Dalam: Sastroasmoro S, Ismael S. Dasar-dasar metodologi penelitian klinis. Edisi ke-2. Jakarta: Sagung Seto; 2002. h. 259-86

32. Nosten F, van Vugt M, Price R, Luxemburger C, Thway KL, Brockman A, et al. Effects of artesunate-mefloquine combination on incidence of Plasmodium falciparum malaria and mefloquine resistance in western Thailand: a prospective study. Lancet. 2000; 356:297-302

33. Pukrittayakamee S, Wanwimolruk S, Stepniewska K, Jantra A, Huyakorn S, Looareesuwan S, et al. Quinine pharmacokinetic-pharmacodynamic relationships in uncomplicated falciparum malaria. Antimicrob Agents Chemother. 2003; 47:3458-63

34. Jouan ML, Jullien V, Tetanye E, Tran A, Rey E, Treluyer JM, et al. Quinine pharmacokinetics and pharmacodynamics in children with malaria caused by plasmodium falciparum. Antimicrob Agents Chemother.2005;49:3658-62

35. Parola P, Ranque S, Badiaga S, Niang M, Blin O, Charbit JJ, et al. Controlled trial of 3 day quinine-clindamycin treatment versus 7 day quinine treatment for adult travelers with uncomplicated falciparum malaria imported from the tropics. Antimicrob Agents Chemother. 2001;45:932-5

36. Tjitra E, Suprianto S, Currie BJ, Morris PS, Saunders JR, et al. Therapy of uncomplicated falciparum malaria: a randomized trial comparing artesunate plus sulfadoxine-pyrimethamine versus sulfadoxine-pyrimethamine alone in irian jaya, Indonesia. Am J Trop Med Hyg.2001;65:309-17

37. Vries PJ, Bich NN, Thien HV, Hung LN, Anh TK, Kager PA, et al. Combination of artemisin and quinine for uncomplicated falciparum malaria: efficacy and pharmacodynamics.Antimicrob Agents Chemother.2000;44:1302-8

38. Looareesuwan S, Wilairatana P, Chokejindachai W, Viriyavejakul P, Krudsood S, Singhasivanon P. Research on new antimalarial drugs and the use of drugs in combination at the Bangkok Hospital for tropical diseases. Southeast Asian J Trop Med Public Health.1998;29:344-54

39. Looareesuwan S, Wilairatana P, Vanijanonta S, Kyle D, Webster K. Efficacy of quinine-tetracycline for acute uncomplicated falciparum malaria in Thailand. Lancet. 1992; i:367-70

40. Nontprasert A, Pukrittayakamee S, Kyle DE, Vanijanonta S, White NJ. Antimalarial activity and interactions between quinine, dihydroquinine,

Syamsidah Lubis : Efikasi Gabungan Kinin – Doksisiklin Dibandingkan Dengan Kinin – Azithromycin Pada Pengobatan Malaria Falciparum Tanpa Komplikasi Pada Anak, 2010.

and 3-hydroxyquinine against P.falciparum in vitro. Trans R Soc Trop Med Hyg. 1996; 90:553-5

41. Metzger W, Mordmuller B, Graninger W, Bienzle U, Kremsner PG. High efficacy of short term quinine antibiotic combinations for treating adult malaria patients in an area in which malaria is hyperendemic. Antimicrob Agents Chemother.1995;39:245-6

42. Pukrittayakamee S, Chantra A, Vanijanonta S, Clemens R, Looareesuwan S, White NJ. Therapeutic responses to quinine and clindamycine in multidrug resistant falciparum malaria. Antimicrob Agents Chemother.2000;44:2392-8

43. Anderson SL, Berman J, Kuschner R, Wesche D, Magil A, Wellde B, et al. Prophylaxis of plasmodium falciparum malaria with azithromycin administered to volunteers. Annals of Internal Medicine. 1995;123:771-3

44. Andersen SL, Oloo AJ, Gordon Dm, Ragama OB, Aleman GM, Berman JD, et al. Successful double-blinded, randomized, placebo-controlled field trial of azithromycin and doxycycline as prophylaxis for malaria in western Kenya. Clin Infect Dis. 1998; 26(1):146-50

45. Taylor WR, Richie TL, Fryauff DJ, Ohrt C, Picarima H, Tang D, et al. Tolerability of azithromycin as malaria prophylaxis in adults in northeast Papua, Indonesia. Antimicrob Agents Chemother. 2003; 47(7):2199-2203

46. Dunne MR, Singh N, Shukla M, Valecha N, Bhattacharyya PC, Patel K, et al. A multicenter study of azithromycin, alone, and in combination with chloroquine, for the treatment of acute uncomplicated Plasmodium falciparum malaria in India. JID. 2005; 191:1582-8

47. Heppner DG Jr, Walsh DS, Uthaimongkol N, Tang DB, Tulyayon S, Permpanich B, et al. Randomized, controlled double-blind trial of daily oral azithromycin in adults for the prophylaxis of Plasmodium vivax malaria in western Thailand. Am J Trop Med Hyg. 2005; 73:842-9d 48. Karbwang J, Bangchang KN, Thanavibul A, Wattanakoon Y,

Harinasuta T. Quinine toxicity when given with tetracycline/ doxycycline and mefloquine. Southeast Asian J Trop Med Public Health.1994;25(2):397-400

49. Duarte EC, Fontes CJ, Theresa W, Gyorkos, Abrahamowicz M. Randomized controlled trial of artesunate plus tetracycline versus standard treatment (quinine plus tetracycline) for uncomplicated plasmodium falciparum malaria in Brazil. Am J Trop Med Hyg. 1996; 54:197-202

50. Alecrim MG, Lacerda MV, Mouraq MP, Alecrim WD, Padilha A, Cardoso BS, et al. Succesful treatment of plasmodium falciparum malaria with a six-dose regimen of arthemeter-lumefantrine versus quinine-doxycycline in the western Amazon region of Brazil. Am J Trop Med Hyg. 2006; 74:20-5

Syamsidah Lubis : Efikasi Gabungan Kinin – Doksisiklin Dibandingkan Dengan Kinin – Azithromycin Pada Pengobatan Malaria Falciparum Tanpa Komplikasi Pada Anak, 2010.

Lampiran 1

Dengan ini saya / orang tua dari :

Nama : ...

LEMBAR PERSETUJUAN SETELAH PENJELASAN (PSP)

Jenis kelamin: LK / PR

Umur : ...Tahun ...Bulan Alamat : ...

Desa ...Kecamatan ...

Setelah mempelajari dan mendapat penjelasan yang sejelas-jelasnya mengenai penelitian dengan judul ‘Kombinasi kinin-doksisiklin dibandingkan dengan kinin-azitromisin pada pengobatan malaria falciparum tanpa komplikasi pada anak.

Setelah mengetahui dan menyadari sepenuhnya risiko yang mungkin terjadi, dengan ini saya menyatakan bahwa saya mengijinkan dengan rela saya / anak saya menjadi subjek penelitian tersebut dengan catatan sewaktu-waktu bisa mengundurkan diri apabila merasa tidak mampu untuk mengikuti penelitian ini.

Demikian pernyataan ini diperbuat dengan sebenarnya dengan penuh kesadaran dan tanpa paksaan dari siapapun juga.

Panyabungan, ...2007 Yang membuat pernyataan

(...)

Saksi :

Kepala Desa / Kepala Puskesmas Peneliti

Syamsidah Lubis : Efikasi Gabungan Kinin – Doksisiklin Dibandingkan Dengan Kinin – Azithromycin Pada Pengobatan Malaria Falciparum Tanpa Komplikasi Pada Anak, 2010.

Lampiran 2

LEMBAR PENJELASAN

Penjelasan kepada orang tua subyek diberikan secara lisan dan dilakukan anamnesis / wawancara dengan keterangan sebagai berikut:

” Bapak/Ibu, pertama saya akan menjelaskan tentang penyakit malaria. Malaria adalah penyakit infeksi yang disebabkan oleh parasit yang ditularkan melalui nyamuk anopheles. Malaria seringkali diawali oleh demam, menggigil, berkeringat, pucat, dan gejala lainnya. Malaria sering diderita oleh penduduk di daerah endemis malaria seperti daerah bapak/ibu. Anak-anak juga dapat terjangkit malaria seperti orang dewasa, namun gejala yang ditimbulkan biasanya lebih berat dan sering menyebabkan ketidakhadiran anak di sekolah, serta mengganggu kegiatan dan perilaku anak di rumah sehari-hari. Bapak/ibu, setelah saya dapat mengetahui anak bapak/ibu menderita malaria dari pemeriksaan darah tepi, dengan persetujuan / kesediaan bapak/ibu akan kami beri obat yang dapat memusnahkan parasit malaria di dalam tubuhnya, sehingga kita harapkan anak bapak/ibu dapat melakukan kegiatan di sekolah dan di rumah dengan baik tanpa ada gangguan akibat malaria. Anak bapak/ibu akan saya beri dua jenis obat. Obat pertama dan kedua ada 2 jenis obat. Obat pertama diberikan dua jenis obat yang diminum selama 7 hari .Obat kedua diberikan dua jenis obat, obat pertama diberikan selama 7 hari dan obat kedua diberikan selama 3 hari pertama. Saya akan melakukan pemantauan jumlah parasit malaria dari pemeriksaan darah tepi anak bapak/ibu pada hari 2, 7 dan 28 setelah meminum obat untuk melihat kesembuhan. Dan saya akan mengambil data yang berhubungan dengan pemberian obat yang kami berikan dengan kesembuhan anak bapak/ibu dari malaria.”

Syamsidah Lubis : Efikasi Gabungan Kinin – Doksisiklin Dibandingkan Dengan Kinin – Azithromycin Pada Pengobatan Malaria Falciparum Tanpa Komplikasi Pada Anak, 2010.

Demikian penjelasan yang dapat saya sampaikan kepada orang tua pasien agar mengerti tindakan apa yang akan dilakukan dan apa manfaatnya.

Medan, 2007 Peneliti,

Syamsidah Lubis : Efikasi Gabungan Kinin – Doksisiklin Dibandingkan Dengan Kinin – Azithromycin Pada Pengobatan Malaria Falciparum Tanpa Komplikasi Pada Anak, 2010.

Lampiran 3

KOMBINASI KININ-DOKSISIKLIN DIBANDINGKAN DENGAN KOMBINASI KININ-AZITROMISIN PADA PENGOBATAN

LEMBAR KUESIONER

MALARIA FALCIPARUM TANPA KOMPLIKASI PADA ANAK

Nomor urut pemeriksaan : ... Puskesmas : ………. Desa : ... Kecamatan : ... Tanggal : ... Pewawancara : ...

Nama lengkap : ... Jenis kelamin : LK / PR

Umur : ...Tahun ...Bulan Anak ke : ... dari...bersaudara Sekolah / kelas : ... Alamat : Desa ...Kecamatan

... Pekerjaan orang tua ( ) Petani

( ) Wiraswasta ( ) Pegawai Negeri

( ) Lain-lain ... Penghasilan orangtua : Rp.../bulan Tingkat pendidikan / orangtua : AYAH IBU

( ) ( ) Tidak sekolah ( ) ( ) Sekolah Dasar ( ) ( ) SLTP

( ) ( ) SLTA

( ) ( ) Perguruan Tinggi

Apakah ada makan obat anti malaria dalam 1 bulan terakhir ? ( ) Ya

Syamsidah Lubis : Efikasi Gabungan Kinin – Doksisiklin Dibandingkan Dengan Kinin – Azithromycin Pada Pengobatan Malaria Falciparum Tanpa Komplikasi Pada Anak, 2010.

KELUHAN PENDERITA

NO KELUHAN H0 H2 H7 H28

1 Demam

2 Pusing

3 Menggigil

4 Pusing

5 Mual

6 Nyeri epigastrium

7 Muntah

8 Mencret

9 Pucat

Syamsidah Lubis : Efikasi Gabungan Kinin – Doksisiklin Dibandingkan Dengan Kinin – Azithromycin Pada Pengobatan Malaria Falciparum Tanpa Komplikasi Pada Anak, 2010.

PEMERIKSAAN FISIK / LABORATORIUM

NO VARIABEL H0 H2 H7 H28

1 Berat Badan

2 Tinggi Badan

3 Frekuensi Jantung 4 Frekuensi

Pernafasan 5 Suhu Tubuh

6 Hepar ... cm bac kanan

... cm bac kanan

7 Limpa Schuffner... ... Hacket... ...

Schuffner.. ... Hacket... ...

8 Plasmodium falciparum 9 Parasitemia

Syamsidah Lubis : Efikasi Gabungan Kinin – Doksisiklin Dibandingkan Dengan Kinin – Azithromycin Pada Pengobatan Malaria Falciparum Tanpa Komplikasi Pada Anak, 2010.

Lampiran 4

Syamsidah Lubis : Efikasi Gabungan Kinin – Doksisiklin Dibandingkan Dengan Kinin – Azithromycin Pada Pengobatan Malaria Falciparum Tanpa Komplikasi Pada Anak, 2010.

Demikian penjelasan yang dapat saya sampaikan kepada orang tua pasien agar mengerti tindakan apa yang akan dilakukan dan apa manfaatnya.

Medan, 2007 Peneliti,

Syamsidah Lubis : Efikasi Gabungan Kinin – Doksisiklin Dibandingkan Dengan Kinin – Azithromycin Pada Pengobatan Malaria Falciparum Tanpa Komplikasi Pada Anak, 2010.

Lampiran 3

KOMBINASI KININ-DOKSISIKLIN DIBANDINGKAN DENGAN KOMBINASI KININ-AZITROMISIN PADA PENGOBATAN

LEMBAR KUESIONER

MALARIA FALCIPARUM TANPA KOMPLIKASI PADA ANAK

Nomor urut pemeriksaan : ...

Puskesmas : ……….

Desa : ... Kecamatan : ... Tanggal : ... Pewawancara : ...

Nama lengkap : ... Jenis kelamin : LK / PR

Umur : ...Tahun ...Bulan Anak ke : ... dari...bersaudara Sekolah / kelas : ... Alamat : Desa ...Kecamatan

... Pekerjaan orang tua ( ) Petani

( ) Wiraswasta ( ) Pegawai Negeri

( ) Lain-lain ... Penghasilan orangtua : Rp.../bulan Tingkat pendidikan / orangtua : AYAH IBU

( ) ( ) Tidak sekolah ( ) ( ) Sekolah Dasar ( ) ( ) SLTP

( ) ( ) SLTA

( ) ( ) Perguruan Tinggi

Apakah ada makan obat anti malaria dalam 1 bulan terakhir ? ( ) Ya

Syamsidah Lubis : Efikasi Gabungan Kinin – Doksisiklin Dibandingkan Dengan Kinin – Azithromycin Pada Pengobatan Malaria Falciparum Tanpa Komplikasi Pada Anak, 2010.

KELUHAN PENDERITA

NO KELUHAN H0 H2 H7 H28

1 Demam

2 Pusing

3 Menggigil

4 Pusing

5 Mual

6 Nyeri epigastrium

7 Muntah

8 Mencret

9 Pucat

Syamsidah Lubis : Efikasi Gabungan Kinin – Doksisiklin Dibandingkan Dengan Kinin – Azithromycin Pada Pengobatan Malaria Falciparum Tanpa Komplikasi Pada Anak, 2010.

NO VARIABEL H0 H2 H7 H28

1 Berat Badan

2 Tinggi Badan

3 Frekuensi Jantung 4 Frekuensi

Pernafasan 5 Suhu Tubuh

6 Hepar ... cm bac kanan

... cm bac kanan

7 Limpa Schuffner... ... Hacket... ...

Schuffner.. ... Hacket... ...

8 Plasmodium falciparum 9 Parasitemia

Syamsidah Lubis : Efikasi Gabungan Kinin – Doksisiklin Dibandingkan Dengan Kinin – Azithromycin Pada Pengobatan Malaria Falciparum Tanpa Komplikasi Pada Anak, 2010.

Lampiran 4

Syamsidah Lubis : Efikasi Gabungan Kinin – Doksisiklin Dibandingkan Dengan Kinin – Azithromycin Pada Pengobatan Malaria Falciparum Tanpa Komplikasi Pada Anak, 2010.

RIWAYAT HIDUP Nama lengkap : dr. Syamsidah Lubis Tanggal lahir : 17 Mei 1980

Tempat lahir : Medan

NIP : -

Alamat : Komplek Taman Setia Budi Indah Blok D no.68, Medan

Nama suami : dr. Zakhri Ilma Fadly Nama anak : Zafir Hanif Muhammad Pendidikan

1. _{Sekolah Dasar di SDN 101797 Deli Tua, tamat tahun1992}

2. _{Sekolah Menegah Pertama di SMP Negeri 1 Deli Tua, tamat} tahun 1995

3. _{Sekolah Menegah Atas di SMU Negeri 1 Medan, tamat tahun} 1998

4. _{Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara, Medan, tamat} tahun 2004

Riwayat Pekerjaan : - Pendidikan Spesialis

1. Adaptasi di BIKA FK. USU : 01-04-2005 s/d 30-06-2005 2. Pendidikan Tahap I : 01-07-2005 s/d 30-06-2006 3. Pendidikan Tahap II : 01-07-2006 s/d 30-06-2007 4. Pendidikan Tahap III : 01-07-2007 s/d 30-06-2008 5. Pendidikan Tahap IV : 01-07-2008 s/d 30-06-2009 6. Penelitian : Juli sampai Agustus 2007 7. Tesis : 11 November 2009