Perbandingan efikasi Kombinasi Artesunat-Amodiakuin Dengan Kinin-Klindamisin Pada Pengobatan Malaria Falsiparum Tanpa Komplikasi pada Anak

PERBANDINGAN EFIKASI KOMBINASI ARTESUNAT-AMODIAKUIN DENGAN KININ-KLINDAMISIN PADA PENGOBATAN MALARIA FALSIPARUM TANPA

KOMPLIKASI PADA ANAK

Oleh PURNAMA FITRI

T E S I S

Untuk memenuhi persyaratan memperoleh gelar

Dokter Spesialis Anak

DEPARTEMEN ILMU KESEHATAN ANAK FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS SUMATERA UTARA

MEDAN 2008

PERBANDINGAN EFIKASI KOMBINASI ARTESUNAT-AMODIAKUIN DENGAN KININ-KLINDAMISIN PADA PENGOBATAN MALARIA

FALSIPARUM TANPA KOMPLIKASI PADA ANAK

Telah disetujui dan disyahkan

Prof. DR. Dr. H. Syahril Pasaribu, DTM&H, MSc (CTM), SpA(K) Pembimbing I

Dr. Wisman Dalimunthe, SpA Pembimbing II

Medan, Januari 2008 Ketua Program Studi

Ilmu Kesehatan Anak Fakultas Kedokteran USU

Prof. Dr. H. Munar Lubis, SpA(K) NIP. 140 087 999

Dengan ini diterangkan

Dr. PURNAMA FITRI

Telah menyelesaikan Tesis sebagai persyaratan untuk mendapat gelar Dokter Spesialis Anak pada Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara,

Tesis ini dipertahankan di depan Tim Penguji pada hari Rabu, 6 Januari 2008 dan dinyatakan telah memenuhi syarat untuk diterima

Tim Penguji Penguji I

Prof. Dr. Bistok Saing, SpA(K) ...

Penguji II

Prof. Dr. H. M. Sjabaroeddin Loebis, SpA(K) ...

Penguji III

Dr. H. Hakimi, SpA(K) ...

Medan, Januari 2008

Ketua Departemen Ilmu Kesehatan Anak Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara

Dr. H. Ridwan M Daulay, SpA(K) NIP. 140 092 052

RINGKASAN

Resistensi malaria P. falciparum terhadap berbagai macam obat merupakan aspek utama yang menyebabkan meningkatnya angka kesakitan dan kematian pada malaria. Amodiakuin-artesunat dapat menghambat resistensi obat dan menurunkan transmisi malaria. Kombinasi kinin-klindamisin merupakan pengobatan yang aman dan efektif untuk malaria P.

falciparum yang resisten.

Penelitian uji klinis acak terbuka dilakukan terhadap 232 anak usia 1 bulan hingga 18 tahun yang dilakukan di Kabupaten Mandailing Natal, propinsi Sumatera Utara, pada bulan Agustus hingga September 2006. Grup Pertama mendapat artesunat 4 mg/kgbb dikombinasi dengan amodiakuin 10 mg/kgbb peroral selama 3 hari, grup yang lain mendapat klindamisin 5 mg/kgb dua kali sehari selama 3 hari dikombinasi dengan kinin 10 mg/kgbb selama 4 hari pertama dan dilanjutkan dengan 5 mg/kgbb untuk tiga hari berikutnya.

Pemeriksaan darah tepi tipis dan tebal dilakukan pada hari 0,2,7 dan 28. Uji statistik yang digunakan adalah uji kai-kuadrat. Didapatkan hasil setelah 28 hari, 227 anak dapat menyelesaikan penelitian, memenuhi kriteria dasar dan apusan darah tepi dapat dianalisa. Didapatkan angka kesembuhan 100% pada kedua kelompok pada hari kedua pemeriksaan darah tepi, rekrudensi tidak ditemukan pada kedua kelompok pada hari ke-7 dan ke-28. Pada grup artesunat-amodiakuin dijumpai efek samping yang bermakna dibandingkan dengan grup kinin-klindamisin yaitu berupa sakit kepala (n=17, 14,9%) dan muntah (n=8, 7,0%).

Sebagai kesimpulan, kombinasi terapi artesunat-amodiakuin dan kinin-klindamisin menunjukkan efikasi yang sama sebagai pengobatan malaria falsiparum tanpa komplikasi pada anak.

SUMMARY

Drug-resistant Plasmodium falciparum malaria is a major contributor to the increasing malaria related morbidity and mortality. Amodiaquine-artesunate is a potential combination and shows improved treatment efficacy. Clindamycin in combination with quinine is a safe and effective treatment for multidrug-resistant P. falciparum malaria.

We conducted a randomized open label clinical trial in 232 children, an age of a month until 18 years old, in Mandailing Natal, North Sumatera Province, from August to September 2006. One group ( AA group ) received a 3-day oral artesunate ( 4 mg of body weight once a day ) plus amodiaquine ( 10 mg of bodyweight once a day ), the other group ( QC group ) received a 3-day clindamycin ( 5 mg of base/kg of body weight twice a 3-day ) plus a 7-3-day quinine ( 10 mg of salt/kg of body weight orally for the first four days and then continued 5 mg of salt/kg of body weight orally for three days ).

We did thin and thick peripheral blood smear on day 0,2,7 and 28. The chi-square test were used, as appropriate, for comparison of the two data from the treatment groups in this study. A total 232 eligible children were enrolled but 227 completed the study (114 in AA group, 113 in QC group). The cure rates were 100% in both groups (95% CI; p=0.0001) on the second day from peripheral blood smear analysis, we didn’t find any recrudescence in both groups on day 7 and 28. In AA group, we found significant adverse effects compared with QC group such as headache (n=17, 14,9%) and vomiting (n=8, 7,0%).

In summary, artesunate-amodiaquine compared with quinine-clindamycin combination showed similar efficacy in the treatment of uncomplicated P. falciparum.

RIWAYAT HIDUP

Nama lengkap :Purnama Fitri

Tanggal lahir :7 Oktober 1976 Tempat lahir :Binjai

Alamat :Jl. M. Basyir 27 A Medan Nama suami :Sabaruddin, SS Nama anak :Haris Aydin Avicenna Pendidikan

1. _{Sekolah Dasar di Binjai , tamat tahun 1988}

2. _{Sekolah Menegah Pertama di SMP Negeri 26 Medan, tamat} tahun 1991

3. _{Sekolah Menegah Atas di SMA Negeri 1 Medan, tamat tahun} 1994

4. _{Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara, tamat tahun} 2001

Pendidikan Spesialis

1. Adaptasi di BIKA FK. USU :01-06-2003 s/d 30-06-2003 2. Pendidikan Tahap I :01-07-2003 s/d 30-06-2004 3. Pendidikan Tahap II :01-07-2004 s/d 30-06-2005 4. Pendidikan Tahap III :01-07-2005 s/d 30-06-2006 5. Penelitian dan tesis :Agustus 2006 – Agustus 2007

KATA PENGANTAR

Assalamualaikum Wr. Wb.

Puji dan syukur kehadirat Allah SWT yang telah melimpahkan rahmat dan hidayahNya serta telah memberikan kesempatan kepada penulis sehingga dapat menyelesaikan penulisan tesis ini.

Tesis ini dibuat untuk memenuhi persyaratan dan merupakan tugas akhir pendidikan keahlian Ilmu Kesehatan Anak di FK-USU / RSUP H. Adam Malik Medan.

Penulis menyadari penelitian dan penulisan tesis ini masih jauh dari kesempurnaan sebagaimana yang diharapkan, oleh sebab itu dengan segala kerendahan hati penulis mengharapkan masukan yang berharga dari semua pihak di masa yang akan datang.

Pada kesempatan ini perkenankanlah penulis menyatakan penghargaan dan ucapan terima kasih yang sebesar-besarnya kepada :

1. Pembimbing Prof. Dr. dr. H. Syahril Pasaribu, DTM&H, MSc (CTM), SpA(K) dan dr. Wisman Dalimunthe, SpA, yang telah memberikan bimbingan, bantuan serta saran-saran yang sangat berharga dalam pelaksanaan penelitian dan penyelesain tesis ini.

2. Prof. dr. H. Munar Lubis, SpA(K), selaku Ketua Program Pendidikan Dokter Spesialis Anak FK- USU dan Prof. dr. Hj. Bidasari Lubis, SpA(K), sebagai sekretaris program periode 2004-2007 dan dr. Melda Deliana, SpA sebagai sekretaris program periode 2007 s/d sekarang yang telah banyak membantu dalam menyelesaikan tesis ini.

3. dr. H. Dachrul Aldy, SpA(K), selaku Ketua Departemen Ilmu Kesehatan Anak Fakultas Kedokteran USU/RSUP H. Adam Malik Medan periode 2000-2003, Prof. dr. H. Guslihan Dasa Tjipta, SpA(K), selaku Ketua Departemen Ilmu Kesehatan Anak Fakultas Kedokteran USU/RSUP H. Adam Malik Medan periode 2003-2007 dan dr. H. Ridwan M Daulay, SpA(K), selaku Ketua Departemen Ilmu Kesehatan Anak Fakultas Kedokteran USU/RSUP H. Adam Malik Medan periode 2007 s/d sekarang, yang telah memberikan bantuan dalam penelitian dan penyelesaian tesis ini.

4. Seluruh staf pengajar di Bagian Ilmu Kesehatan Anak FK USU / RSUP H. Adam Malik Medan, yang telah memberikan sumbangan pikiran dalam pelaksanaan penelitian dan penulisan tesis ini.

5. Rektor Universitas Sumatera Utara Prof. Dr. H. Chairuddin P Lubis, DTM&H, SpA(K) dan Dekan FK-USU yang telah memberikan kesempatan untuk mengikuti program pendidikan Dokter Spesialis Anak di FK- USU.

6. Pimpinan beserta karyawan PT.ABBOT Indonesia dan PT. Novell Indonesia yang telah membantu menyediakan obat-obatan yang dipergunakan dalam penelitian ini serta Joint Board Nestle Research Program yang telah memberikan bantuan dana untuk pemeriksaan laboratorium

7. Kepala Puskesmas Penyabungan Jae, dr. Suprapto beserta staf serta Kepala Sekolah Dasar Negeri Panyabungan Jae beserta guru-guru di mana penelitian ini dilakukan, Ka. DinKes Mandailing Natal, Pemda Mandailing Natal, serta masyarakat Kec. Siabu dan Panyabungan Jae

yang telah memberikan izin dan fasilitas pada penelitian ini sehingga dapat terlaksana dengan baik.

8. Hendy Zulkarnain, Irma Laila, Masytah, Nurzahara Siddik, Fitri Arianty Lubis dan Fatimah yang selama empat tahun bersama-sama dalam suka dan duka serta teman sejawat PPDS Ilmu Kesehatan Anak dan semua pihak yang telah memberikan bantuan dalam terlaksananya penelitian serta penulisan tesis ini.

Teristimewa untuk suami tercinta Sabaruddin, SS dan ananda tersayang Haris Aydin Avicenna, terima kasih atas doa, pengertian, dukungan dan pengorbanan selama penulis menyelesaikan pendidikan ini.

Kepada yang tercinta orangtua, M. Sitepu, dan Ir. Herlina Bangun serta mertua Ismail Hasnan (Alm) dan Nilam serta semua abang, kakak dan adik-adik yang selalu mendoakan, memberikan dorongan, bantuan moril dan materil selama penulis mengikuti pendidikan ini. Semoga budi baik yang telah diberikan mendapat imbalan dari Allah SWT.

Akhirnya penulis mengharapkan semoga penelitian dan tulisan ini bermanfaat bagi kita semua, Amin.

Wassalamualaikum Wr. Wb.

Medan, Januari 2008

DAFTAR ISI

Halaman

Persetujuan Pembimbing... i

Kata Pengantar ……….. ii

Daftar Isi ……….. iii

Daftar Tabel ……… vii

Daftar Gambar ………... viii

Daftar Singkatan ……… ix

Daftar Lambang ………. xi

BAB I. PENDAHULUAN 1.1. Latar Belakang ……… 1

1.2. Perumusan Masalah ……….. 3

1.3. Tujuan Penelitian ……… 4

1.4. Hipotesis Nol………... 4

1.5. Manfaat Penelitian ………. 4

BAB II. TINJAUAN PUSTAKA 2.1. Malaria Falsiparum.……... 5

2.2. Daur Hidup Plasmodium……….…………... 5

2.3. Diagnosis Malaria Falsiparum ….……….. 7

2.4. Gambaran Klinis... 7

2.5. Pemeriksaan Mikroskopik... 7

2.6. Diagnosis Banding... 8

2.8. Pencegahan... 8

2.9. Pengobatan Malaria... 9

2.9.1. Artesunat... 9

2.9.2. Amodiakuin... 11

2.9.3. Kombinasi Artesunat – Amodiakuin... 12

2.9.4. Kinin... 13

2.9.5. Klindamisin... 14

2.9.6. Kombinasi Kinin – Klindamisin... 15

BAB III. METODE PENELITIAN 3.1. Desain Penelitian……….……….. 17

3.2. Tempat dan Waktu………... 17

3.3. Kerangka Konsep……… 17

3.4. Populasi dan Sampel Penelittian………. 17

3.5. Perkiraan Besar Sampel……… 18

3.6. Kriteria Inklusi dan Eksklusi……… 18

3.7. Bahan dan Cara Kerja………. 19

3.8. Analisis Data ………..…….. 20

BAB IV. HASIL DAN PEMBAHASAN 4.1. Hasil Penelitian…..……… 21

4.2. Pembahasan ……… 25

BAB V. KESIMPULAN DAN SARAN 5.1. Kesimpulan ……….. 31

LAMPIRAN

1. Surat Pernyataan Kesediaan ………. 37

2. Lembar Kuesioner ……… 38

3. Master Tabel Penelitian ……….. 41

RINGKASAN……… 47

SUMMARY………... 49

DAFTAR TABEL

Halaman

Tabel 1. Karakteristik Sampel Penelitian ………... 22

Tabel 2. Pemeriksaan Klinis Sebelum Terapi Dimulai... 23

Tabel 3. Efek Samping Pemberian Obat... 24

DAFTAR GAMBAR

Halaman

Gambar 1. Peta Kabupaten Mandailing Natal……… 2

Gambar 2. Daur Hidup Plasmodium………... 6

Gambar 3. Aksi Obat-Obat Antimalaria………. 9

Gambar 4. Rumus Bangun Artesunat ……….. 10

Gambar 5. Rumus Bangun Amodiakuin ………. 12

Gambar 6. Rumus Bangun Kinin... 14

Gambar 7. Rumus Bangun Klindamisin... 15

Gambar 8. Kerangka Konsep... 17

Gambar 9. Skema Penelitian……… 21

DAFTAR SINGKATAN

WHO : World Helath Organization

dkk : dan kawan-kawan mg : milligram kg : kilogram IFN : Interferon

CDC : Center for Disease Control and Prevention

NCHS : National Center for Health Statistics BB : Berat badan

TB : Tinggi Badan

SPSS : Statistical Package for Social Science H0 : Hari ke-0

H2 : Hari ke-2 H7 : Hari ke-7 H28 : Hari ke-28

RES : Reticulo Endothelial System

CSF : Cerebro Spinal Fluid

G6PD : Glucosa 6-Phosphat Dehydrogenase CI : Confidence Interval

AA : Artesunat Amodiakuin KK : Kinin Klindamisin

DAFTAR LAMBANG

n : Besar sampel α : kesalahan tipe 1 β : kesalahan tipe 2 x2 : Kai-kuadrat % : persen ± : lebih-kurang

zα : deviat baku normal untuk α zβ : deviat baku normal untuk β

n1 : jumlah subjek yang masuk dalam kelompok 1 n2 : jumlah subjek yang masuk dalam kelompok 2 P1 : proporsi sembuh untuk kelompok 1 (kontrol) P2 : proporsi sembuh untuk kelompok 2 (diuji) P : proporsi = ½ ( P1 + P2 )

BAB I PENDAHULUAN

1.1 Latar Belakang

Malaria merupakan penyakit yang telah lama dikenal yang membuat penderitaan terhadap manusia1, hal ini disebabkan makin meningkatnya insidens malaria dan faktor resistensi dalam pengobatan.2 Seperti namanya (mala = buruk dan aria = udara)3, bersifat akut dan kronik yang ditandai dengan adanya demam rekurens, menggigil, berkeringat, lemas, anemia dan splenomegali.4

Malaria merupakan penyakit utama di daerah tropis dan subtropis. Menyebabkan lebih dari satu juta orang meninggal setiap tahunnya5 dan merupakan masalah yang harus ditangani segera.6 Penyakit ini menyerang hampir diseluruh negara tropis tetapi insidensinya lebih sedikit pada daerah yang kering dengan tingkat kelembaban yang tinggi.7

Kejadian penyakit malaria di Propinsi Sumatera Utara telah didokumentasikan oleh Prof. Dr. Schufner, seorang pakar malaria dalam makalahnya yang berjudul: ‘Twee Onderwerpen Uit Malaria Epidemiologie’ yang diterbitkan pada tahun 1919. Dalam makalahnya disebutkan bahwa daerah Mandailing merupakan daerah endemis malaria yang tinggi.8

Gambar 1. Peta Kabupaten Mandailing Natal9 Sumber : Dinas kesehatan Mandailing Natal, 2001-2005

Pada duapuluh lima tahun terakhir ini dijumpai adanya resisten P.

falciparum terhadap klorokuin.10 Resistensi P. falciparum terhadap klorokuin dilaporkan terjadi dibanyak daerah didunia.11 Resistensi terhadap klorokuin ini pertama kali dijumpai pada akhir tahun limapuluhan di Kolumbia dan selanjutnya menyebar keberbagai negara endemis malaria termasuk Indonesia.10

Akhir-akhir ini, resistensi dilaporkan terjadi di India, Asia Tenggara, Oceania ( New Guinea, pulau Solomon, Vanvatu), Panama, Amerika Selatan dan Afrika Timur. Baru-baru ini dilaporkan juga bahwa P. falciparum resisten terhadap pirimetamin dan sulfadoksin yang terjadi di Asia Tenggara dan Amerika Selatan. Jika dicurigai adanya resistensi terhadap klorokuin, maka kinin dapat digunakan sebagai pengganti. Namun kinin tidak seharusnya

dipakai sebagai obat tunggal karena hal tersebut berhubungan dengan terjadinya rekrudensi.11

Di Asia Tenggara, tetrasiklin sering dikombinasikan dengan kinin dalam pengobatan malaria falsiparum. Oleh karena efek sampingnya, kombinasi kedua obat diatas tidak dapat digunakan pada anak ( dibawah usia 8 tahun ) dan wanita hamil. Klindamisin merupakan lincosamide yang mempunyai efek antiplasmodium dan dapat diberikan pada anak. Kombinasi klindamisin dengan kinin pertama kali diuji pada 2 dekade lalu terhadap para relawan yang resisten terhadap klorokuin.12 Sejak saat itu, klindamisin dikenal sebagai obat antimalaria yang baru dan banyak penelitian yang dilakukan untuk mengevaluasi klindamisin, baik sebagai terapi tunggal maupun kombinasi pada pengobatan malaria.13

Artemisinin atau qinghausu merupakan obat antimalaria dari ekstrak daun artemisia annua. Artemeter dan artesunat adalah derivat-derivatnya yang tersedia. Artemisinin bekerja dengan cepat dan relatif lebih aman,1 efektif sebagai skizontisida dalam darah untuk melawan semua tipe malaria.14 Sekarang ini, telah direkomendasikan bahwa obat-obat anti malaria haruslah dikombinasikan dengan artemisinin atau derivatnya untuk mencegah resistensi berbagai macam obat.3

1.2. Perumusan Masalah

Berdasarkan uraian diatas, diperlukan penelitian untuk mengetahui apakah gabungan kinin – klindamisin dapat dijadikan alternatif pada pengobatan malaria falsiparum.

1.3. Tujuan Penelitian

Untuk membandingkan efikasi gabungan artesunat – amodiakuin dengan kinin– klindamisin sebagai pengobatan malaria falsiparum tanpa komplikasi pada anak.

1.4. Hipotesis Nol

Tidak ada perbedaan efikasi gabungan artesunat – amodiakuin dengan kinin – klindamisin pada anak dengan malaria falsiparum tanpa komplikasi.

1.5. Manfaat penelitian

BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

2.1. Malaria Falsiparum

Malaria adalah salah satu penyebab utama angka kesakitan dan kematian.15 Malaria disebabkan oleh protozoa dari genus plasmodium. Pada manusia plasmodium terdiri dari 4 spesies, yaitu Plasmodium falciparum, Plasmodium

vivax, Plasmodium malariae dan Plasmodium ovale. Plasmodium falciparum

merupakan penyebab infeksi berat bahkan dapat menimbulkan kematian.10 2.2. Daur Hidup Plasmodium

Dalam daur hidupnya plasmodium mempunyai dua pejamu, yaitu vertebrata dan nyamuk. Siklus aseksual didalam pejamu vertebrata dikenal sebagai skizogoni, sedangkan siklus seksual yang membentuk sporozoit didalam nyamuk sebagai sporogoni. Sporozoit yang aktif ditularkan pada manusia melalui ludah nyamuk, kemudian menempati jaringan parenkim hati dan tumbuh sebagai skizon ( stadium ekso eritrositer atau stadium pra-eritrositer ). Sebagian sporozoit tidak tumbuh dan tetap tidur ( dormant ) yang disebut hipnozoit. Plasmodium falciparum hanya terjadi satu kali stadium pra-eritrositer sedangkan spesies lain mempunyai hipnozoit bertahun-tahun sehingga pada suatu saat dapat aktif dan terjadilah merozoit. Merozoit akan masuk kedalam eritrosit ( stadium eritrositer ), tampak sebagai kromatin kecil dikelilingi oleh sedikit sitoplasma yang mempunyai bentuk cincin, disebut trofozoit. Trofozoit membentuk skizon muda dan setelah matang, membelah menjadi merozoit. 10

Setelah proses pembelahan eritrosit akan hancur, merozoit, pigmen serta sel sisa akan keluar dan berada didalam plasma. Parasit akan difagositosis oleh RES. Plasmodium yang dapat menghindar akan masuk kembali kedalam eritrosit lain untuk mengulangi stadium skizogoni. Beberapa merozoit tidak membentuk skizon tetapi memulai dengan bagian gametogoni yaitu membentuk mikro dan makro gametosit ( stadium seksual ). Siklus tersebut disebut masa tunas intrinsik. Dalam tubuh nyamuk, parasit berkembang secara seksual (sporogoni). Sporogoni memerlukan waktu 8-12 hari. Dalam lambung nyamuk, makro dan mikrogametosit berkembang menjadi makro dan mikrogamet yang akan membentuk zigot yang disebut ookinet. Selanjutnya ookinet akan menembus dinding lambung nyamuk membentuk ookista yang membentuk banyak sporozoit. Kemudian sporozoit akan dilepaskan dan masuk ke dalam kelenjar liur nyamuk. Siklus tersebut disebut masa tunas ekstrinsik.10

3

3

Gambar 2. Daur hidup plasmodium16 Sumber: CMAJ 2004; 170:1693-702

2.3. Diagnosis Malaria Falsiparum

Diagnosis malaria falsiparum malaria ditegakkan dengan ditemukannya satu atau lebih dari 4 jenis plasmodium pada pemeriksaan darah tepi.6

2.4. Gambaran Klinis

Masa inkubasi malaria bervariasi antara 9 hingga 30 hari, dimana paling cepat adalah Plasmodium falciparum dan yang paling lama adalah

Plasmodium malariae. Onset penyakit tiba-tiba dimana dijumpai demam, nyeri

kepala, hilang nafsu makan dan nyeri pada sendi. Penyakit ini dikarakteristikkan dengan 3 stadium yaitu: stadium dingin ( mulai menggigil dengan nyeri kepala, mual dan muntah ); stadium panas ( muka penderita merah, pernafasan yang cepat ); dan stadium berkeringat.1

2.5. Pemeriksaan Mikroskopik

Pemeriksaan mikroskopik darah tepi untuk menemukan adanya parasit malaria sangat penting untuk menegakkan diagnosis.2

a. Preparat darah tebal

Merupakan cara terbaik untuk menemukan parasit malaria karena tetesan darah cukup banyak dibandingkan preparat darah tipis. Sekaligus juga untuk identifikasi jenis plasmodium. Pengecatan dilakukan dengan cat Giemsa yang merupakan pengecatan yang mudah dengan hasil yang cukup baik.

b. Preparat darah tipis

Digunakan untuk identifikasi jenis plasmodium, bila dengan preparat darah tebal sulit dilakukan.2

Teknik alternatif lainnya yang juga memiliki tingkat akurasi diagnostik yang lebih tinggi untuk Plasmodium falciparum antara lain adalah

2.6. Diagnosis Banding

Diagnosis banding dari malaria adalah demam typhoid, hepatitis, sepsis,1 pneumonia, meningitis, ensefalitis, dan abses hati.4

2.7. Cara Penularan

Penularan malaria dapat melalui berbagai cara yaitu : 1. Penularan secara alamiah

Penularan ini terjadi melalui gigitan nyamuk anopheles yang menularkan malaria.

2. Penularan yang tidak alamiah8 2.8. Pencegahan

Pencegahan malaria adalah menurunkan paparan terhadap nyamuk yang telah terinfeksi dan menggunakan kemoprofilaksis. Para pendatang yang memasuki daerah endemis harus tetap tinggal pada daerah yang telah diskrining dengan baik dari menjelang malam hingga datang fajar. Mereka sebaiknya tidur dengan memakai permethrin, kelambu dan spray insektisida didalam ruangan pada saat matahari terbenam. Jika siang hari sebaiknya mereka memakai pakaian yang menutupi lengan dan kaki. Repellent haruslah dipakai pada kulit dan diulangi tiap 1 atau 2 jam. Anak sebaiknya tidak berada diluar sejak malam hingga datang fajar, tetapi jika itu tidak mungkin, dietiltoluamid 10-15% haruslah dipakai kecuali pada mata, mulut atau tangan. Jika anak telah masuk kedalam ruangan, dietiltoluamid haruslah segera dicuci.4

Kemoprofilaksis penting diberikan untuk semua pendatang, kemoprofilaksis sebaiknya diberikan 1-2 minggu sebelum memasuki daerah endemis ( kecuali jika doksisiklin yang digunakan, dimana obat tersebut dapat

digunakan 1-2 hari sebelum memasuki daerah endemis tersebut ) dan dilanjutkan kembali setidaknya empat minggu setelah keluar dari daerah endemis tersebut.4

2.9. Pengobatan Malaria

Pengobatan malaria menurut keperluannya dibagi menjadi pengobatan pencegahan bila obat diberikan sebelum infeksi terjadi, pengobatan supresif bila obat diberikan untuk mencegah timbulnya gejala klinis, pengobatan kuratif untuk pengobatan infeksi yang sudah terjadi dan pengobatan untuk mencegah transmisi / penularan bila obat digunakan terhadap gametosit dalam darah.10

17

17

Gambar 3. Aksi obat-obat antimalaria17 Sumber: N Engl J Med 2005; 352:1565-77

2.9.1. Artesunat

Artesunat adalah garam suksinil natrium artemisinin yang larut baik dalam air tetapi tidak stabil dalam larutan.18 Obat ini diabsorbsi dengan cepat dengan kadar puncak dalam waktu 1 jam dan memiliki waktu paruh 4 jam. Dikarenakan waktu paruhnya yang singkat, obat ini tidak digunakan untuk profilaksis.14

Gambar 4. Rumus bangun artesunat19 Sumber: postgrad. Med. J. 2005; 81:71-8

Artesunat tidak mempunyai efek pada stadium hati dari parasit dan tidak dapat mengobati relaps dari malaria. Dosis artesunat adalah 4 mg/kgbb sekali sehari selama 3 hari berturut-turut. 20 Obat ini mempunyai efek gametositosid yaitu membunuh gametosit yang berada dalam eritrositt sehingga transmisinya ke nyamuk dihambat.18 Adapun efek sampingnya dapat berupa nyeri perut, diare, namun obat ini tidak boleh digunakan pada ibu hamil. Sampai saat ini belum ada laporan tentang resistensi plasmodium terhadap obat ini.14

Artemisinin dan derivatnya sekarang ini sudah secara luas dipergunakan sebagai obat antimalaria pada daerah-daerah endemis. Proses penggunaan obat-obat ini bervariasi. Dibeberapa negara, keputusan dalam memakai obat ini tergantung dari situasi epidemiologi pada negara tersebut.

Beberapa negara seperti Banglades dan Philipina, mereka tidak memiliki masalah dalam hal resistensi malaria, sehingga negara itu tidak mendaftarkan obat ini dan juga belum tersedia dipasaran.20

Myanmar dan Vietnam menghadapi masalah tentang resistensi obat dan ada beberapa populasi masyarakatnya yang tidak bisa mengunjungi para ahli medis atau tempat pelayanan kesehatan. Sehingga artemisinin dapat diperoleh secara bebas. Thailand adalah negara pertama disamping Cina dan Vietnam yang menggunakan obat ini. Thailand menghadapi masalah resistensi obat awal tahun 1990an terhadap klorokuin, sulfadoksin / pirimetamin. Selain itu monoterapi kinin juga tidak efektif lagi serta angka kegagalan meflokuin dilaporkan mencapai 50% dibeberapa daerah.20

Penelitian di Ghana ( Ehrhardt dkk. 2002; Koram 2002 ) dimana sejak dilaporkannya Plasmodium falciparum telah resisten terhadap klorokuin pada akhir tahun 1980an ( Neequaye 1986 ), mereka merubah pengobatan lini pertama untuk malaria dari monoterapi klorokuin menjadi kombinasi artesunat.21

2.9.2. Amodiakuin

Amodiakuin digunakan untuk mengobati malaria falsiparum tanpa komplikasi yang telah resisten terhadap klorokuin. Adapun efek sampingnya berupa mual, muntah, nyeri perut dan diare. Obat ini dikontraindikasikan pada pasien yang hipersensitif dan gangguan hati.5 Obat ini mempunyai efek gametositosid yaitu membunuh gametosit yang berada dalam eritrositt sehingga transmisinya ke nyamuk dihambat.18 Penelitian yang dilakukan oleh Osorio dkk pada tahun 2007 mendapatkan bahwa monoterapi amodiakuin

memiliki respon terapeutik sebesar 97,2%. Jika dibandingkan dengan penambahan artesunat terhadap amodiakuin, maka efikasi terapeutiknya mencapai 100%.22

Gambar 5. Rumus bangun amodiakuin14 Sumber: Katzung BG, 1998.h.743-850 2.9.3. Kombinasi Artesunat – Amodiakuin

Sebagai respon terhadap adanya peningkatan derajat resistensi terhadap obat antimalaria, WHO merekomendasikan pemakaian terapi kombinasi, lebih diutamakan derivat artemisinin untuk malaria falsiparum.23 Kombinasi derivat artemisinin sekarang ini telah digunakan di Asia Tenggara dikarenakan adanya laporan tentang resistensi obat.5

Derivat artemisinin yang dikombinasikan adalah : : 1. Artesunat – kloroproguanil - dapson

2. Artesunat - sulfadoksin – pirimetamin 3. Artesunat – amodiakuin

3. Artesunat – pironaridin

4. Artesunat / dihidroartemisinin-piperakuin 24

Derivat artemisinin adalah obat antimalaria dengan kerja paling cepat.25 Kombinasi artesunat dengan obat antimalaria lainnya dapat

meningkatkan angka penyembuhan, memperlambat resistensi dan menurunkan resistensi,26 namun data klinis yang mendukung data ini masih terbatas.27

Oyakhirome (2007) mendapatkan bahwa pengobatan kombinasi artesunat dan amodiakuin pada anak di Gabon berusia kurang dari 30 bulan yang menderita malaria falsiparum tanpa komplikasi didapatkan terjadinya penurunan risiko gagal pengobatan. Didapatkan dari hasil penelitian ini cure

rate sebesar 86%. Kombinasi artesunat-amodiakuin juga ditoleransi dengan

baik, tidak didapatkan adanya efek samping yang serius selama masa studi.28 Penelitian lain (2006) di Kongo, didapatkan hasil pada hari ke-28, kombinasi artesunat-amodiakuin didapatkan memiliki efikasi yang lebih tinggi dibandingkan kombinasi artesunat- sulfadoksin-pirimetamin. Sehingga dengan adanya penelitian ini, maka kombinasi artesunat-amodiakuin dijadikan sebagai lini pertama dalam pengobatan malaria falsiparum tanpa komplikasi di Kongo.29

2.9.4. Kinin

Kinin merupakan derivat alkaloid dari akar pohon cinchona, telah digunakan untuk pengobatan malaria lebih dari 300 tahun.14 Kinin mengandung gugus kuinolin yang terikat pada cincin kuinuklidin melalui ikatan alkohol sekunder, juga mengandung rantai samping metoksi dan vinil.18 Kinin merupakan obat dengan efektifitas yang tinggi namun obat ini ditoleransi dengan buruk jika pemakaiannya terlalu lama. Kinin adalah obat yang mempunyai efektifitas yang tinggi tetapi tidak baik dikonsumsi dalam waktu yang lama dan biasanya

diberikan dengan penambahan obat lain.30 Obat ini juga murah tetapi sekarang ini kinin kurang popular dibandingkan obat-obat artemisinin.31

Gambar 6. Rumus bangun kinin14 Sumber: Katzung BG, 1998.h.743-850

Kinin diserap baik terutama melalui usus halus bagian atas. Kadar puncaknya dalam plasma dicapai dalam 1-3 jam setelah suatu dosis tunggal. Kira-kira 70% dari kinin dalam plasma terikat pada protein, dan ini menjelaskan rendahnya kadar kina dalam CSF yaitu kira-kira 2-5% kadarnya dalam plasma. Distribusinya luas, terutama ke hati, tetapi kurang ke paru, ginjal dan limpa, Kinin juga melewati sawar uri. Alkaloid sinkona diekskresi terutama melalui urin dan sebagian kecil melalui tinja, getah lambung, empedu, dan liur. Ekskresi lengkap dalam 24 jam.14 Untuk mengendalikan serangan klinik digunakan skizontosid darah yang bekerja terhadap merozoit di eritrosit ( fase eritrosit ). Dengan demikian tidak terbentuk skizon baru dan tidak terjadi penghancuran eritrosit yang menimbulkan gejala klinik.18

Dosis terapi kinin sering menyebabkan sinkonisme yang tidak selalu memerlukan penghentian pengobatan. Gejalanya mirip salisismus yaitu tinnitus, sakit kepala, gangguan pendengaran, pandangan kabur, diare dan mual. 18

Pada keracunan yang lebih berat terlihat gangguan gastrointestinal, saraf, kardiovaskular dan kulit. Lebih lanjut lagi terjadi perangsangan susunan saraf pusat seperti bingung, gelisah dan delirium.18

2.9.5. Klindamisin

Klindamisin ( 7-chloro-lincomycin ) merupakan derivat semisintetik dari lincomisin dan diperkenalkan pada tahun 1960-an sebagai suatu antibiotik.13 Untuk mengendalikan serangan klinik digunakan skizontosid darah yang bekerja terhadap merozoit di eritrosit ( fase eritrosit ). Dengan demikian tidak terbentuk skizon baru dan tidak terjadi penghancuran eritrosit yang menimbulkan gejala klinik.18

Rumus bangun klindamisin mirip dengan linkomisin. Perbedaanya hanya pada 1 gugus hidroksil pada linkomisin yang diganti dengan atom klorida. Klindamisin diserap hampir lengkap pada pemberian oral. Adanya makanan dalam lambung tidak banyak mempengaruhi absorpsi obat ini. Setelah pemberian dosis oral 150 mg biasanya tercapai kadar puncak plasma 2-3 mcg/ml dalam waktu 1 jam. Masa paruhnya kira-kira 2,7 jam. Klindamisin didistribusi dengan baik keberbagai cairan tubuh, jaringan dan tulang, kecuali ke cairan serebrospinal. Hanya sekitar 10% klindamisin diekskresi dalam bentuk asal melalui urin, sejumlah kecil melalui feses. Diare dilaporkan terjadi pada 2-20% penderita yang mendapat obat ini.32 Sebagai obat dengan onset

aksi yang lambat, klindamisin baik jika dikombinasikan dengan obat antimalaria yang bekerja cepat.33

Gambar 7. Rumus bangun klindamisin14 Sumber: Katzung BG, 1998.h.743-850

2.9.6. Kombinasi Kinin – Klindamisin

Kombinasi obat antimalaria telah diteliti dan diterapkan lebih dari tiga puluh tahun. Sekarang ini telah direkomendasikan perlunya terapi kombinasi yang berisikan artemisinin. Ada beberapa alasan mengapa obat artemisinin tidak seharusnya diberikan sebagai monoterapi. Sejak diperkenalkannya artemisinin, didapatkan bahwa rekrudensi dapat terjadi jika artemisinin diberikan secara monoterapi. Hal ini mungkin bisa disebabkan karena setelah pemakaian dosis ulangan, konsentrasi artemisinin dalam plasma akan menurun, dimana hal ini dapat membatasi efikasi penggunaan monoterapi artemisinin itu sendiri.31

Sejauh ini, terapi kombinasi yang rasional berdasarkan atas adanya kombinasi obat dengan waktu paruh yang pendek dengan masa kerja yang cepat digabungkan dengan obat yang masa waktu paruhnya lebih lama namun masa kerjanya lebih lambat.34

BAB III

METODE PENELITIAN

3.1. Desain Penelitian

Merupakan penelitian uji klinis acak terbuka yang membandingkan kombinasi artesunat-amodiakuin dengan kinin-klindamisin pada anak dengan malaria falsiparum tanpa komplikasi. Anak diobservasi selama 28 hari.

3.2. Tempat dan Waktu

Penelitian dilakukan terhadap anak usia 1 bulan hingga 18 tahun di Kabupaten Mandailing Natal pada bulan Agustus hingga September 2006.

3.3. Kerangka Konsep

Randomisasi

E Kelompok

F artesunat –

amodiakuin

Penderita I

Malaria falsiparum

K Kelompok

A kinin

-klindamisin S

I Gambar 7. Kerangka Konsep

3.4 Populasi dan Sampel Penelitian

Populasi penelitian adalah penderita malaria falciparum yang berusia antara 1 bulan sampai 18 tahun yang ditetapkan dengan pemeriksaan darah tepi.

3.5 Perkiraan Besar Sampel

Besar sampel ditentukan dengan rumus.

n1 = n2 = (z √2PQ + zβ√P1Q1 + P2Q2) 2 _{(P1 – P2)}2

zα = deviat baku normal untuk α

zβ = deviat baku normal untuk β

n1 = jumlah subjek yang masuk dalam kelompok 1

n2 = jumlah subjek yang masuk dalam kelompok 2

P1 = proporsi sembuh untuk kelompok 1 (kontrol)

P2 = proporsi sembuh untuk kelompok 2 (diuji)

P = proporsi = ½ ( P1 + P2 )

Q = 1-P

Pada penelitian ini ditetapkan α = 0,05 ( tingkat kepercayan 95% ) dan β =

0,2 ( power 80% ). Perbedaan sembuh yang diharapkan adalah 0,08 maka :

P1 = 0,91 dan P2 = 0,99 P = ½ (0,91 + 0,99 ) = 0,95 Q = 1 – 0,95 = 0,005

Dengan memakai rumus diatas maka diperoleh jumlah sampel untuk masing-masing kelompok adalah 116 orang.

3.6. Kriteria Inklusi dan Eksklusi

3.6.1. Kriteria inklusi

1. penderita malaria berusia antara 1 bulan hingga 18 tahun yang bersedia mengikuti penelitian, dibuktikan dengan mengisi surat pertujuan dari orang tua

3. Tidak mendapat obat antimalaria dalam 1 bulan terakhir 4. Subjek penelitian tinggal dilokasi penelitian

5. Disetujui komite medik. 3.6.2. Kriteria eksklusi

1. Tidak dapat mengikuti penelitian sampai akhir 2. Penderita dengan gejala malaria berat

3. Tidak teratur / menolak minum obat

3.7. Bahan dan Cara Kerja

Peneliti melakukan pemeriksaan fisik dan memperoleh riwayat penyakit. Pasien ditimbang dan dinilai berat badan dengan menggunakan timbangan merek Camry ( sensitivitas 0.1kg ), dan tinggi badan diukur

dengan pengukur tinggi merek stature metre 2M ( sensitivitas 0,5 cm ).

Semua pasien diperiksa ulang setiap kali kunjungan termasuk pemeriksaan klinis tentang efek samping obat.

Pengambilan dan pemeriksaan apusan darah tepi baik tipis maupun tebal dilakukan pada hari ke-0, 2, 7 dan 28 dan dilakukan pewarnaan dengan giemsa. Semua apusan darah dibaca oleh para ahli yang telah berpengalaman ( tenaga laboran bagian parasitologi FK USU / RSHAM ) dan tidak mengetahui tentang obat yang telah diberikan maupun status klinis pasien. Pada apusan darah tepi dapat dijumpai trophozoit bentuk cincin pada

sitoplasma, pada suatu sel yang membesar yang berisikan Schuffner’s

stippling.

Para pasien kemudian diacak dan dikelompokkan menjadi dua grup. Grup pertama ( Grup AA ) mendapat kombinasi artesunat ( 4 mg/kgbb ) dan amodiakuin ( 10 mg/kgbb ) selama tiga hari, sedangkan grup lainnya ( grup

KK ) mendapat klindamisin 5 mg/kgbb dua kali sehari ) selama 3 hari dikombinasikan dengan kinin 10 mg/kgbb ) selama empat hari pertama dilanjutkan dengan dosis 5 mg/kgbb untuk tiga hari berikutnya.

Pada semua pasien, pemberian obat diawasi oleh tim peneliti. Pemberian obat dilakukan kembali jika anak muntah. Jika temperatur axilla

lebih dari 380C, maka parasetamol diberikan dengan dosis 10 mg/kgbb.

Proporsi subjek sembuh pada hari 2, 7 dan 28. Seseorang dikatakan terinfeksi malaria falsiparum jika pada pemeriksaan darah tepi dengan

pewarnaan giemsa dijumpai adanya Plasmodium falciparum. Dikatakan

sembuh jika didalam darah penderita tidak ditemukan lagi parasit malaria.

3.8. Analisis Data

Data diolah dengan uji kai-kuadrat. Pengolahan data dilakukan dengan perangkat lunak SPSS versi 13.0 dengan tingkat kemaknaan (p<0,05).

BAB IV

HASIL DAN PEMBAHASAN

4.1 Hasil Penelitian

Selama periode penelitian dari 232 anak yang mengikuti penelitian sejak awal, kemudian diacak menjadi grup AA dan grup KK. Lima orang anak ( 2 orang grup AA dan 3 orang grup KK ) dieksklusikan dikarenakan pasien tidak mau mengikuti penelitian sampai akhir. ( Gambar 1 )

232 anak memenuhi kriteria inklusi

Randomisasi

116 anak mendapat artesunat-amodiakuin 116 anak mendapat kinin-klindamisin

( grup AA ) ( grup KK )

1 anak eksklusi hari ke-2

3 anak eksklusi hari ke-7

1 anak eksklusi hari ke-7

114 anak menyelesaikan studi dan dianalisa

113 anak menyelesaikan studi dan dianalisa

Tabel 1. Karakteristik sampel penelitian

Karakteristik Grup AA Grup KK

n (%) n (%)

Umur (tahun)

< 12 79 (69.3) 109 (96.5)

12- 14 13 (11.4) 4 (3.5)

> 14-18 22 (19.3) 0 (0.0) Jenis Kelamin

Laki-laki 46 (40.4) 54 (47.8)

Perempuan 68 (59.6) 59 (52.2)

Status gizi

Gizi kurang 7 (6.3) 0 (0.0)

Gizi sedang 28 (25.0) 24 (21.2)

Gizi normal 58 (51.8) 89 (78.8)

Gizi lebih 19 (17.0) 0 (0.0)

Parasitemia

< 200/µl 32 (28.1) 45 (39.8)

200 - 400/µl 67 (58.8) 50 (44.2) > 400 - 600/µl 14 (12.3) 15 (13.3) > 600 - 800/µl 1 (0.9) 3 (2.7)

Tabel 1 menunjukkan karakteristik sampel penelitian pada kedua grup. Pada grup AA, distribusi umur yang paling banyak pada usia <12 tahun (69.3%), sedangkan pada grup KK juga pada usia tersebut (96.5%). Pada penelitian ini didapatkan anak perempuan lebih banyak daripada laki-laki

pada kedua grup. Mengenai karakteristik status gizi, pada grup AA distribusi terbesar pada kelompok gizi normal sebanyak 51.8%, dimana juga didapati anak dengan status gizi lebih maupun kurang, sedangkan pada grup KK distribusi terbesar pada gizi normal namun tidak dijumpai gizi kurang maupun lebih. Tentang parasitemia, didapatkan distribusi parasitemia terbanyak pada rentang 200-400/µl pada kedua grup.

Tabel 2. Pemeriksaan klinis sebelum terapi dimulai Gejala awal Grup AA Grup KK

n (%) n (%)

Demam 8 (7.0) 1 (0.9%)

Pucat 8 (7.0) 2 (1.8)

Hepar teraba 0 (0.0) 0 (0.0) Limpa teraba 0 (0.0) 0 (0.0)

Pada pemeriksaan klinis sebelum pemberian terapi, didapatkan pada grup AA terdapat anak yang mengalami demam dan pucat, masing-masing sebanyak 8 orang, sedangkan pada grup KK hanya terdapat 1 orang anak yang menderita demam dan 2 orang anak yang pucat, pada pemeriksaan hepar dan limpa, tidak didapatkan adanya pembesaran organ tersebut pada kedua grup. (tabel 2)

Tabel 3. Efek samping pemberian obat

Efek samping Grup AA Grup KK p

n (%) n (%)

Sakit kepala

Sakit kepala 17 (14.9) 4 (3.5) 0.001* Tidak sakit kepala 97 (85.1) 109 (96.5)

Tinitus

Tinitus 1 (0.9) 1 (0.9) 0.321 Tidak tinitus 113 (99.1) 112 (99.1)

Muntah

Muntah 8 (7.0) 0 (0.0) 0.019* Tidak muntah 106 (93.0) 113 (100)

Pada grup AA dijumpai efek samping yang bermakna dibandingkan dengan grup KK yaitu berupa sakit kepala sebanyak 17 orang dan muntah sebanyak 8 orang (tabel 3).

Persentase parasitemia

100 Grup AA

80 Grup KK

60 40

20

0

H0 H2 H7 H28

Hari pemantauan

Grafik 1: persentase parasitemia pada H0, H2, H7 dan H28 dengan uji kai kuadrat (x2)

Grafik 1 menunjukkan persentase parasitemia pada pemeriksaan apusan darah. Tidak didapatkan rekrudensi pada kedua grup. Pada kedua grup didapatkan parasitemia yang negatif pada hari ke-2 setelah pengobatan. Dari grafik diatas dapat disimpulkan bahwa angka kesembuhan pada kedua grup terapi adalah 100%.

4.2 Pembahasan

Keefektifan obat antimalaria bervariasi pada semua spesies parasit dan bekerja diantara stadium-stadium dari siklus hidup malaria. Adanya resistensi parasit terhadap obat-obatan, merupakan masalah penting dalam hal pengobatan malaria. Beberapa obat antimalaria bekerja efektif sesuai dengan bahan kimianya. Obat antimalaria juga ada yang diklasifikasikan dikarenakan efek obat tersebut pada beberapa fase dari siklus hidup parasit tersebut.14

Kinin, yang merupakan obat yang bekerja cepat, merupakan obat dengan efektifitas yang tinggi sebagai skizontisidal melawan keempat parasit

malaria. Obat ini juga merupakan obat gametosidal tetapi tidak sangat efektif melawan gametosit dari Plasmodium falciparum. Kinin digunakan dengan obat-obat lainnya untuk pengobatan malaria, walaupun kinin efektif dalam menurunkan angka parasitemia, namun terapi kombinasi dengan obat lainnya dibutuhkan sebab monoterapi kinin tidak bisa secara sempurna untuk mengeliminasi infeksi.14

Monoterapi klindamisin untuk pengobatan malaria falsiparum tidak direkomendasikan.13 Obat ini juga tidak seharusnya digunakan secara bebas pada orang-orang yang menderita malaria dikarenakan dapat mengacu kepada resistensi klindamisin itu sendiri terhadap Plasmodium falciparum.35 Onset aksinya yang lambat menjadikan klindamisin sebagai obat yang berbahaya jika digunakan sebagai monoterapi dimana dibutuhkan parasit

clearance yang cepat, seperti pada anak-anak dan orang dewasa yang

non-imun. Sejak diketahuinya bahwa clinical cure obat ini lambat, maka obat ini

juga tidak seharusnya diberikan pada orang-orang yang semi-immune jika masih ada pilihan-pilihan obat yang lain.13

Kombinasi klindamisin dengan obat yang bekerja cepat sangatlah dibutuhkan dan menguntungkan dalam pengobatan malaria. Kinin, dengan efek kerjanya yang cepat dan waktu paruh yang pendek merupakan pasangan yang sangat cocok untuk klindamisin.13 Kombinasi klindamisin dengan kinin merupakan pengobatan yang aman dan efektif untuk malaria falsiparum yang telah resisten terhadap berbagai macam obat. Kombinasi dari kedua obat ini juga sangat tepat pada anak dan wanita hamil dimana tetrasiklin dikontraindikasikan untuk mereka.36 Kombinasi kinin-klindamisin pertama kali dilteliti di Amerika Serikat dan Thailand pada tahun 1970-an.13

Di Prancis, antara Juni 1996 hingga Desember 1998 , kombinasi kinin-klindamisin selama tiga hari dalam pengobatan malaria falsiparum tanpa komplikasi dapat ditoleransi dengan baik dan dapat disejajarkan dengan monoterapi kinin selama tujuh hari, yang merupakan salah satu regimen pengobatan malaria falsiparum tanpa komplikasi di Prancis. Keuntungan dari kombinasi obat ini adalah didapatkannya penurunan lama pengobatan dan juga kecilnya efek samping. Adapun pendeknya masa pemberian kinin mungkin disebabkan oleh penambahan dari klindamisin.37

Pada studi yang lain, yang dilakukan pada bulan Februari 1995 hingga Maret 1996, efikasi dari regimen kombinasi kinin-klindamisin selama tiga hari untuk mengobati malaria diteliti pada 256 anak sekolah dasar di Dienga, Western Gabon. Hasil penelitian didapatkan bahwasanya pengobatan ditoleransi dengan baik dan keefektifan obat mencapai 97% pada hari keduapuluh.38

Pukrittayakamee (2000) menemukan bahwa klindamisin merupakan obat alternatif yang efektif dan dapat ditoleransi dengan baik dibandingkan dengan tetrasiklin untuk kombinasi obat anti malaria. Tidak didapati adanya kegagalan pengobatan pada 60 pasien yang mendapatkan regimen kombinasi kinin-klindamisin selama tujuh hari. Adapun estimated efficacy sebesar 100%. Klindamisin ditoleransi dengan sangat baik dan tidak ada dijumpai efek samping dari kombinasi obat tersebut.36 Namun sangat disayangkan, klindamisin lebih mahal jika dibandingkan dengan tetrasiklin. Namun perlu diingat, klindamisin merupakan obat alternatif dari tetrasiklin yang efektif dan aman yang digunakan secara kombinasi dalam pengobatan malaria falsiparum yang resisten.Dalam penelitian ini kombinasi

artesunat-amodiakuin lebih mahal dibandingkan dengan klindamisin, jadi kinin-klindamisin dapat dijadikan terapi alternatif pada pengobatan malaria falsiparum tanpa komplikasi.

Tabel 4. Daftar harga dan efektifitas obat

Nama obat Harga obat/tablet Efektifitas Arsucam

(artesunat-amodiakuin)

Rp. 9.000,00 Cure rate 100%

Kinin - klindamisin Rp. 650,00 Cure rate 100%

Klindamisin dengan dosis 5mg/kgbb digabung dengan kinin dosis 10mg/kgbb selama tiga hari merupakan pilihan yang sangat bagus untuk terapi malaria tanpa komplikasi di Afrika. Loading dose selama 4 hari dilanjutkan setiap 8 jam merupakan terapi yang cukup kuat pada daerah dengan derajat parasitemia yang tinggi dan malaria berat. Daerah dimana banyak terdapat resistensi obat antimalaria, seperti Thailand, maka lama terapi haruslah lima hingga tujuh hari, namun penelitian lebih lanjut diperlukan untuk hal ini.13 Pada penelitian ini kami menggunakan klindamisin dengan dosis 5 mg/kgbb dua kali sehari, digabung dengan kinin dengan dosis 10mg/kgbb untuk 4 hari pertama kemudian dilanjutkan dengan 5mg/kgbb untuk 3 hari berikutnya.

Klindamisin dikombinasikan dengan kinin bukanlah kombinasi ideal untuk pengobatan antimalaria. Hal ini disebabkan oleh karena pemberian klindamisin dalam dua kali pemberian merupakan halangan pada daerah endemis malaria. Adanya pemberian kombinasi kedua obat diatas dengan

waktu yang pendek, pemberian obat yang sempurna dan tepat adalah merupakan hal yang utama. Adanya kepastian tentang dosis dan juga masa pemakaian yang tepat merupakan hal yang sangat penting dalam pemakaian kombinasi obat diatas.13

Sowunmi dkk (2005) mendapakan artesunat-amodiakuin memiliki tingkat terapeutik yang tinggi dibandingkan klorokuin-pirimetamin-sulfadoksin dan didapati penurunan gametositemia yang bermakna pada malaria falsiparum.39 Abacassamo dkk (2004) membandingkan klorokuin, amodiakuin, pirimetamin dan kombinasi amodiakuin- sulfadoksin-pirimetamin, artesunat–sulfadoksin-pirimetamin dan amodiakuin-artesunat, dimana didapatkan penurunan gametositemia pada artesunat-amodiakuin.40 Pada studi lain, di Rwanda (2004), didapatkan juga bahwa kombinasi artesunat-amodiakuin dapat meningkatkan efikasi pengobatan.41

Penelitian lain (2006) yang juga membandingkan kombinasi artesunat-amodiakuin adalah penelitian yang dilakukan oleh Meremikwu dkk. Penelitian ini membandingkan kombinasi obat diatas dengan artemeter-lumefantrin pada anak usia 6-59 bulan yang menderita malaria falsiparum tanpa komplikasi. Dari hasil penelitian didapatkan bahwa kedua kombinasi obat diatas memilki tingkat cure rate yang tinggi dan ditoleransi dengan baik pada anak-anak usia dibawah 5 tahun.42

Adjuik dkk (2002) dalam penelitiannya di Kenya, Senegal dan Gabon, membandingkan artesunat-amodiakuin selama 3 hari dan amodiakuin-plasebo selama 3 hari. Didapatkan sesudah 1 bulan pengobatan, angka penyembuhan untuk amodiakuin-artesunat dibandingkan dengan amodiakuin adalah 91% vs 74% di Kenya, 93% vs 94% di Senegal dan 98% vs 90% di

Gabon. 43 Penelitian ini menunjukkan bahwasanya kombinasi artesunat-amodiakuin dan kinin-klindamisin efektif dan ditoleransi dengan baik. Tidak didapatkan adanya gagal pengobatan pada semua anak (cure rate = 100%).

Amodiakuin bisa menyebabkan mual, muntah, nyeri perut dan diare.5 Pada penelitian ini didapatkan pada grup AA efek samping yang bermakna dibandingkan dengan grup KK yaitu berupa sakit kepala dan muntah.

BAB V

KESIMPULAN DAN SARAN

5.1. Kesimpulan

Pengobatan kombinasi kinin-klindamisin dibandingkan dengan artesunate-amodiakuin dalam mengobati malaria falsiparum tanpa komplikasi pada anak didapatkan efikasi yang sama, namun dari segi financial, kombinasi kinin-klindamisin akan lebih menguntungkan daripada artesunate-amodiakuin, tetapi perlu diingat kepastian tentang dosis dan juga masa pemakaian yang tepat merupakan hal yang sangat penting dalam pemakaian kombinasi kinin-klindamisin.

Hal ini disebabkan oleh karena administrasi obat klindamisin dalam dua kali pemberian setiap harinya sehingga menjadi halangan pada daerah-daerah yang endemis malaria. Kombinasi artesunate-amodiakuin lebih bagus karena kombinasi obat ini telah tersedia dalam satu obat dan pemberiannya satu kali sehari, namun obat ini lebih mahal. Pemilihan kedua kombinasi obat diatas haruslah diperhatikan dari setiap aspeknya termasuk efek samping pemakaian obat mengingat efikasi kedua kombinasi diatas adalah sama. 5.2. Saran

Dibutuhkan penelitian lebih lanjut dengan menggunakan sampel yang lebih besar dengan interval pemberian kinin dibawah 7 hari untuk meminimalisasi efek samping pemberian kinin tersebut.

DAFTAR PUSTAKA

1. Ghay OP. Common Protozoal and Helminthic Infections. Dalam: Ghay OP, Gupta P, Paul VK. Essential Pediatrics. Edisi ke-5. New Delhi; 2000.h.212 – 9.

2. Harianto PN. Manifestasi Klinik, Komplikasi dan Diagnosis Malaria. Medika 19 September 1993; no 9.h.31-8.

3. Gupte S. Pediatric Parasitosis. Dalam: Gupte S. The Short Textbook of Pediatrics. Edisi ke -9. New Delhi: 2001.h.204-19.

4. Krause PJ. Malaria (Plasmodium). Dalam: Behrman RE, Kliegman RM, Jenson HB. Nelson Textbook of Pediatricts. Edisi ke – 17, Saunders 2004.h.1139-43.

5. Meek S, Rowland M, Connoly M. WHO: Outline Strategy for Malaria Control in Complex Emergencies; 2000.h.1-18.

6. Weinberg A, Levin MJ. Infections: Paracitic and Mycotic. Dalam: Hay WW, Hayward AR, Levin MJ, Sondheimer JM. Current Pediatric Diagnosis and Treatment. Edisi ke- 16. Boston. Mc Graw Hill Company 2003.h.1213-23.

7. Jolly H. Diseases due to Parasites. Dalam : Jolly H, Levene ML. Disease of Children.Edisi ke – 5.Oxford.1988.h.299-305.

8. Siregar M. Epidemiologi Malaria. Disampaikan pada Simposium Recent Advances on Malaria, Bagian Patologi Klinik FK USU/RSHAM. Medan; 6 Desember 1994.

9. Dinas Kesehatan Kabupaten Mandailing Natal rencana strategis tahun 2001-2005.h.130-7

10. Poorwo SS. Malaria. Dalam: Poorwo SS, Gama H, Hadinegore SR. Buku Ajar Ilmu Kesehatan Anak infeksi dan penyakit tropis. Edisi ke-1.Jakarta: Balai Penerbit FKUI, 2002.h. 442 – 8.

11. Rudolph AM. Antimicrobial Therapy. Dalam : Rudolph AM, Hoffman JIE. Pediatrics. California: Appleton and Lange; 1987.h. 464 – 85.

12. Kremsner PG dkk. Quinine plus clindamycin improves chemotherapy of severe malaria in children. Antimicrob. Agents Chemother 1995; 39:1603-5.

13. Lell B, Kremsner PG. Clindamycin as an antimalarial drug: review of clinical trials. Antimicrob. Agents Chemother 2002; 46:2315-20.

14. Chambers HF. Cholrampenicol, Tetracylines, Macrolides, Clindamycin and Streptogramins. Dalam: Katzung BG. Basic and Clinical Pharmacology. Edisi ke – 7. New York: Mc Graw Hill; 1998.h.743-850. 15. Whitty CJ, Rowland M, Sanderson F, Theonest KM. Malaria. bmj 2002;

325:1221-3.

16. Suh KN. Malaria.CMAJ 2004; 170:1693-702.

17. Baird JK. Effectiveness of antimalarial drugs. N Engl J Med 2005; 352:1565-77.

18. Sukarban S, Zunilda SB. Obat malaria. Dalam: Ganiswara SG, Setiabudy R. Farmakologi dan terapi. Edisi ke-4. Jakarta: Bagian Farmakologi FK-UI;1995.h.545-59.

19. Woodrow CJ, Haynes RK, Krishna S. Artemisinin. Postgrad. Med. J. 2005; 81:71-8.

20. WHO: The Use of Artemisinin and Its Derivatives as Antimalarial Drugs;10-12 June;1998.h.1-16.

21. Oduro AR dkk. A randomized comparative study of chloroquine, amodiaquine and sulphadoxine-pyrimethamine for the treatment of uncomplicated malaria in Ghana. Trop Med Int Health 2005; 10:279-84. 22. Osorio L, Gonzalez I, Olliaro P, Taylor WR. Artemisinin-based

combination therapy for uncomplicated Plasmodium falciparum malaria in Colombia. J Malaria 2007; 6:1-9.

23. WHO: Facts on acts ( artemisinin based combination therapies ); January;2006.h.1-4.

24. Silachamroon U, Krudsood S, Phophak N, Looareesuwan S Management of malaria in Thailand. The Korean J of Parasitol 2002; 40:1-7.

25. Philips RS. Current status of malaria and potential for control. Clinical microbiology reviews 2001; 14:208-26.

26. Tjitra E, Suprianto S, Currie HJ, Morris PS, Saunders JR, Anstfy NM. Therapy of uncomplicated falciparum malaria: a randomized trial comparing artesunate plus sulphadoxine-pyrimethamine versus sulphadoxine-pyrimethamine alone in Irian Jaya, Indonesia. Am. J. Trop. Med. Hyg 2001; 65:309-17.

27. Dorsey G, Vlahos J, Kanya MR, Staedke SG, Rosenthal PJ. Prevention of increasing rates of treatment failure by combining sulfadoxine-pyrimethamine with artesunate or amodiaquine for the sequential treatment of malaria. J. Infect Dis. 2003; 188:1231-8.

28. Oyakhirome S dkk. Artesunate-amodiaquine combination therapy for falciparum malaria in young Gabonese children. J malaria 2007; 6:1-7.

29. Swarthout TD, Broek VD. Artesunate + amodiaquine and artesunate + sulphadoxine-pyrimethamine for treatment of uncomplicated malaria in democratic Republic of Congo: a clinical trial with determination of sulphadoxine and pyrimethamine-resistant haplotypes. Trop Med Int Health 2006; 11:1503-11.

30. Lallo DG dkk. UK malaria treatment guidelines. J. Infect 2007; 54:111-21.

31. Vries PJ dkk. Combinations of artemisinin and quinine for uncomplicated falciparum malaria: efficacy and pharmacodynamics. J. Antimicrob. Chemother 2000;1302-8.

32. Setiabudy R. Anti mikroba lain. Dalam: Ganiswara SG, Setiabudy R, penyunting. Farmakologi dan terapi. Edisi ke-4. Jakarta: Bagian Farmakologi FKUI; 1995.h.675-85.

33. Metzger W, Mordmiller B, Graninger W, Blenzle U, Kremsner PG. Sulphadoxine/pyrimethamine or chloroquine/clindamycin treatment of Gabonese school children infected with chloroquine resistant malaria. J. Antimicrob. Chemother 1995; 36:723-8.

34. Ramharter M, Noedl H. In vitro activity and interaction of clindamycin combined with dihydroartemisinin against plasmodium falciparum. J. Antimicrob. Chemother 2003:3494-9.

35. Kremsner PG. Clindamycin in malaria treatment. J. Antimicrob. Chemother 1990; 25:9-14.

36. Pukrittayakamee S, Arun C, Vaanijaya S, Clemens R, Looareesuwan S, White NJ. Therapeutic responses to quinine and clindamycin in

multidrug-resistant falciparum malaria. Antimicrob. Agents Chemother 2000; 44:2395-8.

37. Parola P dkk. Controlled trial of 3-day quinine-clindamycin treatment versus 7-day quinine treatment for adults travelers with uncomplicated falciparum malaria imported from the tropics. Antimicrob. Agents Chemother 2001; 45:932-5.

38. Vallant M dkk. Therapeutic efficacy of clindamycin in combination with quinine for treating uncomplicated malaria in a village dispensary in Gabon. Trop Med Int Health 1997; 2:917-9.

39. Sowunmi dkk. Open randomized study of artesunate-amodiaquine versus chloroquine-pyrimethamine-sulfadoxine for the treatment of uncomplicated plasmodium falciparum malaria in nigerian children. Trop Med Int Health 2005; 10:1161-70.

40. Abacassamo F dkk. Efficacy of

Chloroquine,Amodiaquine,Sulphadoxine-pyrithamine and combination therapy with Artesunate in Mozambican children with non-complicated Malaria. Trop Med Int Health 2004; 9:200-8.

41. Rwagacondo CE dkk, Is Amodiaquine failing in Rwanda? Efficacy of Amodiaquine alone and combined with Artesunate in Children with uncomplicated Malaria. Trop Med Int Health 2004; 9:1091-8.

42. Meremikwu M dkk. Artemether-lumefantrine versus Artesunate plus Amodiaquine for Treating Uncomplicated Childhood Malaria in Nigeria: randomized controlled trial. J. Malaria 2006; 5:1-6.

43. Adjuik M dkk. Amodiaquine-artesunate versus amodiaquine for uncomplicated Plasmodium falciparum malaria in African children: a randomized , multicentre trial. The Lancet. 2002; 359:1365-72.

Lampiran 1

SURAT PERNYATAAN KESEDIAAN

Dengan ini saya / orang tua dari :

Nama : ... Jenis kelamin: LK / PR

Umur : ...Tahun ...Bulan Puskesmas :... Alamat : ...

Desa ...Kecamatan ...

Setelah mempelajari dan mendapat penjelasan yang sejelas-jelasnya mengenai penelitian dengan judul ‘Perbandingan efikasi kombinasi Artesunat-Amodiakuin dengan Kinin-Klindamisin pada pengobatan malaria falsiparum tanpa komplikasi pada anak’

Setelah mengetahui dan menyadari sepenuhnya resiko yang mungkin terjadi, dengan ini saya menyatakan bahwa saya mengijinkan dengan rela saya / anak saya menjadi subjek penelitian tersebut dengan catatan sewaktu-waktu bisa mengundurkan diri apabila merasa tidak mampu untuk mengikuti penelitian ini.

Demikian pernyataan ini diperbuat dengan sebenarnya dengan penuh kesadaran dan tanpa paksaan dari siapapun juga.

Panyabungan, ...2006 Yang membuat pernyataan

(...)

Saksi :

Kepala Desa / Kepala Puskesmas Peneliti

(...) (Dr. Purnama Fitri)

Lampiran 2

LEMBAR KUESIONER

PERBANDINGAN EFIKASI KOMBINASI ARTESUNAT-AMODIAKUIN DENGAN KININ-KLINDAMISIN PADA PENGOBATAN MALARIA

FALSIPARUM TANPA KOMPLIKASI PADA ANAK

Nomor urut pemeriksaan : ...

Puskesmas :……….

Desa : ... Kecamatan : ... Tanggal : ...

Pewawancara : ... Nama lengkap : ... Jenis kelamin : LK / PR

Umur : ...Tahun ...Bulan Anak ke :... dari...bersaudara Alamat : Desa ...Kecamatan

... Pekerjaan orang tua ( ) Petani

( ) Wiraswasta ( ) Pegawai Negeri

( ) Lain-lain ... Penghasilan orangtua : Rp.../bulan Tingkat pendidikan / orangtua : AYAH IBU

( ) ( ) Tidak sekolah ( ) ( ) Sekolah Dasar ( ) ( ) SLTP

( ) ( ) SLTA

( ) ( ) Perguruan Tinggi Apakah ada makan obat anti malaria dalam 1 bulan terakhir?

( ) Ya ( ) Tidak

KELUHAN PENDERITA

NO KELUHAN H0 H2 H7 H28

1 Demam 2 Sakit Kepala 3 Menggigil 4 Pusing 5 Mual 6 Nyeri

epigastrium 7 Muntah 8 Mencret

9 Pucat

PEMERIKSAAN FISIK / LABORATORIUM

NO VARIABEL H0 H2 H7 H28

1 Berat Badan 2 Tinggi Badan 4 Tekanan Darah 5 Frekuensi Jantung 6 Frekuensi Pernafasan 7 Suhu Tubuh

8 Hepar ... cm bac kanan ... cm bac kanan ... cm bac kanan ... cm bac kanan

9 Limpa Schuffner... ... Hacket... ... Schuffner... ... Hacket... ... Schuffner.. ... Hacket... ... Schuffner... ... Hacket... ... 11 Plasmodium falciparum 12 Parasitemia

Lampiran 3. MASTER TABEL PENELITIAN

No Kode

kasus Nama hepar limpa parasitemia PF H0 PF H2 PF H7

PF H28

1 1 Rina Sari Pulungan ttb ttb 400 + - - -

2 1 Hasmar Husein Butar ttb ttb 600 + - - -

3 1 Herman Batubara ttb ttb 400 + - - -

4 1 Ummi Kalsum ttb ttb 400 + - - -

5 1 Afnidah Batubara ttb ttb 800 + - - -

6 1 Nurhayati ttb ttb 600 + - - -

7 1 Munairah ttb ttb 200 + - - -

8 1 Fauzan Habibi ttb ttb 400 + - - -

9 1 Yusuf Nst ttb ttb 200 + - - -

10 1 Khairul Ashar ttb ttb 200 + - - - 11 1 Umar ttb ttb 400 + - - - 12 1 Mhd. Rajab ttb ttb 400 + - - - 13 1 Falid Manaon ttb ttb 400 + - - - 14 1 Siti Khodijah ttb ttb 400 + - - - 15 1 Rosilah ttb ttb 400 + - - - 16 1 Sarpan ttb ttb 200 + - - - 17 1 Abd. Basyid Hrp ttb ttb 200 + - - - 18 1 Ahd. Suhaini ttb ttb 400 + - - - 19 1 Ahd. Zulkifli ttb ttb 200 + - - - 20 1 Izul Muslim ttb ttb 400 + - - - 21 1 Riski Khairani ttb ttb 400 + - - - 22 1 Rahmat Husein ttb ttb 400 + - - - 23 1 Abd. Rosyid Nst ttb ttb 200 + - - - 24 1 Afriani ttb ttb 600 + - - - 25 1 Ahmad Efendi Rkt ttb ttb 400 + - - - 26 1 Alfi Sahrin ttb ttb 400 + - - - 27 1 Efrizal Ashari ttb ttb 400 + - - - 28 1 Faisal Lubis ttb ttb 400 + - - - 29 1 Juliana ttb ttb 400 + - - - 30 1 Mhd. Husein ttb ttb 200 + - - - 31 1 Rizaldi Ahmad Husein ttb ttb 400 + - - - 32 1 Riski Amal ttb ttb 400 + - - - 33 1 Ilmi Ani ttb ttb 400 + - - - 34 1 Alfi Sahrin ttb ttb 400 + - - - 35 1 Mhd. Ajib Lubis ttb ttb 400 + - - - 36 1 Emmi Safitri Malawa ttb ttb 400 + - - - 37 1 Muklis Nst ttb ttb 400 + - - - 38 1 Dahlena ttb ttb 400 + - - - 39 1 Suaidah ttb ttb 200 + - - - 40 1 Sampe Ani ttb ttb 400 + - - - 41 1 Gilang Ramadan ttb ttb 400 + - - - 42 1 Mhd. Iqbal ttb ttb 400 + - - - 43 1 Fatma Khoironi ttb ttb 600 + - - - 44 1 Herianto ttb ttb 400 + - - - 45 1 Nizar Aldi ttb ttb 400 + - - - 46 1 Riski Hidayat ttb ttb 400 + - - - 47 1 Yusni ttb ttb 200 + - - -

Lampiran 3. MASTER TABEL PENELITIAN

No Kode

kasus Nama hepar limpa parasitemia PF H0 PF H2 PF H7

PF H28 49 1 Adelma ttb ttb 200 + - - - 50 1 Khairuddin ttb ttb 600 + - - - 51 1 Nur HIdayah ttb ttb 200 + - - - 52 1 Fauzi Efendi ttb ttb 200 + - - - 53 1 Wenni Agustina ttb ttb 200 + - - - 54 1 Khairul Ikhsan ttb ttb 200 + - - - 55 1 Dina Harpah ttb ttb 400 + - - - 56 1 Agustina Khairani ttb ttb 400 + - - - 57 1 Ali Marzuki ttb ttb 400 + - - - 58 1 Syafrizal ttb ttb 400 + - - -- 59 1 Nurliani ttb ttb 400 + - - - 60 1 Abbas ttb ttb 400 + - - - 61 1 Lili Apridah ttb ttb 600 + - - - 62 1 Solehuddin ttb ttb 400 + - - - 63 1 Siti Marni ttb ttb 400 + - - - 64 1 Rahma Ulfal ttb ttb 400 + - - - 65 1 Yusmeni ttb ttb 200 + - - - 66 1 Nur Azizah ttb ttb 200 + - - - 67 1 Sopiah 2 ttb ttb 200 + - - - 68 1 Nurlaili ttb ttb 600 + - - - 69 1 Asnad ttb ttb 200 + - - - 70 1 Rahmad Sahensah ttb ttb 200 + - - - 71 1 Hairotun Nisa ttb ttb 200 + - - - 72 1 Rahmah Sari ttb ttb 400 + - - - 73 1 Apnidah ttb ttb 200 + - - - 74 1 Lanni Daseri ttb ttb 400 + - - - 75 1 Juni Riskita ttb ttb 400 + - - - 76 1 Jernih Hati ttb ttb 400 + - - - 77 1 Ali Andri ttb ttb 400 + - - - 78 1 Sahrul ttb ttb 600 + - - - 79 1 Ali Batu ttb ttb 200 + - - - 80 1 Paisal ttb ttb 400 + - - -- 81 1 Rudi Ansyah ttb ttb 400 + - - - 82 1 Abdinur ttb ttb 400 + - - - 83 1 Riskinah cahayamulia ttb ttb 400 + - - - 84 1 Zuhra Yatti Hrp ttb ttb 400 + - - - 85 1 Nurjamiah ttb ttb 400 + - - - 86 1 Roza Lestari ttb ttb 400 + - - - 87 1 Irmayanti ttb ttb 600 + - - - 88 1 Delima ttb ttb 400 + - - - 89 1 Nuramnah ttb ttb 400 + - - - 90 1 Meilan Indah Kesuma ttb ttb 200 + - - - 91 1 Aslidar ttb ttb 200 + - - - 92 1 Waliyah ttb ttb 200 + - - - 93 1 Nurhasanah ttb ttb 600 + - - - 94 1 Meili Handayani ttb ttb 200 + - - - 95 1 Risa Novera ttb ttb 200 + - - -

Lampiran 3. MASTER TABEL PENELITIAN

No Kode

kasus Nama hepar limpa parasitemia PF H0 PF H2 PF H7

PF H28 97 1 Nurasmi lubis ttb ttb 200 + - - - 98 1 Damayanti ttb ttb 400 + - - - 99 1 Sri Wahyuni ttb ttb 400 + - - - 100 1 Hartas Amanah Nst ttb ttb 400 + - - - 101 1 Siti Choliza Hasibuan ttb ttb 200 + - - - 102 1 Maisiri ttb ttb 400 + - - - 103 1 Evi Suryati Nasution ttb ttb 600 + - - - 104 1 Syakilah nur lubis ttb ttb 400 + - - - 105 1 Rini Agustini Koto ttb ttb 600 + - - - 106 1 Hajjah Nurholiza Batubara ttb ttb 400 + - - -- 107 1 Riski Seri Guna Nst ttb ttb 400 + - - - 108 1 Putri Hajimah Hsb ttb ttb 400 + - - - 109 1 Nurbahagia Pulungan ttb ttb 200 + - - - 110 1 Nurazizah Lubis ttb ttb 400 + - - - 111 1 Rahmadani Sinurat ttb ttb 400 + - - - 112 1 Sonia Putri ttb ttb 600 + - - - 113 1 Khoirul Ali ttb ttb 600 + - - - 114 1 Salim Said ttb ttb 400 + - - -

Lampiran 3. MASTER TABEL PENELITIAN

No Kode

kasus Nama hepar limpa parasitemia PF H0 PF H2 PF H7

PF H28

1 2 Abdullah ttb ttb 400 + - - -

2 2 Ali Salman ttb ttb 200 + - - -

3 2 Masrida ttb ttb 200 + - - -

4 2 Yuliana ttb ttb 200 + - - -

5 2 Yusnaini ttb ttb 400 + - - -

6 2 M.Ayub ttb ttb 600 + - - -

7 2 M.Sahnan ttb ttb 400 + - - -

8 2 rahmi Apipah ttb ttb 400 + - - -

9 2 Sabarudin ttb ttb 200 + - - -

10 2 Panusunan ttb ttb 200 + - - --

11 2 Lokot Fadilah ttb ttb 200 + - - -

12 2 Parlindungan ttb ttb 200 + - - -

13 2 M.Arif ttb ttb 400 + - - -

14 2 Wilda ttb ttb 400 + - - -

15 2 Ummi Kalsum ttb ttb 200 + - - -

16 2 Ubaidaah ttb ttb 200 + - - -

17 2 Saidina ttb ttb 400 + - - -

18 2 Husnul ttb ttb 200 + - - -

19 2 Saidaah ttb ttb 400 + - - -

20 2 Hartina ttb ttb 400 + - - -

21 2 Abdinur ttb ttb 400 + - - -

22 2 Muamar ttb ttb 400 + - - -

23 2 Salmiah ttb ttb 200 + - - -

24 2 Rossdiana ttb ttb 200 + - - -

25 2 Nurjhajisah ttb ttb 200 + - - -

26 2 Nurul ttb ttb 600 + - - -

27 2 Maimunah ttb ttb 400 + - - -

28 2 Rostati ttb ttb 400 + - - -

29 2 Budi ttb ttb 400 + - - -

30 2 syariful ttb ttb 400 + - - -

31 2 Wahyu ttb ttb 200 + - - -

32 2 Yusnita ttb ttb 400 + - - --

33 2 Yuliani ttb ttb 400 + - - -

34 2 Abdullah ttb ttb 200 + - - -

35 2 Andi ttb ttb 400 + - - -

36 2 Ari ttb ttb 400 + - - -

37 2 Dertiana ttb ttb 400 + - - -

38 2 Eni ttb ttb 200 + - - -

39 2 Khoirunisaa ttb ttb 200 + - - -

40 2 Mulia ttb ttb 200 + - - -

41 2 Nurlaini ttb ttb 200 + - - -

42 2 Rosida ttb ttb 200 + - - -

43 2 Sofiah ttb ttb 400 + - - -

44 2 Sangkot ttb ttb 400 + - - -

45 2 Wardiah ttb ttb 400 + - - -

46 2 M.Ikhsan ttb ttb 800 + - - -

Lampiran 3. MASTER TABEL PENELITIAN

No Kode

kasus Nama hepar limpa parasitemia PF H0 PF H2 PF H7

PF H28

49 2 Woinda ttb ttb 200 + - - -

50 2 Riski ttb ttb 800 + - - -

51 2 Taufik ttb ttb 400 + - - -

52 2 Yessi ttb ttb 400 + - - -

53 2 Sumiati ttb ttb 600 + - - -

54 2 Asrudin ttb ttb 600 + - - -

55 2 Nita ttb ttb 400 + - - -

56 2 Abdullah ttb ttb 200 + - - -

57 2 wildan ttb ttb 400 + - - -

58 2 Ummi Kalsum ttb ttb 400 + - - --

59 2 M.Ilyas ttb ttb 200 + - - -

60 2 Mustaafa ttb ttb 200 + - - -

61 2 Novi ttb ttb 200 + - - -

62 2 Siti ttb ttb 400 + - - -

63 2 Ahmad Efendi Rkt ttb ttb 400 + - - -

64 2 Halimatus ttb ttb 200 + - - -

65 2 Anisa ttb ttb 200 + - - -

66 2 Arianto ttb ttb 400 + - - -

67 2 Anisa ttb ttb 200 + - - -

68 2 Sainul ttb ttb 200 + - - -

69 2 M.Azis ttb ttb 400 + - - -

70 2 Wahda ttb ttb 600 + - - -

71 2 Ahmad Efendi Rkt ttb ttb 400 + - - -

72 2 Misrokiah ttb ttb 400 + - - -

73 2 Masoelina ttb ttb 400 + - - -

74 2 Helimidaa ttb ttb 600 + - - -

75 2 Abdullah ttb ttb 600 + - - -

76 2 Samrudin ttb ttb 800 + - - -

77 2 Hasyim ttb ttb 200 + - - -

78 2 Abdullah ttb ttb 400 + - - -

79 2 Imal ttb ttb 400 + - - -

80 2 Anhar ttb ttb 400 + - - --

81 2 Nurhasanah ttb ttb 200 + - - -

82 2 Rahmaat ttb ttb 200 + - - -

83 2 Anita ttb ttb 600 + - - -

84 2 Tomi ttb ttb 600 + - - -

85 2 Samsul ttb ttb 600 + - - -

86 2 Ropiah ttb ttb 400 + - - -

87 2 Atiah ttb ttb 400 + - - -

88 2 Sahrani ttb ttb 400 + - - -

89 2 Suheri ttb ttb 400 + - - -

90 2 Ahmad Efendi Rkt ttb ttb 200 + - - -

91 2 Siti ttb ttb 600 + - - -

92 2 Alpin ttb ttb 200 + - - -

93 2 Ahmadsyah ttb ttb 200 + - - -

94 2 Hamidah ttb ttb 200 + - - -

95 2 Ina ttb ttb 200 + - - -

Lampiran 3. MASTER TABEL PENELITIAN

No Kode

kasus Nama hepar limpa parasitemia PF H0 PF H2 PF H7

PF H28

97 2 Khoirunisaa ttb ttb 400 + - - -

98 2 Nurhalimah ttb ttb 600 + - - -

99 2 rahmad ttb ttb 400 + - - -

100 2 Riski ttb ttb 400 + - - -

101 2 Rahmadani Sinurat ttb ttb 200 + - - -

102 2 Siti ttb ttb 200 + - - -

103 2 Ahmad ttb ttb 600 + - - -

104 2 Riska ttb ttb 600 + - - -

105 2 Siti ttb ttb 400 + - - -

106 2 Irpansah ttb ttb 400 + - - --

107 2 Riski ttb ttb 400 + - - -

108 2 Roma ttb ttb 200 + - - -

109 2 Taufik ttb ttb 200 + - - -

110 2 M.Hasril ttb ttb 400 + - - -

111 2 Ahmad ttb ttb 200 + - - -

112 2 Borkat ttb ttb 600 + - - -

49 1 Adelma ttb ttb 200 + - - - 50 1 Khairuddin ttb ttb 600 + - - - 51 1 Nur HIdayah ttb ttb 200 + - - - 52 1 Fauzi Efendi ttb ttb 200 + - - - 53 1 Wenni Agustina ttb ttb 200 + - - - 54 1 Khairul Ikhsan ttb ttb 200 + - - - 55 1 Dina Harpah ttb ttb 400 + - - - 56 1 Agustina Khairani ttb ttb 400 + - - - 57 1 Ali Marzuki ttb ttb 400 + - - - 58 1 Syafrizal ttb ttb 400 + - - -- 59 1 Nurliani ttb ttb 400 + - - -

60 1 Abbas ttb ttb 400 + - - -

61 1 Lili Apridah ttb ttb 600 + - - - 62 1 Solehuddin ttb ttb 400 + - - - 63 1 Siti Marni ttb ttb 400 + - - - 64 1 Rahma Ulfal ttb ttb 400 + - - - 65 1 Yusmeni ttb ttb 200 + - - - 66 1 Nur Azizah ttb ttb 200 + - - - 67 1 Sopiah 2 ttb ttb 200 + - - - 68 1 Nurlaili ttb ttb 600 + - - -

69 1 Asnad ttb ttb 200 + - - -

70 1 Rahmad Sahensah ttb ttb 200 + - - - 71 1 Hairotun Nisa ttb ttb 200 + - - - 72 1 Rahmah Sari ttb ttb 400 + - - - 73 1 Apnidah ttb ttb 200 + - - - 74 1 Lanni Daseri ttb ttb 400 + - - - 75 1 Juni Riskita ttb ttb 400 + - - - 76 1 Jernih Hati ttb ttb 400 + - - - 77 1 Ali Andri ttb ttb 400 + - - - 78 1 Sahrul ttb ttb 600 + - - - 79 1 Ali Batu ttb ttb 200 + - - - 80 1 Paisal ttb ttb 400 + - - -- 81 1 Rudi Ansyah ttb ttb 400 + - - - 82 1 Abdinur ttb ttb 400 + - - - 83 1 Riskinah cahayamulia ttb ttb 400 + - - - 84 1 Zuhra Yatti Hrp ttb ttb 400 + - - - 85 1 Nurjamiah ttb ttb 400 + - - - 86 1 Roza Lestari ttb ttb 400 + - - - 87 1 Irmayanti ttb ttb 600 + - - - 88 1 Delima ttb ttb 400 + - - - 89 1 Nuramnah ttb ttb 400 + - - - 90 1 Meilan Indah Kesuma ttb ttb 200 + - - - 91 1 Aslidar ttb ttb 200 + - - - 92 1 Waliyah ttb ttb 200 + - - - 93 1 Nurhasanah ttb ttb 600 + - - - 94 1 Meili Handayani ttb ttb 200 + - - - 95 1 Risa Novera ttb ttb 200 + - - - 96 1 Nurbaidah ttb ttb 400 + - - -

97 1 Nurasmi lubis ttb ttb 200 + - - - 98 1 Damayanti ttb ttb 400 + - - - 99 1 Sri Wahyuni ttb ttb 400 + - - - 100 1 Hartas Amanah Nst ttb ttb 400 + - - - 101 1 Siti Choliza Hasibuan ttb ttb 200 + - - - 102 1 Maisiri ttb ttb 400 + - - - 103 1 Evi Suryati Nasution ttb ttb 600 + - - - 104 1 Syakilah nur lubis ttb ttb 400 + - - - 105 1 Rini Agustini Koto ttb ttb 600 + - - - 106 1 Hajjah Nurholiza Batubara ttb ttb 400 + - - -- 107 1 Riski Seri Guna Nst ttb ttb 400 + - - - 108 1 Putri Hajimah Hsb ttb ttb 400 + - - - 109 1 Nurbahagia Pulungan ttb ttb 200 + - - - 110 1 Nurazizah Lubis ttb ttb 400 + - - - 111 1 Rahmadani Sinurat ttb ttb 400 + - - - 112 1 Sonia Putri ttb ttb 600 + - - - 113 1 Khoirul Ali ttb ttb 600 + - - - 114 1 Salim Said ttb ttb 400 + - - -

1 2 Abdullah ttb ttb 400 + - - -

2 2 Ali Salman ttb ttb 200 + - - -

3 2 Masrida ttb ttb 200 + - - -

4 2 Yuliana ttb ttb 200 + - - -

5 2 Yusnaini ttb ttb 400 + - - -

6 2 M.Ayub ttb ttb 600 + - - -

7 2 M.Sahnan ttb ttb 400 + - - -

8 2 rahmi Apipah ttb ttb 400 + - - -

9 2 Sabarudin ttb ttb 200 + - - -

10 2 Panusunan ttb ttb 200 + - - --

11 2 Lokot Fadilah ttb ttb 200 + - - -

12 2 Parlindungan ttb ttb 200 + - - -

13 2 M.Arif ttb ttb 400 + - - -

14 2 Wilda ttb ttb 400 + - - -

15 2 Ummi Kalsum ttb ttb 200 + - - -

16 2 Ubaidaah ttb ttb 200 + - - -

17 2 Saidina ttb ttb 400 + - - -

18 2 Husnul ttb ttb 200 + - - -

19 2 Saidaah ttb ttb 400 + - - -

20 2 Hartina ttb ttb 400 + - - -

21 2 Abdinur ttb ttb 400 + - - -

22 2 Muamar ttb ttb 400 + - - -

23 2 Salmiah ttb ttb 200 + - - -

24 2 Rossdiana ttb ttb 200 + - - -

25 2 Nurjhajisah ttb ttb 200 + - - -

26 2 Nurul ttb ttb 600 + - - -

27 2 Maimunah ttb ttb 400 + - - -

28 2 Rostati ttb ttb 400 + - - -

29 2 Budi ttb ttb 400 + - - -

30 2 syariful ttb ttb 400 + - - -

31 2 Wahyu ttb ttb 200 + - - -

32 2 Yusnita ttb ttb 400 + - - --

33 2 Yuliani ttb ttb 400 + - - -

34 2 Abdullah ttb ttb 200 + - - -

35 2 Andi ttb ttb 400 + - - -

36 2 Ari ttb ttb 400 + - - -

37 2 Dertiana ttb ttb 400 + - - -

38 2 Eni ttb ttb 200 + - - -

39 2 Khoirunisaa ttb ttb 200 + - - -

40 2 Mulia ttb ttb 200 + - - -

41 2 Nurlaini ttb ttb 200 + - - -

42 2 Rosida ttb ttb 200 + - - -

43 2 Sofiah ttb ttb 400 + - - -

44 2 Sangkot ttb ttb 400 + - - -

45 2 Wardiah ttb ttb 400 + - - -

46 2 M.Ikhsan ttb ttb 800 + - - -

47 2 Sahrani ttb ttb 200 + - - -

49 2 Woinda ttb ttb 200 + - - -

50 2 Riski ttb ttb 800 + - - -

51 2 Taufik ttb ttb 400 + - - -

52 2 Yessi ttb ttb 400 + - - -

53 2 Sumiati ttb ttb 600 + - - -

54 2 Asrudin ttb ttb 600 + - - -

55 2 Nita ttb ttb 400 + - - -

56 2 Abdullah ttb ttb 200 + - - -

57 2 wildan ttb ttb 400 + - - -

58 2 Ummi Kalsum ttb ttb 400 + - - --

59 2 M.Ilyas ttb ttb 200 + - - -

60 2 Mustaafa ttb ttb 200 + - - -

61 2 Novi ttb ttb 200 + - - -

62 2 Siti ttb ttb 400 + - - -

63 2 Ahmad Efendi Rkt ttb ttb 400 + - - -

64 2 Halimatus ttb ttb 200 + - - -

65 2 Anisa ttb ttb 200 + - - -

66 2 Arianto ttb ttb 400 + - - -

67 2 Anisa ttb ttb 200 + - - -

68 2 Sainul ttb ttb 200 + - - -

69 2 M.Azis ttb ttb 400 + - - -

70 2 Wahda ttb ttb 600 + - - -

71 2 Ahmad Efendi Rkt ttb ttb 400 + - - -

72 2 Misrokiah ttb ttb 400 + - - -

73 2 Masoelina ttb ttb 400 + - - -

74 2 Helimidaa ttb ttb 600 + - - -

75 2 Abdullah ttb ttb 600 + - - -

76 2 Samrudin ttb ttb 800 + - - -

77 2 Hasyim ttb ttb 200 + - - -

78 2 Abdullah ttb ttb 400 + - - -

79 2 Imal ttb ttb 400 + - - -

80 2 Anhar ttb ttb 400 + - - --

81 2 Nurhasanah ttb ttb 200 + - - -

82 2 Rahmaat ttb ttb 200 + - - -

83 2 Anita ttb ttb 600 + - - -

84 2 Tomi ttb ttb 600 + - - -

85 2 Samsul ttb ttb 600 + - - -

86 2 Ropiah ttb ttb 400 + - - -

87 2 Atiah ttb ttb 400 + - - -

88 2 Sahrani ttb ttb 400 + - - -

89 2 Suheri ttb ttb 400 + - - -

90 2 Ahmad Efendi Rkt ttb ttb 200 + - - -

91 2 Siti ttb ttb 600 + - - -

92 2 Alpin ttb ttb 200 + - - -

93 2 Ahmadsyah ttb ttb 200 + - - -

94 2 Hamidah ttb ttb 200 + - - -

95 2 Ina ttb ttb 200 + - - -

97 2 Khoirunisaa ttb ttb 400 + - - -

98 2 Nurhalimah ttb ttb 600 + - - -

99 2 rahmad ttb ttb 400 + - - -

100 2 Riski ttb ttb 400 + - - -

101 2 Rahmadani Sinurat ttb ttb 200 + - - -

102 2 Siti ttb ttb 200 + - - -

103 2 Ahmad ttb ttb 600 + - - -

104 2 Riska ttb ttb 600 + - - -

105 2 Siti ttb ttb 400 + - - -

106 2 Irpansah ttb ttb 400 + - - --

107 2 Riski ttb ttb 400 + - - -

108 2 Roma ttb ttb 200 + - - -

109 2 Taufik ttb ttb 200 + - - -

110 2 M.Hasril ttb ttb 400 + - - -

111 2 Ahmad ttb ttb 200 + - - -

112 2 Borkat ttb ttb 600 + - - -