Kemajuan Penting dalam Pengobatan Antihi
Kemajuan Penting dalam Pengobatan Antihipertensi
Abstrak. Meskipun berbagai pengobatan yang efektif untuk hipertensi telah
tersedia, terapi baru untuk mengurangi tekanan darah tinggi, meningkatkan
kontrol tekanan darah, mengobati hipertensi resisten, dan mengurangi faktor
risiko terkait kardiovaskular masih diperlukan. Sebuah angiotensin-receptor
blocker (ARB) baru telah disetujui pada tahun 2011, dan senyawa tambahan
sedang dalam pengembangan atau sedang diuji dalam uji klinis. Beberapa dari
agen-agen ini memiliki mekanisme inovatif aksi (aldosteron sintase inhibitor,
natriuretik peptida agonis, soluble epoksida hidrolase inhibitor, dan angiotensin II
tipe 2 reseptor agonis) atau aktivitas ganda (kombinasi ARB dan netral
endopeptidase inhibitor, ARB dan endotelin reseptor A blocker, dan endotelinconverting enzim dan netral endopeptidase inhibitor). Selain itu, beberapa
kombinasi dosis tetap baru dari agen antihipertensi yang ada telah disetujui pada
tahun 2010-2011, termasuk dua atau tiga kombinasi aliskiren, dan tiga kombinasi
olmesartan. Kelak kombinasi dosis tetap diharapkan untuk memperkenalkan
kalsium-kanal blocker selain amlodipine dan diuretik selain hidroklorotiazid.
Terakhir, perangkat berbasis pendekatan untuk pengobatan hipertensi resisten,
seperti denervasi ginjal dan terapi aktivasi baroreseptor, telah menunjukkan hasil
yang menjanjikan dalam uji klinis. Namun, perbaikan teknis dalam prosedur
implantasi dan perangkat yang digunakan untuk terapi aktivasi baroreseptor
diperlukan untuk mengatasi masalah keamanan prosedural.
PENDAHULUAN
Hipertensi adalah penyakit terkontrol paling umum pada populasi dewasa negara
maju dan memberi kontribusi besar terhadap morbiditas dan mortalitas.1
Armamentarium pengobatan antihipertensi terdiri atas diuretik, calcium channel
blocker, β-blockers, dan inhibitor renin angiotensin aldosterone system (RAAS)
yang bertindak pada berbagai level dari kaskade RAAS.2 Sebelumnya, kami telah
berspekulasi bahwa sasaran terapi baru mungkin masih ada dalam RAAS. 2
Memang, molekul antihipertensi baru yang disetujui pada tahun 2010,2011 hanya
angiotensin II tipe 1 reseptor (AT1R) blocker azilsartan (Tabel 1),3,4 yang
meningkatkan pilihan yang sudah luas pada agen kelas ini. Dengan kemajuan
dalam pilihan terapi, tujuan untuk pengobatan antihipertensi baru tetap tidak
berubah: peningkatan kontrol tekanan darah; pengobatan hipertensi resisten, dan
mungkin juga pengurangan faktor risiko kardiovaskular selain tekanan darah,
seperti hipertrofi miokard, fibrosis, atau peningkatan kekakuan arteri. 2 Pendekatan
untuk mencapai tujuan ini mencakup pengembangan molekul baru atau formulasi
baru, dimana ada delapan yang saat ini dalam studi klinis (Tabel 1); 5 penyelidikan
intensif dari kombinasi dosis tetap baru, dimana 10 telah disetujui pada tahun
2001-20096 dan dua pada tahun 2010, satu sedang menunggu uji klinis, dan
lainnya dalam uji fase II (Tabel 2), dan terakhir, strategi nonfarmakologis, seperti
denervasi ginjal atau aktivasi baroreflex. Dalam tinjauan ini, kita fokus pada
perkembangan di ketiga strategi dalam 2 tahun terakhir (2010-2011).
Molekul Baru
Hanya satu molekul baru -AT1R blocker azilasartan medoxomil- yang telah
disetujui untuk pengobatan hipertensi dalam 2 tahun terakhir. Namun, delapan
senyawa baru saat ini menjalani pengujian klinis (Tabel 1). Dua adalah versi
modifikasi dari obat antihipertensi yang digunakan saat ini: formulasi lepas
kontrol dari α2-adrenergik agonis clonidine dan formulasi lepas-modifikasi dari
kalsium-channal blocker lercandipine. Enam lainnya adalah molekul baru: dua
aksi-ganda AT1R blocker (dikenal sebagai LCZ 696, yang juga menghambat netral
endopeptidase, dan PS 433540, yang juga menghambat reseptor endotelin A),
endotelin-converting enzym (ECE) ganda dan netral endopeptidase inhibitor
(dikenal sebagai daglutril), sebuah aldosteron sintase inhibitor (dikenal sebagai
LCI 699), sebuah natriuretik peptida reseptor A (NPRA) antagonis (dikenal
sebagai PL 3994), dan soluble epoksida hidrolase inhibitor (dikenal sebagai AR
9281). Daftar ini dari delapan senyawa baru adalah jauh lebih sedikit daripada di
tahun 2009, ketika 28 molekul yang berbeda telah tercatat berada di fase klinis
penyelidikan.2 Molekul baru lainnya, angiotensin II tipe 2 reseptor (AT 2R) agonis
senyawa 21, telah menunjukkan hasil yang menjanjikan pada model binatang
tetapi belum diuji dalam uji klinis.
AT1R blocker
Bukti kuat menunjukkan bahwa AT1R blocker paling tidak sama efektifnya
dengan β-blocker, calcium-channel antagonis, atau angiotensin-converting
enzyme (ACE) inhibitor dalam mengurangi morbiditas dan mortalitas
kardiovaskular.7-9
Persetujuan
azilsartan
medoxomil
pada
tahun
2011
meningkatkan jumlah dari agen yang tersedia saat ini di kelas AT 1R blocker
menjadi delapan.2 Persetujuan azilsartan adalah berdasarkan penelitian secara acak
yang melibatkan hampir 6.000 pasien dengan hipertensi, ringan sampai berat 10,11
yang menunjukkan bahwa dosis 80 mg zat ini lebih efektif daripada plasebo dan
lebih efektif daripada terapi komparator aktif (valsartan 320 mg atau olmesartan
medoxomil 40 mg) dalam menurunkan tekanan darah rata-rata selama 24 jam.
Efek antihipertensi dipertahankan setelah 26 minggu pemberian. 10,11 Namun,
persamaan dengan AT1R blocker baru lainnya, tidak cukup data morbiditas dan
mortalitas jangka panjang belum tersedia untuk dibandingkan dengan senyawa
yang sudah ada, seperti valsartan, losartan, dan telmisartan.
Terlepas dari keberhasilan mereka, sejumlah besar AT 1R blocker sudah
tersedia dan kompetisi yang kuat di bidang ini mungkin untuk mencegah
peluncuran senyawa baru di kelas ini. Mungkin karena alasan inilah, beberapa
senyawa yang sangat menjanjikan pada model binatang, seperti PF-03838135 dan
K-868,12 belum memasuki tahap klinis.
Aldosterone sintase inhibitor
Pengakuan atas aldosteron sebagai efektor dari beberapa efek buruk angiotensin
II, dan meningkatnya pengetahuan akan peran aldosteronisme pada hipertensi
resisten,13,14 telah mempromosikan penggunaan antagonis aldosteron pada pasien
dengan hipertensi. Antagonis aldosteron yang saat ini tersedia, spironolactone dan
eplerenone, bertindak pada reseptor mineralokortikoid. Efek menurunkan tekanan
darah yang sebanding pada pasien hipertensi dengan atau tanpa peningkatan kadar
aldosteron,15-18 dan kedua agen ini tampaknya mengurangi angka mortalitas
berhubungan dengan tekanan darah pada pasien dengan gagal jantung.19-22
Meskipun efek antihipertensi agak lebih besar, setiap miligram, untuk
spironolakton dibanding eplerenone,16 spironolactone dikaitkan dengan laju
peningkatan efek samping progesteron dan testosteron, terutama ginekomastia dan
nyeri payudara.23
Penghambatan sintase aldosteron seharusnya mencegah peningkatan
reaktif kadar aldosteron yang terjadi sebagai respons terhadap antagonis
aldosteron, yang memicu genom yang tidak diinginkan, efek mineralokortikoid
reseptor-dependen (seperti natrium/kalium penukar atau natrium/aktivasi penukar
hidrogen) dan nongenomic, efek mineralokortikoid reseptor-independen (seperti
fosfolipase C dan aktivasi JNK kinase) dari agen-agen ini, yang menyebabkan
peradangan, hipertrofi dan fibrosis.2 LCI 699 dapat merupakan pertama di kelas
aldosteron sintase inhibitor. Hasil awal pada 14 pasien dengan aldosteronisme
primer menunjukkan bahwa pemberian dua kali sehari 0,5 mg atau 1,0 mg LCI
699 menurunkan tekanan darah sistolik selama 24 jam dan konsentrasi plasma
aldosteron setelah 4 minggu.24 Dalam sebuah penelitian tahap II pada pasien
dengan hipertensi primer, 0,25 mg, 0,5 mg, atau 1 mg sekali sehari, atau 0,5 mg
dua kali sehari LCI 699 menurunkan tekanan darah sistolik dan diastolik serta
tekanan darah sistolik rata-rata saat duduk.25 Namun, penurunan paling mendalam
diamati dengan dosis 1 kali dosis harian, yang merupakan rejimen satunya yang
juga mengurangi tekanan darah diastolik saat duduk. Dosis ini mencapai
pengurangan tekanan darah sebanding dengan yang diperoleh 50 mg eplerenone
dua kali sehari (dosis tertinggi yang disetujui). Terjadinya efek samping dan
hiperkalemia adalah rendah dan sebanding pada semua kelompok perlakuan
aktif.25 Meskipun waktu paruh singkat LCI 699 (sekitar 4 jam), dan fakta bahwa
data lebih rinci pada efeknya terhadap tekanan darah, seperti melalui ke puncak
rasio, perlu dipublikasikan, data ini menunjukkan bahwa obat ini mungkin cocok
untuk dosis sekali sehari. Sebagai dosis sekali sehari dikaitkan dengan
peningkatan kepatuhan terhadap terapi,26 fitur ini mungkin mewakili keuntungan
tambahan lebih eplerenone, yang diberikan dua kali sehari pada dosis tertinggi
yang disetujui.
Namun, aldosteron sintase inhibitor tidak akan mencegah efek buruk
epitel, seperti retensi natrium dan ekskresi kalium menyebabkan hipertensi, atau
efek samping nonepithelial, seperti downregulation nitrat oksida sintase dan
peningkatan terjadi peradangan, proliferasi dan fibrosis. Efek samping yang
dimediasi oleh kortisol, yang dalam keadaan tertentu diubah pada reseptor
mineralokortikoid.27 Data dari studi tahap II menunjukkan bahwa LCI 699 tidak
mempengaruhi
baseline
kadar
kortisol
pagi
tapi
menekan
pelepasan
adrenokortikotropik hormon-stimulated dari kortisol dalam ~20% pasien,
mungkin karena penghambatan sebagian 11β-hidroksilase, yang mengkatalisis
langkah terakhir dari kortisol synthesis. 24,25 Dengan demikian, temuan ini
menimbulkan pertanyaan apakah efek penekanan ini mungkin mengganggu
dengan respon klinis bermanfaat terhadap stres (seperti cedera akut) dan
membahayakan keamanan LCI 699, yang dapat menyebabkan penangguhan
pengembangan klinis. Keprihatinan ini menunjukkan bahwa inhibitor sintase
aldosteron dengan spesifisitas lebih besar dari LCI 699, seperti SPP 2745, dapat
berguna sebagai agen antihipertensi. Namun, perkembangan SPP 2745 dihentikan
menyusul merger perusahaan, meskipun laporan yang menjanjikan sebelumnya
akan spesifisitas dan efek kardioprotektif, renoprotective, dan vasculoprotective.
Penelitian lebih lanjut diperlukan untuk menunjukkan apakah aldosteron sintase
inhibitor dapat memberikan tekanan darah-independen, efek organ-pelindung
sebanding dengan antagonis reseptor mineralokortikoid.
Selain antagonis aldosteron spesifik, beberapa calcium channel blocker
dapat memblokir reseptor mineralokortikoid28-30 atau menghambat sintesis
aldosteron.31-33 Data-data awal menunjukkan bahwa agen nonsteroid dengan dua
atau tiga tindakan pada saluran kalsium, reseptor mineralokortikoid, dan
aldosteron sintase berpotensi dikembangkan.6
Natriuretik peptida reseptor A agonis
Faktor endogen atrium natriuretik peptida dan brain natriuretic peptide
telah menjadi penanda penting risiko kardiovaskular. Protein ini memiliki efek
natriuretik, vasorelaksan, dan antiproliferatif; jalur yang bertanggung jawab atas
aksi mereka termasuk stimulasi NPRA dan aktivasi guanylyl siklase, dengan
akumulasi selanjutnyatnya dari siklik GMP, yang memiliki efek menguntungkan
putatif dalam hipertensi, gagal jantung, nephrosclerosis, dan stroke. 34 Hasil akhir
NPRA dalam mengurangi pembentukan siklik GMP dan meningkatkan tekanan
darah,35 sedangkan administrasi atrium peptida natriuretik memunculkan
vasorelaksasi endotelium-dependen.36 Antagonis NPRA PL 3994 saat ini berada
dalam fase klinis investigasi pada pasien dengan gagal jantung dan hipertensi. 5
Pada percobaan fase I, dosis ketergantungan PL 3994 meningkatkan level siklik
GMP, mengurangi tekanan darah, dan menginduksi natriuresis pada hari setelah
pengobatan pada sukarelawan sehat.37 hasil serupa (peningkatan siklik GMP dan
penurunan tekanan darah) yang ditunjukkan dalam sebuah studi fase IIa pada
pasien dengan hipertensi esensial cukup terkendali.38 Dalam studi ini, pasien yang
diobati dengan ACE inhibitor mengalami efek pengurangan tekanan darah
terbesar, yang menunjukkan sinergisme antara agonism NPRA dan blokade
ACE.38
Soluble epoxida hidrolase inhibitor
Soluble epoksida hidrolase diidentifikasi sebagai target terapi baru untuk kontrol
tekanan darah karena inhibisi (oleh turunan urea) memiliki efek menurunkan
tekanan darah pada tikus hipertensi spontan, yang memiliki angiotensin-IIinduced
hypertension,39
tetapi
tidak
dalam
tikus
Wistar
normotensi. 40
Penghambatan Inhibisi enzim ini juga memiliki efek antiproliferatif.41 AR 9281
adalah soluble epoksida hidrolase inhibitor pertama yang telah maju ke uji klinis.
Agen ini adalah lipofilik, dapat diberikan secara oral, dan menurunkan tekanan
darah, memperbaiki fungsi pembuluh darah, dan mengurangi kerusakan ginjal
pada tikus dengan hipertensi diinduksi angiotensin-II.42-43 Sebaliknya, AR 9281
tidak menyebabkan efek penurunan tekanan darah pada sukarelawan manusia
yang sehat, meskipun menghambat soluble epoksida hidrolase dan ditoleransi
dengan baik dalam 8-hari, studi dosis mulai dari dosis tunggal dan pengobatan
dosis multipel.44 Namun demikian, peningkatan aktivitas soluble epoksida
hidrolase diamati pada pasien dengan hipertensi dan diabetes mellitus,44
menguraikan kemungkinan peran AR 9281 dalam indikasi ini.
Poin-poin penting
Pada 2010-2011, satu antihipertensi baru -azilsartan- serta beberapa
kombinasi dosis tetap baru dari agen antihipertensi yang ada, termasuk
kombinasi dua dan tiga aliskiren dan kombinasi tiga olmesartan telah
disetujui.
Senyawa antihipertensi baru dalam pengembangan klinis termasuk
aldosteron sintase inhibitor, natriuretik peptida agonis, dan soluble epoksida
hidrolase inhibitor.
Angiotensin II tipe 2 reseptor agonis -senyawa 21- dalam pengembangan
praklinis
Antihipertensi baru dengan aktivitas ganda, termasuk angiotensin reseptor
blocker dan netral endopeptidase inhibitor, angiotensin-receptor blocker dan
endotelin reseptor A blocker, dan endotelin-converting enzyme dan netral
endopeptidase inhibitor, masih dalam pengembangan klinis.
Kelak kombinasi dosis tetap dari antihipertensi diharapkan untuk
menyertakan
kanal
kalsium
selain
amlodipine,
dan
diuretik
selain
hydrochlorothiazide (yang termasuk dalam kombinasi saat ini)
Pendekatan nonfarmakologis untuk pengobatan hipertensi resisten -ginjal
denervasi dan baroreseptor aktivasi- telah menunjukkan hasil menjanjikan
dalam uji klinis
Agonis Reseptor Angiotensin II tipe 2
Dalam penelitian ini, agonis AT2R dapat menjadi terapi hipertensi. Efek agent ini
berlawanan dengan AT1R, yakni: vasodilatasi, anti proliferasi, dn anti inflamasi.
Senyawa
21
digunakan
sebagai
penelitiaan
AT2R.
Senyawa
ini
meningkatkanfungsi miocard setelah infrk miocard pada tikus wistar normotensiv,
dan menekan inflamasi dan aktivitas NF-KB. Meskipun AT2R berefek
cardioprotektif, tetapi efek AT2R terhadap terapi hipertensi masih dipertaanyakan.
Pada penelitian dengan tikus yang stroke, 6 minggu setelah terapi dengan senyawa
21 saja atau kombinasi dengan AT1R blocker menghasilkan kelenturan dinding
vaskuler dan menurunkan konsentrasi kolagen pada dinding aorta dan
miokardium. Terapi kombinasi tersebut juga meningkatkan relaksasi endothelin
pada resisten arteri mesenteric. Pada tikus hipertensi yang disebabkan oleh
inhibitor NO, senyawa 21 saja atau pada kombinasi dengan olmesartan (AT1R)
menurunkan kecepatan nadi. Lebih jauh lagi, hanya terapi kombinasi yang
menurunkan akumulasi kolagen pada aorta yang menghasilkan penurunan
kekakuan aorta yang signifikan. Pada dua penelitian tersebut Nampak AT2R
berefek pada penurunan tekanan darah, jika dikombinasi dengan terapi
antihipertensi lain dapat menyebabkan vasculoprotektif termasuk menurunkan
tekanan darah.
Table 2 | Combinations* newly approved or in clinical trials for the
treatment of hypertension
Combination
Mechanism of action
Status
Olmesartan,
amlodipine, and
hydrochlorothiazide
Aliskiren, amlodipine,
and
hydrochlorothiazide
Aliskiren and
amlodipine
Azilsartan medoxomil
and chlortalidone
Candesartan cilexetil
and nifedipine
AT1R antagonist,
calcium-channel
blocker, and diuretic
Renin inhibitor,
calcium-channel
blocker, and diuretic
Renin inhibitor and
calcium-channel
blocker
AT1R antagonist and
diuretic
AT1R antagonist and
calcium-channel
blocker
FDA and German‡
approval in 2010
FDA approved in 2010,
EMA approved in 2011
FDA approved in 2010,
EMA approved in 2011
Preregistration
Phase II
*Only combinations approved by the FDA in 2010–20113,4 or listed as clinically investigated by the Pharmaceutical Research and Manufacturers of
America5 on 1 December 2011 are included. ‡Approval via the European decentralized procedure. Abbreviation: AT 1R, angiotensin II type 1
receptor; EMA, European Medicines Agency.
Dual Inhibitor
AT1R block dan Inhibisi vasopeptidase
netral endopeptidase adalah metallopeptidase yang memetabolisme berbagai jenis
vasodilator dan vasokonstriktor, sehingga menimbulkan bermacam-macam efek
terhadap tekanan darah. Akan tetapi, jika enzim ini dihambat bersama dengan
block vasokonstriktor, maka akan menurunkan degradasi vasodilator lebih banyak
daripada vasokonstriktor, sehingga menimbulkan efek vasodilatasi. Octave dan
Overture trials pada penelitian dual inhibitor ACE-neutral endopeptidase inhibitor
omaptrilat yang meneliti efek pada terapi hipertensi dan gagal jantung,
menunjukkan peningkatan insidensi angioedema dengan dual inhibitor tersebut
disbanding dengan ACE-inhibitor saja (enalapril). Pada penelitian lain, kombinasi
AT1R blocker dan netral endopeptidase inhibitor LCZ696 meningkatkan
penurunan tekanan darah dibanding AT1R blocker (valsartan) pada fase kedua
pada hipertensi ringan hingga sedang. setelah 8 minggu terapi, dua LCZ 696 dosis
tinggi (200 mg & 400 mg) menurunkan tekanan darah lebih banyak dalam hal
tekanan darah sistol dan diastol daripada dengan valsartan (160 mg & 320 mg).
Dosis LCZ 696 400 mg juga lebih baik mengontrol penurunan tekanan darah dan
tekanan nadi dibanding dengan valsartan. berbeda dengan kombinasi ACEI dan
netral endopeptidase inhibitor, pada penelitian ini tidak dilaporkan adanya
angioedema. sekarang, LCZ 696 dikombinasi dengan AT1R blocker digunakan
untuk terapi hipertensi dalam tahap uji klinik. perkembangan AT1R dan NP 489
sepertinya dihentikan (tidak ada data terbaru dalam 2 tahun ini).
AT1R dan endothelin reseptor blocker
Endothelin adalah satu dari kebanyakan vasokonstriktor potent dan juga berperan
penting
dalam
fibrogenesis,
inflamasi,
stress
oksidatif,
atherosklerosis,
homeostasis air dan garam dan hipertensi pulmonal. beberapa reseptor endothelin
antagonis diketahui sebagai terapi hipertensi selektif antagonis endothelin,
darusentan, menurunkan tekanan darah pada pasien hipertensi resisten pada DAR311 (DORADO) trial, dan menurunkan lebih besar setelah 24 jam, tekanan darah
sistolik dan diastolic daripada placebo maupun antihypertensive simpatolitic
agent, guanfacine. Akan tetapi, efek samping resistensi air dan garam dan oedem
perifer, membatasi toleransi endothelin A reseptor blocker sehingga hal itu juga
perlu dijadikan pertimbangan. paling tidak penemuan ini, menambah pertanyaan
apakah dual-AT1R dan endothelin A reseptor antagonis (seperti PS 433540, yang
sekarang dalam tahap underclinical trial) lebih efektif dan lebih ditoleransi dari
pada endothelin A reseptor blocker- pada fase IIb, pasien dengan hipertensi stage
I-II, PS 433540 (dosis 200 mg, 400 mg, dan 800 mg) menurunkan tekanan darah
sistol dan diastole lebih efektif dari pada placebo, dengan dosis tertinggi
menurunkan tekanan darah paling banyak dari pada AT1R blocker (irbesartan).
Sebagai tambahan, perbandingan dengan irbesartan, semua dosis PS433540
mengontrol tekanan darah (
Abstrak. Meskipun berbagai pengobatan yang efektif untuk hipertensi telah
tersedia, terapi baru untuk mengurangi tekanan darah tinggi, meningkatkan
kontrol tekanan darah, mengobati hipertensi resisten, dan mengurangi faktor
risiko terkait kardiovaskular masih diperlukan. Sebuah angiotensin-receptor
blocker (ARB) baru telah disetujui pada tahun 2011, dan senyawa tambahan
sedang dalam pengembangan atau sedang diuji dalam uji klinis. Beberapa dari
agen-agen ini memiliki mekanisme inovatif aksi (aldosteron sintase inhibitor,
natriuretik peptida agonis, soluble epoksida hidrolase inhibitor, dan angiotensin II
tipe 2 reseptor agonis) atau aktivitas ganda (kombinasi ARB dan netral
endopeptidase inhibitor, ARB dan endotelin reseptor A blocker, dan endotelinconverting enzim dan netral endopeptidase inhibitor). Selain itu, beberapa
kombinasi dosis tetap baru dari agen antihipertensi yang ada telah disetujui pada
tahun 2010-2011, termasuk dua atau tiga kombinasi aliskiren, dan tiga kombinasi
olmesartan. Kelak kombinasi dosis tetap diharapkan untuk memperkenalkan
kalsium-kanal blocker selain amlodipine dan diuretik selain hidroklorotiazid.
Terakhir, perangkat berbasis pendekatan untuk pengobatan hipertensi resisten,
seperti denervasi ginjal dan terapi aktivasi baroreseptor, telah menunjukkan hasil
yang menjanjikan dalam uji klinis. Namun, perbaikan teknis dalam prosedur
implantasi dan perangkat yang digunakan untuk terapi aktivasi baroreseptor
diperlukan untuk mengatasi masalah keamanan prosedural.
PENDAHULUAN
Hipertensi adalah penyakit terkontrol paling umum pada populasi dewasa negara
maju dan memberi kontribusi besar terhadap morbiditas dan mortalitas.1
Armamentarium pengobatan antihipertensi terdiri atas diuretik, calcium channel
blocker, β-blockers, dan inhibitor renin angiotensin aldosterone system (RAAS)
yang bertindak pada berbagai level dari kaskade RAAS.2 Sebelumnya, kami telah
berspekulasi bahwa sasaran terapi baru mungkin masih ada dalam RAAS. 2
Memang, molekul antihipertensi baru yang disetujui pada tahun 2010,2011 hanya
angiotensin II tipe 1 reseptor (AT1R) blocker azilsartan (Tabel 1),3,4 yang
meningkatkan pilihan yang sudah luas pada agen kelas ini. Dengan kemajuan
dalam pilihan terapi, tujuan untuk pengobatan antihipertensi baru tetap tidak
berubah: peningkatan kontrol tekanan darah; pengobatan hipertensi resisten, dan
mungkin juga pengurangan faktor risiko kardiovaskular selain tekanan darah,
seperti hipertrofi miokard, fibrosis, atau peningkatan kekakuan arteri. 2 Pendekatan
untuk mencapai tujuan ini mencakup pengembangan molekul baru atau formulasi
baru, dimana ada delapan yang saat ini dalam studi klinis (Tabel 1); 5 penyelidikan
intensif dari kombinasi dosis tetap baru, dimana 10 telah disetujui pada tahun
2001-20096 dan dua pada tahun 2010, satu sedang menunggu uji klinis, dan
lainnya dalam uji fase II (Tabel 2), dan terakhir, strategi nonfarmakologis, seperti
denervasi ginjal atau aktivasi baroreflex. Dalam tinjauan ini, kita fokus pada
perkembangan di ketiga strategi dalam 2 tahun terakhir (2010-2011).
Molekul Baru
Hanya satu molekul baru -AT1R blocker azilasartan medoxomil- yang telah
disetujui untuk pengobatan hipertensi dalam 2 tahun terakhir. Namun, delapan
senyawa baru saat ini menjalani pengujian klinis (Tabel 1). Dua adalah versi
modifikasi dari obat antihipertensi yang digunakan saat ini: formulasi lepas
kontrol dari α2-adrenergik agonis clonidine dan formulasi lepas-modifikasi dari
kalsium-channal blocker lercandipine. Enam lainnya adalah molekul baru: dua
aksi-ganda AT1R blocker (dikenal sebagai LCZ 696, yang juga menghambat netral
endopeptidase, dan PS 433540, yang juga menghambat reseptor endotelin A),
endotelin-converting enzym (ECE) ganda dan netral endopeptidase inhibitor
(dikenal sebagai daglutril), sebuah aldosteron sintase inhibitor (dikenal sebagai
LCI 699), sebuah natriuretik peptida reseptor A (NPRA) antagonis (dikenal
sebagai PL 3994), dan soluble epoksida hidrolase inhibitor (dikenal sebagai AR
9281). Daftar ini dari delapan senyawa baru adalah jauh lebih sedikit daripada di
tahun 2009, ketika 28 molekul yang berbeda telah tercatat berada di fase klinis
penyelidikan.2 Molekul baru lainnya, angiotensin II tipe 2 reseptor (AT 2R) agonis
senyawa 21, telah menunjukkan hasil yang menjanjikan pada model binatang
tetapi belum diuji dalam uji klinis.
AT1R blocker
Bukti kuat menunjukkan bahwa AT1R blocker paling tidak sama efektifnya
dengan β-blocker, calcium-channel antagonis, atau angiotensin-converting
enzyme (ACE) inhibitor dalam mengurangi morbiditas dan mortalitas
kardiovaskular.7-9
Persetujuan
azilsartan
medoxomil
pada
tahun
2011
meningkatkan jumlah dari agen yang tersedia saat ini di kelas AT 1R blocker
menjadi delapan.2 Persetujuan azilsartan adalah berdasarkan penelitian secara acak
yang melibatkan hampir 6.000 pasien dengan hipertensi, ringan sampai berat 10,11
yang menunjukkan bahwa dosis 80 mg zat ini lebih efektif daripada plasebo dan
lebih efektif daripada terapi komparator aktif (valsartan 320 mg atau olmesartan
medoxomil 40 mg) dalam menurunkan tekanan darah rata-rata selama 24 jam.
Efek antihipertensi dipertahankan setelah 26 minggu pemberian. 10,11 Namun,
persamaan dengan AT1R blocker baru lainnya, tidak cukup data morbiditas dan
mortalitas jangka panjang belum tersedia untuk dibandingkan dengan senyawa
yang sudah ada, seperti valsartan, losartan, dan telmisartan.
Terlepas dari keberhasilan mereka, sejumlah besar AT 1R blocker sudah
tersedia dan kompetisi yang kuat di bidang ini mungkin untuk mencegah
peluncuran senyawa baru di kelas ini. Mungkin karena alasan inilah, beberapa
senyawa yang sangat menjanjikan pada model binatang, seperti PF-03838135 dan
K-868,12 belum memasuki tahap klinis.
Aldosterone sintase inhibitor
Pengakuan atas aldosteron sebagai efektor dari beberapa efek buruk angiotensin
II, dan meningkatnya pengetahuan akan peran aldosteronisme pada hipertensi
resisten,13,14 telah mempromosikan penggunaan antagonis aldosteron pada pasien
dengan hipertensi. Antagonis aldosteron yang saat ini tersedia, spironolactone dan
eplerenone, bertindak pada reseptor mineralokortikoid. Efek menurunkan tekanan
darah yang sebanding pada pasien hipertensi dengan atau tanpa peningkatan kadar
aldosteron,15-18 dan kedua agen ini tampaknya mengurangi angka mortalitas
berhubungan dengan tekanan darah pada pasien dengan gagal jantung.19-22
Meskipun efek antihipertensi agak lebih besar, setiap miligram, untuk
spironolakton dibanding eplerenone,16 spironolactone dikaitkan dengan laju
peningkatan efek samping progesteron dan testosteron, terutama ginekomastia dan
nyeri payudara.23
Penghambatan sintase aldosteron seharusnya mencegah peningkatan
reaktif kadar aldosteron yang terjadi sebagai respons terhadap antagonis
aldosteron, yang memicu genom yang tidak diinginkan, efek mineralokortikoid
reseptor-dependen (seperti natrium/kalium penukar atau natrium/aktivasi penukar
hidrogen) dan nongenomic, efek mineralokortikoid reseptor-independen (seperti
fosfolipase C dan aktivasi JNK kinase) dari agen-agen ini, yang menyebabkan
peradangan, hipertrofi dan fibrosis.2 LCI 699 dapat merupakan pertama di kelas
aldosteron sintase inhibitor. Hasil awal pada 14 pasien dengan aldosteronisme
primer menunjukkan bahwa pemberian dua kali sehari 0,5 mg atau 1,0 mg LCI
699 menurunkan tekanan darah sistolik selama 24 jam dan konsentrasi plasma
aldosteron setelah 4 minggu.24 Dalam sebuah penelitian tahap II pada pasien
dengan hipertensi primer, 0,25 mg, 0,5 mg, atau 1 mg sekali sehari, atau 0,5 mg
dua kali sehari LCI 699 menurunkan tekanan darah sistolik dan diastolik serta
tekanan darah sistolik rata-rata saat duduk.25 Namun, penurunan paling mendalam
diamati dengan dosis 1 kali dosis harian, yang merupakan rejimen satunya yang
juga mengurangi tekanan darah diastolik saat duduk. Dosis ini mencapai
pengurangan tekanan darah sebanding dengan yang diperoleh 50 mg eplerenone
dua kali sehari (dosis tertinggi yang disetujui). Terjadinya efek samping dan
hiperkalemia adalah rendah dan sebanding pada semua kelompok perlakuan
aktif.25 Meskipun waktu paruh singkat LCI 699 (sekitar 4 jam), dan fakta bahwa
data lebih rinci pada efeknya terhadap tekanan darah, seperti melalui ke puncak
rasio, perlu dipublikasikan, data ini menunjukkan bahwa obat ini mungkin cocok
untuk dosis sekali sehari. Sebagai dosis sekali sehari dikaitkan dengan
peningkatan kepatuhan terhadap terapi,26 fitur ini mungkin mewakili keuntungan
tambahan lebih eplerenone, yang diberikan dua kali sehari pada dosis tertinggi
yang disetujui.
Namun, aldosteron sintase inhibitor tidak akan mencegah efek buruk
epitel, seperti retensi natrium dan ekskresi kalium menyebabkan hipertensi, atau
efek samping nonepithelial, seperti downregulation nitrat oksida sintase dan
peningkatan terjadi peradangan, proliferasi dan fibrosis. Efek samping yang
dimediasi oleh kortisol, yang dalam keadaan tertentu diubah pada reseptor
mineralokortikoid.27 Data dari studi tahap II menunjukkan bahwa LCI 699 tidak
mempengaruhi
baseline
kadar
kortisol
pagi
tapi
menekan
pelepasan
adrenokortikotropik hormon-stimulated dari kortisol dalam ~20% pasien,
mungkin karena penghambatan sebagian 11β-hidroksilase, yang mengkatalisis
langkah terakhir dari kortisol synthesis. 24,25 Dengan demikian, temuan ini
menimbulkan pertanyaan apakah efek penekanan ini mungkin mengganggu
dengan respon klinis bermanfaat terhadap stres (seperti cedera akut) dan
membahayakan keamanan LCI 699, yang dapat menyebabkan penangguhan
pengembangan klinis. Keprihatinan ini menunjukkan bahwa inhibitor sintase
aldosteron dengan spesifisitas lebih besar dari LCI 699, seperti SPP 2745, dapat
berguna sebagai agen antihipertensi. Namun, perkembangan SPP 2745 dihentikan
menyusul merger perusahaan, meskipun laporan yang menjanjikan sebelumnya
akan spesifisitas dan efek kardioprotektif, renoprotective, dan vasculoprotective.
Penelitian lebih lanjut diperlukan untuk menunjukkan apakah aldosteron sintase
inhibitor dapat memberikan tekanan darah-independen, efek organ-pelindung
sebanding dengan antagonis reseptor mineralokortikoid.
Selain antagonis aldosteron spesifik, beberapa calcium channel blocker
dapat memblokir reseptor mineralokortikoid28-30 atau menghambat sintesis
aldosteron.31-33 Data-data awal menunjukkan bahwa agen nonsteroid dengan dua
atau tiga tindakan pada saluran kalsium, reseptor mineralokortikoid, dan
aldosteron sintase berpotensi dikembangkan.6
Natriuretik peptida reseptor A agonis
Faktor endogen atrium natriuretik peptida dan brain natriuretic peptide
telah menjadi penanda penting risiko kardiovaskular. Protein ini memiliki efek
natriuretik, vasorelaksan, dan antiproliferatif; jalur yang bertanggung jawab atas
aksi mereka termasuk stimulasi NPRA dan aktivasi guanylyl siklase, dengan
akumulasi selanjutnyatnya dari siklik GMP, yang memiliki efek menguntungkan
putatif dalam hipertensi, gagal jantung, nephrosclerosis, dan stroke. 34 Hasil akhir
NPRA dalam mengurangi pembentukan siklik GMP dan meningkatkan tekanan
darah,35 sedangkan administrasi atrium peptida natriuretik memunculkan
vasorelaksasi endotelium-dependen.36 Antagonis NPRA PL 3994 saat ini berada
dalam fase klinis investigasi pada pasien dengan gagal jantung dan hipertensi. 5
Pada percobaan fase I, dosis ketergantungan PL 3994 meningkatkan level siklik
GMP, mengurangi tekanan darah, dan menginduksi natriuresis pada hari setelah
pengobatan pada sukarelawan sehat.37 hasil serupa (peningkatan siklik GMP dan
penurunan tekanan darah) yang ditunjukkan dalam sebuah studi fase IIa pada
pasien dengan hipertensi esensial cukup terkendali.38 Dalam studi ini, pasien yang
diobati dengan ACE inhibitor mengalami efek pengurangan tekanan darah
terbesar, yang menunjukkan sinergisme antara agonism NPRA dan blokade
ACE.38
Soluble epoxida hidrolase inhibitor
Soluble epoksida hidrolase diidentifikasi sebagai target terapi baru untuk kontrol
tekanan darah karena inhibisi (oleh turunan urea) memiliki efek menurunkan
tekanan darah pada tikus hipertensi spontan, yang memiliki angiotensin-IIinduced
hypertension,39
tetapi
tidak
dalam
tikus
Wistar
normotensi. 40
Penghambatan Inhibisi enzim ini juga memiliki efek antiproliferatif.41 AR 9281
adalah soluble epoksida hidrolase inhibitor pertama yang telah maju ke uji klinis.
Agen ini adalah lipofilik, dapat diberikan secara oral, dan menurunkan tekanan
darah, memperbaiki fungsi pembuluh darah, dan mengurangi kerusakan ginjal
pada tikus dengan hipertensi diinduksi angiotensin-II.42-43 Sebaliknya, AR 9281
tidak menyebabkan efek penurunan tekanan darah pada sukarelawan manusia
yang sehat, meskipun menghambat soluble epoksida hidrolase dan ditoleransi
dengan baik dalam 8-hari, studi dosis mulai dari dosis tunggal dan pengobatan
dosis multipel.44 Namun demikian, peningkatan aktivitas soluble epoksida
hidrolase diamati pada pasien dengan hipertensi dan diabetes mellitus,44
menguraikan kemungkinan peran AR 9281 dalam indikasi ini.
Poin-poin penting
Pada 2010-2011, satu antihipertensi baru -azilsartan- serta beberapa
kombinasi dosis tetap baru dari agen antihipertensi yang ada, termasuk
kombinasi dua dan tiga aliskiren dan kombinasi tiga olmesartan telah
disetujui.
Senyawa antihipertensi baru dalam pengembangan klinis termasuk
aldosteron sintase inhibitor, natriuretik peptida agonis, dan soluble epoksida
hidrolase inhibitor.
Angiotensin II tipe 2 reseptor agonis -senyawa 21- dalam pengembangan
praklinis
Antihipertensi baru dengan aktivitas ganda, termasuk angiotensin reseptor
blocker dan netral endopeptidase inhibitor, angiotensin-receptor blocker dan
endotelin reseptor A blocker, dan endotelin-converting enzyme dan netral
endopeptidase inhibitor, masih dalam pengembangan klinis.
Kelak kombinasi dosis tetap dari antihipertensi diharapkan untuk
menyertakan
kanal
kalsium
selain
amlodipine,
dan
diuretik
selain
hydrochlorothiazide (yang termasuk dalam kombinasi saat ini)
Pendekatan nonfarmakologis untuk pengobatan hipertensi resisten -ginjal
denervasi dan baroreseptor aktivasi- telah menunjukkan hasil menjanjikan
dalam uji klinis
Agonis Reseptor Angiotensin II tipe 2
Dalam penelitian ini, agonis AT2R dapat menjadi terapi hipertensi. Efek agent ini
berlawanan dengan AT1R, yakni: vasodilatasi, anti proliferasi, dn anti inflamasi.
Senyawa
21
digunakan
sebagai
penelitiaan
AT2R.
Senyawa
ini
meningkatkanfungsi miocard setelah infrk miocard pada tikus wistar normotensiv,
dan menekan inflamasi dan aktivitas NF-KB. Meskipun AT2R berefek
cardioprotektif, tetapi efek AT2R terhadap terapi hipertensi masih dipertaanyakan.
Pada penelitian dengan tikus yang stroke, 6 minggu setelah terapi dengan senyawa
21 saja atau kombinasi dengan AT1R blocker menghasilkan kelenturan dinding
vaskuler dan menurunkan konsentrasi kolagen pada dinding aorta dan
miokardium. Terapi kombinasi tersebut juga meningkatkan relaksasi endothelin
pada resisten arteri mesenteric. Pada tikus hipertensi yang disebabkan oleh
inhibitor NO, senyawa 21 saja atau pada kombinasi dengan olmesartan (AT1R)
menurunkan kecepatan nadi. Lebih jauh lagi, hanya terapi kombinasi yang
menurunkan akumulasi kolagen pada aorta yang menghasilkan penurunan
kekakuan aorta yang signifikan. Pada dua penelitian tersebut Nampak AT2R
berefek pada penurunan tekanan darah, jika dikombinasi dengan terapi
antihipertensi lain dapat menyebabkan vasculoprotektif termasuk menurunkan
tekanan darah.
Table 2 | Combinations* newly approved or in clinical trials for the
treatment of hypertension
Combination
Mechanism of action
Status
Olmesartan,
amlodipine, and
hydrochlorothiazide
Aliskiren, amlodipine,
and
hydrochlorothiazide
Aliskiren and
amlodipine
Azilsartan medoxomil
and chlortalidone
Candesartan cilexetil
and nifedipine
AT1R antagonist,
calcium-channel
blocker, and diuretic
Renin inhibitor,
calcium-channel
blocker, and diuretic
Renin inhibitor and
calcium-channel
blocker
AT1R antagonist and
diuretic
AT1R antagonist and
calcium-channel
blocker
FDA and German‡
approval in 2010
FDA approved in 2010,
EMA approved in 2011
FDA approved in 2010,
EMA approved in 2011
Preregistration
Phase II
*Only combinations approved by the FDA in 2010–20113,4 or listed as clinically investigated by the Pharmaceutical Research and Manufacturers of
America5 on 1 December 2011 are included. ‡Approval via the European decentralized procedure. Abbreviation: AT 1R, angiotensin II type 1
receptor; EMA, European Medicines Agency.
Dual Inhibitor
AT1R block dan Inhibisi vasopeptidase
netral endopeptidase adalah metallopeptidase yang memetabolisme berbagai jenis
vasodilator dan vasokonstriktor, sehingga menimbulkan bermacam-macam efek
terhadap tekanan darah. Akan tetapi, jika enzim ini dihambat bersama dengan
block vasokonstriktor, maka akan menurunkan degradasi vasodilator lebih banyak
daripada vasokonstriktor, sehingga menimbulkan efek vasodilatasi. Octave dan
Overture trials pada penelitian dual inhibitor ACE-neutral endopeptidase inhibitor
omaptrilat yang meneliti efek pada terapi hipertensi dan gagal jantung,
menunjukkan peningkatan insidensi angioedema dengan dual inhibitor tersebut
disbanding dengan ACE-inhibitor saja (enalapril). Pada penelitian lain, kombinasi
AT1R blocker dan netral endopeptidase inhibitor LCZ696 meningkatkan
penurunan tekanan darah dibanding AT1R blocker (valsartan) pada fase kedua
pada hipertensi ringan hingga sedang. setelah 8 minggu terapi, dua LCZ 696 dosis
tinggi (200 mg & 400 mg) menurunkan tekanan darah lebih banyak dalam hal
tekanan darah sistol dan diastol daripada dengan valsartan (160 mg & 320 mg).
Dosis LCZ 696 400 mg juga lebih baik mengontrol penurunan tekanan darah dan
tekanan nadi dibanding dengan valsartan. berbeda dengan kombinasi ACEI dan
netral endopeptidase inhibitor, pada penelitian ini tidak dilaporkan adanya
angioedema. sekarang, LCZ 696 dikombinasi dengan AT1R blocker digunakan
untuk terapi hipertensi dalam tahap uji klinik. perkembangan AT1R dan NP 489
sepertinya dihentikan (tidak ada data terbaru dalam 2 tahun ini).
AT1R dan endothelin reseptor blocker
Endothelin adalah satu dari kebanyakan vasokonstriktor potent dan juga berperan
penting
dalam
fibrogenesis,
inflamasi,
stress
oksidatif,
atherosklerosis,
homeostasis air dan garam dan hipertensi pulmonal. beberapa reseptor endothelin
antagonis diketahui sebagai terapi hipertensi selektif antagonis endothelin,
darusentan, menurunkan tekanan darah pada pasien hipertensi resisten pada DAR311 (DORADO) trial, dan menurunkan lebih besar setelah 24 jam, tekanan darah
sistolik dan diastolic daripada placebo maupun antihypertensive simpatolitic
agent, guanfacine. Akan tetapi, efek samping resistensi air dan garam dan oedem
perifer, membatasi toleransi endothelin A reseptor blocker sehingga hal itu juga
perlu dijadikan pertimbangan. paling tidak penemuan ini, menambah pertanyaan
apakah dual-AT1R dan endothelin A reseptor antagonis (seperti PS 433540, yang
sekarang dalam tahap underclinical trial) lebih efektif dan lebih ditoleransi dari
pada endothelin A reseptor blocker- pada fase IIb, pasien dengan hipertensi stage
I-II, PS 433540 (dosis 200 mg, 400 mg, dan 800 mg) menurunkan tekanan darah
sistol dan diastole lebih efektif dari pada placebo, dengan dosis tertinggi
menurunkan tekanan darah paling banyak dari pada AT1R blocker (irbesartan).
Sebagai tambahan, perbandingan dengan irbesartan, semua dosis PS433540
mengontrol tekanan darah (