Formulasi Orally Disintegrating Tablet (ODT) Metoklopramida HCl Menggunakan Metode Sublimasi dengan Primogel sebagai Penghancur

BAB II
TINJAUAN PUSTAKA
2.1 Metoklopramida HCl
2.1.1 Uraian bahan
Rumus bangun :

Rumus molekul

: C14H22ClN3O2.HCl.H2O

Berat molekul

: 354,3

Nama kimia

: 4-amino-5-kloro-N-[2-(dietilamino)etil]-2metoksibenzamida hidroklorida

Pemerian

: Serbuk putih atau hampir putih


Kelarutan

: Sangat mudah larut dalam air, mudah larut dalam etanol,
agak sukar larut dalam kloroform, praktis tidak larut dalam
eter

Titik Lebur

: 182,5º - 184ºC (Moffat, et al., 2011).

pKa

: 9,3 (Moffat, et al., 2011)

2.1.2 Farmakologi metoklopramida HCl
Antiemetika digolongkan sesuai afinitasnya terhadap reseptor-reseptor dari
neurotransmitter.Misalnya metoklopramida, berguna terhadap mual dan muntah
akibat statis di bagian atas saluran pencernaan atau pada keadaan metastasis hati
(Tjay dan Rahardja, 2007).


Universitas Sumatera Utara

Metoklopramida HCl berkhasiat entiemetik kuat berdasarkan pertamatama blokade reseptor dopamin di CTZ.Di samping itu, zat ini juga memperkuat
pergerakan dan pengosongan lambung.Efektif pada semua jenis muntah, termasuk
akibat

kemoterapi

dan

migrain;

pada

mabuk

darat

obat


ini

tidak

ampuh.Resorpsinyadari usus cepat, mulai kerjanya dalam 20 menit (Tjay dan
Rahardja, 2007).
2.1.3 Efek samping
Efek samping yang terpenting adalah sedasi dan gelisah.Efek samping
lainnya berupa gangguan lambung-usus serta gangguan ekstrapiramidal, terutama
pada anak kecil (Tjay dan Rahardja, 2007).
2.1.4 Dosis

Biasanya diberikan secara oral dengan dosis 2-5 mg 3 kali sehari untuk
anak-anak dan dewasa 10 mg 3 kali sehari dimana dosis tersebut juga diberikan
secara intramuskular dan intravena (Blacow, 1988).
2.2 Orally Disintegrating Tablet (ODT)
Selama dekade terakhir, perkembanganOrally Disintegrating Tablet(ODT)
yang


menawarkanmanfaat

bagiorang

yang

mempunyaikesulitan

dalammenelantelahintensmeningkatkarena efekyang luar biasapadakepatuhan
pasien (Que, et al., 2006). Bentuk sediaan ODT juga biasa dikenal sebagai fast
melt, quick melt, fast disintegrating tablet, dan sistemorodispersible, yang
memiliki sifat unik pada disintegrasi tablet dalam beberapa detik di mulut (Vikas,
et al., 2007).
Dengan menggunakan tablet terdisintegrasi cepat, obat mencapai
peningkatan bioavailabilitas / penyerapan cepat melalui penyerapan pregastrik
obat dari mulut, faring, kerongkongan dan bersama air liur terbawa ke bawah.

Universitas Sumatera Utara

Tablet terdisintegrasi cepat sangat nyaman digunakan dan sesuai untuk pasien

penyandang cacat, pasien yang mengalami mual dan muntah, penderita stroke,
pediatrik, geriatrik, dan orang-orang yang sulitmendapatkan air minum karena
tablet tersebut dapat hancur di mulut dengan cepat dengan hanya menggunakan air
liur saja.Rasa yang enak di mulut membantu untuk mengubah persepsi obat
sebagai pil pahit, terutama pada pasien anak.Tablet terdisintegrasi cepat juga
membantu menghindari risiko tersedak pada pasien yang mengalami kesulitan
menelan (Parkash, et al., 2011).
Orally Disintegrating Tabletmemiliki beberapa kelebihan dan kekurangan.
Kelebihan daritablet ODT diantaranya adalah (Bhowmik, et al., 2009):
a. Dapat diberikan tanpa air.
b. Mudah diberikan kepada pasien yang sulit menelan seperti penderita stroke,
pasien geriatri dan pediatri.
c. Keuntungan pada beberapa kasus seperti pada saat serangan alergi tiba-tiba, dan
pada saat mabuk perjalanan, dimana onset obat yang sangat cepat dibutuhkan.
d. Peningkatan bioavailabilitas pada obat-obat yang sukar larut dan hidrofobik,
karena disintegrasi dan disolusi yang cepat dari sediaan ini.
e. Rasa yang enak dimulut sehingga dapat mengurangi persepsi bahwa obat itu
pahit untuk anak-anak dan dengan rasa yang enak tersebut dapat pula
meningkatkan kepatuhan pasien.
f. Absorbsi pra gastrik akan menghindari zat aktif dari metabolisme lintas

pertama di hati, sehingga dapat meningkatan bioavailabilitas obat dan dosis
obat dapat dikurangi; peningkatan terapi sebagai hasil pengurangan dari efek
yang tidak diinginkan.
Kekurangan dari tablet ODT diantaranya adalah:

Universitas Sumatera Utara

a. Tablet biasanya tidak mempunyai kekuatan mekanik yang cukup. Oleh karena
itu penanganan yang hati-hati sangat dibutuhkan.
b. Tablet mungkin meninggalkan rasa yang tidak enak dimulut jika tidak
diformulasi dengan baik.
2.2.1 Karakteristik ideal ODT
Sediaan ODT berbeda dari tablet konvensional umumnya, maka menurut
Seager, 1998; Dobetti, 2001; Chang, et al., 2000,

sediaan ODT hendaknya

memiliki beberapa karakteristik yang ideal diantaranya yaitu:
a. Disintegrasi yang cepat. Secara umum, hal ini berarti bahwa disintegrasi tablet
ODT harus terjadi dalam waktu kurang dari 1 menit. Namun demikian, akan

lebih disukai bila disintegrasi terjadi secepat mungkin di dalam rongga mulut.
ODT harus mengalami disintegrasi dengan sedikit atau tanpa meminum air
sama sekali dan dimaksudkan untuk melarut dengan air ludah pasien sendiri.
b. Penutupan rasa (taste masking) dari senyawa aktif. Hal ini dikarenakan obat
ODT akan melarut atau mengalami disintegrasi di dalam mulut. Setelah
melarut, sediaan diharapkan tidak atau sedikit meninggalkan residu.Rasa yang
tidak enak di mulut kemudian menjadi persoalan yang kritis.Teknologi
penutupan rasa yang ideal hendaknya mampu menghasilkan mouth-feel yang
baik dan tidak memberikan sensasi berpasir (grittiness) di mulut.
c. Kekerasan dan porositas tablet yang optimal. Oleh karena ODT dirancang
memiliki waktu disintegrasi/disolusi yang cepat, dibutuhkan zat tambahan
(excipients) dengan derajat keterbasahan (wettability) yang tinggi dan struktur
tablet dengan porositas yang tinggi guna memastikan absorpsi air yang cepat
ke dalam tablet. Kekerasan tablet berbanding terbalik dengan porositasnya,
maka adalah hal penting untuk mendapatkan porositas tablet dengan absorpsi

Universitas Sumatera Utara

air yang cepat tanpa mengurangi kekerasan tablet sehingga tidak mudah rusak
selama pengemasan dan pendistribusian dalam blister atau botol tablet

konvensional.
d. Sensitifitas yang rendah terhadap kelembapan. ODT seringkali sensitif terhadap
kelembapan, hal ini dikarenakan zat tambahan dengan kelarutan dalam air yang
tinggi banyak digunakan dalam formulasi ODT.Untuk mengatasi hal ini,
diperlukan strategi pengemasan yang baik untuk melindungi tablet dari
berbagai pengaruh lingkungan.
e.

Sifat

obat.

UntukteknologiODT

yangideal,sifatobatseharusnya

tidaksignifikanmempengaruhisifattablet. Banyaksifatobat yang berpotensidapat
mempengaruhikinerjaODT.

Misalnyakelarutan,


partikel,higroskopisitas,kompresibilitas,
signifikandapatmempengaruhikarakteristik
kekuatantabletdandisintegrasi.Teknologi

morfologikristal,

dan

bulk

akhir

ukuran

densitysecara
tablet,

ODTharus


seperti

cukupfleksibel

untukmengakomodasisifat unik darimasing-masing obat.
2.2.2 Teknologi pembuatan Orally Disintegrating Tablet (ODT)
Berbagai
prinsipyang
stabilitas,rasa

teknologipembuatantelah

berbeda,
di

sifat

ODT

yang


mulut,swallowability,

dikembangkanatas

dasarprinsip-

berbedasepertikekuatan

mekanik,

profildisolusidanbioavailabilitas.

Teknologi tersebut terbagi 2, yaitu teknologi paten dan teknologi konvensional.
2.2.2.1 Teknologi paten
Teknik paten adalah teknik yang sudah dipatenkan oleh beberapa industri
farmasi dalam memproduksi Orally Disintegrating Tablet (ODT). Berikut adalah
teknologi paten dalam pembuatan ODT menurut Bhowmik, et al., 2009:
a. Teknologi zydis

Universitas Sumatera Utara

FormulasiZydisadalahtablet beku-keringyang unik di manaobatsecara
fisikdilarutkandalam

matriksbahan

pembawa

tablet

cepat

larut.

Ketikatabletdimasukkan kemulut, strukturbeku-keringhancurseketikadan tidak
memerlukanairuntuk

membantumenelan.

Untuk

memberikankekuatan

danketahananselama penanganan, digunakan campuran polimer sepertigelatin,
dekstranataualginat.
b. Teknologi durasolv
Durasolvadalahteknologi

yang

dipatenkandarilaboratoriumCIMA.

Tabletyang dibuat olehteknologi initerdiri daribahan obat, pengisidanpelicin.
Tabletdisusundengan
menggunakanperalatantabletkonvensionaldanmemilikikekerasan

yang

baik.

Tablet dikemasdalam kemasankonvensionalsepertiblister.
c. Teknologi orasolv
LaboratoriumCIMAtelah

mengembangkanteknologi

Orasolv.Dalam

teknologi ini, tablet berisiagendisintegrasieffervescent.Tabletyang dibuatdengan
teknikcetaklangsungpada

kekuatankompresi

rendahuntuk

mempercepatwaktuhancur.Tabletyang dihasilkandengan teknologi ini rapuh.
d. Teknologi wowtab
TeknologiWowtabdipatenkan
olehYamanouchiPharmaceuticalCo.Wowberarti"tanpa air". Dalam proses ini,
kombinasisakaridayang
berkemampuan

berkemampuan

cetaktinggi

melelehdengan

cepat.

cetakrendah

(misalnya

cetakrendah

digunakanuntuk

Bahan

dandisakaridayang

mendapatkantablet

yang

aktifdicampurdengansakaridaberkemampuan

laktosa,

glukosa,

danmanitol)

dan

Universitas Sumatera Utara

digranulasidengansakarida

berkemampuan

cetaktinggi(misalnyamaltosa,

oligosakarida) dandikompresike dalam tablet.
e. Teknologi flashdose
Teknologi flashdosetelah dipatenkan oleh fuisz. Nurofen meltlet, bentuk
baru dari ibuprofen sebagai meleleh di tablet mulut disusun dengan menggunakan
teknologi flash dosis adalah produk komersial pertama yang diluncurkan oleh
perusahaan biovail.
f. Teknologiflashtab
Laboratorium Prographarm telah mematenkan teknologi Flash tab. Tablet
terdiri dari bahan aktif dalam bentuk kristal mikro. Obat mikro granul dapat dibuat
dengan menggunakan teknik ekstrusi.
2.2.2.2 Teknologi konvensional
a. Freeze drying
Freeze drying memberikan disolusi yang segera dari tablet karena
tingginya porositasnya dan menambah stabilitas obat, terutama pada bahan yang
sensitif terhadap lembab, selain itu poros juga menyebabkan rendahnya resistensi
fisik dan tingginya friabilitas. Pengemasan khusus dibutuhkan (Kumari, et
al.,2010).Keuntungan dari freeze drying adalah rasa yang enak di mulut karena
kemampuan

melelehnya

yang

cepat.

Kerugiannya

adalah

mahal

dan

membutuhkan waktu yang lama dalam proses pembuatan (Bagul, et al., 2006).
b. Tablet molding
Proses molding terbagi menjadi dua yaitu metode pelarut dan metode
panas. Metode pelarut dilakukan dengan membasahi campuran massa dengan
pelarut hidroalkohol kemudian dikompres dengan tekanan yang rendah. Tablet
yang terbentuk kemudian dikeringkan untuk menghilangkan pelarut yang

Universitas Sumatera Utara

digunakan. Metode panas dilakukan dengan menyiapkan suspensi yang
mengandung bahan obat, agar-agar, dan gula (contohnya manitol atau laktosa)
lalu suspensi dituangkan ke dalam blister dan dibiarkan mengeras pada suhu
kamar sehingga terbentuk jelly dan kemudian dikeringkan secara vakum pada
suhu 30ºC (Bhowmik, et al., 2009).
c. Spray drying
Pada teknik ini, gelatin dapat digunakan sebagai bahan pendukung dan
sebagai matriks, maltodekstrin sebagai bahan pengisi dan crosscarmellosaserta
crosspovidone digunakan sebagai superdisintegran.Tablet yang dibuat selama 20
detik dalam medium berair. Serbuk semprot kering ini yang dikompresi menjadi
tablet menunjukkan disintegrasi secara cepat dan meningkatkan disolusi
(Bhowmik, et al., 2009).
Spray dryingdigunakan untukpembuatanmikrosfer. Spray dryingbanyak
digunakandalam

pengolahanfarmasikarenahanya

membutuhkansatu

langkahprosesdandapat dengan mudah dikontroldanditingkatkan (Giunchedi, et
al., 2001; Alysson, et al., 2007). Spray dryingbanyak digunakan dalamfarmasidan
bidangbiokimiadanukuran

partikelakhirdikendalikan

olehsejumlah

faktortermasukukurannozzleyang digunakandalam pengolahan (Donald, 2005).
d. Sublimation (sublimasi)
Untuk mendapatkan matriks berpori, bahan-bahan volatil ditambahkan
pada formulasi yang kemudian akan diproses dengan sublimasi. Bahan yang
sangat mudah menguap seperti ammonium bikarbonat, ammonium karbonat,
camphora, dan urea dapat dikompresi bersama eksipien lainnya hingga
membentuk tablet. Bahan volatil ini kemudian dihilangkan dengan sublimasi dan
akan meningkatkan matriks yang berpori. Tablet yang dihasilkan dengan teknik

Universitas Sumatera Utara

ini dilaporkan biasanya terdisintegrasi dalam waktu 10-20 detik (Bhowmik, et al.,
2009).Proses sublimasi dapat dilihat pada Gambar 2.1.
Obat + Agen volatil + Bahan tambahan
kompresi

Agen volatil
sublimasi

Pori yang timbul akibat
proses sublimasi
Gambar 2.1. Proses sublimasi
e. Direct compression (cetak langsung)
Metode cetak langsung dapat digunakan untuk membuat sediaan ODT
dengan cara memilih kombinasi bahan tambahan yang tepat, yang mana dapat
menghasilkan disintegrasi cepat dan daya tahan fisik yang baik. Bahan tambahan
yang dimaksudkan di sini adalah bahan penghancur (disintegrant). Beberapa
peneliti menggunakan bahan effervescent sebagai disintegrant, sementara yang
lain mengkombinasi berbagai disintegrant yang ada (Fu, et al., 2004).
f. Mass extrusion
Teknologi ini termasuk pencampuran aktif menggunakan campuran
pelarut yang bercampur dengan air dari polietilen glikol (Bhowmik, et al., 2009).
2.3 Superdisintegrants
Bahan penghancur atau superdisintegrants merupakan bahan utama dalam
formulasi ODT.Superdisintegrants ditambahkan untuk memudahkan pecahnya
atau

hancurnya

tablet

saat

kontak

dengan

air.

Daya

mengembang

superdisintegrants sangat tinggi dan cepat sehingga mampu mendesak kearah luar
secara cepat yang akan menyebabkan tablet cepat hancur. Terdapat 4 mekanisme

Universitas Sumatera Utara

umum yang digunakan oleh superdisintegrants dalam mendistegrasikan tablet,
antara lain (Bhowmik, et al., 2009):
1) Aksi kapiler (wicking)
Tablet hasil pengempaan dari granul, memiliki pori-porikapiler. Pada saat
tablet bersinggungan dengan medium air, maka air akan berpenetrasi masuk ke
dalam pori-pori tablet. Akibatnya ikatan antar partikel menjadi lemah dan tablet
akan pecah (Bhowmik, et al.,2009). Proses aksi kapiler dapat dilihat pada Gambar
2.2.
Aksi Kapiler
Air masuk ke dalam poripori tablet
Air
ditarik
superdisintegran

oleh

Air menurunkan gaya tarik-menarik antar partikel
Gambar 2.2. Proses aksi kapiler (wicking)
2) Pengembangan (swelling)
Beberapa bahan penghancur apabila terkena air maka akan mengembang,
akibatnya partikel penyusun tablet akan terdesak dan pecah. Hancurnya tablet
dengan mekanisme ini dipengaruhi oleh struktur pori-pori tablet (Bhowmik, et al.,
2009). Proses swelling dapat dilihat pada Gambar 2.3.

Universitas Sumatera Utara

Pengembangan

Superdisintegran mengembang
saat terkena air

Partikel terdesak dan tablet pecah
Gambar 2.3. Proses pengembangan (swelling)
3) Perubahan bentuk (deformation)
Partikel yang mengalami penekanan pada proses pengempaan akan
berubah bentuknya. Apabila tablet terkena air maka partikel yang membentuk
tablet akan kembali ke bentuk asalnya, maka partikel tablet akan berdesakan
sehingga tablet dapat hancur (Bhowmik, et al., 2009). Proses perubahan bentuk
dapat dilihat pada Gambar 2.4.

Perubahan Bentuk

Partikel tablet kembali ke
bentuk semula saat terkena
air

Gambar 2.4. Proses perubahan bentuk (deformation)
4) Perenggangan (repulsion)
Teori ini menerangkan bahwa partikel tidak mengembang tetapi dengan
adanya air yang masuk melalui jaringan kapiler yang tersusun di dalam tablet
maka partikel akan tolak menolak sehingga akan saling memisahkan diri
kemudian lepas dari susunannya di dalam tablet. Proses ini akan membantu

Universitas Sumatera Utara

terjadinya disintegrasi (Bhowmik, et al., 2009). Proses peregangan dapat dilihat
pada Gambar 2.5.

Perenggangan

Air masuk ke dalam pori
tablet

partikel saling tolak-menolak karena hasil gaya elektrik
Gambar 2.5. Proses perenggangan (repulsion)
2.4 Primogel
Primogel mempunyai nama kimia sodium starch glycolate. Serbuk
higroskopis yang berwarna putih atau hampir putih, mempunyai sifat alir yang
baik.Apabila dilihat dengan mikroskop, primogel berupa granul yang bentuknya
tidak teratur dengan ukuran 30-100 mikrometer.Granul primogel menunjukkan
pengembangan (swelling) yang besar ketika kontak dengan air. Menurut
Farmakope Eropa, Primogel terbagi menjadi tiga jenis yaitu tipe A, tipe B, dan
tipe C. Pembagian jenis ini berdasarkan pH, kandungan Natrium, dan kandungan
Natrium Klorida. Primogel biasanya digunakan sebagai disintegran pada tablet
atau kapsul. Primogel biasanya diformulasi untuk tablet yang dicetak langsung
atau dengan granulasi basah. Konsentrasi primogel yang umum digunakan yaitu
antara 2% - 8%, dimana konsentrasi optimum adalah 4%.Primogel juga dapat
digunakan sebagai agen pensuspensi.Primogel mempunyai kemampuan untuk
mengembang sampai 300 kali (Rowe, et al., 2009).

Universitas Sumatera Utara

2.5 Menthol
Dosis untuk oralnya adalah 30-120 mg. Titik lelehnya 42o-44oC, titik
bekunya 27o-28oC, agak sukar larut dalam air dan gliserin, sangat mudah larut
dalam asam asetat glacial dan minyak menguap.Efek toksiknya adalah dapat
menyebabkan hipersensitivitas termasuk kontak dermatitis. Jika obat tetes hidung
pada anak-anak mengandung mentol, maka akan menyebabkan spasme pada
glottis dan menyebabkan asfiksia berbahaya. Dosis fatal pada laki-laki dewasa
adalah 2 gram.Hipersensitivitas pada wanita dewasa ditandai dengan urtikaria dan
sakit kepala.Reaksi dapat disebabkan oleh krim yang mengandung menthol, pasta
gigi atau permen yang mengandung menthol, rokok menthol dan juga jelly
(Blacow, 1988).
2.6 Spektrofotometri Ultraviolet
Spektrofotometri ultraviolet digunakan untuk analisa kualitatif ataupun
kuantitatif suatu senyawa.Semua molekul dapat mengabsorpsi radiasi dalam
daerah UV-Vis karena mereka mengandung elektron, baik sekutu maupun
menyendiri, yang dapat dieksitasikan ke tingkat energi yang lebih tinggi.Panjang
gelombang dimana absorpsi itu terjadi, bergantung pada seberapa kuat elektron itu
terikat dalam molekul itu.Elektron dalam suatu ikatan kovalen tunggal terikat
dengan kuat, dan diperlukan radiasi berenergi tinggi atau panjang gelombang
pendek (Day dan Underwood, 2002).
Spectrum UV-Vis merupakan korelasi antara absorbansi dan panjang
gelombang bukan merupakan garis spectrum akan tetapi merupakan suatu pita
spectrum. Terbentuknya pita spectrum UV-Vis tersebut disebabkan oleh
terjadinya eksitasi elektronik lebih dari satu macam pada gugus molekul yang
sangat kompleks.Terjadinya dua atau lebih pita spectrum UV-Vis diberikan oleh

Universitas Sumatera Utara

molekul dengan struktur yang lebih kompleks karena terjadi beberapa transisi
sehingga mempunyai lebih dari satu panjang gelombang maksimal (Gandjar dan
Rohman, 2007).
Ada beberapa alasan mengapa pengukuran harus menggunakan panjang
gelombang maksimal:
-

Pada panjang gelombang maksimal, kepekaannya juga maksimal karena pada
panjang gelombang tersebut, perubahan absorbansi untuk setiap satuan
konsentrasi adalah paling besar

-

Di sekitar panjang gelombang maksimal, bentuk kurva absorbansi datar dan
pada kondisi tersebut hokum Lambert-Beer akan terpenuhi

-

Jika dilakukan pengukuran ulang maka kesalahan yang disebabkan oleh
pemasangan ulang panjang gelombang akan kecil sekali, ketika digunakan
panjang gelombang maksimal(Gandjar dan Rohman, 2007).

Universitas Sumatera Utara