Perbedaan Kadar Deoxypyridinoline pada Wanita Reproduktif Pasca Injeksi GnRH Agonis dan Tanpa Injeksi GnRH Agonis
TINJAUAN PUSTAKA
2.1
GnRH Agonis
Hormon adalah pembawa pesan kimiawi yang dihasilkan oleh kelenjar
khusus dan dilepaskan ke dalam aliran darah. GnRH ( Gonadotropin-releasing
hormone) memiliki struktur alamiah pada spesies mamalia, yang memainkan
peranan vital dalam mengatur kejadian neuroendokrin dan perilaku seksual yang
melekat penting sebagai fungsi reproduksi. GnRH mensekresi neuron sebagai hasil
akhir dari sistem syaraf pusat untuk mengendalikan kesuburan pada semua
mamalia. Meski telah diketahui beberapa dekade efisiensi komunikasi hipotalamus
dan hipofise bergantung pada pulsasi sekresi GnRH.8Kemajuan terbaru dalam
teknologi
genetika
molekuler
telah
memberikan
kontribusi
besar
terhadap
penyelidikan beberapa aspek GnRH fisiologis, terutama hormon steroid dan regulasi
neurotransmitter dari ekspresi gen GnRH.7
GnRH ( Gonadotropin-releasing hormone) agonis adalah turunan sintetis
yang berasal dari peptida hipotalamus dengan perubahan dalam struktur kimia yang
mengakibatkan perubahan dalam kegiatan biologik. Beberapa GnRH agonis tersedia
untuk kebutuhan klinis, dan berjalan melalui mekanisme yang sama : pertama
merangsang dan kemudian menghambat sekresi gonadotropin dan hormon seks
steroid melalui downregulating reseptor GnRH hipofise. 9
GnRH pertama kali di isolasi pada tahun 1971, memiliki jangka hidup pendek
dan secara cepat terdegradasi oleh endopeptidase. Sintesa GnRH agonis pertama
dilakukan pada tahun 1972 yang diikuti oleh perkembangan seluruh kelas baru obatobatan. GnRH agonis di produksi dengan mengubah asam amino pada posisi 6
5
Universitas Sumatera Utara
dan/atau 10, yang menghasilkan senyawa dengan affinitas tinggi terhadap
reseptornya dan jangka hidup panjang karena ketahanan pembelahan oleh
endopeptidase.1Kerugian utama dari penggunaan GnRH agonis adalah keadaan
hipoestrogen, yang dapat mempengaruhi sistem kardiovaskular, sistem rangka,
sistem urogenital dan osteoporosis. Disebabkan oleh kapasitas anti resopsinya,
estrogen secara luas di percaya memiliki efek sentral dalam melindungi sistem
rangka wanita. Aksi estrogen tidak selalu sama pada tiap sistem rangka. Tulang
rangka apendikularis kurang sensitif dibandingkan tulang belakang lumbar pada
keadaan hipoestrogen yang menginduksi kejadian osteoporosis.1,9
2.2.
Osteoporosis
2.2.1. Definisi
Osteoporosis merupakan gejala metabolik pada tulang yang paling banyak.
Osteoporosis postmenopause merupakan penyebab osteoporosis terbanyak. Hal ini
disebabkan
karena
berkurangnya
produksi
estrogen
oleh
ovarium
yang
menyebabkan hilangnya 10%-15% kerapatan tulang dalam 10-15 tahun setelah
menopause. Estrogen diketahui menurunkan resorpsi tulang dengan secara
langsung bekerja terhadap osteoklas dan osteoblas melalui produksi sitokin.
Osteoporosis
merupakan penyakit metabolisme tulang
yang ditandai
pengurangan massa tulang, kemunduran mikroarsitektur tulang dan fragilitas tulang
yang meningkat, sehingga risiko fraktur menjadi lebih besar. Insiden osteoporosis
lebih tinggi pada wanita dibandingkan laki-laki dan merupakan problema pada
wanita pasca menopause.10
6
Universitas Sumatera Utara
Gambar 1. Proses Remodelling Tulang.
10
Berdasarkan konsensus National Institute of Health (NIH) tahun 2000,
osteoporosis didefinisikan sebagai gangguan pada tulang yang ditandai dengan
berkurangnya kekuatan tulang sebagai faktor predisposisi peningkatan risiko fraktur
tulang.11Secara operasional, osteoporosis didefinisikan berdasarkan penilaian
kepadatan tulang. Menurut kriteria WHO, osteoporosis didefinisikan sebagai BMD
yang terletak pada 2,5 standard deviasi atau lebih dibawah rata-rata wanita muda
sehat (T-score ≤ - 2,5 SD).12
Gambar 2. Osteoporosis.
13
2.2.2. Faktor Risiko
Berdasarkan The North American Menopause Society tahun 2010, faktor risiko
utama osteoporosis (yang didefinisikan dengan BMD) pada wanita pasca
7
Universitas Sumatera Utara
menopause adalah usia, genetik, indeks massa tubuh, dan faktor gaya hidup
(seperti asupan rendah kalsium, vitamin D, merokok).14
a. Usia
Usia merupakan faktor yang sangat kuat terhadap risiko osteoporosis, hal ini
disebabkan setelah usia 30 tahun proses formasi dan resorpsi tulang mulai berjalan
tidak seimbang dimana proses resorbsi melebihi proses formasi. Penelitian Buttros A
dkk (2011) menunjukkan bahwa usia saat menopause merupakan faktor risiko
osteoporosis.14
Semakin bertambah usia maka resiko insiden osteoporosis meningkat 2 kali
lipat setiap 7 sampai 8 tahun diatas usia 50 tahun. Jadi terdapat hubungan antara
osteoporosis dengan peningkatan usia. Untuk risiko fraktur akibat osteoporosis
berdasarkan nilai densitas tulang, risiko fraktur tulang panggul 4 kali lebih besar
pada usia 55-85 tahun.14
b. Genetik
Pengaruh terbesar puncak massa tulang (maksimal densitas tulang yang
diperoleh selama perkembangan tulang) adalah bersifat herediter. Penelitian
menunjukkan bahwa hingga 80% dari variabilitas puncak densitas tulang adalah
faktor genetik. Anak dari wanita yang mengalami fraktur osteoporotik memiliki nilai
densitas tulang yang lebih rendah dari rata-rata densitas tulang anak seusianya.14
c. Indeks Massa Tubuh (IMT)
IMT yang rendah berhubungan dengan BMD yang rendah pada populasi
umum. Penelitian menunjukkan bahwa efek berat badan terhadap massa tulang
8
Universitas Sumatera Utara
lebih besar pada bagian tubuh yang menopang berat badan misalnya pada tulang
femur atau tibia.14
Penelitian dalam sepuluh tahun terakhir telah menunjukkan peranan
adiponektin leptin dalam kontrol massa tulang. Leptin dihasilkan oleh adiposit dan
berperan untuk regulasi homeostasis energi melalui supresi nafsu makan dan
dengan meningkatkan penggunaan energi. Leptin perifer bekerja di tulang untuk
meningkatkan proliferasi osteoblas dan sintesis matriks tulang yang menghasilkan
peningkatan
massa
tulang.
Leptin
juga
menekan
produksi
RANKL
yang
menyebabkan penurunan resorpsi tulang. Efek kedua aktivitas ini menghasilkan
peningkatan massa tulang. Leptin juga memiliki efek imunomodulasi kompleks dan
dapat bekerja sebagai sitokin proinflamasi yang mengaktivasi sel inflamasi dan
mempromosikan sekresi sitokin proinflamasi seperti IL-1, TNF dan IFN. Karena
kadar leptin sangat berhubungan dengan IMT, dimana kadar leptin yang rendah
mencerminkan penurunan status nutrisi.14
Estrogen tidak hanya dihasilkan oleh ovarium tetapi juga di kelenjar adrenal
dan jaringan lemak. Jaringan lemak dapat mengubah hormon androgen menjadi
estrogen. Semakin banyak jaringan lemak yang dimiliki oleh wanita maka semakin
banyak hormon estrogen yang diproduksi. Penurunan massa tulang pada wanita
dengan berat badan berlebih disertai kadar lemak tinggi akan lebih jarang. 14
2.2.3. Patofisiologi Osteoporosis
Bone remodelling terjadi seumur hidup dan mencapai puncaknya saat
dewasa (sekitar umur 30 tahun) kemudian menurun sesuai pertambahan umur,
kemudian terjadi keseimbangan antara aktivitas osteblastik dan osteoklastik
(pembentukan dan resorpsi tulang). Keseimbangan tersebut dipengaruhi oleh
hormon estrogen, paratiroid dan kalsitriol.15
9
Universitas Sumatera Utara
Pada keadaan hipoestrogen seperti menopause, terjadi penurunan estrogen
yang dapat menyebabkan meningkatnya resorpsi tulang, dan diduga berhubungan
dengan peningkatan sitokin. Resorpsi tulang tersebut akan meningkatkan kadar
kalsium dalam darah dan menyebabkan penekanan terhadap hormon paratiroid.
Kadar hormon paratiroid yang rendah sering dijumpai pada penderita osteoporosis,
yang juga akan menurunkan kadar 1,25 dehydroxy vitamin D (kalsitriol), sehingga
penyerapan kalsium jadi menurun.15
Telah banyak diketahui bahwa osteoporosis pasca menopause menunjukkan
bahwa ada gangguan penyerapan kalsium serta rendahnya kadar 1,25 Dehydroxy
vitamin D dalam darah.15
2.2.4. Proses Remodelling Tulang
Wanita menopause akan mengalami peningkatan hormon FSH sebesar 10
sampai 20 kali lipat dan hormon LH sebesar 3 kali lipat karena perubahan sel stroma
ovarium menjadi jaringan mesenkim sehingga menurunkan kemampuan ovarium
untuk menghasilkan hormon steroid. Pada masa menopause ovarium akan
mensekresikan
hormon
androstenedion
dan
testosteron
sehingga
terjadi
peningkatan kadar hormon ini. Produksi hormon androstenedion pada masa
menopause sebagian besar berasal dari kelenjar adrenal ginjal dan sebagian kecil
oleh ovarium.16,17
Pada fase menopause awal hormon testosteron dihasilkan oleh perubahan
hormon androstenedion di perifer dan pada fase menopause lanjut dihasilkan oleh
kelenjar suprarenal. Perubahan androstenedion menjadi estrogen dipengaruhi oleh
peningkatan berat badan yang mempengaruhi proses aromatisasi androgen. Saat
aktivitas produksi hormon steroid dari ovarium berhenti maka terjadi peningkatan
FSH dan LH sehingga aktivitas steroidogenesis di ovarium berhenti. Pada wanita
10
Universitas Sumatera Utara
terjadi penurunan massa tulang pada tahun pertama pasca menopause sekitar 2%
per tahun.16,18
Setelah mencapai puncak massa tulang “peak bone mass” pada usia antara
25 - 35 tahun, lambat laun tulang akan mengalami penyusutan 0,3-0,5 % per tahun.
Pada wanita yang memang memiliki massa tulang yang rendah dibandingkan lakilaki, penyusutan massa tulang terjadi lebih awal. Patah tulang meningkat pada
wanita usia > 45 tahun, sedangkan pada laki-laki patah tulang baru meningkat pada
usia >75 tahun. Penyusutan massa tulang akibat kekurangan estrogen terlihat
pertama kali pada spongiosa sedangkan pada tulang trabekula belum terlihat
penyusutan.19
Penyusutan massa tulang disebabkan oleh ketidakseimbangan antara
resorpsi tulang dan formasi tulang. Osteoklas menyebabkan penghancuran tulang
sedangkan osteoblas membangun tulang. Pada osteoporosis terjadi aktivitas
berlebihan oleh osteoklas. Estrogen menghambat aktivitas osteoklas dan dengan
sendirinya
menghambat
resorbsi
tulang
dan
secara
bersamaan
estrogen
mengaktifkan osteoblas, sehingga laju penggantian tulang menjadi normal. Estrogen
bekerja baik secara langsung melalui reseptor yang berada di tulang maupun secara
tidak langsung dengan bantuan sitokin dan faktor pertumbuhan. Estrogen memicu
pengeluaran kalsitonin dan membantu kerja paratiroid hormon terhadap tulang.
Estrogen meningkatkan aktivitas 1 alfa-hidroksilase di ginjal, yang mengubah vitamin
D yang tidak aktif menjadi vitamin D3 bentuk aktif, sehingga resorbsi kalsium melalui
usus meningkat.10,20
Pada wanita pasca menopause akan terjadi peningkatan jumlah sel osteoklas
yang sama dengan peningkatan jumlah sel osteoblas yang berperan dalam proses
11
Universitas Sumatera Utara
pembentukan tulang bersamaan dengan proses resorpsi sehingga terjadi penurunan
densitas mineral tulang.20
2.3.
Densitas Massa Tulang
Gangguan osteometabolik telah menjadi ladang penelitian yang besar.
Banyak perhatian khusus yang telah ditujukan khususnya dalam tema osteoporosis
yang telah menjadi masalah global. Terutama, pada wanita pasca menopause
dengan
menurunnya
kadar
estrogen
sekunder
terhadap
hilangnya
fungsi
ovarium.21Densitas tulang dianggap sebagai penanda yang baik dalam menilai
homeostasis osteoblas dan resorpsi tulang oleh osteoklas. Beberapa teknologi
pencitraan non-invasif, seperti Magnetic Resonance Imaging (MRI), USG, computed
tomography (CT), Dual-energi X-ray Absorptiometry (DXA) dan densitometri
radiografi, telah digunakan dalam diagnosis medis dalam menilai densitas massa
tulang untuk tujuan yang berbeda. Selanjutnya, teknik radiografi periapikal dan
panoramik, yang biasa digunakan dalam praktek dokter gigi, juga dapat berguna
untuk mendeteksi gangguan tulang.22
Ada hubungan terbalik yang kuat antara BMD dan risiko patah tulang, dengan
2-3 kali lipat dalam kejadian fraktur untuk setiap penurunan standar deviasi di BMD.
DXA vertebra lumbalis dan pelvik saat ini dianggap sebagai standar emas untuk
pengukuran BMD. Pengukuran di situs tertentu memberikan nilai prediksi terbesar
dari fraktur di lokasi itu. Namun, DXA verterbra lumbalis dan pelvik memakan waktu
dan mungkin tidak tersedia untuk pasien yang menjalani penilaian. Pendekatan
alternatif adalah dengan menggunakan Pdxa dari lengan bawah atau tumit, yang
menggunakan alat yang lebih murah dan lebih portabel. 23
12
Universitas Sumatera Utara
Saat ini DXA adalah metode yang banyak diterapkan untuk mengevaluasi
densitas massa tulang dengan cara yang akurat, cepat dan efektif. Namun, karena
ketersediaan dan biaya implikasi perangkat DXA terbatas di beberapa daerah,
diagnosis gangguan tulang mungkin tertunda sampai gejala klinis muncul. Oleh
karena itu, penggunaan metode alternatif, seperti densitometri radiografi, akan
memudahkan akses pasien untuk diagnosis dini penyakit osteometabolik. 24
Vertebra lumbalis yang dinilai adalah dari L1-L4 untuk eksklusi kesalahan
pada dua vertebra. Interpretasi tidak dapat dilakukan hanya pada satu vertebra.
Pada proksimal femur, harus dilakukan penilaian yang lebih pada leher femoral dan
bagian kiri femur. Laporan densitas massa tulang dalam bentuk BMD absolut
(g/cm2), skor Z BMD (sampai 1 desimal), dan Z skor BMD disesuaikan. Skor Z
disesuaikan dibutuhkan untuk ukuran relatif skeletal atau maturasi. Tidak ada
konsensus kapan waktu yang tepat dilakukan pengukuran densitas massa
tulang.25Pada tahun 1994, WHO menetapkan definisi untuk kategori mineralisasi
tulang sebagai normal, osteopenia, osteoporosis, dan osteoporosis berat. Klasifikasi
ini berlaku untuk wanita kulit putih yang pasca menopause.26
Tabel 1.Kategori Diagnostik Osteoporosis berdasarkan rekomendasi WHO
Kategori diagnostik
T- score
Normal
≥-1
Osteopenia
- 2,5
Osteoporosis
≤ - 2,5
2.4.
Penanda Biokimia Tulang
Pembentukan tulang dapat dievaluasi melalui penanda biokimia yang
berbeda, seperti konsentrasi serum osteocalcine, alkaline phosphatase dan
karboksil terminal pro-peptida prokolagen tipe I untuk penanda formasi tulang.
13
Universitas Sumatera Utara
Namun, sulit untuk menemukan penanda resorpsi sensitif. Kebanyakan penelitian
pada periode postmenopause didasarkan pada penentuan hidroksipiridinolin urin,
yang tidak spesifik untuk kolagen tulang tetapi sebagian kecil yang berasal dari
kolagen kulit, yang juga menurun pada periode pascamenopause. 27
Penanda biokimia untuk penilaian proses bone remodelling menunjukkan hal
yang sangat menjanjikan dalam dua dekade ini sebagai alat untuk memperkirakan
pasien dengan penyakit metabolik tulang. Dibandingkan dengan tehnik pemeriksaan
radiologi, pemeriksaan penanda biokimia ini lebih aman, tidak invasif, relatif tidak
mahal, dan mudah dilakukan.28
Galactosyl hidroksilin dan Deoxypyridinoline saat ini merupakan penanda
yang paling menjanjikan untuk resorpsi tulang. Berbagai penelitian memang
menunjukkan bahwa dua penanda tersebut lebih unggul dengan akurasi yang
tinggi.29
Konsentrasi Pyridinoline dan Deoxypyridinoline di dalam urin telah digunakan
sebagai penanda metabolisme tulang, terutama resorpsi tulang, dan banyak
pengamat telah melaporkan kegunaan Pyridinoline dan Deoxypyridinoline di dalam
urin, penilaian berbagai penyakit tulang metabolik. Sebaliknya, sebagai jaringan
distribusi dari Pyridinoline tulang rawan, selain kehadirannya di tulang, terdapatnya
Pyridinoline di urin dapat berfungsi sebagai penanda metabolisme tulang rawan. 29
2.5.
GnRH agonis dan Osteoporosis
GnRH agonis secara luas digunakan sebagai pengobatan pada gangguan
ginekologis yang tergantung estrogen, seperti endometriosis dan mioma uteri.
Kerugian dari pengobatan ini adalah resiko pengurangan massa tulang yang di
pengaruhi oleh suasana hipoestrogen sehingga meningkatkan resorpsi tulang
setelah osteoklas diambil dari sumsum tulang. Akibat resorpsi tulang meningkat,
14
Universitas Sumatera Utara
terjadi pergantian tulang yang cepat. Terdapat laporan dari hubungan antara
keadaan hipoestrogen dan densitas massa tulang menunjukkan bahwa kehilangan
tulang terjadi cepat sekitar awal menopause, selama 5 sampai 10 tahun dan
menurun setelahnya.30
Periode pascamenopause biasanya menempati sepertiga dari kehidupan
seorang wanita pada peningkatan risiko osteoporosis. Meskipun didokumentasikan
dengan baik bahwa terapi penggantian hormon (HRT) memperlambat laju
pergantian tulang, terutama resorpsi tulang, atas dasar temuan terbaru penggunaan
jangka panjang mungkin tidak menurunkan insiden fraktur. 31
Tulang adalah jaringan pendukung yang mempertahankan integritas dan
morfologi struktural melalui resorpsi berulang dan pembentukan, juga bertindak
sebagai reservoir kalsium dalam tubuh manusia dan membantu mengatur kadar
kalsium serum. Namun, dengan usia, resorpsi tulang mendominasi pembentukan
tulang, akhirnya mengarah ke osteoporosis. Osteoporosis yang berkembang dengan
usia disebut osteoporosis involusional dan dikategorikan menjadi dua jenis. Tipe 1
adalah osteoporosis postmenopausal, yang terjadi pada wanita dengan tingkat
estrogen tertekan setelah menopause. Tipe 2 adalah osteoporosis senilis, yang
terjadi baik pada pria dan wanita di atas usia 70 dengan tingkat vitamin D tertekan.
Estrogen yang menurun dapat meningkatkan resorpsi tulang, yang menyebabkan
hilangnya kalsium dalam tulang, sedangkan tingkat vitamin D menurun mengurangi
biosintesis protein kalsium pengikat dan menekan penyerapan kalsium di usus kecil.
Oleh karena itu, dalam kedua kasus, asupan kalsium yang cukup sangat penting
untuk mencegah osteoporosis.33
Kejadian hipoestrogen baik secara alami seperti menopause atau karena
pembedahan dalam tahap awal kehilangan tulang yang cepat diikuti dengan periode
15
Universitas Sumatera Utara
penurunan lebih lambat dari kerangka tulang. Fase cepat kehilangan tulang terjadi
dalam
10
tahun
pertama
setelah
penghentian
menstruasi
atau
operasi
pengangkatan indung telur. Kekurangan hormon ovarium terkait dengan keadaan
hipoestrogen
sehingga
terjadi
pergantian
tulang
dan
menyebabkan
ketidakseimbangan antara resorpsi dan formasi tulang, dan dengan demikian
mempercepat kehilangan tulang.30
Laporan sebelumnya mengenai penanda biokimia tulang selama pengobatan
GnRH agonis telah memperlihatkan peningkatan pada ekskresi Hydroxyproline urin,
Pyridinoline urin dan Deoxypyridinoline urin. Pada penelitian selanjutnya semua
penanda biokimia tulang baik formasi tulang dan resorpsi tulang meningkat secara
signifikan selama pengobatan GnRH agonis, hal ini menunjukkan bahwa pergantian
metabolisme tulang meningkat pada keadaan hipoestrogen yang di akibatkan dari
GnRH agonis. Pada kegunaan klinis penanda tulang biokimia baru di osteoporosis
masih belum cukup. Serum Total alkali fosfatase (TALP) adalah penanda
pembentukan tulang yang paling umum digunakan tetapi tidak memiliki sensitivitas
dan spesifisitas.32
Kehilangan massa tulang merupakan fenomena universal yang dimulai
sekitar usia 40 tahun. Kehilangan massa tulang akan meningkat pada wanita pasca
menopause, yaitu rata-rata kehilangan massa tulang 2% tiap tahun. Oleh karena itu,
osteoporosis biasanya terjadi pada penderita lanjut usia dan terutama pada wanita
menopause.30
Kehilangan tulang sebagai akibat dari defisiensi estrogen dilaporkan
heterogen pada tiap-tiap individu. Pada sebuah penelitian dijumpai variabilitas 14%
pada kehilangan tulang selama 6 siklus pengobatan GnRH, hasil yang tidak
diharapkan, karena berbagai faktor dapat mempengaruhi kehilangan tulang.
16
Universitas Sumatera Utara
Evaluasi medis yang komprehensif diindikasikan pada semua wanita dengan
osteoporosis
pascamenopause
untuk
mengidentifikasi
morbiditas
yang
menyebabkan atau memberikan kontribusi untuk resorpsi tulang.31
Probabilitas seumur hidup sisa dari patah tulang osteoporosis pada wanita di
usia 50 tahun melebihi 40% di negara-negara maju. Untuk patah tulang pinggul saja,
kemungkinan seumur hidup yang tersisa pada usia 50 tahun melebihi 20% pada
wanita di negara-negara tersebut. Di banyak daerah di dunia, risiko pada pria sekitar
setengah dari wanita.34
Aktivitas estrogen pada tulang diperantarai oleh efek langsung terhadap
tulang melalui reseptor estrogen dan terhadap kolagen. Terjadinya penurunan
massa tulang yang muncul karena defisiensi estrogen dipengaruhi beberapa
mekanisme, tetapi penyebab utamanya adalah meningkatnya resorpsi tulang
(aktivitas osteoklas) yang menyebabkan ketidakseimbangan dengan produksi tulang
oleh aktivitas osteoblas.31
Terdapat juga efek tidak langsung yang dimediasi oleh hormon paratiroid dan
sitokin
yang
berlawanan
dengan
efek
resorpsi.
Sebagai
contoh,
adanya
osteoprotegrin (OPG) yang merupakan bagian dari Tumor Necrosis Factor
(TNF),suatu protein larut yang dapat menghambat aktivitas osteoklas. Kadar OPG
serum menurun signifikan pada wanita postmenopause dengan osteoporosis.
Sebagai tambahan, estrogen meningkatkan sekresi OPG oleh osteoblas, sehingga
diambil kesimpulan OPG memainkan peran penting pada aktivitas antiresorptif
estrogen pada tulang. Pada wanita postmenopause, efek positif estrogen terhadap
faktor pertumbuhan, kalsitonin, metabolisme vitamin D, dan absorpsi kalisum juga
berkurang.36
17
Universitas Sumatera Utara
2.6.
Paritas dan Osteoporosis
Banyak faktor reproduksi termasuk paritas, usia saat menarche, usia
menopause, usia saat kehamilan pertama dan durasi menyusui mempengaruhi
BMD. Khususnya efek dari paritas dan durasi menyusui telah diamati dalam
beberapa studi namun beberapa melaporkan hasil yang bertentangan.35,37
Selama trimester terakhir kehamilan dan saat menyusui, seorang wanita
berisiko kehilangan massa tulang untuk menyediakan kalsium yang cukup untuk
perkembangan tulang anak. Ada bukti yang menyatakan bahwa, dalam jangka
pendek, baik kehamilan dan menyusui dapat menyebabkan penurunan BMD hingga
5%, dan bahwa mungkin ada hubungan tergantung antara durasi menyusui dan
jumlah penurunan BMD. Namun, efek jangka panjang dari paritas dan menyusui
pada kesehatan tulang masih belum jelas diketahui. Beberapa penelitian bahkan
menemukan bahwa paritas dan menyusui berhubungan dengan BMD yang lebih
tinggi di kemudian hari, sementara yang lain telah melaporkan BMD yang lebih
rendah, atau tidak ada hubungan dengan BMD.37
Seumur hidup paritas dan panjang kumulatif menyusui memiliki beberapa
hubungan kecil dengan kekuatan tulang di pra atau awal wanita peri-menopause.
Paritas dan panjang menyusui juga tidak terkait dengan risiko patah tulang setelah
usia 42.39,40
Sementara penelitian lain mengevaluasi hubungan antara faktor reproduksi
dan osteoporosis, mereka tidak mengamati hubungan antara kehamilan dan
osteoporosis
pascamenopause,
meskipun
penurunan
densitas
tulang
yang
berhubungan dengan kehamilan atau menyusui sementara akan diperbaiki dengan
pemulihan di masa selang kehamilan. Beberapa penelitian menyatakan bahwa
perempuan harus didorong untuk menunggu 2 tahun antara kehamilan. 39,40
18
Universitas Sumatera Utara
2.7.
Deoxypyridinoline
Matriks tulang organik 90% tersusun atas kolagen tipe I dalam struktur protein
tripel heliks. Tripel heliks ini diperkuat dengan ikatan piridinium. Ikatan piridinium
merupakan kolagen yang matur. Ikatan ini merupakan ikatan yang akan ikut
terdegradasi ketika terjadi resorpsi tulang. Ikatan piridinium terdiri dari piridinolin,
Deoxypyridinoline, N-telopeptida, dan C-telopeptida. Deoxypyiridinolin lebih spesifik
daripada piridinolin oleh karena konsentrasi tertinggi Deoxypyridinoline terletak pada
tulang dan dentin untuk resorpsi tulang. Deoxypyridinoline juga digunakan sebagai
penanda degradasi pada kolagen type I.38
Kolagen
tipe
I
tulang
mengalami
hydroxypyridinium yaitu pyridinoline
cross
linked
dengan
turunan
dan Deoxypyridinoline. Deoxypyridinoline
dihasilkan dari pemecahan asam amino lisin secara enzimatik dengan enzim lysil
oxidase. Saat resorpsi dilepaskan dengan mengalami eliminasi di ginjal dalam
bentuk yang tidak berubah. Eliminasi dari Deoxypyridinoline tidak tergantung status
nutrisi, sehingga dapat menjadi parameter resorpsi tulang. 38
Cross link dari Deoxypyridinoline memiliki spesifisitas yang cukup tinggi untuk
tulang dan pada beberapa studi juga mengkonfirmasi kadar Deoxypyridinoline pada
urin sebagai penanda pada penyakit tulang seperti penyakit Paget, osteoporosis
postmenopause, hiperparatiroid, reumatoid artritis, kanker prostat, dan beberapa
keganasan pada tulang.32
Penelitian lain juga menunjukkan pasien osteoporosis memberi indikasi dalam
pengukuran untuk memprediksi risiko patah tulang ketika digunakan secara tunggal
atau bersama dengan densitometri. Pengukuran kadar Deoxypyridinoline pada urin
19
Universitas Sumatera Utara
juga digunakan untuk mengukur respon terhadap pengobatan pada penyakit
metabolik tulang.32
Ketika kolagen di degradasi dari jaringan atau karena penyakit yang
meningkatkan degradasi kolagen, komponen Deoxypyridinoline dapat ditemukan
pada darah dan dieksresikan di urin dalam bentuk peptida yang terikat atau dalam
bentuk molekul bebas. Jumlah dari cross link Deoxypyridinoline di darah atau urin
menjadi indikator untuk resorpsi tulang karena kolagen tulang memiliki turnover yang
tinggi jika dibandingkan dengan jaringan lain.38
Pengukuran eksresi dari hasil cross link
Deoxypyridinoline memiliki
keuntungan daripada penanda degradasi kolagen lain seperti hydroxyproline di urin,
karena cross link hanya muncul pada jaringan fibril matur dan bukan dilepaskan
dalam bentuk prekursor atau dalam bentuk intermediate kolagen. Walaupun begitu,
Deoxypyridinoline dieksresikan dalam bentuk yang paling banyak dalam bentuk
peptida terikat, sehingga tahapan dengan hidrolisis asam juga diperlukan untuk
menghasilkan bentuk bebas.32
Pada keadaan hipoestrogen terjadi penurunan fungsi ovarium yang akan
mempengaruhi hormon Gonadotropin Releasing Hormon (GnRH) yang memicu
sintesis maupun pelepasan Follicle Stimulating Hormon (FSH) dan Luteinizing
Hormon (LH). Ketika ovarium mengalami penurunan produksi estrogen, maka akan
terjadi penurunan umpan balik kepada hipotalamus. Hal ini menyebabkan
meningkatnya produksi FSH dan LH, tetapi FSH lebih terlihat meningkat
dibandingkan LH.33
Penurunan estrogen berpengaruh pada proses remodeling tulang. Hormon
estrogen berpengaruh pada sel yang beraktivitas pada proses remodeling tulang,
baik osteoblas maupun osteoklas. Pada usia produktif, hormon estrogen masih
20
Universitas Sumatera Utara
bekerja secara baik, sehingga aktivitas osteoblas dan osteoklas pada proses
remodeling tulang akan berjalan seimbang. Ketika memasuki usia perimenopause,
hormon estrogen sudah mulai mengalami kelemahan. Ini mengakibatkan aktivitas
osteoblas dan osteoklas tidak seimbang, sehingga resorpsi akan lebih banyak terjadi
dibandingan dengan formasi.33
Estrogen pada dasarnya akan membantu tersekresinya faktor penghambat
osteoklastogenesis yang dikenal sebagai osteoprotegerin (OPG). Yang kemudian
akan berikatan dengan RANK-L untuk menghambat osteoklastogenesis. Estrogen
meningkatkan sekresi osteoprotogerin yang kemudian akan berikatan dengan
RANK-L untuk kemudian dapat menghambat resorpsi tulang. 33
Ketika terjadi defisiensi estrogen maka produksi TGF-β dan OPG akan
berkurang, sehingga diferensiasi dari osteoklas meningkat. Pada dasarnya, ketika
osteoklas telah terbentuk, osteoklas akan melekat pada permukaan matrik tulang
dan akan memulai tahap resorpsi. Proses resorpsi dimulai dengan osteoklas yang
mensekresikan ion hidrogen yang dibentuk dari karbonik anhidrase. Selanjutnya
disekresikan pula enzim lisosom terutama cathepsin K untuk mencerna matriks
tulang sehingga kolagen dan seluruh komponen matriks tulang terdegradasi.33
Resorpsi tulang dapat diketahui melalui terdegradasinya produk kolagen tipe I
antara lain ikatan piridinium, salah satunya Deoxypyridinoline. Deoxypyridinoline
berfungsi memberikan kekuatan dan kekerasan pada tulang. Pada saat terjadi
resorpsi tulang, terjadi pula degradasi pada kolagen tulang yang matur dan
Deoxypyridinoline ikut terlepas masuk sirkulasi darah dan ginjal dan tersekresi
melalui urin dan serum.38
21
Universitas Sumatera Utara
2.8.
Kerangka Teori
GnRH agonis
Penekanan
sekresi hormone
FSH dan LH
Status estrogen rendah
Usia, IMT, paritas
Osteoklas ↑
Turnover tulang↑
Degradasi produk
kolagen tipe 1
(cortical) bone loss
low mineral bone
Deoxypyridinolin
(produk kolagen tipe
1) terlepas >>>
Densitas tulang ↓
Resiko fraktur ↑
22
Universitas Sumatera Utara
2.9.
Kerangka Konsep
Deoxypyridinoline
GnRH agonis
BMD
Usia, IMT, paritas
Keterangan Gambar :
: Intervensi yang diberikan
: Variabel independen
: Variabel Dependen
: Confounding Factor
Dalam penelitian ini ada 2 kelompok penelitian yaitu, 1 kelompok kasus yang
diberikan injeksi GnRh agonis 6 siklus dan 1 kelompok kontrol yang tidak di
berikan injeksi GnRH agonis.
Diketahui GnRH agonis mempengaruhi Deoxypyridioline, pemberian GnRH
agonis dalam jangka waktu lama dapat mengeksresikan Deoxypyridioline, yang
berdampak pada penurunan mineral tulang.
Penurunan mineral tulang dan peningkatan eskresi Deoxypyridioline juga
dipengaruhi oleh usia, paritas dan Indeks Massa Tubuh.
23
Universitas Sumatera Utara
2.1
GnRH Agonis
Hormon adalah pembawa pesan kimiawi yang dihasilkan oleh kelenjar
khusus dan dilepaskan ke dalam aliran darah. GnRH ( Gonadotropin-releasing
hormone) memiliki struktur alamiah pada spesies mamalia, yang memainkan
peranan vital dalam mengatur kejadian neuroendokrin dan perilaku seksual yang
melekat penting sebagai fungsi reproduksi. GnRH mensekresi neuron sebagai hasil
akhir dari sistem syaraf pusat untuk mengendalikan kesuburan pada semua
mamalia. Meski telah diketahui beberapa dekade efisiensi komunikasi hipotalamus
dan hipofise bergantung pada pulsasi sekresi GnRH.8Kemajuan terbaru dalam
teknologi
genetika
molekuler
telah
memberikan
kontribusi
besar
terhadap
penyelidikan beberapa aspek GnRH fisiologis, terutama hormon steroid dan regulasi
neurotransmitter dari ekspresi gen GnRH.7
GnRH ( Gonadotropin-releasing hormone) agonis adalah turunan sintetis
yang berasal dari peptida hipotalamus dengan perubahan dalam struktur kimia yang
mengakibatkan perubahan dalam kegiatan biologik. Beberapa GnRH agonis tersedia
untuk kebutuhan klinis, dan berjalan melalui mekanisme yang sama : pertama
merangsang dan kemudian menghambat sekresi gonadotropin dan hormon seks
steroid melalui downregulating reseptor GnRH hipofise. 9
GnRH pertama kali di isolasi pada tahun 1971, memiliki jangka hidup pendek
dan secara cepat terdegradasi oleh endopeptidase. Sintesa GnRH agonis pertama
dilakukan pada tahun 1972 yang diikuti oleh perkembangan seluruh kelas baru obatobatan. GnRH agonis di produksi dengan mengubah asam amino pada posisi 6
5
Universitas Sumatera Utara
dan/atau 10, yang menghasilkan senyawa dengan affinitas tinggi terhadap
reseptornya dan jangka hidup panjang karena ketahanan pembelahan oleh
endopeptidase.1Kerugian utama dari penggunaan GnRH agonis adalah keadaan
hipoestrogen, yang dapat mempengaruhi sistem kardiovaskular, sistem rangka,
sistem urogenital dan osteoporosis. Disebabkan oleh kapasitas anti resopsinya,
estrogen secara luas di percaya memiliki efek sentral dalam melindungi sistem
rangka wanita. Aksi estrogen tidak selalu sama pada tiap sistem rangka. Tulang
rangka apendikularis kurang sensitif dibandingkan tulang belakang lumbar pada
keadaan hipoestrogen yang menginduksi kejadian osteoporosis.1,9
2.2.
Osteoporosis
2.2.1. Definisi
Osteoporosis merupakan gejala metabolik pada tulang yang paling banyak.
Osteoporosis postmenopause merupakan penyebab osteoporosis terbanyak. Hal ini
disebabkan
karena
berkurangnya
produksi
estrogen
oleh
ovarium
yang
menyebabkan hilangnya 10%-15% kerapatan tulang dalam 10-15 tahun setelah
menopause. Estrogen diketahui menurunkan resorpsi tulang dengan secara
langsung bekerja terhadap osteoklas dan osteoblas melalui produksi sitokin.
Osteoporosis
merupakan penyakit metabolisme tulang
yang ditandai
pengurangan massa tulang, kemunduran mikroarsitektur tulang dan fragilitas tulang
yang meningkat, sehingga risiko fraktur menjadi lebih besar. Insiden osteoporosis
lebih tinggi pada wanita dibandingkan laki-laki dan merupakan problema pada
wanita pasca menopause.10
6
Universitas Sumatera Utara
Gambar 1. Proses Remodelling Tulang.
10
Berdasarkan konsensus National Institute of Health (NIH) tahun 2000,
osteoporosis didefinisikan sebagai gangguan pada tulang yang ditandai dengan
berkurangnya kekuatan tulang sebagai faktor predisposisi peningkatan risiko fraktur
tulang.11Secara operasional, osteoporosis didefinisikan berdasarkan penilaian
kepadatan tulang. Menurut kriteria WHO, osteoporosis didefinisikan sebagai BMD
yang terletak pada 2,5 standard deviasi atau lebih dibawah rata-rata wanita muda
sehat (T-score ≤ - 2,5 SD).12
Gambar 2. Osteoporosis.
13
2.2.2. Faktor Risiko
Berdasarkan The North American Menopause Society tahun 2010, faktor risiko
utama osteoporosis (yang didefinisikan dengan BMD) pada wanita pasca
7
Universitas Sumatera Utara
menopause adalah usia, genetik, indeks massa tubuh, dan faktor gaya hidup
(seperti asupan rendah kalsium, vitamin D, merokok).14
a. Usia
Usia merupakan faktor yang sangat kuat terhadap risiko osteoporosis, hal ini
disebabkan setelah usia 30 tahun proses formasi dan resorpsi tulang mulai berjalan
tidak seimbang dimana proses resorbsi melebihi proses formasi. Penelitian Buttros A
dkk (2011) menunjukkan bahwa usia saat menopause merupakan faktor risiko
osteoporosis.14
Semakin bertambah usia maka resiko insiden osteoporosis meningkat 2 kali
lipat setiap 7 sampai 8 tahun diatas usia 50 tahun. Jadi terdapat hubungan antara
osteoporosis dengan peningkatan usia. Untuk risiko fraktur akibat osteoporosis
berdasarkan nilai densitas tulang, risiko fraktur tulang panggul 4 kali lebih besar
pada usia 55-85 tahun.14
b. Genetik
Pengaruh terbesar puncak massa tulang (maksimal densitas tulang yang
diperoleh selama perkembangan tulang) adalah bersifat herediter. Penelitian
menunjukkan bahwa hingga 80% dari variabilitas puncak densitas tulang adalah
faktor genetik. Anak dari wanita yang mengalami fraktur osteoporotik memiliki nilai
densitas tulang yang lebih rendah dari rata-rata densitas tulang anak seusianya.14
c. Indeks Massa Tubuh (IMT)
IMT yang rendah berhubungan dengan BMD yang rendah pada populasi
umum. Penelitian menunjukkan bahwa efek berat badan terhadap massa tulang
8
Universitas Sumatera Utara
lebih besar pada bagian tubuh yang menopang berat badan misalnya pada tulang
femur atau tibia.14
Penelitian dalam sepuluh tahun terakhir telah menunjukkan peranan
adiponektin leptin dalam kontrol massa tulang. Leptin dihasilkan oleh adiposit dan
berperan untuk regulasi homeostasis energi melalui supresi nafsu makan dan
dengan meningkatkan penggunaan energi. Leptin perifer bekerja di tulang untuk
meningkatkan proliferasi osteoblas dan sintesis matriks tulang yang menghasilkan
peningkatan
massa
tulang.
Leptin
juga
menekan
produksi
RANKL
yang
menyebabkan penurunan resorpsi tulang. Efek kedua aktivitas ini menghasilkan
peningkatan massa tulang. Leptin juga memiliki efek imunomodulasi kompleks dan
dapat bekerja sebagai sitokin proinflamasi yang mengaktivasi sel inflamasi dan
mempromosikan sekresi sitokin proinflamasi seperti IL-1, TNF dan IFN. Karena
kadar leptin sangat berhubungan dengan IMT, dimana kadar leptin yang rendah
mencerminkan penurunan status nutrisi.14
Estrogen tidak hanya dihasilkan oleh ovarium tetapi juga di kelenjar adrenal
dan jaringan lemak. Jaringan lemak dapat mengubah hormon androgen menjadi
estrogen. Semakin banyak jaringan lemak yang dimiliki oleh wanita maka semakin
banyak hormon estrogen yang diproduksi. Penurunan massa tulang pada wanita
dengan berat badan berlebih disertai kadar lemak tinggi akan lebih jarang. 14
2.2.3. Patofisiologi Osteoporosis
Bone remodelling terjadi seumur hidup dan mencapai puncaknya saat
dewasa (sekitar umur 30 tahun) kemudian menurun sesuai pertambahan umur,
kemudian terjadi keseimbangan antara aktivitas osteblastik dan osteoklastik
(pembentukan dan resorpsi tulang). Keseimbangan tersebut dipengaruhi oleh
hormon estrogen, paratiroid dan kalsitriol.15
9
Universitas Sumatera Utara
Pada keadaan hipoestrogen seperti menopause, terjadi penurunan estrogen
yang dapat menyebabkan meningkatnya resorpsi tulang, dan diduga berhubungan
dengan peningkatan sitokin. Resorpsi tulang tersebut akan meningkatkan kadar
kalsium dalam darah dan menyebabkan penekanan terhadap hormon paratiroid.
Kadar hormon paratiroid yang rendah sering dijumpai pada penderita osteoporosis,
yang juga akan menurunkan kadar 1,25 dehydroxy vitamin D (kalsitriol), sehingga
penyerapan kalsium jadi menurun.15
Telah banyak diketahui bahwa osteoporosis pasca menopause menunjukkan
bahwa ada gangguan penyerapan kalsium serta rendahnya kadar 1,25 Dehydroxy
vitamin D dalam darah.15
2.2.4. Proses Remodelling Tulang
Wanita menopause akan mengalami peningkatan hormon FSH sebesar 10
sampai 20 kali lipat dan hormon LH sebesar 3 kali lipat karena perubahan sel stroma
ovarium menjadi jaringan mesenkim sehingga menurunkan kemampuan ovarium
untuk menghasilkan hormon steroid. Pada masa menopause ovarium akan
mensekresikan
hormon
androstenedion
dan
testosteron
sehingga
terjadi
peningkatan kadar hormon ini. Produksi hormon androstenedion pada masa
menopause sebagian besar berasal dari kelenjar adrenal ginjal dan sebagian kecil
oleh ovarium.16,17
Pada fase menopause awal hormon testosteron dihasilkan oleh perubahan
hormon androstenedion di perifer dan pada fase menopause lanjut dihasilkan oleh
kelenjar suprarenal. Perubahan androstenedion menjadi estrogen dipengaruhi oleh
peningkatan berat badan yang mempengaruhi proses aromatisasi androgen. Saat
aktivitas produksi hormon steroid dari ovarium berhenti maka terjadi peningkatan
FSH dan LH sehingga aktivitas steroidogenesis di ovarium berhenti. Pada wanita
10
Universitas Sumatera Utara
terjadi penurunan massa tulang pada tahun pertama pasca menopause sekitar 2%
per tahun.16,18
Setelah mencapai puncak massa tulang “peak bone mass” pada usia antara
25 - 35 tahun, lambat laun tulang akan mengalami penyusutan 0,3-0,5 % per tahun.
Pada wanita yang memang memiliki massa tulang yang rendah dibandingkan lakilaki, penyusutan massa tulang terjadi lebih awal. Patah tulang meningkat pada
wanita usia > 45 tahun, sedangkan pada laki-laki patah tulang baru meningkat pada
usia >75 tahun. Penyusutan massa tulang akibat kekurangan estrogen terlihat
pertama kali pada spongiosa sedangkan pada tulang trabekula belum terlihat
penyusutan.19
Penyusutan massa tulang disebabkan oleh ketidakseimbangan antara
resorpsi tulang dan formasi tulang. Osteoklas menyebabkan penghancuran tulang
sedangkan osteoblas membangun tulang. Pada osteoporosis terjadi aktivitas
berlebihan oleh osteoklas. Estrogen menghambat aktivitas osteoklas dan dengan
sendirinya
menghambat
resorbsi
tulang
dan
secara
bersamaan
estrogen
mengaktifkan osteoblas, sehingga laju penggantian tulang menjadi normal. Estrogen
bekerja baik secara langsung melalui reseptor yang berada di tulang maupun secara
tidak langsung dengan bantuan sitokin dan faktor pertumbuhan. Estrogen memicu
pengeluaran kalsitonin dan membantu kerja paratiroid hormon terhadap tulang.
Estrogen meningkatkan aktivitas 1 alfa-hidroksilase di ginjal, yang mengubah vitamin
D yang tidak aktif menjadi vitamin D3 bentuk aktif, sehingga resorbsi kalsium melalui
usus meningkat.10,20
Pada wanita pasca menopause akan terjadi peningkatan jumlah sel osteoklas
yang sama dengan peningkatan jumlah sel osteoblas yang berperan dalam proses
11
Universitas Sumatera Utara
pembentukan tulang bersamaan dengan proses resorpsi sehingga terjadi penurunan
densitas mineral tulang.20
2.3.
Densitas Massa Tulang
Gangguan osteometabolik telah menjadi ladang penelitian yang besar.
Banyak perhatian khusus yang telah ditujukan khususnya dalam tema osteoporosis
yang telah menjadi masalah global. Terutama, pada wanita pasca menopause
dengan
menurunnya
kadar
estrogen
sekunder
terhadap
hilangnya
fungsi
ovarium.21Densitas tulang dianggap sebagai penanda yang baik dalam menilai
homeostasis osteoblas dan resorpsi tulang oleh osteoklas. Beberapa teknologi
pencitraan non-invasif, seperti Magnetic Resonance Imaging (MRI), USG, computed
tomography (CT), Dual-energi X-ray Absorptiometry (DXA) dan densitometri
radiografi, telah digunakan dalam diagnosis medis dalam menilai densitas massa
tulang untuk tujuan yang berbeda. Selanjutnya, teknik radiografi periapikal dan
panoramik, yang biasa digunakan dalam praktek dokter gigi, juga dapat berguna
untuk mendeteksi gangguan tulang.22
Ada hubungan terbalik yang kuat antara BMD dan risiko patah tulang, dengan
2-3 kali lipat dalam kejadian fraktur untuk setiap penurunan standar deviasi di BMD.
DXA vertebra lumbalis dan pelvik saat ini dianggap sebagai standar emas untuk
pengukuran BMD. Pengukuran di situs tertentu memberikan nilai prediksi terbesar
dari fraktur di lokasi itu. Namun, DXA verterbra lumbalis dan pelvik memakan waktu
dan mungkin tidak tersedia untuk pasien yang menjalani penilaian. Pendekatan
alternatif adalah dengan menggunakan Pdxa dari lengan bawah atau tumit, yang
menggunakan alat yang lebih murah dan lebih portabel. 23
12
Universitas Sumatera Utara
Saat ini DXA adalah metode yang banyak diterapkan untuk mengevaluasi
densitas massa tulang dengan cara yang akurat, cepat dan efektif. Namun, karena
ketersediaan dan biaya implikasi perangkat DXA terbatas di beberapa daerah,
diagnosis gangguan tulang mungkin tertunda sampai gejala klinis muncul. Oleh
karena itu, penggunaan metode alternatif, seperti densitometri radiografi, akan
memudahkan akses pasien untuk diagnosis dini penyakit osteometabolik. 24
Vertebra lumbalis yang dinilai adalah dari L1-L4 untuk eksklusi kesalahan
pada dua vertebra. Interpretasi tidak dapat dilakukan hanya pada satu vertebra.
Pada proksimal femur, harus dilakukan penilaian yang lebih pada leher femoral dan
bagian kiri femur. Laporan densitas massa tulang dalam bentuk BMD absolut
(g/cm2), skor Z BMD (sampai 1 desimal), dan Z skor BMD disesuaikan. Skor Z
disesuaikan dibutuhkan untuk ukuran relatif skeletal atau maturasi. Tidak ada
konsensus kapan waktu yang tepat dilakukan pengukuran densitas massa
tulang.25Pada tahun 1994, WHO menetapkan definisi untuk kategori mineralisasi
tulang sebagai normal, osteopenia, osteoporosis, dan osteoporosis berat. Klasifikasi
ini berlaku untuk wanita kulit putih yang pasca menopause.26
Tabel 1.Kategori Diagnostik Osteoporosis berdasarkan rekomendasi WHO
Kategori diagnostik
T- score
Normal
≥-1
Osteopenia
- 2,5
Osteoporosis
≤ - 2,5
2.4.
Penanda Biokimia Tulang
Pembentukan tulang dapat dievaluasi melalui penanda biokimia yang
berbeda, seperti konsentrasi serum osteocalcine, alkaline phosphatase dan
karboksil terminal pro-peptida prokolagen tipe I untuk penanda formasi tulang.
13
Universitas Sumatera Utara
Namun, sulit untuk menemukan penanda resorpsi sensitif. Kebanyakan penelitian
pada periode postmenopause didasarkan pada penentuan hidroksipiridinolin urin,
yang tidak spesifik untuk kolagen tulang tetapi sebagian kecil yang berasal dari
kolagen kulit, yang juga menurun pada periode pascamenopause. 27
Penanda biokimia untuk penilaian proses bone remodelling menunjukkan hal
yang sangat menjanjikan dalam dua dekade ini sebagai alat untuk memperkirakan
pasien dengan penyakit metabolik tulang. Dibandingkan dengan tehnik pemeriksaan
radiologi, pemeriksaan penanda biokimia ini lebih aman, tidak invasif, relatif tidak
mahal, dan mudah dilakukan.28
Galactosyl hidroksilin dan Deoxypyridinoline saat ini merupakan penanda
yang paling menjanjikan untuk resorpsi tulang. Berbagai penelitian memang
menunjukkan bahwa dua penanda tersebut lebih unggul dengan akurasi yang
tinggi.29
Konsentrasi Pyridinoline dan Deoxypyridinoline di dalam urin telah digunakan
sebagai penanda metabolisme tulang, terutama resorpsi tulang, dan banyak
pengamat telah melaporkan kegunaan Pyridinoline dan Deoxypyridinoline di dalam
urin, penilaian berbagai penyakit tulang metabolik. Sebaliknya, sebagai jaringan
distribusi dari Pyridinoline tulang rawan, selain kehadirannya di tulang, terdapatnya
Pyridinoline di urin dapat berfungsi sebagai penanda metabolisme tulang rawan. 29
2.5.
GnRH agonis dan Osteoporosis
GnRH agonis secara luas digunakan sebagai pengobatan pada gangguan
ginekologis yang tergantung estrogen, seperti endometriosis dan mioma uteri.
Kerugian dari pengobatan ini adalah resiko pengurangan massa tulang yang di
pengaruhi oleh suasana hipoestrogen sehingga meningkatkan resorpsi tulang
setelah osteoklas diambil dari sumsum tulang. Akibat resorpsi tulang meningkat,
14
Universitas Sumatera Utara
terjadi pergantian tulang yang cepat. Terdapat laporan dari hubungan antara
keadaan hipoestrogen dan densitas massa tulang menunjukkan bahwa kehilangan
tulang terjadi cepat sekitar awal menopause, selama 5 sampai 10 tahun dan
menurun setelahnya.30
Periode pascamenopause biasanya menempati sepertiga dari kehidupan
seorang wanita pada peningkatan risiko osteoporosis. Meskipun didokumentasikan
dengan baik bahwa terapi penggantian hormon (HRT) memperlambat laju
pergantian tulang, terutama resorpsi tulang, atas dasar temuan terbaru penggunaan
jangka panjang mungkin tidak menurunkan insiden fraktur. 31
Tulang adalah jaringan pendukung yang mempertahankan integritas dan
morfologi struktural melalui resorpsi berulang dan pembentukan, juga bertindak
sebagai reservoir kalsium dalam tubuh manusia dan membantu mengatur kadar
kalsium serum. Namun, dengan usia, resorpsi tulang mendominasi pembentukan
tulang, akhirnya mengarah ke osteoporosis. Osteoporosis yang berkembang dengan
usia disebut osteoporosis involusional dan dikategorikan menjadi dua jenis. Tipe 1
adalah osteoporosis postmenopausal, yang terjadi pada wanita dengan tingkat
estrogen tertekan setelah menopause. Tipe 2 adalah osteoporosis senilis, yang
terjadi baik pada pria dan wanita di atas usia 70 dengan tingkat vitamin D tertekan.
Estrogen yang menurun dapat meningkatkan resorpsi tulang, yang menyebabkan
hilangnya kalsium dalam tulang, sedangkan tingkat vitamin D menurun mengurangi
biosintesis protein kalsium pengikat dan menekan penyerapan kalsium di usus kecil.
Oleh karena itu, dalam kedua kasus, asupan kalsium yang cukup sangat penting
untuk mencegah osteoporosis.33
Kejadian hipoestrogen baik secara alami seperti menopause atau karena
pembedahan dalam tahap awal kehilangan tulang yang cepat diikuti dengan periode
15
Universitas Sumatera Utara
penurunan lebih lambat dari kerangka tulang. Fase cepat kehilangan tulang terjadi
dalam
10
tahun
pertama
setelah
penghentian
menstruasi
atau
operasi
pengangkatan indung telur. Kekurangan hormon ovarium terkait dengan keadaan
hipoestrogen
sehingga
terjadi
pergantian
tulang
dan
menyebabkan
ketidakseimbangan antara resorpsi dan formasi tulang, dan dengan demikian
mempercepat kehilangan tulang.30
Laporan sebelumnya mengenai penanda biokimia tulang selama pengobatan
GnRH agonis telah memperlihatkan peningkatan pada ekskresi Hydroxyproline urin,
Pyridinoline urin dan Deoxypyridinoline urin. Pada penelitian selanjutnya semua
penanda biokimia tulang baik formasi tulang dan resorpsi tulang meningkat secara
signifikan selama pengobatan GnRH agonis, hal ini menunjukkan bahwa pergantian
metabolisme tulang meningkat pada keadaan hipoestrogen yang di akibatkan dari
GnRH agonis. Pada kegunaan klinis penanda tulang biokimia baru di osteoporosis
masih belum cukup. Serum Total alkali fosfatase (TALP) adalah penanda
pembentukan tulang yang paling umum digunakan tetapi tidak memiliki sensitivitas
dan spesifisitas.32
Kehilangan massa tulang merupakan fenomena universal yang dimulai
sekitar usia 40 tahun. Kehilangan massa tulang akan meningkat pada wanita pasca
menopause, yaitu rata-rata kehilangan massa tulang 2% tiap tahun. Oleh karena itu,
osteoporosis biasanya terjadi pada penderita lanjut usia dan terutama pada wanita
menopause.30
Kehilangan tulang sebagai akibat dari defisiensi estrogen dilaporkan
heterogen pada tiap-tiap individu. Pada sebuah penelitian dijumpai variabilitas 14%
pada kehilangan tulang selama 6 siklus pengobatan GnRH, hasil yang tidak
diharapkan, karena berbagai faktor dapat mempengaruhi kehilangan tulang.
16
Universitas Sumatera Utara
Evaluasi medis yang komprehensif diindikasikan pada semua wanita dengan
osteoporosis
pascamenopause
untuk
mengidentifikasi
morbiditas
yang
menyebabkan atau memberikan kontribusi untuk resorpsi tulang.31
Probabilitas seumur hidup sisa dari patah tulang osteoporosis pada wanita di
usia 50 tahun melebihi 40% di negara-negara maju. Untuk patah tulang pinggul saja,
kemungkinan seumur hidup yang tersisa pada usia 50 tahun melebihi 20% pada
wanita di negara-negara tersebut. Di banyak daerah di dunia, risiko pada pria sekitar
setengah dari wanita.34
Aktivitas estrogen pada tulang diperantarai oleh efek langsung terhadap
tulang melalui reseptor estrogen dan terhadap kolagen. Terjadinya penurunan
massa tulang yang muncul karena defisiensi estrogen dipengaruhi beberapa
mekanisme, tetapi penyebab utamanya adalah meningkatnya resorpsi tulang
(aktivitas osteoklas) yang menyebabkan ketidakseimbangan dengan produksi tulang
oleh aktivitas osteoblas.31
Terdapat juga efek tidak langsung yang dimediasi oleh hormon paratiroid dan
sitokin
yang
berlawanan
dengan
efek
resorpsi.
Sebagai
contoh,
adanya
osteoprotegrin (OPG) yang merupakan bagian dari Tumor Necrosis Factor
(TNF),suatu protein larut yang dapat menghambat aktivitas osteoklas. Kadar OPG
serum menurun signifikan pada wanita postmenopause dengan osteoporosis.
Sebagai tambahan, estrogen meningkatkan sekresi OPG oleh osteoblas, sehingga
diambil kesimpulan OPG memainkan peran penting pada aktivitas antiresorptif
estrogen pada tulang. Pada wanita postmenopause, efek positif estrogen terhadap
faktor pertumbuhan, kalsitonin, metabolisme vitamin D, dan absorpsi kalisum juga
berkurang.36
17
Universitas Sumatera Utara
2.6.
Paritas dan Osteoporosis
Banyak faktor reproduksi termasuk paritas, usia saat menarche, usia
menopause, usia saat kehamilan pertama dan durasi menyusui mempengaruhi
BMD. Khususnya efek dari paritas dan durasi menyusui telah diamati dalam
beberapa studi namun beberapa melaporkan hasil yang bertentangan.35,37
Selama trimester terakhir kehamilan dan saat menyusui, seorang wanita
berisiko kehilangan massa tulang untuk menyediakan kalsium yang cukup untuk
perkembangan tulang anak. Ada bukti yang menyatakan bahwa, dalam jangka
pendek, baik kehamilan dan menyusui dapat menyebabkan penurunan BMD hingga
5%, dan bahwa mungkin ada hubungan tergantung antara durasi menyusui dan
jumlah penurunan BMD. Namun, efek jangka panjang dari paritas dan menyusui
pada kesehatan tulang masih belum jelas diketahui. Beberapa penelitian bahkan
menemukan bahwa paritas dan menyusui berhubungan dengan BMD yang lebih
tinggi di kemudian hari, sementara yang lain telah melaporkan BMD yang lebih
rendah, atau tidak ada hubungan dengan BMD.37
Seumur hidup paritas dan panjang kumulatif menyusui memiliki beberapa
hubungan kecil dengan kekuatan tulang di pra atau awal wanita peri-menopause.
Paritas dan panjang menyusui juga tidak terkait dengan risiko patah tulang setelah
usia 42.39,40
Sementara penelitian lain mengevaluasi hubungan antara faktor reproduksi
dan osteoporosis, mereka tidak mengamati hubungan antara kehamilan dan
osteoporosis
pascamenopause,
meskipun
penurunan
densitas
tulang
yang
berhubungan dengan kehamilan atau menyusui sementara akan diperbaiki dengan
pemulihan di masa selang kehamilan. Beberapa penelitian menyatakan bahwa
perempuan harus didorong untuk menunggu 2 tahun antara kehamilan. 39,40
18
Universitas Sumatera Utara
2.7.
Deoxypyridinoline
Matriks tulang organik 90% tersusun atas kolagen tipe I dalam struktur protein
tripel heliks. Tripel heliks ini diperkuat dengan ikatan piridinium. Ikatan piridinium
merupakan kolagen yang matur. Ikatan ini merupakan ikatan yang akan ikut
terdegradasi ketika terjadi resorpsi tulang. Ikatan piridinium terdiri dari piridinolin,
Deoxypyridinoline, N-telopeptida, dan C-telopeptida. Deoxypyiridinolin lebih spesifik
daripada piridinolin oleh karena konsentrasi tertinggi Deoxypyridinoline terletak pada
tulang dan dentin untuk resorpsi tulang. Deoxypyridinoline juga digunakan sebagai
penanda degradasi pada kolagen type I.38
Kolagen
tipe
I
tulang
mengalami
hydroxypyridinium yaitu pyridinoline
cross
linked
dengan
turunan
dan Deoxypyridinoline. Deoxypyridinoline
dihasilkan dari pemecahan asam amino lisin secara enzimatik dengan enzim lysil
oxidase. Saat resorpsi dilepaskan dengan mengalami eliminasi di ginjal dalam
bentuk yang tidak berubah. Eliminasi dari Deoxypyridinoline tidak tergantung status
nutrisi, sehingga dapat menjadi parameter resorpsi tulang. 38
Cross link dari Deoxypyridinoline memiliki spesifisitas yang cukup tinggi untuk
tulang dan pada beberapa studi juga mengkonfirmasi kadar Deoxypyridinoline pada
urin sebagai penanda pada penyakit tulang seperti penyakit Paget, osteoporosis
postmenopause, hiperparatiroid, reumatoid artritis, kanker prostat, dan beberapa
keganasan pada tulang.32
Penelitian lain juga menunjukkan pasien osteoporosis memberi indikasi dalam
pengukuran untuk memprediksi risiko patah tulang ketika digunakan secara tunggal
atau bersama dengan densitometri. Pengukuran kadar Deoxypyridinoline pada urin
19
Universitas Sumatera Utara
juga digunakan untuk mengukur respon terhadap pengobatan pada penyakit
metabolik tulang.32
Ketika kolagen di degradasi dari jaringan atau karena penyakit yang
meningkatkan degradasi kolagen, komponen Deoxypyridinoline dapat ditemukan
pada darah dan dieksresikan di urin dalam bentuk peptida yang terikat atau dalam
bentuk molekul bebas. Jumlah dari cross link Deoxypyridinoline di darah atau urin
menjadi indikator untuk resorpsi tulang karena kolagen tulang memiliki turnover yang
tinggi jika dibandingkan dengan jaringan lain.38
Pengukuran eksresi dari hasil cross link
Deoxypyridinoline memiliki
keuntungan daripada penanda degradasi kolagen lain seperti hydroxyproline di urin,
karena cross link hanya muncul pada jaringan fibril matur dan bukan dilepaskan
dalam bentuk prekursor atau dalam bentuk intermediate kolagen. Walaupun begitu,
Deoxypyridinoline dieksresikan dalam bentuk yang paling banyak dalam bentuk
peptida terikat, sehingga tahapan dengan hidrolisis asam juga diperlukan untuk
menghasilkan bentuk bebas.32
Pada keadaan hipoestrogen terjadi penurunan fungsi ovarium yang akan
mempengaruhi hormon Gonadotropin Releasing Hormon (GnRH) yang memicu
sintesis maupun pelepasan Follicle Stimulating Hormon (FSH) dan Luteinizing
Hormon (LH). Ketika ovarium mengalami penurunan produksi estrogen, maka akan
terjadi penurunan umpan balik kepada hipotalamus. Hal ini menyebabkan
meningkatnya produksi FSH dan LH, tetapi FSH lebih terlihat meningkat
dibandingkan LH.33
Penurunan estrogen berpengaruh pada proses remodeling tulang. Hormon
estrogen berpengaruh pada sel yang beraktivitas pada proses remodeling tulang,
baik osteoblas maupun osteoklas. Pada usia produktif, hormon estrogen masih
20
Universitas Sumatera Utara
bekerja secara baik, sehingga aktivitas osteoblas dan osteoklas pada proses
remodeling tulang akan berjalan seimbang. Ketika memasuki usia perimenopause,
hormon estrogen sudah mulai mengalami kelemahan. Ini mengakibatkan aktivitas
osteoblas dan osteoklas tidak seimbang, sehingga resorpsi akan lebih banyak terjadi
dibandingan dengan formasi.33
Estrogen pada dasarnya akan membantu tersekresinya faktor penghambat
osteoklastogenesis yang dikenal sebagai osteoprotegerin (OPG). Yang kemudian
akan berikatan dengan RANK-L untuk menghambat osteoklastogenesis. Estrogen
meningkatkan sekresi osteoprotogerin yang kemudian akan berikatan dengan
RANK-L untuk kemudian dapat menghambat resorpsi tulang. 33
Ketika terjadi defisiensi estrogen maka produksi TGF-β dan OPG akan
berkurang, sehingga diferensiasi dari osteoklas meningkat. Pada dasarnya, ketika
osteoklas telah terbentuk, osteoklas akan melekat pada permukaan matrik tulang
dan akan memulai tahap resorpsi. Proses resorpsi dimulai dengan osteoklas yang
mensekresikan ion hidrogen yang dibentuk dari karbonik anhidrase. Selanjutnya
disekresikan pula enzim lisosom terutama cathepsin K untuk mencerna matriks
tulang sehingga kolagen dan seluruh komponen matriks tulang terdegradasi.33
Resorpsi tulang dapat diketahui melalui terdegradasinya produk kolagen tipe I
antara lain ikatan piridinium, salah satunya Deoxypyridinoline. Deoxypyridinoline
berfungsi memberikan kekuatan dan kekerasan pada tulang. Pada saat terjadi
resorpsi tulang, terjadi pula degradasi pada kolagen tulang yang matur dan
Deoxypyridinoline ikut terlepas masuk sirkulasi darah dan ginjal dan tersekresi
melalui urin dan serum.38
21
Universitas Sumatera Utara
2.8.
Kerangka Teori
GnRH agonis
Penekanan
sekresi hormone
FSH dan LH
Status estrogen rendah
Usia, IMT, paritas
Osteoklas ↑
Turnover tulang↑
Degradasi produk
kolagen tipe 1
(cortical) bone loss
low mineral bone
Deoxypyridinolin
(produk kolagen tipe
1) terlepas >>>
Densitas tulang ↓
Resiko fraktur ↑
22
Universitas Sumatera Utara
2.9.
Kerangka Konsep
Deoxypyridinoline
GnRH agonis
BMD
Usia, IMT, paritas
Keterangan Gambar :
: Intervensi yang diberikan
: Variabel independen
: Variabel Dependen
: Confounding Factor
Dalam penelitian ini ada 2 kelompok penelitian yaitu, 1 kelompok kasus yang
diberikan injeksi GnRh agonis 6 siklus dan 1 kelompok kontrol yang tidak di
berikan injeksi GnRH agonis.
Diketahui GnRH agonis mempengaruhi Deoxypyridioline, pemberian GnRH
agonis dalam jangka waktu lama dapat mengeksresikan Deoxypyridioline, yang
berdampak pada penurunan mineral tulang.
Penurunan mineral tulang dan peningkatan eskresi Deoxypyridioline juga
dipengaruhi oleh usia, paritas dan Indeks Massa Tubuh.
23
Universitas Sumatera Utara