Karakteristik Pasien Kanker Anak Dengan Demam Neutropenia Di Rsup. Haji Adam Malik Medan Tahun Maret 2011 - Maret 2015
BAB 2
TINJUAN PUSTAKA
2.1
Neutrofil
2.1.1
Definisi Neutrofil
Neutrofil adalah sel darah putih yang memiliki masa hidup yang pendek beredar.
Neutrofil meninggalkan pembuluh darah dan bergerak ke tempat infeksi, menyusul gradien
kemotaktik yang dihasilkan oleh sinyal mikroba atau endogen. Di lokasi inflamasi,
neutrofil "diaktifkan" untuk melakukan beberapa tugas, termasuk sekresi sitokin,
degranulasi, dan fagositosis. Neutrofil adalah jenis fagosit yang menelan dan mencerna
bakteri. Proses ini sangat penting karena neutrofil adalah salah satu dari garis pertama
pertahanan tubuh terhadap infeksi. Neutrofil dapat mencegah atau mengandung infeksi
dengan melakukan perjalanan ke tempat infeksi di mana mereka fagositosis dan
menghancurkan penyusup karena penurunan jumlah neutrofil bisa mengakibatkan
peningkatkan risiko infeksi. Neutrofil memiliki dua karakteristik morfologi khas yaitu
bentuk inti granul sitoplasma (Gambar 2.1.). Inti dari neutrofil dibagi menjadi 3-5 lobulus,
maka nama alternatif adalah "polimorfonuklear". Granul adalah vesikel khusus yang
mengandung beban tertentu, termasuk banyak molekul toksik. Butiran kanonis
diklasifikasikan menjadi empat kelompok menurut isinya adalah primer atau azurophilic,
sekunder atau spesifik, dan tersier atau gelatinase, serta vesikel sekretorik. Eosinofil,
basofil, dan sel mast juga memiliki butiran yang sama dengan neutrofil,jadi,mereka
membentuk sebagain kelompok "granulosit"(Brinkmann , Zychlinsky,2012).
Jumlah neutrofil normal di dalam darah pada bayi yang baru lahir umumnya tinggi (6.000
– 26.000/ml), dan menurun pada umur 1 minggu. Setelah umur 6 bulan, jumlah neutrofil
berkisar antara 1500 – 8000 sel/ml ,peristiwa perubahan leukosit dan neutrophil ditunjukan
dalam ( Tabel 2.1). Kegagalan mempertahankan jumlah neutrofil yang normal dapat terjadi
karena beberapa hal, yaitu kelainan perkembangan sumsum tulang dan pelepasan leukosit
di sirkulasi darah, penurunan lama hidup lekosit di sirkulasi darah, atau kombinasi dari
kedua mekanisme tersebut (Segel, Halterman, 2013)
Tabel 2.1
Umur
Jumlah leukosit dan neutrofil normal menurut umur
Jumlah leukosit
(Rata-rata)
(kisaran)
Birth
18.1
(9.0 - 30.0)
12 Jam
22.8
(13.0 - 38.0)
24 jam
18.9
(9.4 - 34.0)
1 minggu
12.2
(5.0 - 21.0)
2 minggu
11.4
(5.0 - 20.0)
1 bulan
10.8
6 bulan
Jumlah Neutrofil
(Rata-rata) (kisaran)
(6.0 - 26.0)
61
(6.0 - 28.0)
68
11.5
(5.0 - 21.0)
61
5.5
(1.5 - 10.0)
45
4.5
(1.0 - 9.5)
40
(5.0 - 19.5)
3.8
(1.0 - 9.0)
35
11.9
(6.0 - 17.5)
3.8
(1.0 - 8.5)
32
1 tahun
11.4
(6.0 - 17.5)
3.5
(1.5 - 8.5)
31
2 tahun
10.6
(6.0 - 17.0)
3.5
(1.5 - 8.5)
33
4 tahun
9.1
(5.5 - 15.5)
3.8
(1.5 - 8.5)
42
6 tahun
8.5
(5.0 - 14.5)
4.3
(1.5 - 8.0)
51
8 tahun
8.3
(4.5 - 13.5)
4.4
(1.5 - 8.0)
53
10tahun
8.1
(4.5 - 13.5)
4.4
(1.8 - 8.0)
54
16 tahun
7.8
(4.5 - 13.0)
4.4
(1.8 - 8.0)
57
21 tahun
7.4
(4.5 - 11.0)
4.4
(1.8 - 7.7)
59
Sumber: Segel , Halterman , 2013
11.0
%
15.5
Gambar 2.1. : Neutrofil
Sumber : Brinkmann ,Zychlinsky ,2012
2.1.2
Pembentukan Neutrofil
Sel induk hematopoietik adalah sel pluripotent yang mampu replikasi diri dan
diferensiasi. Sel induk berkomitmen mampu berkembang menjadi mieloblas terbentuk
dari multipoten sel induk hematopoietik. Pertama 3 tahap morfologis dalam
pengembangan neutrofil matang mampu replikasi. Kemudian tahap pembangunan
neutrofil hanya menjalani differensasi sel. Sel-sel perwakilan di 3 tahap pertama adalah
mieloblas, promyelocytes, dan mielosit. (Nader ,2013)
2 .1.2.1 Tahap Myeloblast pembangunan neutrofil
Sel myeloblast memiliki inti besar, bulat atau oval, dan memiliki sejumlah kecil
sitoplasma. Tidak ada kondensasi kromatin diamati, dan 25 nukleolus hadir. Tidak ada
butiran terdapat pada sitoplasma pada tahap ini (Nader ,2013).
2.1.2.2. Tahap Promyelocyte pembangunan neutrofil
Sel promyelocyte lebih besar dari myeloblast tersebut. Inti bulat atau oval, dan
kromatin nuklir menyebar, seperti di myeloblast tersebut. Nukleolus cenderung menjadi
kurang menonjol sebagai sel berkembang. Butiran azurophilic atau primer muncul pada
tahap ini, tapi butiran sekunder belum hadir. Butiran primer bertunas dari permukaan
cekung kompleks Golgi (Nader ,2013).
2.1.2.3 Tahap mielosit pembangunan neutrofil
Pada tahap mielosit, butiran-butiran sekunder muncul. Butiran ini lebih kecil dari
butiran primer dan mewarnai berat untuk glikoprotein. Latar belakang yang groundglass
merah muda, yang merupakan glikoprotein itu, diobservasi ketika sel diwarnai. Butiran
sekunder muncul dari permukaan cembung kompleks Golgi. The mielosit inti eksentrik
dan bulat atau oval. Kromatin nuklir kasar. Nukleolus lebih kecil dan kurang menonjol
dalam tahap mielosit bila dibandingkan dengan tahap promyelocyte. Pembentukan granul
utama terbatas pada tahap promyelocyte. Dengan setiap pembelahan sel berikutnya,
jumlah butiran primer menurun. Dalam neutrofil matang, rasio butiran sekunder untuk
butiran utama pada manusia adalah sekitar 2-3: 1 ( Nader ,2013).
2.1.3
Fungsi Neutrofil
Penelitian oleh Nwakoby et al . (2001) menunjukkan bahwa neutrophilia ini paling
sering terlihat pada pasien yang menderita infeksi atau peradangan. Sel-sel neutrofil akan
menjadi sel pertama yang tiba di lokasi kerusakan atau masalah. Sekitar 100 miliar
neutrofil dapat dihasilkan selama satu hari. Jadi neutrofil dianggap sebagai mekanisme
pertahanan utama. Gambar 2.2 menunjukkan aksi neutrofil sebagai fagosit.
Gambar 2 . 2 Mekanisme pertahanan sel neutrofil sebagai fagosit
Sumber: Bolyard et al., 2001.
Neutrofil memberikan garis pertahanan pertama dari sistem imunitas tubuh
bawaan oleh fagositosis, membunuh, dan mencerna bakteri dan jamur. Membunuh
sebelumnya diyakini dilakukan dengan oksigen radikal bebas dan spesies oksigen
reaktif lainnya yang dihasilkan oleh oksidase NADPH (Nicotinamide adenine
dinucleotide phosphate), dan oleh halida teroksidasi diproduksi oleh myeloperoxidase.
Oksidase pompa elektron ke vakuola fagositosis, sehingga mendorong biaya melintasi
membran yang harus dikompensasi. Pergerakan kompensasi ion menghasilkan kondisi
kondusif di vakuola untuk membunuh mikroba dan pencernaan oleh enzim yang akan
dilepaskan ke vakuola dari butiran sitoplasm (Segal, 2005) . Hal ini ditunjukkan dalam
Gambar 2.3.
Jadi, ketika peradangan terjadi tempat ini akan menyebabkan stimulasi langsung
atau tidak langsung dari sumsum tulang yang akan menyebabkan peningkatan jumlah
neutrofil dalam darah. Neutrofil matang akan hidup dalam waktu singkat (yaitu 6-10
jam) dan kemudian mereka akan mati dengan proses yang disebut apoptosis. Tetapi ada
beberapa faktor yang akan menyebabkan peningkatan masa hidup sel-sel neutrofil yang
meliputi granulocyte-colony factor stimulasi (G-CSF), granulocyte-macrophage factor
stimulasi koloni (GM-CSF), interleukine-2, interferon gamm , tumor necrosis factor
(TNF) dan glukokortikoid. Sementara di sisi lain, ada beberapa bahan seperti generasi
oksida nitrat endogen dan eksogen akan menghancurkan neutrofil atau merangsang
neutrofil apoptosis (Nwakoby et al., 2001).
Gambar 2.3 : Proses Apoptosis: Sebuah gambar menunjukkan darah normal sementara gambar B
menunjukkan apoptosis yang menyebabkan neutropenia.
Sumber : Nwakoby et al., 2001.
2.2
Neutropenia
2.2.1
Definisi Neutropenia
Neutropenia didefinisikan sebagai penurunan jumlah neutrofil di dalam
sirkulasi. Neutropenia dapat dicirikan sebagai neutropenia ringan dengan ANC(Absolute
Neutrophil Count) dari 1.000-1.500 / mcL (1.0 to 1.5 x 109/L), neutropenia moderat dengan
ANC dari 500-1.000 / μ L ( 0.5 to 1.0 x 109/L ); atau neutropenia berat dengan ANC < 500
/μL. Stratifikasi ini membantu dalam memprediksi risiko infeksi piogenik dengan pasien
neutropenia berat memiliki peningkatan kerentanan yang signifikan terhadap infeksi yang
mengancam jiwa, pasien yang memiliki neutropenia terkait dengan toksisitas kemoterapi.
Jenis neutropenia dapat dicatat ketika CBC ( Complete Blood Count ) dilakukan terhadap
bayi baru lahir yang sakit, anak demam, anak minum obat kronis, atau sebagai bagian dari
evaluasi rutin. Kondisi turun-temurun yang parah seperti sindrom Kostmann dan sindrom
imunodefisiensi tertentu yang berkaitan dengan neutropenia jarang, mungkin 1 per
100.000, dan lebih mungkin untuk menyajikan pada neonatus dan bayi. Sejumlah kondisi
neutropenia yang diturunkan berhubungan dengan anomali kongenital lainnya, seperti
displastik jempol pada anemia Fanconi, albinisme pada sindrom Chediak-Higashi, dan
dwarfisme di rambut tulang rawan atau sindrom Shwachman-Diamond (Segel, Halterman,
2013).
2.2.2 Etiologi Neutropenia
Neutropenia akut berkembang selama beberapa hari dan sering terjadi jika
penggunaan neutrofil banyak dan produksinya terganggu. Neutropenia kronis yang
berlangsung beberapa bulan atau tahun bisa timbul dari berkurangnya produksi,
peningkatan penghancuran, atau penyerapan neutrofil di limfa. Neutropenia muncul
sebagai faktor ekstrinsik sekunder untuk sel myeloid sumsum yang umum terjadi
gangguan yang diperoleh dari sel progenitor myeloid. Cacat intrinsik sangat jarang
mempengaruhi proliferasi dan pematangan sel progenitor myeloid. Obat merupakan salah
satu penyebab paling umum gejala neutropenia. Insiden neutropenia akibat obat meningkat
secara dramatis, 10% kasus terjadi pada anak-anak dan dewasa muda, dan mayoritas kasus
di antara orang dewasa di atas usia 65 tahun. Drug-induced neutropenia memiliki beberapa
mekanisme yang mendasari (Immune-mediated, beracun , reaksi hipersensitivitas) yang
berbeda dari neutropenia berat yang diduga terjadi setelah pemberian obat kanker Cyto
reductive atau radioterapi ( Boxer L.A , 2012).
2.3
Demam
2.3.1
Definisi Demam
Penigkatan suhu tubuh dari kadar normal . Suhu tubuh normal adalah, dari 36,1
°C sampai 37,2 °C . Kebanyakan orang dewasa mempunyai suhu oral di atas 38 ° C.
Sedangkan pada suhu rektal atau telinga di atas 38,3°C dianggap demam. Seorang anak
mengalami demam jika memiliki suhu rektal sebesar 38°C atau lebih tinggi ( Staff, 2013).
Kisaran suhu oral 33,2-38,2 derajat C , rektum : 34,4-37,8°C , telinga : 35.4- 37.8°C dan
aksila : 35,5-37,0 °C. Kisaran suhu oral untuk pria dan wanita , masing-masing, adalah
35.7- 37,7 dan 33,2-38,1°C , di dubur 36,7-37,5 dan 36,8-37,1°C , dan timpani 35,5-37,5
dan 35,7-37,5°C. Kisaran suhu tubuh normal perlu disesuaikan , terutama untuk nilai yang
lebih rendah . Ketika menilai suhu tubuh penting untuk menentukan tempat pengukuran
dan jenis kelamin dalam pertimbangan (Levander, 2002).
2.3.2
Patofisiologi Demam
Demam terjadi karena adanya suatu zat yang dikenal dengan nama pirogen.
Pirogen adalah zat yang dapat menyebabkan demam. Pirogen terbagi kepada dua yaitu
pirogen eksogen dan pirogen endogen pirogen eksogen adalah pirogen yang berasal dari
luar tubuh pasien. Contoh dari pirogen eksogen adalah produk mikroorganisme seperti
toksin atau mikroorganisme seutuhnya. Salah satu pirogen eksogen klasik adalah
endotoksin lipopolisakarida yang dihasilkan oleh bakteri gram negatif. Jenis lain dari
pirogen adalah pirogen endogen yang merupakan pirogen yang berasal dari dalam tubuh
pasien. Pirogen eksogen telah terbukti menginduksi produksi sitokin pro-inflamasi,
seperti interleukin 1β (IL-1β) dan 6 (IL-6), interferon (INF) -α, dan tumor necrosis factor
(TNF).Seterusnya, yaitu masuk ke sirkulasi hipotalamus, merangsang pelepasan
prostaglandin lokal dan mengulang setpoint termal hipotalamus. Tindakan sitokin
pirogenik dapat ditentang oleh sitokin lainnya seperti zat arginin vasopressin , IL-10,
glukokortikoid dan melanosit-stimulating hormone, yang semuanya memiliki sifat
antipiretik, sehingga dapat membatasi magnitud dan durasi demam. TNF telah terbukti
memiliki sifat pirogenik dan antipiretik, tergantung pada kondisi percobaan. Pada
akhirnya, jumlah dari interaksi sitokin pirogenik dan antipiretik berefek kepada derajat
dan durasi respon demam ( Dalal , Zhukovsky,2006 )
Gambar 2.4 : Patofisiologi Mekanisme Demam
Sumber : Dalal ,Zhukovsky,2006.
2.4
Demam Neutropenia
2.4.1
Definisi Demam Neutropenia
Demam neutropenia secara umum didefinisikan sebagai kenaikan suhu aksila di
atas 38,5 C selama lebih dari satu jam apabila memiliki jumlah neutrofil absolut kurang
dari 0,5 x 109 / L. Definisi lain juga digunakan seperti 38,0 C selama 1-4 jam . Pada
sebagian besar penderita dengan neutropenia, demam mungkin satu-satunya tanda gejala
infeksi (Schouten ,2006 ).
2.4.2
Etiologi Demam Neutropenia
Demam sering terjadi selama neutropenia akibat kemoterapi: 10% -50% dari pasien
dengan tumor padat dan 80% dari mereka dengan keganasan hematologi akan mengalami
demam selama lebih 1 siklus kemoterapi terkait dengan neutropenia. Kebanyakan pasien
tidak memiliki dokumentasi etiologi infeksi. 20% -30% klinis infeksi yang
didokumentasikan terjadi dari episode demam, tempat umum infeksi jaringan yang
berbasis termasuk usus, paru-paru, dan kulit. Bakteremia terjadi pada 10% -25% dari
semua pasien, sebagian besar episode yang terjadi dalam pengaturan neutropenia
berkepanjangan dalam jumlah (ANC 100 neutrofil/mm3) (Freifeld, 2010).
Penyebab terjadinya demam neutropenia pada pasien kanker seperti LLA masih
belum jelas, diduga karena infeksi dengan kadar mikrobia yang rendah atau pun karena
infeksi jamur atau virus. Bakteri merupakan penyebab terbanyak infeksi pada demam
neutropenia, seperti bakteri S. aureus, E. coli, P. aeruginosa, K. pneumoniae dan coagulasenegative staphilococcus merupakan organisme yang banyak ditemukan pada kultur.
Pemasangan kateter sentral sering berhubungan dengan infeksi coagulase-negative
staphilococcus, S. aureus, dan kadang-kadang bakteria Gram negative, yaitu enterococcus,
dan candida.Infeksi jamur diderita oleh sekitar 10% semua infeksi pada anak dengan
keganasan. Candida menyebabkan 60% infeksi jamur. Disamping keganasan dan terapi
yang diberikan, risiko infeksi jamur meliputi mukositis orofaringeal dan gastrointestinal,
pemasangan kateter intravaskular yang lama, dan terapi antibakterial spektrum luas. Infeksi
virus oportunistik pada penderita keganasan biasanya merupakan reaktivasi dari virus
laten. (Segel, Halterman, 2013).
Namun, beberapa obat tampaknya memiliki efek toksik langsung pada sel-sel
induk sumsum dan prekursor neutrofil dalam kompartemen mitosis. Sebagai contoh, obatobatan seperti antipsikotik, antidepresan, dan kloramfenikol dapat bertindak sebagai racun
langsung dalam beberapa individu, berdasarkan pada metabolisme dan kepekaan dengan
cara ini. Obat lain mungkin memiliki kombinasi mekanisme imunitas dan nonimmune
(Braden, 2004).
2.4.3
Epidemiologi Demam Neutropnia
Data mengenai epidemiologi demam neutropenia selama kemoterapi untuk kanker
anak sangat langka. Data diambil dari studi prospektif yang dilakukan dari Januari 2002
sampai Desember 2004 di Rumah Sakit Anak-anak G. Gaslini, Genoa, Italia, di mana
dianalisis untuk mengevaluasi proporsi, tingkat untuk 1000 hari neutropenia, dan etiologi
demam pada anak neutropenia menerima lembut, standar, atau darah tepi transplantasi sel
(PBSCT) terapi untuk sistem tumor saraf pusat batang. Selama durasi studi, 243 periode
neutropenia (granulosit count
TINJUAN PUSTAKA
2.1
Neutrofil
2.1.1
Definisi Neutrofil
Neutrofil adalah sel darah putih yang memiliki masa hidup yang pendek beredar.
Neutrofil meninggalkan pembuluh darah dan bergerak ke tempat infeksi, menyusul gradien
kemotaktik yang dihasilkan oleh sinyal mikroba atau endogen. Di lokasi inflamasi,
neutrofil "diaktifkan" untuk melakukan beberapa tugas, termasuk sekresi sitokin,
degranulasi, dan fagositosis. Neutrofil adalah jenis fagosit yang menelan dan mencerna
bakteri. Proses ini sangat penting karena neutrofil adalah salah satu dari garis pertama
pertahanan tubuh terhadap infeksi. Neutrofil dapat mencegah atau mengandung infeksi
dengan melakukan perjalanan ke tempat infeksi di mana mereka fagositosis dan
menghancurkan penyusup karena penurunan jumlah neutrofil bisa mengakibatkan
peningkatkan risiko infeksi. Neutrofil memiliki dua karakteristik morfologi khas yaitu
bentuk inti granul sitoplasma (Gambar 2.1.). Inti dari neutrofil dibagi menjadi 3-5 lobulus,
maka nama alternatif adalah "polimorfonuklear". Granul adalah vesikel khusus yang
mengandung beban tertentu, termasuk banyak molekul toksik. Butiran kanonis
diklasifikasikan menjadi empat kelompok menurut isinya adalah primer atau azurophilic,
sekunder atau spesifik, dan tersier atau gelatinase, serta vesikel sekretorik. Eosinofil,
basofil, dan sel mast juga memiliki butiran yang sama dengan neutrofil,jadi,mereka
membentuk sebagain kelompok "granulosit"(Brinkmann , Zychlinsky,2012).
Jumlah neutrofil normal di dalam darah pada bayi yang baru lahir umumnya tinggi (6.000
– 26.000/ml), dan menurun pada umur 1 minggu. Setelah umur 6 bulan, jumlah neutrofil
berkisar antara 1500 – 8000 sel/ml ,peristiwa perubahan leukosit dan neutrophil ditunjukan
dalam ( Tabel 2.1). Kegagalan mempertahankan jumlah neutrofil yang normal dapat terjadi
karena beberapa hal, yaitu kelainan perkembangan sumsum tulang dan pelepasan leukosit
di sirkulasi darah, penurunan lama hidup lekosit di sirkulasi darah, atau kombinasi dari
kedua mekanisme tersebut (Segel, Halterman, 2013)
Tabel 2.1
Umur
Jumlah leukosit dan neutrofil normal menurut umur
Jumlah leukosit
(Rata-rata)
(kisaran)
Birth
18.1
(9.0 - 30.0)
12 Jam
22.8
(13.0 - 38.0)
24 jam
18.9
(9.4 - 34.0)
1 minggu
12.2
(5.0 - 21.0)
2 minggu
11.4
(5.0 - 20.0)
1 bulan
10.8
6 bulan
Jumlah Neutrofil
(Rata-rata) (kisaran)
(6.0 - 26.0)
61
(6.0 - 28.0)
68
11.5
(5.0 - 21.0)
61
5.5
(1.5 - 10.0)
45
4.5
(1.0 - 9.5)
40
(5.0 - 19.5)
3.8
(1.0 - 9.0)
35
11.9
(6.0 - 17.5)
3.8
(1.0 - 8.5)
32
1 tahun
11.4
(6.0 - 17.5)
3.5
(1.5 - 8.5)
31
2 tahun
10.6
(6.0 - 17.0)
3.5
(1.5 - 8.5)
33
4 tahun
9.1
(5.5 - 15.5)
3.8
(1.5 - 8.5)
42
6 tahun
8.5
(5.0 - 14.5)
4.3
(1.5 - 8.0)
51
8 tahun
8.3
(4.5 - 13.5)
4.4
(1.5 - 8.0)
53
10tahun
8.1
(4.5 - 13.5)
4.4
(1.8 - 8.0)
54
16 tahun
7.8
(4.5 - 13.0)
4.4
(1.8 - 8.0)
57
21 tahun
7.4
(4.5 - 11.0)
4.4
(1.8 - 7.7)
59
Sumber: Segel , Halterman , 2013
11.0
%
15.5
Gambar 2.1. : Neutrofil
Sumber : Brinkmann ,Zychlinsky ,2012
2.1.2
Pembentukan Neutrofil
Sel induk hematopoietik adalah sel pluripotent yang mampu replikasi diri dan
diferensiasi. Sel induk berkomitmen mampu berkembang menjadi mieloblas terbentuk
dari multipoten sel induk hematopoietik. Pertama 3 tahap morfologis dalam
pengembangan neutrofil matang mampu replikasi. Kemudian tahap pembangunan
neutrofil hanya menjalani differensasi sel. Sel-sel perwakilan di 3 tahap pertama adalah
mieloblas, promyelocytes, dan mielosit. (Nader ,2013)
2 .1.2.1 Tahap Myeloblast pembangunan neutrofil
Sel myeloblast memiliki inti besar, bulat atau oval, dan memiliki sejumlah kecil
sitoplasma. Tidak ada kondensasi kromatin diamati, dan 25 nukleolus hadir. Tidak ada
butiran terdapat pada sitoplasma pada tahap ini (Nader ,2013).
2.1.2.2. Tahap Promyelocyte pembangunan neutrofil
Sel promyelocyte lebih besar dari myeloblast tersebut. Inti bulat atau oval, dan
kromatin nuklir menyebar, seperti di myeloblast tersebut. Nukleolus cenderung menjadi
kurang menonjol sebagai sel berkembang. Butiran azurophilic atau primer muncul pada
tahap ini, tapi butiran sekunder belum hadir. Butiran primer bertunas dari permukaan
cekung kompleks Golgi (Nader ,2013).
2.1.2.3 Tahap mielosit pembangunan neutrofil
Pada tahap mielosit, butiran-butiran sekunder muncul. Butiran ini lebih kecil dari
butiran primer dan mewarnai berat untuk glikoprotein. Latar belakang yang groundglass
merah muda, yang merupakan glikoprotein itu, diobservasi ketika sel diwarnai. Butiran
sekunder muncul dari permukaan cembung kompleks Golgi. The mielosit inti eksentrik
dan bulat atau oval. Kromatin nuklir kasar. Nukleolus lebih kecil dan kurang menonjol
dalam tahap mielosit bila dibandingkan dengan tahap promyelocyte. Pembentukan granul
utama terbatas pada tahap promyelocyte. Dengan setiap pembelahan sel berikutnya,
jumlah butiran primer menurun. Dalam neutrofil matang, rasio butiran sekunder untuk
butiran utama pada manusia adalah sekitar 2-3: 1 ( Nader ,2013).
2.1.3
Fungsi Neutrofil
Penelitian oleh Nwakoby et al . (2001) menunjukkan bahwa neutrophilia ini paling
sering terlihat pada pasien yang menderita infeksi atau peradangan. Sel-sel neutrofil akan
menjadi sel pertama yang tiba di lokasi kerusakan atau masalah. Sekitar 100 miliar
neutrofil dapat dihasilkan selama satu hari. Jadi neutrofil dianggap sebagai mekanisme
pertahanan utama. Gambar 2.2 menunjukkan aksi neutrofil sebagai fagosit.
Gambar 2 . 2 Mekanisme pertahanan sel neutrofil sebagai fagosit
Sumber: Bolyard et al., 2001.
Neutrofil memberikan garis pertahanan pertama dari sistem imunitas tubuh
bawaan oleh fagositosis, membunuh, dan mencerna bakteri dan jamur. Membunuh
sebelumnya diyakini dilakukan dengan oksigen radikal bebas dan spesies oksigen
reaktif lainnya yang dihasilkan oleh oksidase NADPH (Nicotinamide adenine
dinucleotide phosphate), dan oleh halida teroksidasi diproduksi oleh myeloperoxidase.
Oksidase pompa elektron ke vakuola fagositosis, sehingga mendorong biaya melintasi
membran yang harus dikompensasi. Pergerakan kompensasi ion menghasilkan kondisi
kondusif di vakuola untuk membunuh mikroba dan pencernaan oleh enzim yang akan
dilepaskan ke vakuola dari butiran sitoplasm (Segal, 2005) . Hal ini ditunjukkan dalam
Gambar 2.3.
Jadi, ketika peradangan terjadi tempat ini akan menyebabkan stimulasi langsung
atau tidak langsung dari sumsum tulang yang akan menyebabkan peningkatan jumlah
neutrofil dalam darah. Neutrofil matang akan hidup dalam waktu singkat (yaitu 6-10
jam) dan kemudian mereka akan mati dengan proses yang disebut apoptosis. Tetapi ada
beberapa faktor yang akan menyebabkan peningkatan masa hidup sel-sel neutrofil yang
meliputi granulocyte-colony factor stimulasi (G-CSF), granulocyte-macrophage factor
stimulasi koloni (GM-CSF), interleukine-2, interferon gamm , tumor necrosis factor
(TNF) dan glukokortikoid. Sementara di sisi lain, ada beberapa bahan seperti generasi
oksida nitrat endogen dan eksogen akan menghancurkan neutrofil atau merangsang
neutrofil apoptosis (Nwakoby et al., 2001).
Gambar 2.3 : Proses Apoptosis: Sebuah gambar menunjukkan darah normal sementara gambar B
menunjukkan apoptosis yang menyebabkan neutropenia.
Sumber : Nwakoby et al., 2001.
2.2
Neutropenia
2.2.1
Definisi Neutropenia
Neutropenia didefinisikan sebagai penurunan jumlah neutrofil di dalam
sirkulasi. Neutropenia dapat dicirikan sebagai neutropenia ringan dengan ANC(Absolute
Neutrophil Count) dari 1.000-1.500 / mcL (1.0 to 1.5 x 109/L), neutropenia moderat dengan
ANC dari 500-1.000 / μ L ( 0.5 to 1.0 x 109/L ); atau neutropenia berat dengan ANC < 500
/μL. Stratifikasi ini membantu dalam memprediksi risiko infeksi piogenik dengan pasien
neutropenia berat memiliki peningkatan kerentanan yang signifikan terhadap infeksi yang
mengancam jiwa, pasien yang memiliki neutropenia terkait dengan toksisitas kemoterapi.
Jenis neutropenia dapat dicatat ketika CBC ( Complete Blood Count ) dilakukan terhadap
bayi baru lahir yang sakit, anak demam, anak minum obat kronis, atau sebagai bagian dari
evaluasi rutin. Kondisi turun-temurun yang parah seperti sindrom Kostmann dan sindrom
imunodefisiensi tertentu yang berkaitan dengan neutropenia jarang, mungkin 1 per
100.000, dan lebih mungkin untuk menyajikan pada neonatus dan bayi. Sejumlah kondisi
neutropenia yang diturunkan berhubungan dengan anomali kongenital lainnya, seperti
displastik jempol pada anemia Fanconi, albinisme pada sindrom Chediak-Higashi, dan
dwarfisme di rambut tulang rawan atau sindrom Shwachman-Diamond (Segel, Halterman,
2013).
2.2.2 Etiologi Neutropenia
Neutropenia akut berkembang selama beberapa hari dan sering terjadi jika
penggunaan neutrofil banyak dan produksinya terganggu. Neutropenia kronis yang
berlangsung beberapa bulan atau tahun bisa timbul dari berkurangnya produksi,
peningkatan penghancuran, atau penyerapan neutrofil di limfa. Neutropenia muncul
sebagai faktor ekstrinsik sekunder untuk sel myeloid sumsum yang umum terjadi
gangguan yang diperoleh dari sel progenitor myeloid. Cacat intrinsik sangat jarang
mempengaruhi proliferasi dan pematangan sel progenitor myeloid. Obat merupakan salah
satu penyebab paling umum gejala neutropenia. Insiden neutropenia akibat obat meningkat
secara dramatis, 10% kasus terjadi pada anak-anak dan dewasa muda, dan mayoritas kasus
di antara orang dewasa di atas usia 65 tahun. Drug-induced neutropenia memiliki beberapa
mekanisme yang mendasari (Immune-mediated, beracun , reaksi hipersensitivitas) yang
berbeda dari neutropenia berat yang diduga terjadi setelah pemberian obat kanker Cyto
reductive atau radioterapi ( Boxer L.A , 2012).
2.3
Demam
2.3.1
Definisi Demam
Penigkatan suhu tubuh dari kadar normal . Suhu tubuh normal adalah, dari 36,1
°C sampai 37,2 °C . Kebanyakan orang dewasa mempunyai suhu oral di atas 38 ° C.
Sedangkan pada suhu rektal atau telinga di atas 38,3°C dianggap demam. Seorang anak
mengalami demam jika memiliki suhu rektal sebesar 38°C atau lebih tinggi ( Staff, 2013).
Kisaran suhu oral 33,2-38,2 derajat C , rektum : 34,4-37,8°C , telinga : 35.4- 37.8°C dan
aksila : 35,5-37,0 °C. Kisaran suhu oral untuk pria dan wanita , masing-masing, adalah
35.7- 37,7 dan 33,2-38,1°C , di dubur 36,7-37,5 dan 36,8-37,1°C , dan timpani 35,5-37,5
dan 35,7-37,5°C. Kisaran suhu tubuh normal perlu disesuaikan , terutama untuk nilai yang
lebih rendah . Ketika menilai suhu tubuh penting untuk menentukan tempat pengukuran
dan jenis kelamin dalam pertimbangan (Levander, 2002).
2.3.2
Patofisiologi Demam
Demam terjadi karena adanya suatu zat yang dikenal dengan nama pirogen.
Pirogen adalah zat yang dapat menyebabkan demam. Pirogen terbagi kepada dua yaitu
pirogen eksogen dan pirogen endogen pirogen eksogen adalah pirogen yang berasal dari
luar tubuh pasien. Contoh dari pirogen eksogen adalah produk mikroorganisme seperti
toksin atau mikroorganisme seutuhnya. Salah satu pirogen eksogen klasik adalah
endotoksin lipopolisakarida yang dihasilkan oleh bakteri gram negatif. Jenis lain dari
pirogen adalah pirogen endogen yang merupakan pirogen yang berasal dari dalam tubuh
pasien. Pirogen eksogen telah terbukti menginduksi produksi sitokin pro-inflamasi,
seperti interleukin 1β (IL-1β) dan 6 (IL-6), interferon (INF) -α, dan tumor necrosis factor
(TNF).Seterusnya, yaitu masuk ke sirkulasi hipotalamus, merangsang pelepasan
prostaglandin lokal dan mengulang setpoint termal hipotalamus. Tindakan sitokin
pirogenik dapat ditentang oleh sitokin lainnya seperti zat arginin vasopressin , IL-10,
glukokortikoid dan melanosit-stimulating hormone, yang semuanya memiliki sifat
antipiretik, sehingga dapat membatasi magnitud dan durasi demam. TNF telah terbukti
memiliki sifat pirogenik dan antipiretik, tergantung pada kondisi percobaan. Pada
akhirnya, jumlah dari interaksi sitokin pirogenik dan antipiretik berefek kepada derajat
dan durasi respon demam ( Dalal , Zhukovsky,2006 )
Gambar 2.4 : Patofisiologi Mekanisme Demam
Sumber : Dalal ,Zhukovsky,2006.
2.4
Demam Neutropenia
2.4.1
Definisi Demam Neutropenia
Demam neutropenia secara umum didefinisikan sebagai kenaikan suhu aksila di
atas 38,5 C selama lebih dari satu jam apabila memiliki jumlah neutrofil absolut kurang
dari 0,5 x 109 / L. Definisi lain juga digunakan seperti 38,0 C selama 1-4 jam . Pada
sebagian besar penderita dengan neutropenia, demam mungkin satu-satunya tanda gejala
infeksi (Schouten ,2006 ).
2.4.2
Etiologi Demam Neutropenia
Demam sering terjadi selama neutropenia akibat kemoterapi: 10% -50% dari pasien
dengan tumor padat dan 80% dari mereka dengan keganasan hematologi akan mengalami
demam selama lebih 1 siklus kemoterapi terkait dengan neutropenia. Kebanyakan pasien
tidak memiliki dokumentasi etiologi infeksi. 20% -30% klinis infeksi yang
didokumentasikan terjadi dari episode demam, tempat umum infeksi jaringan yang
berbasis termasuk usus, paru-paru, dan kulit. Bakteremia terjadi pada 10% -25% dari
semua pasien, sebagian besar episode yang terjadi dalam pengaturan neutropenia
berkepanjangan dalam jumlah (ANC 100 neutrofil/mm3) (Freifeld, 2010).
Penyebab terjadinya demam neutropenia pada pasien kanker seperti LLA masih
belum jelas, diduga karena infeksi dengan kadar mikrobia yang rendah atau pun karena
infeksi jamur atau virus. Bakteri merupakan penyebab terbanyak infeksi pada demam
neutropenia, seperti bakteri S. aureus, E. coli, P. aeruginosa, K. pneumoniae dan coagulasenegative staphilococcus merupakan organisme yang banyak ditemukan pada kultur.
Pemasangan kateter sentral sering berhubungan dengan infeksi coagulase-negative
staphilococcus, S. aureus, dan kadang-kadang bakteria Gram negative, yaitu enterococcus,
dan candida.Infeksi jamur diderita oleh sekitar 10% semua infeksi pada anak dengan
keganasan. Candida menyebabkan 60% infeksi jamur. Disamping keganasan dan terapi
yang diberikan, risiko infeksi jamur meliputi mukositis orofaringeal dan gastrointestinal,
pemasangan kateter intravaskular yang lama, dan terapi antibakterial spektrum luas. Infeksi
virus oportunistik pada penderita keganasan biasanya merupakan reaktivasi dari virus
laten. (Segel, Halterman, 2013).
Namun, beberapa obat tampaknya memiliki efek toksik langsung pada sel-sel
induk sumsum dan prekursor neutrofil dalam kompartemen mitosis. Sebagai contoh, obatobatan seperti antipsikotik, antidepresan, dan kloramfenikol dapat bertindak sebagai racun
langsung dalam beberapa individu, berdasarkan pada metabolisme dan kepekaan dengan
cara ini. Obat lain mungkin memiliki kombinasi mekanisme imunitas dan nonimmune
(Braden, 2004).
2.4.3
Epidemiologi Demam Neutropnia
Data mengenai epidemiologi demam neutropenia selama kemoterapi untuk kanker
anak sangat langka. Data diambil dari studi prospektif yang dilakukan dari Januari 2002
sampai Desember 2004 di Rumah Sakit Anak-anak G. Gaslini, Genoa, Italia, di mana
dianalisis untuk mengevaluasi proporsi, tingkat untuk 1000 hari neutropenia, dan etiologi
demam pada anak neutropenia menerima lembut, standar, atau darah tepi transplantasi sel
(PBSCT) terapi untuk sistem tumor saraf pusat batang. Selama durasi studi, 243 periode
neutropenia (granulosit count