SEDIAAN PADAT ORAL DENGAN PELEPASAN DIMODIFIKASI DAN SISTEM PENGHANTARAN OBAT
SEDIAAN PADAT ORAL DENGAN PELEPASAN DIMODIFIKASI DAN SISTEM PENGHANTARAN OBAT
Anggun Hari Kusumawati M.Si.,Apt
1. TERMINOLOGI
Beberapa obat/zat aktif yang masa kerjanya lama (t 1/2) hanya memerlukan pemberian obat satu kali saja secara oral dalam sehari untuk mencapai kadar obat dalam darah yang cukup dan untuk efek terapi yang diperlukan.
Obat dapat diformulasikan dalam bentuk sediaan konvensional dengan pelepasan segera (in mediate release dossage form), namun ada obat lain yang secara inhern tidk tinggal lama dan memerlukan pemberian secara berulang (multiple) setiap hari untuk mencapai efek terapi yang diperlukan.
TERMINOLOGI
Pemberian obat secara berulang sering menimbulkan masalah pada pasien, antara lain dengan alasan lupa atau tidak membawa obat ke tempat kerja sehingga pemakaian obbat menjadi tidak sesuai dengan tujuan pengobatan.
Apabila pasien menggunakan obat konvensional dengan pelepasan segera dan menggunakan obat sesuai dengan ketentuan lebih dari satu kali dalam sehari secara berurutan akan terlihat pada kadar obat dalam darah. Ada fluktuasi antara kadar puncak dan lembah terkait dengan masing-masing dosis obat
TERMINOLOGI
Sediaan berbentuk tablet dan kapsul dengan pelepasan diperlama (extended
release) biasanya hanya digunakan hanya satu kali sampai dua kali dalam
sehari jika dibandingkan dengan bentuk sediaan konvensional yang adakalanya memerlukan tiga sampai empat kali sehari.
Spesifikasi sediaan pelepasan diperlama adalah sediaan melepas fraksi pertama dari bahan aktif obat untuk mencapai efek terapi yang diinginkan (loading dose) diikuti dengan pelepasan secara bertahap sejumlah tambahan obat untuk untuk dapat mempertahankan efek selama waktu tertentu
(maintenance dose) TERMINOLOGI
Lamanya kadar obat berada dalam darah/plasma pada sediaan dengan pelepasan diperlama sering mengeliminasi keperluan pemberian obat pada malam hari sehingga dapat menguntungkan pasien. Selain beberapa keuntungan pemberian sediaan dengan pelepasan diperlama, ada juga kerugiannya, antara lain, kurangnya fleksibilitas dalam pengaturan dosis atau cara pemakaian dan risikonya terjadinya dose
dumping (pelepasan obat segera dari sediaan) akibat kegagalan teknologi
yang dapat menimbulkan resiko keracunan KEUNTUNGAN SEDIAAN PELEPASAN DIPERLAMA KEUNTUNGAN PENJELASAN
Fluktuasi kadar darah obat lebih berkurang Pengendalian kecepatan pelepasan mengeliminasi puncak dan lembah kadar darah obat Penurunan fluktuasi pemberian obat Produk dengan pelepasan diperlama menghantarkan jumlah obat lebih tinggi dari dosis tunggal, tetapi diberikan tidak sesring bentuk sediaan konvensional Meningkatkan kenyamanan dan penerimaan proses Dengan frekuensi pemberian yang jauh berkuran, kemungkinan pasien, lupa menggunaka obat menjadi lebih kecil, juga lebih menyenangkan untuk pemberian obat siang dan malam
Mengurangi efek samping Karena lebih sedikit rentang toksik, efek samping menjadi berkurang Mengurangi biaya perawatan kesehatan secara menyeluruh
Walaupun biaya awal sediaan dengan pelepasan diperlama lebih mahal dari sediaan konvensional , biaya perawatan secara keseluruhan kemungkinan lebih murah karena adanya peningkatan keuntungan terapeutik, efek samping lebih sedikit, dan mengurangi waktu bagi perawat untuk memberikan obat dan memantau pasien TABLET SALUT ENTERIK Jika obat dapat rusak atau inaktif karena cairan lambung atau obat dapat mengiritasi mukosa lambung, maka diperlukan bahan penyalut enterik yang bertujuan menunda pelepasan obat sampai tablet telah melewati lambung. Istilah lepas tunda digunakan untuk tujuan farmakope dan masing-masing monografi meliputi pengujian dan spesifikasi untuk pelepasan obat yang tertera pada pelepasan obat <961>
TABLET LEPAS LAMBAT
Tablet lepas lambat dibuat sedemikian rupa sehingga zat aktif akan tersedia selama jangka waktu tertentu setelah obat diberikan. Istilah efek diperpanjang, efek pengulangan, atau efek lepas lambat telah digunakan untuk menyatakan sediaan tersebut.
Namun istilah lepas lambat digunakan untuk tujuan farmakope dan persyaratan pelepasn obat dijelaskan dalam masing-masing monografi. Jadi istilah yang sesuai adalah istilah yang diberikan dalam USP XXII dan
Farmakope Indonesia IV. Istilah lain adalah tidak resmi dan pengertian/ definisinya biasanya diberikan oleh pengguna terminolog tersebut.
2. SEDIAAN ORAL LEPAS LAMBAT ( EXTENDED-RELEASE )
Tidak semua obat sesuai untuk diformulasikan menjadi produk/sediaan lepas lambat dan tidak semua penyakit memerlukan/mensyaratkan pengobatan dengan sediaan lepas lambat. Jadi, dalam upaya pengembangan sediaan dengan pelepasan diperlambat harus dipertimbangkan obat dan indikasi terapeutiknya.
3. CALON OBAT UNTUK SEDIAAN LEPAS LAMBAT
Pada umumnya obat yang sesuai untuk diinkorporasikan ke dalam sediaan lepas lambat haruslah menunjukkan karakteristik sebagai berikut :
1. Kecepatan absorbsi dan ekskresi tidak boleh terlalu lambat atau terlalu cepat
2. Obat diabsorbsi secara uniform di saluran cerna
3. Diberikan dalam dosis relatif kecil
4. Menunjukkan batas keamanan yang baik
5. Digunakan untuk penanganan penyakit kronis dan bukan akut
4. TEKNOLOGI DALAM SEDIAAN LEPAS LAMBAT ORAL
Kecepatan pelepasan obat dari sediaan padat dapat dimodifikasi secara teknologi didasarkan pada :
1. Modifikasi disolusi obat dengan mengendalikan akses cairan biologik pada obat melalui penggunaan salut penghambat
2. Mengendalikan kecepatan difusi obat dari sediaan, dan
3. Reaksi kimia atau interaksi antar bahan aktif obat, halangan farmasetik, atau cairan biologik spesifik setempat (site specific)
SISTEM MULTI TABLET Tablet kempa berbentuk sferoid kecil dengan diameter 3-4 mm dapat dipreparasi dengan karakteristik pelepasan yang berbeda-beda. Kemudian tablet ini dimasukkan ke dalam kapsul gelatin keras untuk mendapatkan pola pelepasan yang diinginkan.
Setiap kapsul gelatin keras mengandung 8-10 tablet mini, sebagian diantaranya tidak disalut berfungsi sebagai dosis awal (loading dose) untuk sediaan lepas lambat.
OBAT HASIL MIKROENKAPSULASI
Obat dalam bentuk padat, cair atau bahkan gas dienkapsulasi dalam skala partikel mikroskopik melalui pembentukan salut lapis tipis di sekeliling material inti. Biasanya mikroenkapsulasi kering akhir menunjukkan partikel yang mengalir bebas berupa partikel diskret hasil penyalutan. Berat material dinding penyalut biasanya berkisar antara 2-20% dari berat total partikel. Perbedaan kecepatan pelepasan obat dapat diatur melalui perubahan perbandingan imti terhadap dinding polimer yang digunakan untuk penyalutan. Salah satu keuntungan dari mikroenkapsulasi adalah dosis obat yang diberikan dalam unit kecil yang akan menyebar pada area saluran cerna dan dapat meningkatkan absorbsi dengan mengurangi konsentrasi obat lokal.
PEMBALUTAN (EMBEDDING)
API berada dalam sistem yang mengalami pengikisan (eroding) atau sistem amtriks hidrofilik. API didacmpur dan dibuat granul dengan eksipien yang secara perlahan-lahan mengalami pengikisan dalam cairan tubuh yang secara progresif melepaskan obat untuk diabsorbsi. Campuran granul dapat diformulasikan sebagai tablet atau kapsul. Sebagai tablet atau kapsuldengan sistem penghantaran obat secara oral. Polimer selulosa hidrofilik luas digunakan sebagai eksipien dasar dalam sistem matriks tablet untuk memodifikasi profil disolusi. Polimer yang paling banyak digunakan : HPMC
PEMBALUTAN API DENGAN MATRIKS PLASTIK INERT
API digranulasi dengan eksipien material plastik inert, seperti polietilen, polivinil asetat,atau polimetakrilat, selanjutnya granul dikempa menjadi tablet. API secara perlahan-lahan dilepas dari matriks plastik inert secara difusi.
Pengempaan menciptakan matriks atau bentuk plastik yang mempertahankan bentuknya selama pelepasan obat dan selama melewati saluran cerna.
API dengan pelepasan segera (loading dose) dapat dikempa melalui permukaan tablet. Matriks inert tablet mengeluarkan/melepas obat tidak terabsorbsi bersama dengan feses.
PEMBENTUKAN KOMPLEKS
Beberapa API bila dicampur/direaksikan dengan beberapa bahan kimia lain membentuk komplekd yang hanya larut secara perlahan-lahan dalam cairan tubuh dan bergantung pada pH lingkungan. Kecepatan disolusi menjadi lambat menyebabkan pelepasan obat berlangsung secara perlahan-lahan.
SISTEM POMPA OSMOTIK
Sistem pemompa osmotik (oros) merupakan sistem yang terdiri dari tablet inti yang disalut oleh membran salut semipermiabel dan mempunyai lobang berdiameter dan mempunyai lobang berdiameter 0,4 mm yang dibuat melalui sinar laser.
Tablet inti terdiri dari dua lapis, 1 mengandung API, dan yang lain mengandung agen osmotik polimer. Sistem bekerja berdasarkan prinsip tekanan osmotik. Kunci dari sistem ini adalah diameter 0,4 mm yang dibuat dengan sinar laser sehingga presisi cukup tinggi dan variasi antar tablet sangat kecil. Kecepatan pelepasan obat tidak dipengaruhi oleh kesamaan saluran cerna, alkalinitas, kondisi makanan, atau mobilitas saluran cerna. Bermacam-macam produk telah dihasilkan dg teknologi ini, dan sediaan sudah beredar dipasaran secara luas. TABLET KERJA BERULANG (REPEAT-ACTION) Tablet terdiri dari bagian pelepasan segera (loading dose) diikuti oleh dosis perawatan (maintenance). Tablet ini dapat berupa tablet salut dimana dosis awal terdapat dalam lapis salut dan dosis kedua terdapat dalam tablet inti dipisal oleh salut penghalang permeabel untuk memperlambat.
Bagian ini dapat melepas API DALAM 4-6 JAM.
5. SEDIAAN ORAL LEPAS TUNDA
Tujuan sediaan lepas tunda : untuk melindungi APIdari suasana asam lambung, mengurangi rangsangan lambung oleh obat, dan memfasilitasi transit di saluran cerna untuk obat yang diabsorbsi dengan baik di usus halus.
Sediaan dapat berbentuk kapsul, atau tablet salut enterik, dengan polimer yang tergantung pH (kelarutanya), pecah dalam suasana kurang asam di usus halus, tergantung waktu, terkikis oleh kelembaban (air) selama transit di saluran cerna, tergantung enzim, mengalami gangguan, disebabkan karena kerja katalis- hidrolisis karena enzim di usus halus.
Bahan penyalut salut enterik yang luas digunakan meliputi lemak,
MEKANISME PELEPASAN OBAT LEPAS LAMBAT
1. Delayed Dissolution
Polimer bekerja dengan menunda disolusi obat sehingga memperlambat kontak obat dengan lingkungan berair. Mekanisme ini diperoleh dengan menggunakan polimer penyalut atau matrix yang terlarut pada laju yang lebih rendah daripada obat.
2. Diffusion Controlled
Difusi molekul obat di dalam larutan air dihambat oleh matriks polimer tidak larut (insoluble polymer matrix). Mekanisme ini terjadi pada sistem yang menggunakan polimer sambung-silang (crosslinked) hidrogel sebagai penghalang difusi
3. Drug Solution Flow Control
Perangkat pada sistem ini pengendalian aliran larutan obat menggunakan gradien potensial osmotik
yang melewati suatu polimer penghalang yang bersifat semipermeable yang membangkitkan tekanan.
Tekanan diperoleh dari aliran larutan obat keluar dari perangkat sistem.Kecepatan aliran dikendalikan
dengan adanya pori-pori dalam skala mikrometer.
PUSTAKA Agoes, G., 2008. Sistem Penghantaran Obat Pelepasan Terkendali. Bandung : ITB Agoes, G., 2011. Enkapsulasi Farmasetik. Bandung : ITB Agoes, G., 2012. Sediaan Farmasi Padat. Bandung : ITB Allen, Jr., Popovich, NC., dan Ansel, H.C.,2005. Solid Oral Modified-Release Dossage Form and Drug Delivery 8th ed. Philadelphia, Baltimore, New York, London, Hongkong, Sidney, Tokyo : Lippincot