PENELITIAN SENDIRI Hubungan Kadar Resistin Plasma Dengan Resistensi Insulin Pada Penderita Sirosis Hati

BAB III PENELITIAN SENDIRI

1.Latar Belakang Sirosis HatiSH merupakan stadium tahap akhir dari perjalanan penyakit kronis yang ditandai dengan adanya kegagalan hepatoseluler dan hipertensi portal. 1,2 Pada penyakit hati kronis, seperti SH dilaporkan terjadi gangguan sensitifitas insulin yang selanjutnya diikuti dengan perubahan metabolisme glukosa seperti tingginya prevalensi resistensi insulin dan intoleransi glukosa. Hampir semua pasien SH mengalami resistensi insulin, 60-80 adalah intoleransi glukosa, dan kira-kira 20 berkembang menjadi Diabetes Melitus 3. Laporan lain menunjukkan bahwa kadar resistin pada manusia secara langsung berkorelasi dengan sekresi insulin dan berkorelasi secara negative dengan sensitifitas insulin pada penyakit hati kronik.Penyakit SH merupakan penyakit katabolik dimana terdapat beberapa perubahan metabolisme diantaranya adalah peningkatan pengeluaran energi, mengalami penurunan massa lemak tubuh dan massa sel tubuh, serta menunjukkan penigkatan penggunaan energi dari lemak .Studi sebelumnya pada manusia didapatkan bahwa kadar resistin plasma berkorelasi negative dengan marker kapasitas biosintesis hati dan berkorelasi positif dengan marker inflamasi seperti tumor necrosis factor alpha TNF- α atau C-reactive protein CRP , komplikasi klinik seperti portal hipertensi.Resitin pertama kali ditemukan pada tahun 2001 dari kelompok peneliti Dr.Mitchell A. Lazar yang berasal dari universitas Universitas Sumatera Utara kedokteran Pensylvania. Resistin ditemukan pada jaringan adiposa untuk membantu endokrin agar dapat mempengaruhi resistensi insulin. Ide ini pertama sekali di peragakan dari penelitian yang menunjukkan level dari serum resistin meningkat pada obesitas pada beberapa percobaan terhadap makhluk hidup manusia,mencit,dan tikus. Resistin adalah hormon yang disekresikan oleh jaringan adiposa . Juga di kenal dengan “serinecystein-rich adipocyte-spesific secretory Factor” ADSF or FIZZ3. Kadar resistin pre-peptide pada manusia adalah 108 asam amino pada tikus adalah 114 asam amino “aa” berat molekul ~12.5 kDa. Diantara hormon yang disintesa dan dirilis dari jaringan adiposa adiponectin, angiotensin, estradiol, IL-6, leptin, PAI-1, TNF- α, dan resistin juga dikenal dengan ADSF atau FIZZ3, resistin adalah adypocytokin yang fisiologisnya masih kontroversi dengan penyakit obesitas dan DM tipe 2. 7,10,11 Banyak dari hipotesa yang dibuat tentang peran resistin dalam metabolisme energi dan DM tipe 2 dapat diturunkan dari penelitian yang menunjukkan korelasi yang kuat antara resistin dan obesitas. Yang mendasari keyakinan di kalangan mereka yang mendukung teori ini adalah bahwa tingkat resistin serum akan meningkat dengan meningkatnya adiposity.Secara khusus, obesitas sentral lingkar pinggang jaringan adiposa tampaknya menjadi bagian paling penting dari jaringan adiposa yang memberikan kontribusi untuk meningkatnya kadar serum resistin.6 Kenyataan ini mengambil implikasi yang signifikan yang dipahami dengan baik hubungan antara pusat obesitas dan resistensi insulin; merupakan kekhasan DM tipe 2. 5,9 Walaupun tampaknya kadar resistin meningkat pada obesitas, apakah kita dapat menyimpulkan bahwa kenaikan serum resistin mempunyai korelasi dengan peningkatan Universitas Sumatera Utara adiposity? Banyak peneliti dalam studi masing-masing telah menunjukkan bahwa ini memang terjadi dengan menemukan korelasi positif antara tingkat resistin dan resistensi insulin. 3,6,9,14 Penemuan ini dikonfirmasi dengan penelitian lebih lanjut yang dikonfirmasikan dengan korelasi langsung antara tingkat resistin dan studi tentang DM tipe 2. 6,8,10,13,15 Studi yang dilakukan oleh Kakizaki dkk, mendapatkan bahwa kadar resistin plasma tinggi pada pasien SH dibandingkan kontrol 7,61 ± 6.70 ngml vs 3.38 ± 1,68 ngml P 0,01, peningkatan kadar ini meningkat sejalan dengan tingkat keparahan SH. Adiponectin dan HOMA-IR homeostatis model assesment insulin index meningkat secara signifikan pada pasien Sirosis Hati dibandingkan kontrol. Sebaliknya, sensitivitas insulin menurun secara signifikan pada pasien Sirosis Hati. 10 Studi lain yang dilakukan oleh Komatsu T. dkk bahwa nilai HOMA-IR dinyatakan positif apabila HOMA-IR ≥ 2,5. 26 Dari berbagai latar belakang diatas kemungkinan didapatkan hubungan antara SH dan kadar resistin plasma, namun sejauh ini penelitian tentang resistin, khususnya pada pasien SH belum banyak di Indonesia dan belum pernah dilakukan di Medan. Karena itulah penulis berminat melakukan penelitian mengenai hubungan kadar resistin dengan resistensi insulin pada penderita sirosis hati di Medan Universitas Sumatera Utara

2. Perumusan Masalah

Apakah ada hubungan antara kadar resistin plasma dengan resistensi insulin pada penderita Sirosis Hati.

3. Hipotesa

™ Terdapat peningkatan kadar resistin plasma dan resistensi insulin pada penderita Sirosis Hati. ™ Terdapat korelasi positif antara kadar resistin plasma dengan resistensi insulin pada penderita Sirosis Hati. 4.Tujuan Penelitian ™ Untuk mengetahui perbedaan dan hubungan peningkatan kadar resistin plasma dengan resistensi insulin pada penderita Sirosis Hati. ™ Untuk mengetahui perbedaan dan hubungan peningkatan kadar resistin plasma dengan resistensi insulin antara penderita Sirosis Hati dengan orang sehat.

5. Manfaat Penelitian

Dengan mengetahui hubungan antara kadar resistin plasma dan kadar resistensi insulin pada Sirosis Hati, resistin dapat digunakan sebagai salah satu marker untuk menilai penyakit hati kronis maka hepatogenous diabetes dapat lebih dimengerti serta kemungkinan pencegahannya. Universitas Sumatera Utara

A. KERANGKA KONSEPSIONAL

Kadar Resistin Plasma Resistensi Insulin Sirosis Hati Resistensi Insulin? Kadar Resistin plasma? Kontrol Orang sehat Universitas Sumatera Utara B.TINJAUAN PUSTAKA Sirosis Hati SH adalah suatu keadaan patologis yang menggambarkan stadium akhir fibrosis hepatik yang berlangsung progresif yang ditandai dengan distorsi dari arsitekstur hepar dan pembentukan nodulus regeneratif. 1,2 Pada penyakit hati kronis, seperti SH dilaporkan terjadi gangguan sensitivitas insulin selanjutnya diikuti dengan perubahan metabolisme glukosa seperti tingginya prevalensi resistensi insulin dan intoleransi glukosa. Hampir semua pasien SH mengalami resistensi insulin, 60-80 adalah intoleransi glukosa ,dan kira- kira 20 berkembang menjadi Diabetes Melitus. Hati memegang peranan penting dalam metabolisme glukosa dimana hati dapat menyimpan glikogen dan memproduksi glukosa melalui glikogenolisis dan glukogenolisis. Pada keadaan fisiologis ,Hepatosit merupakan tempat utama metabolisme glukosa hati,namun metabolisme insulin dilakukan oleh sel hati non parenkimal yaitu sel Kupffer,sel endotelial sinusoidal dan hepatic stellate cells HSC yang berkontribusi terhadap degradasi insulin dan terlibat dalam modulasi metabolisme glukosa hepatosit selama proses inflamasi via pengeluaran sitokin. Insulin merupakan mediator utama pada hemostatis glukosa dan setiap perubahan aksinya akan menyebabkan gangguan metabolisme glukosa. Hubungan antara penyakit hati kronis dengan metabolisme glukosa telah diketahui dengan nama hepatogenus diabetes. Gangguan metabolisme glukosa menjadi lebih buruk sejalan dengan progresi hepatitis kronis menjadi SH. 8 Universitas Sumatera Utara Patogenesa terjadinya DM yang terjadi pada pasien SH sangat komplek dan belum sepenuhnya dimengerti,tetapi diduga berkaitan dengan terjadinya resistensi insulin yang ditandai dengan hyperglikemia dan Hyperinsulemia. Perin PC dkk 1985 menyebutkan bahwa hyperglikemia pada SH disebabkan oleh sensitivitas terhadap insulin yang berkurang atau berkurangnya respon pada insulin. Pada SH, sensitifitas dan respon insulin terhadap reseptor di otot dan hati menurun. Akibatnya terjadi gangguan pemasukan glukosa direseptor. Sementara itu Letiexe, dkk 1993 menyatakan bahwa hiperinsulinemia yang terjadi bukanlah disebabkan karena hipersekresi pankreas tetapi karena menurunya klirens insulin hepatik. 13 Pada penyakit hati kronis seperti juga pada kondisi inflamasi lainnya sitokin proinflamasi seperti tumor necrosis factor alpha TNF alpha, interleukin IL 6 , IL -1 yang berasal dari sirkulasi sistemik dan produksi lokal,akan menggangu kerja insulin serta merangsang terjadinya resistensi insulin. 5,8 Konsentrasi plasma atau konsentrasi serum dari beberapa adipocytokine seperti adiponectine dan leptine dalam penyakit hati kronis telah dipelajari dan dilaporkan meningkat pada pasien pasien SH.Latar belakang di atas menunjukkan sebuah hubungan yang mungkin terjadi antara resistensi insulin, fungsi hati dan kadar resistin yang bersirkulasi.Tiga peranan fisiologis dari resistin: mediator pengaturan metabolisme, pengatur adipogenesis dan hubungan dengan peradangan gambar 1. Sekarang ini, Rajala dkk,telah menunjukkan bahwa pemberian resistin memicu resistensi insulin hepatik, yang mendukung peranan resistin dalam metabolisme glukosa. 7 Universitas Sumatera Utara 1 Physiological roles for murine resistin. Three roles for murine resistin have been postulated. Resistin has been demonstrated toimpair glucose homeostasis and insulin action in the mouse. Resistin is able to antagonize the effects of insulin. This antagonism results in adecreased suppression of hepatic glucose output HGO and a decreased ability of skeletal muscle and adipose glucose output and adecreased ability of skeletal muscle and adipose to uptake glucose in response to insulin. Thus, the overall net effect of transient elevation ofresistin levels in rodents is insulin resistance. Resistin has also been shown to inhibit adipogenesis in vitro. Resistin may also be playing arole in inflammation. Dua studi independen dimana resistin rekombinan diberikan terhadap tikus memberikan argumen bahwa resistin bisa mengakibatkan resistensi insulin. Bila protein resistin 32 ugtikus diberikan secara intraperintoneal terhadap tikus C57BL6J, homeostatis glukosa dan kerja insulin terganggu. 16 Sekarang ini, infus protein resistin 5 ugh kedalam tikus Sprague Dawley memperburuk hemeostatis glukosa karena produksi glukosa hepatik yang meningkat tanpa perubahan nyata dalam utilisasi glukosa oleh otot seletal dan jaringan adipose. 17 Menarik tentunya , kadar hormon counterregulatory yang bersirkulasi seperti glukagon dan kortikosterone tidak diubah oleh infus resistin. 17 Sekarang ini, resistin yang diproduksi rekombinan secara bakteri telah ditunjukkan menggangu penyerapan glukosa dalam sel-sel otot skeletal. 18 i i n n f f l l a a m m m m a a t t i i o o n n a a d d i i p p o o g g e e n n e e s s i i s s Universitas Sumatera Utara Sebelumnya, kita telah menunjukkan bahwa reisitin rekombinan mengganggu penyerapan glukosa yang distimulasi insulin dalam adiposit 3T3-L1. 16 Studi-studi ini menunjukkan bahwa resistin bisa berkontribusi terhadap resistensi insulin dan, walaupun diproduksi dalam adipose, pengaruhnya ditengahi pada jaringan-jaringan target seperti hati, otot skeletal dan jaringan adipose. Dengan demikikan, peningkatan akut dalam tingkat resistin tikus bisa menggangu homeostasis glukosa. Resistin mRNA dan protein dipicu selama adipogenesis 3T3-L1. 16,19,20 Resistin menggangu adipogensesis dalam adiposite 3T3-L1. 19 Tidak ada studi tindak lanjut yang menyoroti peranan resistin yang potensial dalam mengganggu adipogenesis yang diterbitkan hingga hari ini. Akan menarik untuk dicatat apakah resistin manusia memiliki sifat anti adipogenik yang sama dengan resistin tikus.Generasi tikus yang null untuk resistin secara konklusif akan menentukan apakah resistin terlibat dalam pengaturan adipogenesis dalam tikus. Pelepasan yang meningkat dan kerja sitokin proinflammatory telah ditunjukkan mempengaruhi resistensi insulin dalam peradangan. Secara khusus, tumor necrosis factor alpha TNF- α adalah meningkat pada resistensi insulin dan bersifat antagonis dengan kerja insulin. 21 Namun demikian, pengaturan resistin oleh stimulus peradangan tidak mendukung perananan resistin dalam resistensi insulin. Pengobatan dengan adiposit 3T3-L1 dengan TNF- α mendownregulasi mRNA resistin dan kadar protein dan interleukin-6 tidak mengubah ekspressi resistin. 22,23,24 Studi-studi yang menggunakan stimulus proinflammatory yang mungkin lainya, lipopolisakarida, telah melaporkan upregulasi pada tikus dan adiposit 3T3-L1 25 dan downregulasi ekspressi resistin. 22 Studi-studi ekspressi resistin dan kadar serum dalam respon peradangan akan Universitas Sumatera Utara menentukan apakah resistin memiliki peranan langsung dalam proses terjadinya peradangan.

C. METODOLOGI PENELITIAN

1.Desain Penelitian Penelitian dilakukan dengan observasi klinik dengan pendekatan metode potong lintang cross sectional study. 2.Waktu dan Tempat Penelitian Penelitian direncanakan dilakukan mulai bulan januari 2010 sampai dengan Mei 2010 di RS Haji Adam Malik Medan , RSUD Pirngadi, rumah sakit swasta dan praktek dokter Spesialis Penyakit Dalam Konsultan Gastroentero Hepatologi.

3. Subjek Penelitian

Penderita Sirosis hati yang rawat jalan poliklinik ataupun rawat inap di Divisi Gastroentero Hepatologi Departemen Penyakit Dalam RS H Adam Malik RS Pirngadi Medan, serta pasien praktek Spesialis Penyakit Dalam-Konsultan Gastroentero Hepatologi di Medan.

4. Kriteria Inklusi

-Penderita Sirosi Hati yang berobat jalan di poliklinik dan rawat inap Divisi Gastroentero Hepatologi Departemen Penyakit Dalam RS H Adam Malik dan RS Universitas Sumatera Utara Pirngadi Medan, serta pasien praktek Spesialis Penyakit Dalam-Konsultan Gastroentero Hepatologi di Medan.. -Bersedia turut serta dalam penelitian dan menandatangani persetujuan tindakan medis. 5.Kriteria Eksklusi a. Penderita DM b. Obese c. PJK d. Tidak bersedia mengikuti penelitian Universitas Sumatera Utara 6.Besar Sampel Perkiraan Besar sampel: 2 z α + zβ Sd n = x1 - x2 z α = nilai baku normal dari tabel Z yang besarnya tergantung pada nilai α yang ditentukan. untuk nilai α = 0,05 Zα = 1,96 z β = nilai baku normal dari tabel Z yang besarnya tergantung pada nilai β yang ditentukan. untuk nilai β = 0,10 Zβ = 1,282 Sd = standart deviasi perkiraan = 6,70 29 x1 - x2 = selisih rerata kedua kelompok yang bermakna = 4,8 2 1,96+1,2826,70 n = = 20,4 = 20 4,8 Jadi jumlah sampel minimal adalah 20 orang pada kelompok penderita sirosis hati. Untuk kelompok kontrol orang sehat yang fungsinya sebagai pembanding diambil 10 orang, dengan alasan nilai normal dari resistin plasma belum diketahui. Universitas Sumatera Utara

7. Cara Penelitian

a. Setiap pasien sirosis hati yang datang berobat jalan di poliklinik Gastroentero Hepatologi Penyakit Dalam, maupun yang dirawat inap, dianamase serta dilakukan pemeriksaaan fisik, pemeriksaan laboratorium dan ultrasonografi abdomen.Setelah memenuhi kriteria penelitian dan diberi penjelasan, pasien ataupun keluarga dekat yang mewakilinya mengisi formulir persetujuan, kemudian dilakukan pemeriksaan darah rutin, albumin, bilirubin,waktu protrombin, gangguan neurologis, KGD puasa,resistin SGOT, SGPT, resistensi insulin,viral marker. b. Kadar resistin diperiksa di laboratorium Prodia dengan Metode ELISA dengan kit imunosorbent komersial. c. Analisa Data ™ Untuk melihat hubungan kadar resistin plasma dengan resistensi insulin digunakan Uji Korelasi Pearson jika data kedua kelompok berdistribusi normal. Jika tidak, digunakan Uji Korelasi Spearman. ™ Untuk melihat perbedaan kadar resistin plasma dan resistensi insulin antara kelompok penderita sirosis hati dan kontrol orang sehat digunakan Uji t Independen. ™ Untuk melihat peningkatan resistin plasma dengan resistensi insulin antara penderita sirosis hati dengan orang sehat. Nilai p0,05 dianggap bermakna secara statistik. Universitas Sumatera Utara d. Defenisi operasional ™ Sirosis hati : penyakit hati kronik yang ditegakkan berdasarkan gejala klinis, pemeriksaan fisik, laboratorium dan USG Abdomen. ™ Resistin : hormon yang disekresikan oleh jaringan adiposa . Juga di kenal dengan “serinecystein-rich adipocyte-spesific secretory Factor” ™ HOMA-IR the homeostasis model assesment insulin resistance = glukosa puasa mgdl x insulin puasa uUmL22,5 ™ Obesitas : perhitungan berat badan berdasarkan Indeks Massa Tubuh IMT = BBkgTB 2 m 2 , dikatakan obesitas jika IMT ≥ 25,0 kg m 2 Universitas Sumatera Utara

D. KERANGKA OPERASIONAL

Resistensi Insulin ANALISA Resistin Plasma -Anamase -Pemeriksaan Fisik -Laboratorium Sirosis Hati Penderita Penyakit Hati Kronis Resistin Plasma ANALISA Resistensi Insulin Normal USG Abdomen Kontrol Orang sehat Universitas Sumatera Utara

BAB IV HASIL PENELITIAN