1
Kompleks-Kompleks Gadolinium GdIII Untuk MRI Contrast Agent: Studi Komputasi Metode Mekanika Molekul
Abstrak
Parameter-parameter untuk paket program pemodelan SYBYL yang tersedia secara komersial telah dikembangkan untuk kompleks Gd
3+
sehingga memungkinkan untuk mempelajari kompleks-kompleks tersebut dengan metode
mekanika molekul. Dengan menggunakan parameter ini dan teknik yang disebut “coordination scan”, bilangan koordinasi kompleks-kompleks yang berbasis
GdIII dapat diprediksi, dan dengan demikian bilangan hidrasinya q dapat ditentukan. Dengan mengetahui q, maka dapat diprediksi relaksifitas molarnya
berdasarkan hubungannya dengan nilai-nilai literatur. Selain itu, nilai
ΔE
coord
hasil perhitungan menghasilkan dugaan harga tetapan kestabilan termodinamik ligan-ligan poliaminokarboksilat dengan Gd
3+
dengan hasil yang cukup baik. Kompleks Gadolinium biasanya digunakan sebagai media pengontras untuk
penggunaan MRI, dan oleh karena itu, teknik-teknik yang digunakan pada penelitian ini dapat membantu dalam mengembangkan senyawa pengontras
baru.
Kata Kunci: Kompleks gadoliniumIII, MRI contrast agent, mekanika molekul, coordination scan.
1. Pendahuluan
Magnetic Resonance Imaging MRI telah menjadi salah satu alat pencitraan utama pada pengobatan modern. Penggunaan MRI yang cukup luas,
telah memunculkan kebutuhan akan media pengontras contrast agent paramagnetik yang efisien untuk meningkatkan kontras citra antara jaringan
normal dengan jaringan berpenyakit atau untuk menunjukkan fungsi organ tertentu.
1
Perkembangan ke depan pada bidang ini akan membutuhkan pengembangan media spesifik yang diarahkan pada organ tertentu atau bahkan
pada keadaan penyakit tertentu. Penelitian-penelitiannya telah difokuskan terutama pada kompleks-kompleks ion paramagnetik gadoliniumIII, besiIII,
dan manganII karena momen magnet dan relaksifitas protonnya yang tinggi. Saat ini, media pengontras untuk penggunaan klinis yang banyak digunakan
adalah MAGNEVIST GdDTPA, Berlex Laboratories, OMNISCAN GdDTPA- BMA, Nycomed, ProHance GdHP-DO3A, Squibb, dan DOTAREM
GdDOTA, Guerbet. Karena jumlah inti yang sesuai untuk penggunaan media pengontras MRI
sangat terbatas, maka media pengontras baru dengan sifat yang lebih baik akan bergantung pada pemilihan ligan yang digunakan untuk mengkompleks ion-ion
2 paramagnetik ini. Muatan total, kestabilan termodinamik dan kinetik, lipofilisitas
dan bahkan pemaksimumam solvasi kulit dalam inner shell solvation, semuanya dapat dikendalikan oleh disain ligan. Mengenai pengembangan media pengontras
baru, mungkin akan lebih disukai untuk memprediksi sifat-sifat kompleks ini lebih dahulu sebelum dilakukan usaha yang cukup lama dan mungkin mahal
untuk mensintesisnya, untuk mem-bypass kompleks-kompleks yang tidak diharapkan, seperti kestabilan in vivo terhadap disosiasi yang rendah.
2,3
Metode- metode komputasi menyediakan metode untuk memahami struktur molekul dan
keterkaitan dengan fungsinya; Jadi, pengembangan medan gaya dan teknik untuk memodelkan kompleks GdIII akan menyediakan alat untuk merancang media
pengontras baru dengan sifat-sifat yang lebih baik. Ion logam paramagnetik berfungsi sebagai media pengontras dengan cara
meningkatkan laju relaksasi proton-proton air yang berada dekat ion, melalui interaksi antara spin elektron pusat paramagnetik dengan inti proton. Peningkatan
relaksifitas ion paramagnetik, yang juga merupakan peningkatan laju relaksasi proton, dapat dibagi menjadi dua bagian, yaitu relaksifitas lingkar luar outer-
sphere relaxivity, R2 yang melibatkan interaksi-jauh dengan fasa ruah pelarut, dan relaksifitas lingkar dalam inner-sphere relaxivity, R1 yang ditentukan
terutama oleh pertukaran molekul air yang terikat pada ion paramagnetik dengan molekul air di fasa ruahnya. Relaksifitas yang teramati adalah jumlah dari
mekanisme lingkar luar dan dalam.
1 2
obs
R R
R = +
1 Interaksi lingkar dalam dapat dimodelkan menggunakan teori Solomon-
Bloembergen-Morgan SBM, versi yang disederhanakan ditunjukkan pada persamaan 2 sampai 4.
1
1 1
1 55, 6
M M
Mq R
T
τ
⎛ ⎞
⎛ ⎞
= ⎜
⎟ ⎜
⎟ +
⎝ ⎠⎝
⎠
2
2 2
2 6
2 15
2 2
2 2
1
7 3
1 1
1 1
c c
H B
M S
c I
c
g S S
r T
τ τ
γ μ
ω τ ω τ
−
⎛ ⎞
= +
+ ⎜
⎟ +
+ ⎝
⎠
3
1 1
1 1
c S
M R
τ τ
τ τ
− −
− −
= +
+ 4
3 M adalah konsentrasi kompleks logam, q adalah bilangan hidrasi, T
1M
adalah waktu relaksasi longitudinal dan τ
M
adalah waktu tinggal rerata air pada pusat logam. Waktu korelasi
τ
c
bergantung pada waktu tinggal τ
s
, waktu relaksasi elektron
τ
s
, dan waktu tumbling rotasi senyawa kompleks τ
R
. Variabel lain yang ada pada persamaan 3 adalah sebagai berikut:
γ
H
, rasio magnetogirik proton; g, faktor Lande;
μ
B
, Bohr magneton; S, bilangan kuantum spin; ω
s
, frekuensi larmor elektron;
ω
I
, frekuensi larmor proton.
Untuk kompleks yang memiliki ukuran dan komposisi yang mirip, nilai relaksifitas lingkar luar R
2
kira-kira sama. Jadi perbedaan yang teramati pada relaksifitas terutama disebabkan oleh kontribusi lingkar-dalam R1. Oleh karena
itu peningkatan relaksifitas media pengontras MRI terutama akan bergantung pada peningkatan relaksifitas lingkar-dalam.
Ada tiga pendekatan utama untuk memodelkan geometri di sekitar ion logam; pertama dan yang paling umum adalah metode medan gaya valensi
Valence Force Field, VFF. Pada metode VFF, semua sudut ikatan L–M–L dinyatakan dengan sudut ikatan ideal dan tetapan gaya. Pendekatan kedua adalah
metode titik-titik pada lingkaran Points on a sphere, POS. Pada metode POS, interaksi ligan-logam dimodelkan dengan cara yang sama dengan VFF sudut
ikatan ideal dan tetapan gaya; akan tetapi tidak ada gaya yang digunakan pada sudut L–M–L dan oleh karena itu geometri di sekitar pusat logam dinyatakan
semata-mata oleh tolakan sterik antara atom-atom donor. Metode ketiga adalah pendekatan ionik; metode ini memodelkan interaksi ligan-logam seluruhnya
dengan gaya non-ikatan elektrostatik dan van der Waals.
4
Pada pendekatan VFF dan POS, salah satu parameter yang paling penting yang diperlukan untuk meniru reproducing struktur eksperimen adalah panjang
ikatan ideal M–L; tidak seperti molekul organik, tetapan gaya ulur ikatan M–L, tidak begitu penting, dan seringkali nilai rata-rata sudah mencukupi.
5
Perhitungan
4 ab initio serta spektroskopi juga dapat digunakan untuk mengembangkan
parameter-parameter baru, terutama untuk menghitung tetapan gaya ulur ikatan M–L. Dengan pendekatan VFF, parameter-parameter untuk sudut dan torsi yang
mungkin harus dikembangkan, selain penetapan jenis atom baru yang memungkinkan penggambaran sudut-sudut ini.
Fossheim dan Dahl melaporkan suatu metode untuk menghubungkan nilai log K dengan energi-energi molekul.
6,7
Mereka menggunakan pendekatan ionik dengan semua ikatan Gd–L diperlakukan sebagai interaksi elektrostatik murni.
Pekerjaan mereka secara komputasi intensif dimana semua muatan atom dihitung dengan metode ab initio. Pada penelitian tersebut, mereka mampu
menghubungkan energi-energi hitung dengan nilai log K untuk GdDOTA, GdDTPA, GdDO3A, GdDTPA-BMA, GdNOTA, dan beberapa kompleks lain.
Metode ini mensyaratkan perhitungan energi reaksi berair E
r,aq
yang dinyatakan sebagai berikut:
, 1
2 r aq
ML L
h h
E E
E E
E =
− + +
5
E
ML
adalah energi kompleks pada fasa gas, E
L
energi ligan bebas pada fasa gas, E
h1
adalah energi hidrasi ligan bebas dan E
h2
adalah energi hidrasi kompleks. Seperti yang diharapkan, kontribusi utama pada E
r,aq
adalah interaksi elektrostatik antara kation dan ligan.
Kumar dan Tweedle, meneliti pengaruh kebasaan ligan ligand basicity
dan kekakuan rigidity pada laju pembentukan kompleks Gd
poliaminokarboksilat makrosiklik, kekakuan menyarankan bahwa energi regang ligan, E
d,1
, yang dinyatakan sebagai E
1,c
-E
1
, dimana E
1,c
adalah energi ligan dalam kompleks dan E
1
adalah energi ligan bebas, merupakan faktor penentu dalam pembentukan kompleks.
8
Mekanisme pembentukan kompleks yang mereka postulatkan melibatkan Gd intermediet yang terprotonasi GdHL, yang
kemudian dideprotonasi dan direorganisasi agar memberikan kompleks akhir dalam tahap penentu laju. Energi-energi regang hitung, yang bertindak sebagai
ukuran rigiditas ligan, berhubungan dengan nilai ΔG
+
yang terukur dari proses ini. Nilai-nilai
ΔG
+
untuk GdNOTA, GdDO3A, dan GdDOTA ditentukan dan
5 dibandingkan dengan energi regang ligan hitung. Suatu korelasi linier yang sangat
bagus r
2
= 0,999 diperoleh yang mensarankan bahwa reorganisasi intermediet dikontrol oleh rigiditas ligan.
Tahun 1991, Hay mempublikasikan suatu pendekatan POS pada pemodelan molekular mekanik untuk kompleks lantanidaIII aqua dan nitrato.
9
Hay menetapkan panjang ikatan kesetimbangan GdIII–oksigen sebesar 2,25 Å untuk air dan 2,310 untuk gugus nitrato. Selain panjang ikatan, beberapa sudut
yang meliputi H–O–M dan N–O–M ditetapkan nilai kesetimbangannya, juga torsi O–N–O–M dan O=N–O–M. Somerer dkk., telah menggunakan pendekatan yang
sama, meskipun mereka memperlakukan ikatan GdIII–L sebagai elektrostatik murni, untuk menguji struktur dan ikatan kompleks basa Schiff GdIII.
10
Saat ini, Cundari dkk., telah melaporkan pengembangan medan gaya yang menggunakan pendekatan Hay untuk kompleks GdIII.
11
Ini melibatkan pengembangan banyak panjang ikatan kesetimbangan Gd–L, sudut X–L–Gd, dan
sudut-sudut torsi. Medan gaya Cundari, kemudian digunakan untuk memodelkan beberapa kompleks Gd, dari mulai GdEDTA sampai dengan Gdteksapirin
dengan kesesuaian yang sangat bagus excellent agreement, 3 untuk panjang
ikatan, dan 5 untuk torsi dengan data struktur hasil eksperimen. Dalam usaha untuk mengembangkan alat yang bermanfaat untuk merancang
senyawa pengontras baru untuk penggunaan MRI, telah dikerjakan pengembangan parameter medan gaya MM dan teknik-teknik yang bermanfaat untuk merancang
dan mengevaluasi kompleks-kompleks Gd. Idealnya teknik-teknik ini akan memungkinkan untuk memprediksi jumlah air yang terikat pada Gd, yang terkait
dengan relaksifitas keseluruhan dan juga dapat memperkirakan kestabilan termodinamik dari kompleks. Pengembangan alat-alat seperti itu akan
mengarahkan pada perancangan kontras media MRI secara rasional.
6
2. Metode komputasi
