1. Penanda predisposisi: 2. Prediksi respon terhadap terapi: 1.a Ekspresi spesifik pada Payudara:

adalah untuk melihat respon hormon pada kanker payudara, namun pasien dengan ER positif cenderung memiliki prognosis yang lebih baik daripada ER-negatif pasien, setidaknya untuk 5-6 tahun pertama setelah diagnosis awal Duffy, 2006. Pasien dengan nodul negatif pada aksila dan dengan UPA dan PAI-1 level rendah, memiliki probabilitas rendah terkena penyakit berulang dan dengan demikian akan dapat mengurangi biaya kemoterapi tambahan. Harbeck et al., 2002. 2.2.3.d. Penanda prediktif: Sebuah penanda prediktif dapat didefinisikan sebagai faktor yang menunjukkan sensitivitas atau resistensi terhadap pengobatan tertentu. Ada dua jenis penanda prediktif: Penanda yang memprediksi kemungkinan bahwa kanker payudara akan berkembang pada wanita yang saat ini bebas penyakit penanda predisposisi; dan penanda yang dapat memprediksi apakah suatu kasus baru atau kasus kekambuhan dapat merespon terapi tunggal atau kombinasi Ross et al, 2003 dan Duffy., 2005.

d.1. Penanda predisposisi:

Peto 2002 menyatakan bahwa kanker payudara familial meliputi sekitar 25 dari semua kasus penyakit pada wanita yang berusia kurang dari 30 tahun. Kelainan genetik baik BRCA 1 atau BRCA2 tampaknya mengakibatkan sekitar 90-95 dari kasus kanker payudara keluarga dengan sisanya disebabkan oleh lain, terutama gen supresor tumor. UNIVERSITAS SUMATRA UTARA

d.2. Prediksi respon terhadap terapi:

Status HER-2neu pada kanker payudara yang baru didiagnosa dapat berfungsi baik sebagai faktor prognostik yang berdiri sendiri dan sebagai faktor prediktif untuk respons terhadap terapi trastuzumab Ross et al., 2003. Antibodi monoklonal yang diarahkan terhadap HER-2. Ketika diberikan dengan kemoterapi untuk kanker payudara lanjut yang HER-2-positif, menunjukkan untuk peningkatan maupun kelangsungan hidup secara keseluruhan 25,1 vs 20,3 bulan, p = 0,046 dibandingkan dengan kemoterapi saja Slamon et al., 2001. Menurut pedoman Eropa EGTM dan Amerika ASCO, pemeriksaan ER harus dilakukan pada semua pasien dengan kanker payudara Molina et al, 2005. PR harus diperiksa bersama dengan ER, karena pasien yang memiliki kedua reseptor lebih mungkin menerima manfaat dari terapi hormon dibandingkan mereka yang memiliki ER tapi kurang PR. Juga penemuan modulator respon estrogen dan aromatase inhibitor, telah menambahkan strategi baru untuk mengevaluasi tumor pada terapi.

2.3. Mammaglobin

Gen mammaglobin manusia h-MAM mengkode sekresi protein mammaglobin- A, yang berkaitan dengan kanker payudara manusia. Selain itu, ekspresinya juga hanya terbatas pada epitel payudara. Mammaglobin hanya dikonservasi pada UNIVERSITAS SUMATRA UTARA manusia dan simpanse dan tidak ada pada genom mamalia lain Watson et al., 1998.

2.3.1. Gen Mammaglobin manusia:

Watson dan Fleming tahun 1996, mengidentifikasikan sebuah gen baru yang hanya terdapat dalam jaringan payudara. Gen ini, yang dikenal sebagai mammaglobin MG, mengkodekan protein dengan 93 asam amino dan massa molekul seberat 10.5kDa Watson and Fleming, 1996. Gen h-MAM dipetakan pada kromosom 11q12.3-q13.1; kromosom yang berkaitan dengan kanker payudara dan mengkode glikoprotein 10,5 kDa. Gen h- UNIVERSITAS SUMATRA UTARA MAM terdiri dari tiga ekson 119 bp, 188 bp dan 199 bp dan dua intron 603 bp dan 1888 bp Watson et al., 1998 dan Cerveira et al. 2004. Gen h-MAM menampilkan dua karakteristik yang menunjukkan bahwa ekspresinya relevan dengan biologi kanker payudara. Pertama, analisa Nothern blot dan analisa RT-PCR menunjukkan bahwa ekspresi gen h-MAM terbatas pada kelenjar air susu. Kedua, kadar mRNA mammaglobin yang tinggi hanya muncul pada sel tumor payudara Watson et al., 1998. dan Raynor et al., 2002 . 2.3.2. Kimia dari Protein Mammaglobin: Mammaglobin-A berukuran sangat kecil, terglikosilasi tinggi,dan secara aktif mensekresi 10,5 kDa glikoprotein. Mammaglobin-A memiliki 93-asam amino urutan polipeptida dan dengan 19 asam amino hidrofobik urutan sinyal peptida Span et al, 2004. Mammaglobin-A adalah anggota dari keluarga protein sekretori epitel, dikenal dengan nama uteroglobin, terletak pada kromosom 11q12.2 Span et al., 2004. Ada dua fungsi utama uteroglobin dan sekretoglobin lain yang paling sering dipelajari. Fungsi pertama adalah pengikatan ligan, karena mereka dapat mengikat steroid dan fibronektin. Fungsi kedua adalah sifat anti-inflamasi, yang mana kurangnya uteroglobin dikaitkan dengan peningkatan ekspresi sitokin inflamasi seperti interleukin-4 IL-4 dan IL-13 Sjödin, 2005. UNIVERSITAS SUMATRA UTARA Mammaglobin-A alamiah membentuk suatu heterodimer dengan lipophilin-B anggota keluarga uteroglobin yang diekspresikan dalam jaringan payudara dan jaringan lain, yang dikenal sebagai kompleks protein mammaglobin mammaglobin lipophilin-B dalam suatu ikatan kovalen, dan dimerisasi ini sangat penting untuk stabilisasi protein mammaglobin-A. Lipophilin-B mRNA diekspresikan dalam 70 tumor payudara dan menunjukkan korelasi kuat dengan profil ekspresi mRNA dari mammaglobin Carter et al., 2003. 2.3.3. Kegunaan klinis: 2.3.3.a. Mammaglobin-A sebagai Marker untuk Kanker Payudara: Ekspresi Mammaglobin-A merupakan penanda sensitif dan spesifik untuk sel-sel epitel payudara neoplastik dan memberikan bukti yang cukup menjanjikan sebagai penanda molekuler untuk deteksi dini, staging, prognosis, danatau pemantauan kekambuhan kanker payudaraEl-Sharkawy et al., 2007; Bernstein et al., 2005; Silva et al., 2002. Ekspresi Mammaglobin merupakan faktor prognostik independen yang kuat untuk kekambuhan atau bebasnya pasien dari kanker payudara primer. Núñez-Villar et al., 2003 dan Span et al., 2004. a.1. Spesifisitas dari Mammaglobin: UNIVERSITAS SUMATRA UTARA

a.1.a Ekspresi spesifik pada Payudara:

Ekspresi gen Mammaglobin tidak terdeteksi pada jaringan epitel rahim, prostat, kolon, paru maupun ovarium. Selain dari kelenjar susu pada payudara, mRNA mammaglobin tidak dapat dideteksi dalam jaringan non neoplastik lainnya. Hasil ini menunjukkan potensi penggunaan ekspresi gen mammaglobin sebagai penanda yang sangat spesifik untuk kanker payudara Bernstein et al., 2005. Pada tumor payudara primer, peningkatan ekspresi mammaglobin bertepatan dengan kejadian metaplasia. Dalam jaringan payudara jinak dengan epitel apokrin metaplastik, immunoreaktivitas mammaglobin tampak di dalam epitel maupun dalam cairan kista apokrin. Kekhususan pola-pola pewarnaan imunohistokimia IHC yang positif didokumentasikan oleh sinyal yang berasal dari spesimen identik yang diinkubasi dengan serum kelinci praimun atau antiserum prainkubasi antimammaglobin Watson et al., 1999 and Gillanders, 2005. Ada beberapa penelitian yang menggunakan mammaglobin untuk mendeteksi sel-sel metastase tumor payudara dalam darah, kelenjar getah bening, sumsum tulang Zehentner et al., 2004 dan paru-paru Koga et al., 2004. Penelitian- penelitian ini menunjukkan hasil yang menjanjikan untuk penggunaan mammaglobin sebagai penanda molekul untuk sel kanker payudara. Ekspresi Mammaglobin yang terbatas pada jaringan payudara menghasilkan ide tentang strategi pengobatan UNIVERSITAS SUMATRA UTARA kanker payudara berbasis mammaglobin, misalnya dengan menargetkan tumor kanker payudara dengan antibodi mammaglobin, imunoterapi dengan target mammaglobin dan terapi vector gen dengan mammaglobin sebagai promotor ekspresi Bax, yang akan membantu apoptosis sel tumor payudara Sjödin, 2005.

a.1.b. Kontrol ekspresi pada subyek sehat dan payudara non-kanker: