Simulasi Kinematika Terapi Diabetes Tipe 1 Menggunakan Minimal Model Termodifikasi
SIMULASI KINEMATIKA TERAPI DIABETES TIPE 1
MENGGUNAKAN MINIMAL MODEL TERMODIFIKASI
DEMOS WIRA ARJUNA
DEPARTEMEN FISIKA
FAKULTAS MATEMATIKA DAN ILMU PENGETAHUAN ALAM
INSTITUT PERTANIAN BOGOR
BOGOR
2014
ii
PERNYATAAN MENGENAI SKRIPSI DAN
SUMBER INFORMASI SERTA PELIMPAHAN HAK CIPTA*
Dengan ini saya menyatakan bahwa skripsi berjudul Simulasi Kinematika
Terapi Diabetes Tipe 1 Menggunakan Minimal Model Termodifikasi adalah benar
karya saya dengan arahan dari komisi pembimbing dan belum diajukan dalam
bentuk apa pun kepada perguruan tinggi mana pun. Sumber informasi yang
berasal atau dikutip dari karya yang diterbitkan maupun tidak diterbitkan dari
penulis lain telah disebutkan dalam teks dan dicantumkan dalam Daftar Pustaka di
bagian akhir skripsi ini.
Dengan ini saya melimpahkan hak cipta dari karya tulis saya kepada Institut
Pertanian Bogor.
Bogor, Juli 2014
Demos Wira Arjuna
NIM G74100085
ii
ABSTRAK
DEMOS WIRA ARJUNA. Simulasi Kinematika Terapi Diabetes Tipe 1
Menggunakan Minimal Model Termodifikasi. Dibimbing oleh AGUS KARTONO.
Pemodelan matematika sistem untuk glukosa-insulin dalam tubuh manusia
menjadi salah satu topik yang menarik di bidang fisika sistem kompleks.
Pemodelan itu dapat digunakan sebagai perlakuan terapi pengobatan pada
penderita diabetes melitus tipe 1 (DMT1). Fungsi asupan glukosa dan suntikan
insulin merupakan faktor penting dalam menjaga metabolisme tubuh, terutama
konsentrasi gula darah. Minimal model dimodifikasi dengan menambahkan fungsi
asupan glukosa F(t) dan suntikan insulin U(t) yang diperoleh dari persamaan
diferensial oleh Nilam et al. Pengaturan jumlah kuantitas injeksi glukosa dan
insulin dan pengaturan waktu injeksi mempengaruhi kinematika sistem glukosainsulin dalam darah. Berdasarkan hasil penelitian, perlakuan terapi yang optimal
diperoleh dengan melakukan pemberian suntikan insulin terlebih dahulu sebesar
560 μU/(mL.menit) pada rentang waktu t>0 hingga t35 hingga t0 to t35 to t
( )=
, ≤ ,
0,
............ (8)
=−
̅
7
dimana, S adalah jumlah asupan glukosa (mg) dan α adalah konstanta waktu yang
diperlukan untuk meluruh asupan glukosa (menit-1). Untuk t > t0, kasus nondiabetes, F(t) ≠ 0, I(t) = 0 dan untuk kasus diabetes, F(t) ≠ 0, I(t) ≠ 0.
Kombinasi antara fungsi asupan glukosa dan suntikan insulin dari persamaan
diferensial Nilam7 diharapkan dapat mempertahankan konsentrasi glukosa darah
dan digunakan sebagai terapi untuk penderita diabetes tipe 1. Minimal model
termodifikasi diberikan sebagai berikut :
( )
( ),
( )=
=
− ( ) − ( ) ( )+
( )
( )
= ( ( )−
( )
............ (9)
=−
( )+
) − ( ( )−
=− ( ( )−
( ( )−
) + ( ),
) + ( )
( )=0
),
( )>
( )<
,
............ (10)
( ) =
............ (11)
, ( ) = ,
............ (12)
dimana, U(t) adalah laju infus insulin eksogen secara berkala (suntikan
insulin), dan F(t) adalah sumber masukan glukosa sebagai sumber energi. Parameter
k sebagai laju pankreas melepaskan insulin setelah injeksi glukosa, γ sebagai laju
pelepasan insulin darah, dan rG sebagai distribusi per waktu kali per volume tubuh.
METODE
Waktu dan Tempat Penelitian
Penelitian dilakukan di Laboratorium Fisika Teori dan Komputasi,
Departemen Fisika, Fakultas Matematika dan Ilmu Pengetahuan Alam, Institut
Pertanian Bogor sejak bulan September 2013 sampai dengan April 2014.
Alat
Penelitian ini menggunakan peralatan berupa alat tulis (kertas/ buku tulis,
pena, dan pensil), laptop ASUS® A46CB™ dengan processor Intel® Core™ i33217U CPU @ 1.80GHz, HDD 500 GB, dan Memori 4 GB. Perangkat lunak yang
digunakan dalam penelitian ini adalah Micosoft® Windows™ 8.1 Pro 64 bit,
Microsoft® Office™ 2013, MATLAB® R2008b, dan MATLAB® R2013a.
Pendukung penelitian ini berupa sumber pustaka, yaitu jurnal-jurnal ilmiah, tesis,
dan sumber lain yang relevan.
8
Prosedur Penelitian
Penelitian ini memiliki tahapan-tahapan dalam pelaksanaannya. Hal tersebut
dimaksudkan untuk mempermudah dalam mendapatkan hasil penelitian. Tahapantahapan tersebut adalah sebagai berikut:
Studi literatur
Tahap ini merupakan penelusuran tinjauan pustaka untuk mendukung
pengerjaan penelitian lebih lanjut. Penelitian ini dimulai dengan telaah pustaka dari
sistem kinetika glukosa dan insulin, persamaan minimal model oleh Bergman dan
model persamaan diferensial oleh Nilam, metode numerik Runge-Kutta orde 4 dan
5 dari persamaan diferensial biasa (ode45), dan pembuatan program menggunakan
perangkat lunak Matlab. Studi pustaka akan membantu penulis dalam
perkembangan penelitian hasil yang diperoleh dari simulasi program yang telah
dibuat dan dibandingkan dengan data eksperimen orang normal.
Modifikasi minimal model
Minimal model dirumuskan untuk mempelajari metabolisme glukosa dan
insulin pada tubuh manusia dengan menggunakan pemodelan matematika dalam
persamaan diferensial biasa. Sistem glukosa dan insulin serta jaringan interstisial
merupakan kesatuan sistem yang saling berhubungan sehingga persamaan
diferensial biasa yang dirumuskan berupa persamaan saling bergantungan
(terkopel). Kemudian minimal model oleh Bergman tersebut dimodifikasi dengan
penambahan fungsi asupan glukosa dan suntikan insulin yang diperoleh dari model
persamaan diferensial yang diusulkan oleh Nilam.
Pembuatan program menggunakan persamaan diferensial biasa orde 4 dan 5
Program simulasi dari usulan minimal model glukosa dan insulin dibuat
dengan menggunakan perangkat lunak Matlab. Bahasa pemrograman Matlab
diperlukan untuk memudahkan perhitungan secara numerik dan memudahkan
dalam pembuatan visual dalam bentuk grafik solusi persamaan laju perubahan
konsentrasi glukosa dan insulin dari model tersebut.
Analisis numerik Runge-Kutta orde 4 dan 5
Analisis numerik diperlukan karena model ini sulit untuk diselesaikan secara
analitik. Model matematika pada penelitian ini merupakan persamaan diferensial
biasa saling bergantungan. Penulis memilih metode numerik dengan tingkat akurasi
tinggi yakni Runge-Kutta orde 45 atau ode45 dan kompatibel dengan perangkat
lunak Matlab.
Melakukan simulasi program dengan berbagai variasi perlakuan
Program simulasi yang telah dibuat kemudian dilakukan berbagai variasi
perlakuan untuk terapi diabetes tipe 1 dengan enam kondisi sebagaimana dijelaskan
sebagai berikut: (1) kondisi pertama, dilakukan pemberian asupan glukosa F(t) dan
tanpa suntikan insulin U(t); (2) kondisi kedua, dilakukan pemberian suntikan insulin
U(t) dan tanpa asupan glukosa F(t); (3) kondisi ketiga, dilakukan pemberian asupan
glukosa F(t) dahulu kemudian diberikan suntikan insulin U(t); (4) kondisi keempat,
dilakukan pemberian suntikan insulin U(t) dahulu lalu diberikan asupan glukosa
9
F(t); (5) kondisi kelima, dilakukan pemberian asupan glukosa F(t) dahulu,
dilanjutkan dengan pemberian suntikan insulin U(t), dan diberi asupan glukosa
kembali F(t); dan (6) kondisi keenam, dilakukan pemberian suntikan insulin U(t)
dahulu, dilanjutkan dengan pemberian asupan glukosa F(t), dan diberi suntikan
insulin kembali U(t). Selanjutnya program dieksekusi dengan cara trial and error
hingga mendapatkan hasil penelitian yang sesuai dengan data eksperimen orang
normal/sehat.
Memvalidasi simulasi program
Program divalidasi melalui perbandingan dengan data eksperimen orang
normal/sehat yang digunakan dalam penelitian ini dan diperoleh dari jurnal ilmiah
yang dipublikasi. Validasi model dilakukan dengan cara menggunakan nilai
koefisien determinasi (r2) hasil simulasi model yang dibandingkan dengan data
eksperimen pada grafik, dan r2 yang diberikan sebagai berikut :
2
r =
St - Sr
St
Sr
=1- S
t
atau
2
r =1-
2
∑ (yi - yi )
2
∑ (yi - yi )
; dengan yi =
∑ (yi + yi )
N
............ (13)
dimana, r2 adalah koefisien determinasi, Sr adalah jumlah kuadrat residual
selisih antara data eksperimen dengan data percobaan, St adalah jumlah kuadrat
residual selisih antara data eksperimen dengan rata-rata dari data percobaan dan
eksperimen, yi adalah data eksperimen, yi adalah data hasil percobaan/simulasi
model, yi adalah rata-rata antara data percobaan dan eksperimen, dan N adalah
banyaknya data keseluruhan.
Koefisien determinasi memiliki rentang 0 hingga 1 yang menunjukkan
bahwa hasil simulasi model fit atau bersentuhan dengan data eksperimen pada
grafik dan apabila nilai r2 mendekati angka 1 maka simulasi program ialah valid.
Menentukan nilai fungsi asupan glukosa dan suntikan insulin
Selanjutnya, hasil simulasi program yang sudah valid dengan data
eksperimen akan diperoleh nilai parameter asupan glukosa dan suntikan insulin
yang optimal untuk menjalani terapi.
HASIL DAN PEMBAHASAN
Karakteristik Orang Sehat, Penderita Diabetes Tipe 1, dan Penderita Diabetes
Tipe 2
Pada penelitian ini, dilakukan berbagai variasi perlakuan pada subjek
diabetes tipe 1 melalui simulasi model. Namun sebelum itu, dikenalkan dahulu
karakteristik orang normal, diabetes tipe 1 (DMT1) dan diabetes tipe 2 (DMT2)
tanpa fungsi F(t) dan U(t) yang dapat dilihat pada Gambar 2. Solusi numerik
diperoleh dengan cara mensubtitusikan nilai-nilai parameter ke persamaan (1), (2),
dan (4) sehingga diperoleh grafik hubungan antara konsentrasi glukosa terhadap
waktu. Selanjutnya validasi model dilakukan antara hasil simulasi dengan data
eksperimen yang diperoleh dari jurnal.
10
Prosedur umum tes toleransi glukosa intravena (IVGTT) yaitu: pasien
melakukan puasa satu malam (8-12 jam), kemudian pasien diberikan sebuah bolus
glukosa melalui infus intravena, misalnya 0.33 g/kg berat badan atau 0.5 g/kg berat
badan dari 50% cairan.6 Karakteristik orang sehat diberikan pada data eksperimen
oleh Bergman8 berupa data glukosa dengan cara mengambil sampel darah dan
tertera pada Lampiran 2. Kadar glukosa yang awalnya berada pada tingkat basal,
kemudian naik karena adanya injeksi bolus glukosa ke dalam intravena. Setelah itu
glukosa perlahan-lahan turun ke tingkat basal karena adanya pemanfaatan glukosa
oleh tubuh menjadi energi. Proses ini dibantu oleh hormon insulin yang
disekresikan oleh pankreas. Hasil simulasi oleh Bergman berimpit dengan data
eksperimen dan menunjukkan kesesuaian. Hal ini mengindikasi bahwa simulasi
minimal model oleh Bergman adalah valid. Parameter yang digunakan mewakili
simulasi karakteristik orang sehat diantaranya6, G0 = 310 mg/dL, I0 = 360 μU/mL,
Gb = 92 mg/dL, Ib = 8 μU/mL, k = 0.3 menit-1, γ = 0.0033 μU.mL-1.menit-2, SG =
0.031 menit-1, p2 = 0.02093 menit-1, dan SI = 5.07 x 10-4 μU-1.mL.menit-1.
Karakteristik diabetes tipe 1 disimulasikan menggunakan minimal model dan
dapat ditunjukkan bahwa glukosa darah mencapai puncak karena injeksi bolus
glukosa ke dalam intravena, kemudian turun menuju glukosa basal tetapi
Gambar 2 Hasil simulasi minimal model glukosa antara waktu tanpa
perlakuan konsumsi glukosa dan suntikan insulin. Kurva
lingkaran merah menunjukkan data eksperimen orang
sehat; garis utuh hijau menunjukkan hasil simulasi oleh
Bergman8; titik hijau menunjukkan karakteristik DMT1;
titik merah menunjukkan karakteristik DMT2; dan garis
utuh hitam menunjukkan rentang glukosa basal (70-110
mg/dL).
konsentrasi glukosa kembali naik cukup tajam secara perlahan saat waktu t=70
hingga waktu t=200 menit. Parameter yang mewakili karakteristik DMT1
diantaranya4,8, G0 = 355 mg/dL, I0 = 15 μU/mL, Gb = 200 mg/dL, Ib = 0 μU/mL, k =
0.0926 menit-1, γ = 0.0055 μU.mL-1.menit-2, SG = 0.028735 menit-1, p2 = 0.028344
menit-1, dan SI = 1.775 x 10-3 μU-1.mL.menit-1. Karakteristik diabetes tipe 2
disimulasikan menggunakan minimal model dan diperoleh informasi bahwa glukosa
11
darah mencapai puncak setelah pemberian injeksi bolus glukosa ke dalam intravena,
kemudian turun menuju glukosa basal secara perlahan-perlahan hingga waktu
t=200 menit. Parameter yang mewakili karakteristik DMT2 diantaranya9, G0 = 310
mg/dL, I0 = 360 μU/mL, Gb = 140 mg/dL, Ib = 15 μU/mL, k = 0.270 menit-1, γ =
0.0055 μU.mL-1.menit-2, SG = 0.02 menit-1, p2 = 0.01 menit-1, dan SI = 0.62 x 10-4
μU-1.mL.menit-1.
Perbedaan konsentrasi glukosa terhadap waktu pada grafik antara DMT1 dan
DMT2 adalah terutama efektivitas glukosa SG dan sensitivitas insulin SI serta nilainilai parameter lainnya. Nilai SI dan SG pada DMT1 lebih besar daripada SI dan SG
pada DMT2. Hal ini disebabkan DMT1 sebagian besar diderita oleh anak-anak
dibawah usia 20 tahun sedangkan DMT2 diderita oleh orang dewasa sehingga
kemampuan kerja pada jaringan tubuh anak-anak lebih baik daripada orang dewasa.
Jadi, DMT1 memliki kemampuan insulin dalam menyerap konsentrasi glukosa
dalam tubuh lebih tinggi daripada kemampuan insulin yang dimiliki oleh DMT2
dan orang sehat. Kemudian DMT1 memiliki kemampuan penggunakan glukosa
tanpa bantuan insulin (SG) sedikit lebih tinggi daripada kemampuan SG yang
dimiliki oleh DMT2. Penyerapan glukosa untuk menghasikan energi tanpa bantuan
insulin terjadi pada otak, sel darah merah, dan jaringan otot.9 Data eksperimen
diabetes tipe 1 dan diabetes tipe 2 tidak disajikan pada penelitian ini.
Perlakuan Kondisi Pertama pada Subjek
Selanjutnya, subjek dilakukan perlakuan dengan operasi pemberian asupan
glukosa tanpa suntikan insulin dengan menggunakan nilai parameter DMT1 yang
sudah dijelaskan sebelumnya. Solusi numerik diperoleh dengan cara
mensubtitusikan nilai-nilai parameter ke persamaan (9), (10), (11) dan (12)
sehingga diperoleh grafik hubungan antara konsentrasi glukosa terhadap waktu.
Hasil simulasi diperoleh pada Gambar 3. Pemberian glukosa dilakukan dengan 3
jenis yaitu model food1, food2, dan food3. Pada model food1 diberikan keadaannya
sebagai berikut, pemberian asupan glukosa F(t) pada saat t0=5 menit dengan S
sebesar 50 mg. Pada model food2 diberikan keadaannya sebagai berikut, pemberian
asupan glukosa F(t) ke-1 pada saat t0=5 menit dan F(t) ke-2 pada saat t0=45 menit
dengan S masing-masing sebesar 25 dan 25 mg. Pada model food3 diberikan
keadaannya sebagai berikut, pemberian asupan glukosa F(t) ke-1 pada saat t0=5
menit, F(t) ke-2 pada saat t0=60 menit, dan F(t) ke-3 pada saat t0=120 menit
dengan S masing-masing sebesar 20, 15, dan 15 mg. Nilai konstanta rG dan α
masing-masing diberikan sebesar 0.67 dL-1.menit-1 dan 0.039 menit-1. Parameter G0,
I0, Gb, Ib, k, γ, SG, p2, dan SI telah disebutkan pada pembahasan sebelumnya, nilainilai tersebut digunakan pada semua perlakuan kondisi.
Hasil simulasi model food1 menunjukkan bahwa asupan glukosa F(t) akan
terserap oleh tubuh dan masuk pada aliran darah sehingga konsentrasi glukosa
dalam darah meningkat hingga membentuk puncak lalu menurun tajam sampai
menyentuh glukosa basalnya, kemudian naik kembali sampai waktu t=200 menit.
Subjek akan mengalami hiperglikemia pada waktu t=10 sampai t=30 menit dan
setelah waktu t=100 menit hingga waktu t=200 menit. Selanjutnya, hasil simulasi
model food2 diperlihatkan pada grafik bahwa asupan glukosa F(t) akan
meningkatkan konsetrasi glukosa tetapi tidak sebesar pada model food1 kemudian
turun hingga waktu t=40 menit dan naik kembali membentuk puncak kedua serta
12
menurun secara perlahan hingga waktu t=200 menit. Subjek mengalami kelebihan
glukosa dalam darah dengan dua buah puncak yang terbentuk. Terakhir, hasil
simulasi model food3 memberi informasi bahwa asupan glukosa F(t) terserap oleh
tubuh dan masuk dalam aliran darah sehingga konsentrasi glukosa darah meningkat
hingga membentuk puncak pertama tetapi tidak sebesar pada model food2.
Kemudian glukosa darah turun hingga waktu t=60 menit lalu konsentrasi glukosa
meningkat kembali akibat adanya asupan glukosa F(t) yang kedua hingga waktu
t=120 menit dan kembali naik akibat adanya asupan glukosa F(t) yang ketiga
Gambar 3 Hasil simulasi minimal model glukosa kondisi pertama.
Kurva garis utuh magenta: hasil simulasi model food1,
hitam: hasil simulasi model food2, biru: hasil simulasi
model food3, titik hijau: karakteristik DMT1, dan
lingkaran merah: data eksperimen orang sehat.
membentuk puncak kemudian turun secara tajam menyentuh glukosa basal hingga
waktu t=200 menit. Hal ini mengakibatkan subjek akan mengalami hiperglikemia
yang disebabkan asupan glukosa yang tinggi dan injeksi glukosa yang masuk ke
dalam tubuh tidak terkendali karena glukosa F(t) masuk ke dalam tubuh sebanyak 3
kali, serta peranan insulin dalam mengubah glukosa menjadi energi atau glikogen
tidak signifikan.
Ketiga jenis dari perlakuan kondisi pertama adalah total jumlah glukosa dari
ketiga jenis tersebut sama besarnya yakni 50 mg. Hal ini menunjukkan bahwa
pengaturan jumlah konsumsi glukosa dan waktu yang baik diperlukan untuk
menghindari keadaan hiperglikemia yang disimulasikan selama 200 menit. Hasil
simulasi model food1, food2, dan food3 ialah tidak valid karena tidak menyentuh
data eksperimen orang sehat. Hasil fit kurva model food1, food2, dan food3
mempunyai nilai r2 masing-masing sebesar -1.89, -0.44, dan -0.24. Nilai r2 yang
diperoleh adalah negatif yang menandakan error tinggi.
13
Perlakuan Kondisi Kedua pada Subjek
Pada kondisi ini, subjek diberi perlakuan dengan pemberian suntikan insulin
tanpa disertai asupan glukosa. Pemberian suntikan insulin dilakukan dengan 2 jenis
yaitu model U1 dan U2. Pada model U1 diberikan keadaannya sebagai berikut,
pemberian suntikan insulin U(t) ke-1 pada saat t>3 hingga t5 hingga t10 hingga t15 hingga t35 hingga t60 hingga t35
hingga t60 hingga t75 hingga t100 hingga t140 hingga t75 hingga t100 hingga t135 hingga t0 hingga t4 hingga t10 hingga t15 hingga
t20 hingga t40
hingga t50 hingga t0 hingga t2 hingga t4 hingga t35 hingga t40 hingga t50 hingga t60 hingga t80 hingga t120
hingga t0 hingga t35 sampai t
MENGGUNAKAN MINIMAL MODEL TERMODIFIKASI
DEMOS WIRA ARJUNA
DEPARTEMEN FISIKA
FAKULTAS MATEMATIKA DAN ILMU PENGETAHUAN ALAM
INSTITUT PERTANIAN BOGOR
BOGOR
2014
ii
PERNYATAAN MENGENAI SKRIPSI DAN
SUMBER INFORMASI SERTA PELIMPAHAN HAK CIPTA*
Dengan ini saya menyatakan bahwa skripsi berjudul Simulasi Kinematika
Terapi Diabetes Tipe 1 Menggunakan Minimal Model Termodifikasi adalah benar
karya saya dengan arahan dari komisi pembimbing dan belum diajukan dalam
bentuk apa pun kepada perguruan tinggi mana pun. Sumber informasi yang
berasal atau dikutip dari karya yang diterbitkan maupun tidak diterbitkan dari
penulis lain telah disebutkan dalam teks dan dicantumkan dalam Daftar Pustaka di
bagian akhir skripsi ini.
Dengan ini saya melimpahkan hak cipta dari karya tulis saya kepada Institut
Pertanian Bogor.
Bogor, Juli 2014
Demos Wira Arjuna
NIM G74100085
ii
ABSTRAK
DEMOS WIRA ARJUNA. Simulasi Kinematika Terapi Diabetes Tipe 1
Menggunakan Minimal Model Termodifikasi. Dibimbing oleh AGUS KARTONO.
Pemodelan matematika sistem untuk glukosa-insulin dalam tubuh manusia
menjadi salah satu topik yang menarik di bidang fisika sistem kompleks.
Pemodelan itu dapat digunakan sebagai perlakuan terapi pengobatan pada
penderita diabetes melitus tipe 1 (DMT1). Fungsi asupan glukosa dan suntikan
insulin merupakan faktor penting dalam menjaga metabolisme tubuh, terutama
konsentrasi gula darah. Minimal model dimodifikasi dengan menambahkan fungsi
asupan glukosa F(t) dan suntikan insulin U(t) yang diperoleh dari persamaan
diferensial oleh Nilam et al. Pengaturan jumlah kuantitas injeksi glukosa dan
insulin dan pengaturan waktu injeksi mempengaruhi kinematika sistem glukosainsulin dalam darah. Berdasarkan hasil penelitian, perlakuan terapi yang optimal
diperoleh dengan melakukan pemberian suntikan insulin terlebih dahulu sebesar
560 μU/(mL.menit) pada rentang waktu t>0 hingga t35 hingga t0 to t35 to t
( )=
, ≤ ,
0,
............ (8)
=−
̅
7
dimana, S adalah jumlah asupan glukosa (mg) dan α adalah konstanta waktu yang
diperlukan untuk meluruh asupan glukosa (menit-1). Untuk t > t0, kasus nondiabetes, F(t) ≠ 0, I(t) = 0 dan untuk kasus diabetes, F(t) ≠ 0, I(t) ≠ 0.
Kombinasi antara fungsi asupan glukosa dan suntikan insulin dari persamaan
diferensial Nilam7 diharapkan dapat mempertahankan konsentrasi glukosa darah
dan digunakan sebagai terapi untuk penderita diabetes tipe 1. Minimal model
termodifikasi diberikan sebagai berikut :
( )
( ),
( )=
=
− ( ) − ( ) ( )+
( )
( )
= ( ( )−
( )
............ (9)
=−
( )+
) − ( ( )−
=− ( ( )−
( ( )−
) + ( ),
) + ( )
( )=0
),
( )>
( )<
,
............ (10)
( ) =
............ (11)
, ( ) = ,
............ (12)
dimana, U(t) adalah laju infus insulin eksogen secara berkala (suntikan
insulin), dan F(t) adalah sumber masukan glukosa sebagai sumber energi. Parameter
k sebagai laju pankreas melepaskan insulin setelah injeksi glukosa, γ sebagai laju
pelepasan insulin darah, dan rG sebagai distribusi per waktu kali per volume tubuh.
METODE
Waktu dan Tempat Penelitian
Penelitian dilakukan di Laboratorium Fisika Teori dan Komputasi,
Departemen Fisika, Fakultas Matematika dan Ilmu Pengetahuan Alam, Institut
Pertanian Bogor sejak bulan September 2013 sampai dengan April 2014.
Alat
Penelitian ini menggunakan peralatan berupa alat tulis (kertas/ buku tulis,
pena, dan pensil), laptop ASUS® A46CB™ dengan processor Intel® Core™ i33217U CPU @ 1.80GHz, HDD 500 GB, dan Memori 4 GB. Perangkat lunak yang
digunakan dalam penelitian ini adalah Micosoft® Windows™ 8.1 Pro 64 bit,
Microsoft® Office™ 2013, MATLAB® R2008b, dan MATLAB® R2013a.
Pendukung penelitian ini berupa sumber pustaka, yaitu jurnal-jurnal ilmiah, tesis,
dan sumber lain yang relevan.
8
Prosedur Penelitian
Penelitian ini memiliki tahapan-tahapan dalam pelaksanaannya. Hal tersebut
dimaksudkan untuk mempermudah dalam mendapatkan hasil penelitian. Tahapantahapan tersebut adalah sebagai berikut:
Studi literatur
Tahap ini merupakan penelusuran tinjauan pustaka untuk mendukung
pengerjaan penelitian lebih lanjut. Penelitian ini dimulai dengan telaah pustaka dari
sistem kinetika glukosa dan insulin, persamaan minimal model oleh Bergman dan
model persamaan diferensial oleh Nilam, metode numerik Runge-Kutta orde 4 dan
5 dari persamaan diferensial biasa (ode45), dan pembuatan program menggunakan
perangkat lunak Matlab. Studi pustaka akan membantu penulis dalam
perkembangan penelitian hasil yang diperoleh dari simulasi program yang telah
dibuat dan dibandingkan dengan data eksperimen orang normal.
Modifikasi minimal model
Minimal model dirumuskan untuk mempelajari metabolisme glukosa dan
insulin pada tubuh manusia dengan menggunakan pemodelan matematika dalam
persamaan diferensial biasa. Sistem glukosa dan insulin serta jaringan interstisial
merupakan kesatuan sistem yang saling berhubungan sehingga persamaan
diferensial biasa yang dirumuskan berupa persamaan saling bergantungan
(terkopel). Kemudian minimal model oleh Bergman tersebut dimodifikasi dengan
penambahan fungsi asupan glukosa dan suntikan insulin yang diperoleh dari model
persamaan diferensial yang diusulkan oleh Nilam.
Pembuatan program menggunakan persamaan diferensial biasa orde 4 dan 5
Program simulasi dari usulan minimal model glukosa dan insulin dibuat
dengan menggunakan perangkat lunak Matlab. Bahasa pemrograman Matlab
diperlukan untuk memudahkan perhitungan secara numerik dan memudahkan
dalam pembuatan visual dalam bentuk grafik solusi persamaan laju perubahan
konsentrasi glukosa dan insulin dari model tersebut.
Analisis numerik Runge-Kutta orde 4 dan 5
Analisis numerik diperlukan karena model ini sulit untuk diselesaikan secara
analitik. Model matematika pada penelitian ini merupakan persamaan diferensial
biasa saling bergantungan. Penulis memilih metode numerik dengan tingkat akurasi
tinggi yakni Runge-Kutta orde 45 atau ode45 dan kompatibel dengan perangkat
lunak Matlab.
Melakukan simulasi program dengan berbagai variasi perlakuan
Program simulasi yang telah dibuat kemudian dilakukan berbagai variasi
perlakuan untuk terapi diabetes tipe 1 dengan enam kondisi sebagaimana dijelaskan
sebagai berikut: (1) kondisi pertama, dilakukan pemberian asupan glukosa F(t) dan
tanpa suntikan insulin U(t); (2) kondisi kedua, dilakukan pemberian suntikan insulin
U(t) dan tanpa asupan glukosa F(t); (3) kondisi ketiga, dilakukan pemberian asupan
glukosa F(t) dahulu kemudian diberikan suntikan insulin U(t); (4) kondisi keempat,
dilakukan pemberian suntikan insulin U(t) dahulu lalu diberikan asupan glukosa
9
F(t); (5) kondisi kelima, dilakukan pemberian asupan glukosa F(t) dahulu,
dilanjutkan dengan pemberian suntikan insulin U(t), dan diberi asupan glukosa
kembali F(t); dan (6) kondisi keenam, dilakukan pemberian suntikan insulin U(t)
dahulu, dilanjutkan dengan pemberian asupan glukosa F(t), dan diberi suntikan
insulin kembali U(t). Selanjutnya program dieksekusi dengan cara trial and error
hingga mendapatkan hasil penelitian yang sesuai dengan data eksperimen orang
normal/sehat.
Memvalidasi simulasi program
Program divalidasi melalui perbandingan dengan data eksperimen orang
normal/sehat yang digunakan dalam penelitian ini dan diperoleh dari jurnal ilmiah
yang dipublikasi. Validasi model dilakukan dengan cara menggunakan nilai
koefisien determinasi (r2) hasil simulasi model yang dibandingkan dengan data
eksperimen pada grafik, dan r2 yang diberikan sebagai berikut :
2
r =
St - Sr
St
Sr
=1- S
t
atau
2
r =1-
2
∑ (yi - yi )
2
∑ (yi - yi )
; dengan yi =
∑ (yi + yi )
N
............ (13)
dimana, r2 adalah koefisien determinasi, Sr adalah jumlah kuadrat residual
selisih antara data eksperimen dengan data percobaan, St adalah jumlah kuadrat
residual selisih antara data eksperimen dengan rata-rata dari data percobaan dan
eksperimen, yi adalah data eksperimen, yi adalah data hasil percobaan/simulasi
model, yi adalah rata-rata antara data percobaan dan eksperimen, dan N adalah
banyaknya data keseluruhan.
Koefisien determinasi memiliki rentang 0 hingga 1 yang menunjukkan
bahwa hasil simulasi model fit atau bersentuhan dengan data eksperimen pada
grafik dan apabila nilai r2 mendekati angka 1 maka simulasi program ialah valid.
Menentukan nilai fungsi asupan glukosa dan suntikan insulin
Selanjutnya, hasil simulasi program yang sudah valid dengan data
eksperimen akan diperoleh nilai parameter asupan glukosa dan suntikan insulin
yang optimal untuk menjalani terapi.
HASIL DAN PEMBAHASAN
Karakteristik Orang Sehat, Penderita Diabetes Tipe 1, dan Penderita Diabetes
Tipe 2
Pada penelitian ini, dilakukan berbagai variasi perlakuan pada subjek
diabetes tipe 1 melalui simulasi model. Namun sebelum itu, dikenalkan dahulu
karakteristik orang normal, diabetes tipe 1 (DMT1) dan diabetes tipe 2 (DMT2)
tanpa fungsi F(t) dan U(t) yang dapat dilihat pada Gambar 2. Solusi numerik
diperoleh dengan cara mensubtitusikan nilai-nilai parameter ke persamaan (1), (2),
dan (4) sehingga diperoleh grafik hubungan antara konsentrasi glukosa terhadap
waktu. Selanjutnya validasi model dilakukan antara hasil simulasi dengan data
eksperimen yang diperoleh dari jurnal.
10
Prosedur umum tes toleransi glukosa intravena (IVGTT) yaitu: pasien
melakukan puasa satu malam (8-12 jam), kemudian pasien diberikan sebuah bolus
glukosa melalui infus intravena, misalnya 0.33 g/kg berat badan atau 0.5 g/kg berat
badan dari 50% cairan.6 Karakteristik orang sehat diberikan pada data eksperimen
oleh Bergman8 berupa data glukosa dengan cara mengambil sampel darah dan
tertera pada Lampiran 2. Kadar glukosa yang awalnya berada pada tingkat basal,
kemudian naik karena adanya injeksi bolus glukosa ke dalam intravena. Setelah itu
glukosa perlahan-lahan turun ke tingkat basal karena adanya pemanfaatan glukosa
oleh tubuh menjadi energi. Proses ini dibantu oleh hormon insulin yang
disekresikan oleh pankreas. Hasil simulasi oleh Bergman berimpit dengan data
eksperimen dan menunjukkan kesesuaian. Hal ini mengindikasi bahwa simulasi
minimal model oleh Bergman adalah valid. Parameter yang digunakan mewakili
simulasi karakteristik orang sehat diantaranya6, G0 = 310 mg/dL, I0 = 360 μU/mL,
Gb = 92 mg/dL, Ib = 8 μU/mL, k = 0.3 menit-1, γ = 0.0033 μU.mL-1.menit-2, SG =
0.031 menit-1, p2 = 0.02093 menit-1, dan SI = 5.07 x 10-4 μU-1.mL.menit-1.
Karakteristik diabetes tipe 1 disimulasikan menggunakan minimal model dan
dapat ditunjukkan bahwa glukosa darah mencapai puncak karena injeksi bolus
glukosa ke dalam intravena, kemudian turun menuju glukosa basal tetapi
Gambar 2 Hasil simulasi minimal model glukosa antara waktu tanpa
perlakuan konsumsi glukosa dan suntikan insulin. Kurva
lingkaran merah menunjukkan data eksperimen orang
sehat; garis utuh hijau menunjukkan hasil simulasi oleh
Bergman8; titik hijau menunjukkan karakteristik DMT1;
titik merah menunjukkan karakteristik DMT2; dan garis
utuh hitam menunjukkan rentang glukosa basal (70-110
mg/dL).
konsentrasi glukosa kembali naik cukup tajam secara perlahan saat waktu t=70
hingga waktu t=200 menit. Parameter yang mewakili karakteristik DMT1
diantaranya4,8, G0 = 355 mg/dL, I0 = 15 μU/mL, Gb = 200 mg/dL, Ib = 0 μU/mL, k =
0.0926 menit-1, γ = 0.0055 μU.mL-1.menit-2, SG = 0.028735 menit-1, p2 = 0.028344
menit-1, dan SI = 1.775 x 10-3 μU-1.mL.menit-1. Karakteristik diabetes tipe 2
disimulasikan menggunakan minimal model dan diperoleh informasi bahwa glukosa
11
darah mencapai puncak setelah pemberian injeksi bolus glukosa ke dalam intravena,
kemudian turun menuju glukosa basal secara perlahan-perlahan hingga waktu
t=200 menit. Parameter yang mewakili karakteristik DMT2 diantaranya9, G0 = 310
mg/dL, I0 = 360 μU/mL, Gb = 140 mg/dL, Ib = 15 μU/mL, k = 0.270 menit-1, γ =
0.0055 μU.mL-1.menit-2, SG = 0.02 menit-1, p2 = 0.01 menit-1, dan SI = 0.62 x 10-4
μU-1.mL.menit-1.
Perbedaan konsentrasi glukosa terhadap waktu pada grafik antara DMT1 dan
DMT2 adalah terutama efektivitas glukosa SG dan sensitivitas insulin SI serta nilainilai parameter lainnya. Nilai SI dan SG pada DMT1 lebih besar daripada SI dan SG
pada DMT2. Hal ini disebabkan DMT1 sebagian besar diderita oleh anak-anak
dibawah usia 20 tahun sedangkan DMT2 diderita oleh orang dewasa sehingga
kemampuan kerja pada jaringan tubuh anak-anak lebih baik daripada orang dewasa.
Jadi, DMT1 memliki kemampuan insulin dalam menyerap konsentrasi glukosa
dalam tubuh lebih tinggi daripada kemampuan insulin yang dimiliki oleh DMT2
dan orang sehat. Kemudian DMT1 memiliki kemampuan penggunakan glukosa
tanpa bantuan insulin (SG) sedikit lebih tinggi daripada kemampuan SG yang
dimiliki oleh DMT2. Penyerapan glukosa untuk menghasikan energi tanpa bantuan
insulin terjadi pada otak, sel darah merah, dan jaringan otot.9 Data eksperimen
diabetes tipe 1 dan diabetes tipe 2 tidak disajikan pada penelitian ini.
Perlakuan Kondisi Pertama pada Subjek
Selanjutnya, subjek dilakukan perlakuan dengan operasi pemberian asupan
glukosa tanpa suntikan insulin dengan menggunakan nilai parameter DMT1 yang
sudah dijelaskan sebelumnya. Solusi numerik diperoleh dengan cara
mensubtitusikan nilai-nilai parameter ke persamaan (9), (10), (11) dan (12)
sehingga diperoleh grafik hubungan antara konsentrasi glukosa terhadap waktu.
Hasil simulasi diperoleh pada Gambar 3. Pemberian glukosa dilakukan dengan 3
jenis yaitu model food1, food2, dan food3. Pada model food1 diberikan keadaannya
sebagai berikut, pemberian asupan glukosa F(t) pada saat t0=5 menit dengan S
sebesar 50 mg. Pada model food2 diberikan keadaannya sebagai berikut, pemberian
asupan glukosa F(t) ke-1 pada saat t0=5 menit dan F(t) ke-2 pada saat t0=45 menit
dengan S masing-masing sebesar 25 dan 25 mg. Pada model food3 diberikan
keadaannya sebagai berikut, pemberian asupan glukosa F(t) ke-1 pada saat t0=5
menit, F(t) ke-2 pada saat t0=60 menit, dan F(t) ke-3 pada saat t0=120 menit
dengan S masing-masing sebesar 20, 15, dan 15 mg. Nilai konstanta rG dan α
masing-masing diberikan sebesar 0.67 dL-1.menit-1 dan 0.039 menit-1. Parameter G0,
I0, Gb, Ib, k, γ, SG, p2, dan SI telah disebutkan pada pembahasan sebelumnya, nilainilai tersebut digunakan pada semua perlakuan kondisi.
Hasil simulasi model food1 menunjukkan bahwa asupan glukosa F(t) akan
terserap oleh tubuh dan masuk pada aliran darah sehingga konsentrasi glukosa
dalam darah meningkat hingga membentuk puncak lalu menurun tajam sampai
menyentuh glukosa basalnya, kemudian naik kembali sampai waktu t=200 menit.
Subjek akan mengalami hiperglikemia pada waktu t=10 sampai t=30 menit dan
setelah waktu t=100 menit hingga waktu t=200 menit. Selanjutnya, hasil simulasi
model food2 diperlihatkan pada grafik bahwa asupan glukosa F(t) akan
meningkatkan konsetrasi glukosa tetapi tidak sebesar pada model food1 kemudian
turun hingga waktu t=40 menit dan naik kembali membentuk puncak kedua serta
12
menurun secara perlahan hingga waktu t=200 menit. Subjek mengalami kelebihan
glukosa dalam darah dengan dua buah puncak yang terbentuk. Terakhir, hasil
simulasi model food3 memberi informasi bahwa asupan glukosa F(t) terserap oleh
tubuh dan masuk dalam aliran darah sehingga konsentrasi glukosa darah meningkat
hingga membentuk puncak pertama tetapi tidak sebesar pada model food2.
Kemudian glukosa darah turun hingga waktu t=60 menit lalu konsentrasi glukosa
meningkat kembali akibat adanya asupan glukosa F(t) yang kedua hingga waktu
t=120 menit dan kembali naik akibat adanya asupan glukosa F(t) yang ketiga
Gambar 3 Hasil simulasi minimal model glukosa kondisi pertama.
Kurva garis utuh magenta: hasil simulasi model food1,
hitam: hasil simulasi model food2, biru: hasil simulasi
model food3, titik hijau: karakteristik DMT1, dan
lingkaran merah: data eksperimen orang sehat.
membentuk puncak kemudian turun secara tajam menyentuh glukosa basal hingga
waktu t=200 menit. Hal ini mengakibatkan subjek akan mengalami hiperglikemia
yang disebabkan asupan glukosa yang tinggi dan injeksi glukosa yang masuk ke
dalam tubuh tidak terkendali karena glukosa F(t) masuk ke dalam tubuh sebanyak 3
kali, serta peranan insulin dalam mengubah glukosa menjadi energi atau glikogen
tidak signifikan.
Ketiga jenis dari perlakuan kondisi pertama adalah total jumlah glukosa dari
ketiga jenis tersebut sama besarnya yakni 50 mg. Hal ini menunjukkan bahwa
pengaturan jumlah konsumsi glukosa dan waktu yang baik diperlukan untuk
menghindari keadaan hiperglikemia yang disimulasikan selama 200 menit. Hasil
simulasi model food1, food2, dan food3 ialah tidak valid karena tidak menyentuh
data eksperimen orang sehat. Hasil fit kurva model food1, food2, dan food3
mempunyai nilai r2 masing-masing sebesar -1.89, -0.44, dan -0.24. Nilai r2 yang
diperoleh adalah negatif yang menandakan error tinggi.
13
Perlakuan Kondisi Kedua pada Subjek
Pada kondisi ini, subjek diberi perlakuan dengan pemberian suntikan insulin
tanpa disertai asupan glukosa. Pemberian suntikan insulin dilakukan dengan 2 jenis
yaitu model U1 dan U2. Pada model U1 diberikan keadaannya sebagai berikut,
pemberian suntikan insulin U(t) ke-1 pada saat t>3 hingga t5 hingga t10 hingga t15 hingga t35 hingga t60 hingga t35
hingga t60 hingga t75 hingga t100 hingga t140 hingga t75 hingga t100 hingga t135 hingga t0 hingga t4 hingga t10 hingga t15 hingga
t20 hingga t40
hingga t50 hingga t0 hingga t2 hingga t4 hingga t35 hingga t40 hingga t50 hingga t60 hingga t80 hingga t120
hingga t0 hingga t35 sampai t