Model minimal kinetika glukosa dan insulin untuk mendeteksi diabetes tipe 2
MODEL MINIMAL KINETIKA GLUKOSA DAN INSULIN
UNTUK MENDETEKSI DIABETES TIPE 2
SEM SERAH
SEKOLAH PASCASARJANA
INSTITUT PERTANIAN BOGOR
BOGOR
2011
PERNYATAAN MENGENAI TESIS DAN SUMBER
INFORMASI
Dengan ini saya menyatakan bahwa tesis Model Minimal Kinetika Glukosa
dan Insulin untuk mendeteksi Diabetes Tipe 2 adalah karya saya dengan arahan
dari komisi pembimbing dan belum diajukan dalam bentuk apa pun kepada
perguruan tinggi mana pun. Sumber informasi yang berasal atau dikutip dari karya
yang diterbitkan maupun tidak diterbitkan dari penulis lain telah disebutkan dalam
teks dan dicantumkan dalam Daftar Pustaka di bagian akhir tesis ini.
Bogor, Juli 2011
Sem Serah
NRP G751090181
ABSTRACT
SEM SERAH. Minimal Model of Glucose and Insulin Kinetic to Detect Type 2
Diabetes. Under direction of AGUS KARTONO and AKHIRUDDIN.
Insulin sensitivity and pancreatic responsivity are two main factors
controlling glucose tolerance. This research has proposed minimal model
modified by rule introducing a mathematical model for describing the insulin
infusion rate. The modified model was used to study three sets of published data
including healthy human and type 2 diabetes with different types of insulin
infusion rates. From the model parameter, it is possible to extract four indices:
(1) SG, parameter discribes glucose effectiveness, which is the effect of glucose to
normalize the glucose concentration at basal insulin, (2) S I, the tissue insulin
sensitivity index, (3) ϕ1, first phase pancreatic responsitivity, and (4) ϕ2, second
phase pancreatic responsitivity. These four characteristic parameters have been
shown to represent an integrated metabolic potrait of a single individual.
Keywords: insulin sensitivity, pancreatic responsivity, matematical model, type 2
diabetes, glucose effectiveness
RINGKASAN
SEM SERAH. Model Minimal Kinetika Glukosa dan Insulin untuk Mendeteksi
Diabetes Tipe 2. Dibimbing oleh AGUS KARTONO dan AKHIRUDDIN.
Diabetes Mellitus (DM) atau yang dikenal sebagai penyakit gula atau
kencing manis adalah penyakit yang ditandai dengan kadar gula tinggi dalam
darah dan urin. DM adalah penyakit kronis yang berhubungan dengan gangguan
metabolisme karbohidrat yang disebabkan oleh gangguan sekresi insulin,
ketidakmampuan tubuh untuk memproduksi hormon insulin atau karena
penggunaan yang tidak efektif dari produksi insulin. Penyakit ini membutuhkan
perhatian dan perawatan medis dalam waktu lama, baik untuk perawatan sakit
maupun mencegah komplikasi dengan penyakit lain, seperti penyakit jantung
koroner, stroke, kebutaan, gangguan ginjal kronik, gagal ginjal, dan luka yang
sulit sembuh pada kaki sampai menjadi busuk. DM secara luas diklasifikasikan ke
dalam dua kategori, yaitu diabetes tipe 1 dan diabetes tipe 2. Populasi diabetes
tipe 2 di dunia hampir 90% dari seluruh populasi penderita DM, sedangkan
diabetes tipe 1 sekitar 5-10% saja.
Pada DM, model matematika sederhana dan komprehensif yang
berhubungan dengan aspek tinjauan yang berbeda dari penyakit ini telah
digunakan selama tiga dekade terakhir. Banyak model matematika telah
dikembangkan untuk lebih memahami mekanisme sistem pengaturan glukosainsulin. Model yang paling sesuai dengan mekanisme sistem pengaturan glukosainsulin adalah Model Minimal Bergman. Model ini berisi jumlah parameter yang
sedikit dan telah banyak digunakan dalam penelitian fisiologis untuk
memperkirakan efektivitas glukosa (SG) dan sensitivitas insulin (SI) dari data tes
toleransi glukosa intravena (IVGTT) selama periode tertentu.
Modifikasi Model Minimal Bergman telah diusulkan pada penelitian ini
dengan menggabungkan laju infus insulin eksogen dari model minimal yang
dikembangkan oleh Zheng dan Zhao dan model minimal yang dikembangkan oleh
Riel N Van khususnya pada persamaan model minimal insulin. Infus insulin
eksogen diperlukan ketika sekresi insulin endogen tidak cukup meskipun
dirangsang oleh injeksi glukosa. Variabel dan parameter yang digunakan pada
penelitian ini sesuai dengan variabel dan parameter model minimal yang
dikembangkan oleh Riel N Van. Penelitian ini hanya mengembangkan bagian laju
insulin dari model minimal interaksi antara glukosa dengan insulin yang telah
dikembangkan oleh peneliti sebelumnya. Hasil model ini divalidasi dengan data
hasil eksperimen untuk orang sehat, pasien pradiabetes dan pasien diabetes tipe 2.
Penelitian ini bertujuan untuk mengembangkan model minimal kinetika
glukosa dan insulin. Model ini untuk mendeteksi diabetes tipe 2. Model minimal
ini diharapkan dapat berguna untuk menafsirkan hasil IVGTT pasien normal,
pasien pradiabetes, dan pasien diabetes tipe 2. Dengan demikian, model ini
diharapkan dapat memberikan pemahaman tentang kinetika glukosa dan insulin
untuk menetapkan diagnosis, pencegahan, dan perawatan diabetes tipe 2.
Sebuah program simulasi model minimal gukosa dan insulin diusulkan
menggunakan software Matlab R2010a untuk memudahkan perhitungan secara
numerik dan juga memudahkan dalam pembuatan grafik solusi persamaan laju
perubahan konsentrasi glukosa dan insulin dari model yang dibuat. Model pada
penelitian ini merupakan persamaan diferensial biasa, maka metode numerik yang
paling akurat ialah Runge Kutta orde 45 atau ode45. Selanjutnya program
divalidasi dengan data eksperimen yang diperoleh dari jurnal publikasi.
Nilai parameter yang digunakan untuk model minimal glukosa orang sehat
adalah G0 = 300 mg/dl, SG = 0.0026 menit-1, k3 = 0.025 menit-1,
SI = 0.0005 menit-1 (µU/ml)-1, sedangkan nilai parameter yang digunakan untuk
model minimal insulin orang sehat adalah k = 0.290 menit-1,
γ = 0.0055 menit-2 [(µU/ml) (mg/dl)]-1 , Gb = 92 mg/dl dan I0 = 410 µU/ml.
Sensitivitas insulin, SI, pada data diperkirakan 5.039×10-4 menit-1 (µU/ml)-1 yang
berada dalam rentang normal, yaitu: 2.1 sampai 18.2×10-4 menit-1 (µU/ml)-1.
Efektivitas glukosa, SG, untuk data diperkirakan 0.0265 menit-1, yang juga dalam
rentang normal: 0.0026 sampai 0.039 menit-1. Responsivitas pankreas tahap
pertama (ϕ1), diperkirakan 3.462 menit-1 [(µU/ml) (mg/dl)] -1. Ini tidak lebih dari
kisaran normal untuk ϕ1 sebesar 2.0 sampai 4.0 menit-1 [(µU/ml) (mg/dl)] -1.
Responsivitas
pankreas
tahap
kedua
(ϕ2)
diperkirakan
sebesar
40,745 menit-2 [(µU/ml) (mg/dl)]-1. Hal ini sedikit lebih tinggi dari kisaran normal
untuk ϕ2 sebesar 20 sampai 35 menit-2 [(µU/ml) (mg/dl)]-1.
Hasil solusi numerik kasus pasien 1 diperoleh dengan cara mensubstitusikan
nilai parameter ke model persamaan yang diusulkan, sehingga diperoleh grafik
hubungan antara konsentrasi glukosa terhadap waktu t dan grafik hubungan antara
konsentrasi insulin terhadap waktu t. Fitting terbaik data eksperimen dengan plot
grafik hasil simulasi model kinetika glukosa dihasilkan dengan nilai parameter:
k = 0.27 menit-1, γ = 0.0055 menit-2 [(µU/ml) (mg/dl)]-1 , Gb = 198 mg/dl dan
I0 = 16 µU/ml. Solusi numerik glukosa dengan parameter model G0 = 230 mg/dl,
SG = 0.017 menit-1, k3 = 0.01 menit-1, SI = 0.00007 menit-1 (µU/ml)-1, sedangkan
fitting terbaik model kinetika insulin dihasilkan dengan nilai parameter:
k = 0.2 menit-1, γ = 0.0055 menit-2 [(µU/ml) (mg/dl)]-1, G0 = 230 mg/dl dan
I0 = 12 µU/ml. Nilai SI yang ditunjukkan oleh model menyatakan bahwa pasien
memiliki gangguan sensitivitas insulin. Ini berarti bahwa pasien mengalami
resistensi insulin. Efektivitas glukosa diprediksi dari model ini masih dalam
rentang orang normal. Hal ini menunjukkan bahwa laju penyerapan glukosa pada
jaringan tanpa bantuan insulin masih baik, dimana pada proses penyerapan
glukosa untuk menghasilkan energi tidak memerlukan bantuan insulin.
Konsentrasi insulin yang sesuai dirangsang oleh injeksi glukosa tidak begitu
berpengaruh pada Ø1 ketika puncak pertama sekresi insulin tidak terlihat, dengan
kata lain responsivitas insulin tahap pertama kurang mencukupi. Ø2 diperkirakan
sebesar 55 menit-2 [(µU/ml) (mg/dl)]-1. Hal ini lebih tinggi dari kisaran normal
untuk Ø2 dilaporkan sebesar 20 sampai 35 menit-2 [(µU/ml) (mg/dl)]-1. Insulin
eksogen diinjeksi dengan laju 8 (mU/kg menit).
Hasil solusi numerik kasus pasien 2 diperoleh dengan cara mensubstitusikan
nilai parameter ke model persamaan yang diusulkan, sehingga diperoleh grafik
hubungan antara konsentrasi glukosa terhadap waktu t dan grafik hubungan antara
konsentrasi insulin terhadap waktu t. Fitting terbaik data eksperimen dengan plot
grafik hasil simulasi model kinetika glukosa dihasilkan dengan nilai parameter:
Gb = 110 mg/dl, Ib = 20 µU/ml, I0 = 410 µU/ml, G0 = 360 mg/dl,
SG = 0.019 menit-1, k3 = 0.01 menit-1, SI = 0.00001 menit-1 (µU/ml)-1, sedangkan
fitting terbaik model kinetika insulin dihasilkan dengan nilai parameter:
k = 0.27 menit-1, γ = 0.0055 menit-2 [(µU/ml) (mg/dl)]-1, G0 = 360 mg/dl dan
I0 = 80 µU/ml. Nilai SI yang ditunjukkan oleh model menyatakan bahwa pasien
memiliki gangguan sensitivitas insulin, dengan kata lain pasien mengalami
resistensi insulin. Efektivitas glukosa diprediksi dari model masih dalam rentang
normal. Hal ini menunjukkan bahwa laju penyerapan glukosa pada jaringan tanpa
bantuan insulin masih baik, dimana pada proses penyerapan glukosa untuk
menghasilkan energi tidak memerlukan bantuan insulin. Konsentrasi insulin yang
sesuai dirangsang oleh injeksi glukosa tidak begitu berpengaruh Ø1 ketika puncak
pertama sekresi insulin tidak terlihat, dengan kata lain responsivitas insulin tahap
pertama tidak mencukupi. Ø2 diperkirakan sebesar 55 menit-2 [(µU/ml) (mg/dl)]-1.
Hal ini lebih tinggi dari kisaran normal untuk Ø2 dilaporkan sebesar
20 sampai 35 menit-2 [(µU/ml) (mg/dl)]-1. Insulin eksogen diinjeksi dengan laju
28 (mU/kg menit).
Model minimal yang diusulkan pada penelitian ini dapat digunakan untuk
menggambarkan hasil IVGTT standar maupun dengan pemberian insulin eksogen,
sehingga model ini dapat digunakan untuk mendeteksi orang sehat, pasien
pradiabetes dan pasien diabetes tipe 2 berdasarkan profil metabolik individu.
© Hak Cipta milik IPB, tahun 2011
Hak Cipta dilindungi Undang-Undang
Dilarang mengutip sebagian atau seluruh karya tulis ini tanpa mencantumkan
atau menyebutkan sumbernya. Pengutipan hanya untuk kepentingan pendidikan,
penelitian, penulisan karya ilmiah, penyusunan laporan, penulisan kritik, atau
tinjauan suatu masalah; dan pengutipan tersebut tidak merugikan kepentingan
yang wajar IPB
Dilarang mengumumkan dan memperbanyak sebagian atau seluruh Karya tulis
dalam bentuk apa pun tanpa izin IPB
MODEL MINIMAL KINETIKA GLUKOSA DAN INSULIN
UNTUK MENDETEKSI DIABETES TIPE 2
SEM SERAH
Tesis
Sebagai salah satu syarat untuk memperoleh gelar
Magister Sains pada
Program Studi Biofisika
SEKOLAH PASCASARJANA
INSTITUT PERTANIAN BOGOR
BOGOR
2011
Penguji Luar Komisi pada Ujian Tesis: Dr. Ir. Irmansyah, M.Si
HALAMAN PENGESAHAN
Judul
Nama
NRP
: Model Minimal Kinetika Glukosa dan Insulin untuk
Mendeteksi Diabetes Tipe 2
: Sem Serah
: G751090181
Disetujui
Komisi Pembimbing
Dr. Agus Kartono, M. Si
Ketua
Dr. Akhiruddin, M. Si
Anggota
Diketahui,
Ketua Program Studi Biofisika
Dekan Sekolah Pascasarjana
Dr. Agus Kartono, M. Si
Dr. Ir. Dahrul Syah, M.Sc.Agr
Tanggal Ujian: 11 Juli 2011
Tanggal Lulus:
KATA PENGANTAR
Puji dan syukur penulis panjatkan kepada Yesus Kristus Tuhan, atas kasih
karunia Allah yang dianugerahkan-Nya sehingga karya ilmiah ini dapat
diselesaikan. Tema yang dipilih dalam penelitian yang dilaksanakan sejak bulan
Oktober 2010 ini adalah model minimal kinetika glukosa dan insulin untuk
mendeteksi diabetes tipe 2.
Terima kasih penulis ucapkan kepada Bapak Dr. Agus Kartono, M.Si dan
Bapak Dr. Akhiruddin, M.Si selaku komisi pembimbing yang telah banyak
memberi motivasi dan saran. Terima kasih kepada Bapak Dr. Ir. Irmansyah, M.Si
sebagai penguji Luar Komisi pada Ujian Tesis. Penghargaan kepada Pemerintah
Daerah Kabupaten Bulungan melalui Dinas Pendidikan Kabupaten Bulungan
Provinsi Kalimantan Timur sebagai sponsor biaya pendidikan dan penelitian.
Ungkapan terimakasih juga disampaikan kepada ibu, kakak, adik serta seluruh
keluarga atas segala dukungan doa dan kasih sayangnya. Akhirnya penulis
ucapkan terima kasih kepada pihak-pihak terkait yang tidak bisa penulis sebutkan
satu persatu termasuk teman-teman sejawat yang telah membantu penulis selama
menempuh Tugas Belajar di Institut Pertanian Bogor.
Semoga karya ilmiah ini bermanfaat.
Bogor, Juli 2011
Sem Serah
RIWAYAT HIDUP
Penulis dilahirkan di Pejalin pada tanggal 11 Desember 1978 dari seorang
ayah bernama Serah Laing dan ibu Tebai Luat. Penulis merupakan anak kedua
dari lima bersaudara.
Tahun 1997 penulis lulus dari SMAN 1 Tanjung Selor dan pada tahun yang
sama lulus seleksi Ujian Masuk Perguruan Tinggi Negeri (UMPTN) di
Universitas Mulawarman. Penulis memilih Program Studi Pendidikan Fisika,
Jurusan Pendidikan Matematika dan Ilmu Pengetahuan Alam, Fakultas Keguruan
dan Ilmu Pendidikan, lulus pada pendidikan sarjana tahun 2003. Tahun 2009,
penulis mendapat kesempatan untuk melanjutkan ke program Magister Sains
Program Studi Biofisika Sekolah Pascasarjana Institut Pertanian Bogor. Beasiswa
pendidikan pascasarjana diperoleh dari Pemerintah Daerah Kabupaten Bulungan
Provinsi Kalimantan Timur melalui program kerjasama Dinas Pendidikan
Bulungan dengan Sekolah Pascasarjana Institut Pertanian Bogor tahun 2009.
Penulis bekerja sebagai PNS, guru di SMA Negeri 1 Tanjung Palas
Kabupaten Bulungan Propinsi Kalimantan Timur sejak tahun 2005.
DAFTAR ISI
Halaman
DAFTAR TABEL .......................................................................................... xxi
DAFTAR GAMBAR ..................................................................................... xxiii
DAFTAR LAMPIRAN .................................................................................. xxv
PENDAHULUAN ..........................................................................................
1
Latar Belakang .......................................................................................
1
Perumusan masalah ...............................................................................
4
Tujuan Penelitian ...................................................................................
4
Manfaat Penelitian .................................................................................
4
Ruang lingkup penelitian .......................................................................
5
TINJAUAN PUSTAKA .................................................................................
7
Kinetika glukosa dan insulin ................................................................
7
Model minimal Bergman ......................................................................
9
Model minimal Riel N Van .................................................................. 12
Model minimal Zheng dan Zhao .......................................................... 15
Model minmal yang diusulkan ............................................................. 18
METODE PENELITIAN ............................................................................... 21
Waktu dan Tempat Penelitian ............................................................... 21
Peralatan ............................................................................................... 21
Studi pustaka ......................................................................................... 21
Pembuatan program .............................................................................. 21
Analisis output ...................................................................................... 22
HASIL DAN PEMBAHASAN ...................................................................... 23
Validasi model dengan data eksperimen ............................................... 23
Solusi numerik untuk pasienkasus 1 ..................................................... 26
Solusi numerik untuk pasien kasus 2 .................................................... 30
SIMPULAN DAN SARAN ............................................................................ 37
DAFTAR PUTAKA ...................................................................................... 39
LAMPIRAN ................................................................................................... 41
DAFTAR TABEL
Halaman
1 Variabel dan parameter Model Bergman .................................................. 10
2 Variabel dan parameter Model Minimal modifikasi Riel N Van ............... 13
3 Variabel dan parameter Model Minimal Modifikasi Zheng dan Zhao ...... 16
4 Nilai parameter profil metabolik orang sehat ............................................ 26
5 Nilai parameter profil metabolik pasien kasus 1 ........................................ 30
6 Nilai parameter profil metabolik pasien kasus 2 ........................................ 36
DAFTAR GAMBAR
Halaman
1 Bagan sistem glukosa-insulin ....................................................................
8
2 Konsentrasi glukosa dan insulin yang disampel selama 180 menit setelah
IVGTT pada subjek normal ............................................................................. 12
3 Diagram model minimal kinetika glukosa ................................................ 14
4 Diagram model minimal kinetika insulin .................................................. 14
5 Hasil simulasi model minimal glukosa orang sehat. Kurva biru: hasil
simulasi, lingkaran hijau: data eksperimen. G0 = 300 mg/dl,
SG = 0.026 menit-1, k3 = 0.025 menit-1, SI = 0.0005 menit-1 (µU/ml) -1 ..... 23
6 Hasil simulasi model minimal insulin orang sehat. Kurva biru : hasil
simulasi, lingkaran hijau: data eksperimen. k = 0.290 menit-1,
= 0.0055 menit-2 [(µU/ml) (mg/dl)]-1, Gb = 92 mg/dl dan
I0 = 410 µU/ml ........................................................................................... 24
7 Hasil simulasi model minimal insulin orang sakit DM tipe 2 kasus 1.
Kurva Biru: hasil simulasi, lingkaran hijau: data eksperimen.
k = 0.2
menit-1,
= 0.0055 menit-2 [(µU/ml) (mg/dl)]-1,
G0 = 230 mg/dl dan I0 = 12 µU/ml ........................................................... 27
8 Hasil simulasi model minimal glukosa orang sakit DM tipe 2 kasus 1.
Parameter model k = 0.27 menit-1, = 0.0055 menit-2 [(µU/ml) (mg/dl)]-1,
Gb = 198 mg/dl dan I0 = 16 µU/dl. Solusi numerik glukosa dengan
parameter model G0 = 230 mg/dl, SG = 0.017 menit, k3 = 0.01 menit,
SI = 0.00007 menit-1 (µU/ ml)-1 ................................................................. 28
9 Hasil simulasi model minimal glukosa orang sakit DM tipe kasus 2.
Kurva biru: hasil simulasi, lingkaran hijau: data eksperimen. Parameter
model Gb = 110 mg/dl, Ib = 20 µU/ml, I0 = 410 µU/ml, G0 = 360 mg/dl,
SG = 0.019 menit-1, k3 = 0.01 menit-1, SI = 0.00001 menit-1 (µU/ml)-1 ....... 31
10 Hasil simulasi model minimal insulin orang sakit DM tipe 2 kasus 2.
Kurva biru: hasil simulasi, lingkaran hijau: data eksperimen. Parameter
model k = 0.27 menit-1,
= 0.0055 menit-2 [(µU/ml) (mg/dl)]-1,
G0 = 360 mg/dl dan I0 = 80 µU/ml ............................................................. 32
DAFTAR LAMPIRAN
Halaman
1 Diagram alir penelitian .............................................................................. 43
2 Sintak simulasi model minimal glukosa orang sehat ................................. 45
3 Sintak simulasi model minimal insulin orang sehat ................................... 47
4 Sintak simulasi model minimal insulin DM tipe 2 kasus 1 ......................... 49
5 Sintak simulasi model minimal glukosa DM tipe 2 kasus 1 ...................... 51
6 Sintak simulasi model minimal glukosa DM tipe 2 kasus 2 ...................... 53
7 Sintak simulasi model minimal insulin DM tipe 2 kasus 2 ........................ 55
8 Data eksperimen IVGTT orang sehat dari Pacini dan Bergman (1986) ... 57
9 Data eksperimen IVGTT Pasien DM dari Martin et al. (2002) ................. 59
10 Data eksperimen IVGTT pasien DM dari Mari (1998) ............................. 61
PENDAHULUAN
Latar Belakang
Diabetes Melitus (DM) merupakan penyakit yang telah merambah ke
seluruh lapisan dunia. Prevalensi penyakit ini meningkat setiap tahunnya.
Organisasi Kesehatan Dunia (WHO) memperkirakan 194 juta jiwa atau 5,1% dari
3,8 miliar penduduk dunia usia 20-79 tahun menderita DM pada tahun 2003 dan
diperkirakan meningkat menjadi 333 juta jiwa pada tahun 2025. Di Indonesia,
WHO memprediksi kenaikan penderita diabetes dari 8,4 juta pada tahun 2000
menjadi 21,3 juta penderita pada tahun 2030. Sementara itu, data International
Diabetes Federation (IDF) menyebutkan, bahwa Indonesia merupakan negara ke-4
terbesar untuk prevalensi penyakit DM (PERKENI 2006).
Prevalensi Nasional DM berdasarkan hasil pengukuran gula darah pada
penduduk umur > 15 tahun bertempat tinggal di perkotaan adalah 5,7%.
Sebanyak 13 provinsi mempunyai prevalensi DM diatas prevalensi nasional,
yaitu Nanggroe Aceh Darussalam, Riau, Lampung, Bangka Belitung, DKI
Jakarta, Jawa Tengah, Jawa Timur, Banten, Kalimantan Barat, Kalimantan Timur,
Sulawesi Utara, Gorontalo, dan Maluku Utara (RISKESDAS 2007)
Prevalensi nasional toleransi
glukosa terganggu berdasarkan hasil
pengukuran gula darah pada penduduk umur > 15 tahun, bertempat tinggal di
perkotaan adalah 10,2%. Sebanyak 13 provinsi mempunyai prevalensi Toleransi
Glukosa Terganggu diatas prevalensi nasional, yaitu Nanggroe Aceh Darussalam,
Sumatera Utara, DKI Jakarta, Jawa Tengah, Jawa Timur, Banten, Kalimantan
Barat, Kalimantan Selatan, Sulawesi Utara, Sulawesi Selatan, Sulawesi Barat,
Maluku, dan Papua Barat (RISKESDAS 2007).
DM atau yang dikenal sebagai penyakit gula atau penyakit kencing manis
adalah penyakit yang ditandai dengan kadar gula tinggi dalam darah dan urin
(Kwach et al. 2011). Di dalam darah, kadar gula fluktuatif dan mencapai kadar
tertinggi satu jam setelah makan, normalnya tidak melebihi 180 mg/dl. Kadar
180 mg/dl disebut nilai ambang ginjal dimana ginjal hanya mampu menahan gula
hanya sampai angka tersebut, lebih tinggi dari itu ginjal tidak dapat menahan gula
dan kelebihan gula akan keluar bersama urine sehingga terjadilah kencing manis
(Hartini 2009).
2
Seseorang tanpa gejala klasik seperti poliuri, polidipsi, polifagi, berat badan
turun dan menjadi kurus dapat diduga menderita DM jika hasil pemeriksaan kadar
gula darah sewaktu sama atau lebih dari 200 mg/dl tetapi belum pasti. Untuk
kepastiannya pemeriksaan dilakukan dengan tes toleransi glukosa (GTT).
Diagnosis DM dinyatakan pasti apabila kadar gula sesudah puasa 8-10 jam
≥ 1β6 mg/dl atau atau pada tes toleransi glukosa oral (TTGO) kadar gula darah
2 jam sesudah minum 75 gram glukosa khusus ≥ β00 mg/dl (Hartini 2009).
DM adalah penyakit kronis yang berhubungan dengan gangguan
metabolisme karbohidrat disebabkan oleh gangguan sekresi insulin, glukagon dan
epineprin (Choi dan Kang 2009) yang umumnya terjadi karena ketidakmampuan
tubuh untuk memproduksi hormon insulin atau karena penggunaan yang tidak
efektif dari produksi insulin. Penyakit ini membutuhkan perhatian dan perawatan
medis dalam waktu lama baik untuk perawatan sakit maupun mencegah
komplikasi seperti penyakit jantung koroner, stroke, kebutaan, gangguan ginjal
kronik, gagal ginjal, dan luka yang sulit sembuh pada kaki sampai menjadi busuk
(Hartini 2009).
Kadar glukosa darah normal pada manusia berada dalam kisaran yang
sempit yaitu 70-110 mg/dl. Faktor eksogen yang mempengaruhi tingkat kadar
glukosa darah termasuk asupan makanan, laju pencernaan, olahraga, status
reproduksi. Hormon endokrin insulin pankreas dan glukagon bertanggung jawab
untuk menjaga tingkat kadar glukosa. Insulin dan glukagon yang masing-masing
mengeluarkan sel
dan sel α, yang terdapat dalam pulau Langerhans yang
tersebar di pankreas. Ketika tingkat kadar glukosa darah tinggi, sel
melepaskan
insulin untuk menurunkan kadar kadar glukosa darah dengan mendorong
penyerapan kelebihan glukosa oleh hati dan sel-sel lain (misalnya, otot) dan
menghambat produksi glukosa hati. Ketika kadar glukosa darah rendah, sel α
melepaskan glukagon, yang menghasilkan peningkatan kadar glukosa darah
dengan bertindak pada sel hati dan menyebabkan mereka untuk melepaskan
glukosa ke dalam darah. Jika tingkat kadar glukosa seseorang selalu di luar
jangkauan 70-110 mg/dl, orang ini dianggap memiliki masalah glukosa darah
yang dikenal sebagai hiperglikemia atau hipoglikemia (Makroglou et al. 2006).
3
DM secara luas diklasifikasikan ke dalam dua kategori, diabetes tipe 1 dan
diabetes tipe 2. Kedua tipe ini timbul dari interaksi yang kompleks antara gen dan
lingkungan, namun patogenesis mereka berbeda. Populasi diabetes tipe 2 di dunia
hampir 90% sedangkan diabetes tipe 1 berisikan antara 5-10%. Hal ini masuk akal
bahwa frekuensi relatif tipe 1 dan diabetes tipe 2 akan berubah dengan
kecenderungan prevalensi diabetes tipe 2 semakin meningkat, obesitas, dan
prediabetes di negara berkembang (Cobelli et al. 2009).
Model matematika merupakan alat yang menarik bagi pemahaman tentang
penyakit. Model memberikan memberikan wawasan, meningkatkan intuisi,
mengklarifikasi asumsi-asumsi untuk teori formal, memungkinkan untuk studi
perencanaan, estimasi parameter, menentukan sensitivitas, menilai dugaan,
simulasi fenomena sederhana dan kompleks dan memberikan prediksi masa depan
(Boutayeb & Chetouani 2006). Dalam kasus diabetes, model sederhana dan
komprehensif berhubungan dengan aspek yang berbeda dari penyakit ini, telah
digunakan selama tiga dekade terakhir. Banyak model matematis telah
dikembangkan untuk lebih memahami mekanisme sistem pengaturan insulinglukosa. Model yang paling mencolok adalah yang model minimal yang berisi
jumlah parameter yang sedikit dan model ini banyak digunakan dalam pekerjaan
penelitian fisiologis untuk memperkirakan efektivitas glukosa (SG) dan sensitivitas
insulin (SI) dari data tes toleransi glukosa intravena (IVGTT) selama periode
tertentu (Makroglou et al. 2006).
Pada pasien dengan toleransi glukosa terganggu (pasien pradiabetes), respon
insulin terhadap glukosa mungkin ditekan sebagian atau seluruhnya. Tanpa respon
insulin, model minimal glukosa tidak dapat memberikan perkiraan parameter
metabolik, karena tidak ada input untuk model. Keadaan ini dapat diatasi dengan
menambah respon insulin melalui pemberian agen farmakologi (misalnya
tulbotamid) dengan tujuan respon insulin dapat cukup untuk mencapai perkiraan
yang akurat dari SI (Pacini & Bergman 1986)
DM jika tidak segera diatasi dapat menjadi penyakit yang paling banyak
komplikasinya oleh karena itu sangat penting untuk memprediksi dan
mengidentifikasi orang yang beresiko tinggi terhadap diabetes tipe 2 dengan
menggunakan model minimal kinetika glukosa dan insulin, oleh sebab itu
4
dipelajari kinetika glukosa dan insulin serta menganalisis penggunaan model
minimal yang diusulkan menggunakan model minimal yang sudah ada.
Penelitian ini akan memperkenalkan modifikasi model minimal untuk
membantu pemahaman kinetika glukosa dan insulin. Model yang diusulkan
mencoba menggabungkan laju infus insulin eksogen dari model minimal yang
dikembangkan (Zheng & Zhao 2005) pada model minimal yang dikembangkan
(Riel N Van 2004) khususnya pada model minimal insulin (persamaan ke-3).
Perumusan Masalah
1. Bagaimanakah mekanisme dari sistem pengaturan kadar gula darah ?
2. Bagaimanakah menjelaskan kinetika glukosa dan insulin ?
3. Apakah simulasi dari model yang digunakan dalam penelitian ini
memberikan hasil prediksi yang sesuai dengan hasil eksperimen?
Tujuan
Dalam penelitian ini dikaji kinetika glukosa dan insulin melalui penelusuran
jurnal kemudian dibuat simulasi model minimal kinetika glukosa dan insulin
untuk mendeteksi dibetes tipe 2 dengan menggunakan software Matlab.
Penelitian ini secara khusus bertujuan:
1. Menganalisis realitas fisiologis model yang diusulkan
2. Untuk mengestimasi profil metabolik satu individu dari model yang
diusulkan
3. Untuk mengetahui pengaruh laju infus insulin eksogen terhadap profil
metabolik satu individu dari model yang diusulkan
Manfaat Penelitian
Model minimal kinetika glukosa dan insulin yang diusulkan diharapkan
dapat berfungsi untuk menafsirkan hasil IVGTT pasien normal, pasien
pradiabetes, dan pasien diabetes tipe 2. Dengan demikian, model diharapkan
dapat memberikan pemahaman tentang kinetika glukosa dan insulin untuk
menetapkan diagnosis, pencegahan, dan perawatan DM tipe 2.
5
Ruang lingkup
Ruang lingkup dalam penelitian ini meliputi pemahaman sistem dinamika
nonliniear, persamaan diferensial biasa (ODE), teori tentang model matematika
kinetika glukosa dan insulin dan teori model minimal Bergman serta
perkembangannya.
TINJAUAN PUSTAKA
Kinetika Glukosa dan Insulin
Berbagai eksperimen in vivo dan in vitro menunjukkan bahwa laju sekresi
insulin dari pankreas, berosilasi dalam beberapa skala waktu yang berbeda.
Osilasi tercepat pertama memiliki jangka waktu puluhan detik dan mereka telah
terbukti berada dalam tahap dengan osilasi dalam kadar Ca2+ bebas dari sel ,
kemudian disusul oleh osilasi cepat kedua yang memiliki jangka waktu
5-15 menit dan osilasi lambat disebut biasanya sebagai osilasi ultradian, memiliki
periode dalam rentang 50-120 menit. Osilasi yang cepat disebabkan oleh insulin
keluar diatur secara periodik meledak dari sel
. Semburan ini merupakan
mekanisme yang dominan melepaskan insulin pada keadaan basal. Dalam
beberapa senyawa kasus meledak terjadi, istilah yang dimaksud semburan
episodik terkumpul bersama dan senyawa meledak bertanggung jawab untuk
osilasi insulin dengan jangka waktu sekitar 5 menit. Osilasi ultradian kadar insulin
tersebut diasosiasikan dengan osilasi yang sama dengan kadar glukosa plasma,
dan terlihat sangat baik setelah konsumsi makan, asupan glukosa oral, nutrisi
enteral continue atau infus glukosa intravena (Makroglou et al. 2006).
Sistem kontrol glukosa-insulin tidak hanya paling banyak dipelajari dalam
hal pemodelan, tetapi pemodelan ini memiliki pengaruh besar pada riset dan terapi
diabetes. Skema dari sistem ini seperti ditunjukkan pada Gambar 1. Glukosa
dihasilkan terutama oleh hati, didistribusikan, dan dimanfaatkan baik pada
jaringan tak tergantung insulin misalnya, sistem saraf pusat dan sel darah merah
dan pada jaringan tergantung insulin yaitu jaringan otot dan adiposa. Sistem
glukosa dan insulin berinteraksi dengan sinyal kontrol umpan balik, misalnya, jika
terjadi gangguan glukosa setelah makan, sel beta mensekresikan lebih banyak
insulin sebagai respon terhadap meningkat kadar glukosa plasma dan pada
gilirannya
insulin
signaling
mempromosikan
pemanfaatan
glukosa
dan
menghambat produksi glukosa sehingga membawa dengan cepat dan efektif
glukosa plasma ke kadar sebelum gangguan. Interaksi kontrol ini biasanya disebut
sebagai sensitivitas insulin dan responsivitas sel beta. Dalam diabetes tipe 2
penurunan ini awalnya hadir sebagai pradiabetes, dicirikan oleh kemunduran
progresif
baik
sensitivitas
insulin
dan
responsivitas
sel
beta.
8
Dalam diabetes tipe 1, sel beta rusak sehingga tidak mensekresikan insulin ada
dan insulin harus disediakan dari luar oleh pasien untuk mencegah hiperglikemia.
Namun, pengobatan insulin dapat berpotensi risiko hipoglikemia parah dan
dengan demikian orang dengan diabetes tipe 1 menghadapi masalah perilaku
disiplin seumur hidup untuk mempertahankan kontrol glikemik yang ketat dan
mengurangi
hiperglikemia,
tanpa
meningkatkan
resiko
hipoglikemia
(Cobelli et al. 2009).
Gambar 1 Bagan sistem glukosa-insulin (diadaptasi dari Cobelli et al. 2009).
Kadar glukosa darah dikendalikan oleh berbagai hormon dalam tubuh kita
seperti insulin, hormon pertumbuhan, glukagon, epinefrin yang lebih dikenal
sebagai adrenalin, glukokortikoid dan tiroksin (Rosado 2009). Glukosa yang
memegang peranan penting terhadap kinerja tubuh yang tergantung pada sistem
metabolisme. Glukosa menyediakan energi untuk jaringan dan organisme namun
tingkat yang disediakan bergantung pada berbagai hormon seperti insulin, hormon
pertumbuhan, glukagon, epinefrin yang lebih dikenal sebagai adrenalin,
glukokortikoid dan tiroksin.
Hormon insulin dibuat dalam sel-sel beta pankreas dan dikeluarkan saat
tubuh menyajikan kadar glukosa darah tinggi. Bila hanya 10-20% dari sel beta
bekerja dengan benar maka tanda-tanda diabetes cenderung ditunjukkan. Insulin
menyebabkan sebagian besar sel-sel tubuh mengambil glukosa dari darah
termasuk hati, otot, dan sel-sel jaringan lemak, menyimpannya sebagai glikogen
9
di hati dan otot, dan berhenti menggunakan lemak sebagai sumber energi. Bila
insulin tidak ada atau rendah, glukosa tidak diambil oleh sel-sel tubuh dan tubuh
mulai menggunakan lemak sebagai sumber energi yaitu transfer lipid dari jaringan
adiposa ke hati untuk mobilisasi sebagai sumber energi. Ketika kadar glukosa
tinggi dalam tubuh maka hormon insulin dipisahkan. Ketika kontrol kadar insulin
gagal, hasilnya diabetes mellitus. Dengan kata lain, kelebihan insulin dihasilkan
dalam hipoglikemia (Rosado 2009).
Model Minimal Bergman
Model minimal diusulkan oleh tim dari Bergman dan Cobelli pada awal
tahun
’80-an
(Boutayeb
&
Chetouani
2006).
Walaupun
atau
karena
kesederhanaannya model minimal terus digunakan saat ini baik sebagai alat klinis
dan pendekatan untuk memahami efek gabungan sekresi insulin dan sensitivitas
insulin pada toleransi glukosa dan risiko pada diabetes mellitus tipe 2. Asumsi asli
model ini telah memberikan pemahaman tentang kinetika insulin in vivo, seperti
kegagalan sel
dalam patogenesis diabetes (Bergman 2005).
Model minimal telah digunakan secara luas untuk analisis data glukosa dan
insulin dari IVGTT untuk mengestimasi SI pada studi klinis dan epidemiologi
(Morbiducci et al. 2007). Model minimal juga dikenal sebagai model Bergman,
digunakan untuk menafsirkan kadar glukosa dan insulin dari IVGTT yang terbagi
dalam dua bagian: (1) model minimal penghilangan glukosa, terdiri atas
persamaan diferensial pertama dan kedua, yang menyatakan pengaruh insulin
untuk mempercepat penyerapan glukosa dan (2) model minimal kinetika insulin,
persamaan diferensial ketiga, yang menyatakan pengaruh glukosa untuk
meningkatkan sekresi insulin (Bergman 2005). Model matematika dari model
minimal diuraikan di bawah ini (Pacini & Bergman 1986):
��
��
��
��
��
��
= − �1 + � �
∙ � � + �1 ∙ �� ,
= −�2 ∙ � � + �3 ∙ � � − �� ,
= −� ∙ � � + � ∙ � � − ℎ ∙ �,
G 0 = G0 ................. (1)
X 0 = I0 ................... (2)
I 0 = I0 .................. (3)
10
Tabel 1 menunjukkan variabel, parameter, satuan, dan keterangan dari persamaan
di atas:
Simbol
G(t)
I(t)
X(t)
Gb
Ib
G0
I0
h
n
p1
p2
p3
Tabel 1 Variabel dan Parameter Model Bergman
Satuan
keterangan
mg/dl
kadar glukosa pada saat t setelah injeksi glukosa
µU/ml
kadar insulin pada saat t setelah injeksi glukosa
-1
menit
aksi insulin mengembalikan glukosa ke tingkat basal
pada saat t setelah injeksi glukosa
mg/dl
kadar glukosa basal sebelum injeksi glukosa
µU/ml
kadar insulin basal sebelum injeksi glukosa
mg/dl
kadar glukosa teoritis dalam plasma pada saat t sama
dengan nol yaitu segera setelah injeksi glukosa
µU/ml
kadar insulin teoritis dalam plasma pada saat t sama
dengan nol, di atas Ib, yaitu segera setelah injeksi
glukosa
-2
menit
laju pankreas melepaskan insulin setelah injeksi glukosa,
(µU/ml). per menit dan per mg/dl dari kadar di atas “target”
(mg/dl)-1 glikemia
mg/dl
“target glikemia” pankreatik, yang menggambarkan nilai
kritis plasma glukosa dimana glukosa mulai memberi
pengaruh pada besaran tahap kedua sekresi insulin.
-1
menit
Time constant penghilangan insulin atau konstanta laju
fraksi penghilangan insulin endogen
-1
menit
SG = efektivitas glukosa, yaitu penyerapan glukosa tanpa
bantuan insulin pada jaringan
menit -1 konstanta laju penurunan kemampuan penyerapan
glukosa, atau dengan kata lain laju fraksi insulin yang
muncul dalam plasma interstitial
-2
menit
peningkatan
kemampuan
penyerapan
glukosa(µU/ml)-1 tergantung insulin dalam jaringan, per Unit kadar insulin
di atas insulin basal, dengan kata lain fraksi pembersihan
insulin dari kompartemen interstitial
Bergman (2005) menemukan bahwa realitas fisiologis tertentu yang sangat
mendasar harus diwakili dalam model: (1) glukosa, setelah ditinggikan oleh
injeksi, kembali ke tingkat basal kerena dua dampak yaitu pengaruh glukosa
sendiri untuk menormalkan kadar sendiri serta efek katalis insulin memungkinkan
glukosa untuk menormalkan diri, dan (2) pengaruh insulin pada hilangnya glukosa
total harus lamban yaitu insulin yang bertindak lambat kerena insulin pertama
harus berpindah dari plasma ke kompartemen larutan interstitial mengerahkan
tindakan pada pelepasan glukosa.
11
Profil metabolik sebagai parameter deskriptif dapat muncul dari pemodelan
IVGTT, yang mungkin memiliki kegunaan untuk menetapkan resiko diabetes.
Faktor resiko penting untuk diabetes tipe 2 adalah resistensi insulin atau
kebalikannya sensitivitas insulin yang didefinisikan dalam istilah kuantitatif
sebagai pengaruh insulin untuk mengkatalisis hilangnya glukosa dari plasma
sehingga dengan mudah resistensi insulin dapat dihitung dari parameter model
minimal (Bergman 2005).
Model glukosa dan insulin minimal memungkinkan kita untuk menandai
data IVGTT dalam empat indeks metabolik (Pacini & Bergman 1986):
1. SI adalah sensitivitas insulin: kemampuan insulin untuk mempercepat
hilangnya glukosa dari plasma
2. SG adalah efektivitas glukosa: kemampuan glukosa untuk menurunkan kadar
sendiri dalam plasma tanpa bantuan insulin
3. Ø1 adalah responsivitas tahap pertama pankreas: ukuran dari tinggi puncak pertama
insulin akibat injeksi glukosa, dan
4. Ø2 adalah responsivitas tahap kedua pankreas: ukuran dari tinggi puncak kedua
insulin yang mengikuti puncak pertama dan periode refraktori.
Jadi, profil metabolik satu individu kemudian ditentukan oleh parameter berikut:
P3
P2
1. Sensitivitas Insulin:
SI =
2. Efektivitas Glukosa:
SG = P1
3. Responsivitas tahap pertama pankreas:
∅1 =
4. Responsivitas tahap kedua pankreas:
Imax − Ib
n G0 − Gb
∅2 = γ × 104
Model minimal glukosa dan insulin biasanya digunakan untuk menganalisis
hasil tes toleransi glukosa pada manusia dan hewan laboratorium, sampel darah
diambil dari subyek puasa pada interval waktu yang teratur, setelah injeksi
intravena glukosa tunggal. Sampel darah kemudian dianalisis untuk mengetahui
kadar glukosa dan insulin (Andersen & Hojbjerre 2003). Respon khas dari subjek
normal ditunjukkan pada Gambar 2.
12
Gambar 2 Kadar glukosa dan insulin yang disampel selama 180 menit setelah
IVGTT pada subjek normal (Andersen & Hojbjerre 2003).
Dosis glukosa intravena segera meningkatkan kadar glukosa dalam plasma
memaksa sel
pankreas untuk mensekresikan insulin. Insulin dalam plasma
dengan ini meningkat, dan pengambilan glukosa dalam otot, hati dan jaringan
meningkat oleh aksi insulin interstitial. Hal ini akan menurunkan kadar glukosa
dalam plasma, menyiratkan sel
untuk mensekresikan insulin lebih sedikit, dari
efek umpan balik yang muncul (Andersen & Hojbjerre 2003).
Model minimal Bergman menggunakan kadar insulin yang diukur sebagai
input data untuk mendapatkan parameter pada persamaan pertama dan kedua,
kemudian menggunakan kadar glukosa diukur sebagai input data untuk
mendapatkan parameter pada persamaan ketiga (Boutayeb & Chetouani 2006).
Model minimal Bergman dalam perkembangannya banyak mengalami
modifikasi baik dalan teknik estimasi parameter maupun validasi model
(Boutayeb & Chetouani 2006), sebagai contoh Riel N Van (2004) dan Zheng &
Zhou (2005) menggunakan model minimal dengan mengupayakan beberapa
perbaikan.
Model Minimal Riel N Van
Riel N Van (2004) membagi model minimal dalam dua bagian yang sama
seperti model minimal klasik (model Bergman) yaitu model minimal
untuk
kinetika glukosa, ditunjukkan pada persamaan (4) dan (5) dan model minimal
untuk
kinetika
insulin,
ditunjukkan
pada
persamaan
(6).
13
�� �
= �1 �� − � �
��
�� �
= −k 3 S1 I t − Ib − X t ,
��
�� �
��
−� � � � ,
=
� � � −�
−�� �
� − �0 − �� �
Tabel 2 menunjukkan
................................................. (4)
................................................ (5)
�� � � > �
,
�� � � < �
I (t0) = I0 .... (6)
variabel, parameter, satuan, dan keterangan dari
persamaan di atas:
Tabel 2 Variabel dan Parameter Model Minimal modifikasi Riel N Van
Simbol
G(t)
I(t)
X(t)
Satuan
mg/dl
µU/ml
menit -1
Gb
Ib
G0
mg/dl
µU/ml
mg/dl
I0
µU/ml
GT
menit -2
(µU/ml)
(mg/dl)-1
mg/dl
k
k1
menit -1
menit -1
k2
menit-2
(µU/ml)-1
k3
menit -1
t
t0
menit
menit
keterangan
kadar glukosa dalam plasma
kadar insulin dalam plasma
aktivitas insulin interstitial (tidak menggambarkan
fisiologis, kuantitas diukur, tetapi tetap merupakan
variabel yang menirukan aktivitas insulin efektif
kadar glukosa basal
kadar insulin basal
kadar glukosa teoritis dalam plasma pada saat t sama
dengan nol yaitu segera setelah injeksi glukosa
kadar insulin teoritis dalam plasma pada saat t sama
dengan nol, di atas Ib, yaitu segera setelah injeksi glukosa
ukuran dari respon pankreas tahap kedua pada glukosa,
kadar glukosa di atas ambang batas, kurang lebih
setingkat glukosa basal plasma
Konstanta laju fraksi penghilangan insulin endogen
SG = efektivitas glukosa, yaitu penyerapan glukosa tanpa
bantuan insulin pada jaringan
peningkatan kemampuan penyerapan glukosa-tergantung
insulin dalam jaringan, per Unit kadar insulin di atas
insulin basal, dengan kata lain pembersihan fraksi insulin
dari kompartemen interstitial
konstanta laju penurunan kemampuan penyerapan
glukosa, atau dengan kata lain laju fraksi insulin yang
muncul dalam plasma interstitial
waktu
waktu injeksi glukosa
Perhatikan bahwa dalam model ini, penambahan sejumlah insulin akan
menyebabkan jumlah insulin interstitial berubah, yang menyebabkan tingkat
pemanfaatan glukosa berubah. Sensitivitas insulin didefenisikan sebagai SI = k2/k3
dan efektivitas glukosa sebagai SG = k1.
14
Model minimal glukosa dan insulin memberikan kuantitatif dan diskripsi
kadar glukosa dan insulin dalam sampel darah setelah injeksi glukosa. Model
glukosa minimal melibatkan fisiologis dua kompartemen: kompartemen plasma
dan kompartemen jaringan interstitial, model insulin minimal hanya melibatkan
kompartemen plasma tunggal. Diagram yang ditunjukkan pada Gambar 3
merangkum model minimal untuk kinetika glukosa dan diagram yang ditunjukkan
pada Gambar 4 merangkum model minimal kinetika insulin.
Gambar 3 Diagram model minimal kinetika glukosa Riel N Van (2004)
Gambar 4 Diagram model minimal kinetika insulin Riel N Van (2004)
Glukosa meninggalkan atau memasuki kompartemen plasma pada tingkat
sebanding dengan perbedaan antara kadar glukosa plasma, G(t), dan tingkat
plasma basal, Gb, jika kadar glukosa plasma turun di bawah tingkat basal, glukosa
memasuki kompartemen plasma, dan jika tingkat glukosa naik di atas tingkat
basal, glukosa meninggalkan kompartemen plasma. Glukosa juga menghilang dari
kompartemen plasma melalui jalur kedua pada tingkat sebanding dengan 'aksi'
insulin dalam jaringan interstisial X(t).
Insulin meninggalkan atau memasuki kompartemen jaringan interstitial pada
tingkat sebanding dengan perbedaan antara tingkat insulin plasma, I(t), dan
tingkat plasma basal, Ib, jika tingkat insulin plasma turun di bawah tingkat basal,
insulin meninggalkan jaringan interstitial kompartemen, dan jika tingkat insulin
15
plasma meningkat di atas tingkat basal, insulin memasuki kompartemen jaringan
interstisial. Insulin juga menghilang dari kompartemen jaringan interstitial melalui
jalur kedua pada tingkat sebanding dengan jumlah insulin dalam kompartemen
jaringan interstisial. I(t) adalah input model.
Insulin memasuki kompartemen plasma insulin pada tingkat proporsional
terhadap produk waktu dan kadar glukosa di atas ambang batas GT. Di sini, waktu
adalah interval t-t0, dalam hitungan menit, dari injeksi glukosa. Jika kadar glukosa
plasma turun di bawah nilai ambang batas, tingkat plasma insulin yang memasuki
kompartemen adalah nol. Insulin akan dihapus dari kompartemen plasma pada
tingkat sebanding dengan jumlah insulin dalam kompartemen plasma.
Riel N Van (2004) menunjukkan sebuah implementasi MATLAB untuk
mensimulasikan tingkat insulin dan glukosa plasma selama IVGTT dan
menentukan nilai-nilai dari indeks metabolisme (Pacini & Bergman 1986) dari
suatu kumpulan data melalui estimasi parameter pada kasus orang sehat.
Model Minimal Zheng dan Zhao
Model minimal telah dimodifikasi berdasarkan asumsi bahwa laju peluruhan
insulin akibat dirangsang oleh glukosa tidak selalu proses orde pertama, dan
pengenalan laju infus insulin. Modifikasi model menggunakan sistem glukosainsulin sebagai sistem yang terintegrasi dinamis dan, dikombinasikan dengan
proses single-step fitting, menghasilkan suatu pendekatan optimal pada
pengukuran data glukosa dan insulin. Model tetap memakai informasi insulin
pada respon pankreas untuk sirkulasi glukosa. Pengenalan fungsi untuk laju infus
insulin model yang diajukan mencerminkan situasi nyata IVGTT sebenarnya.
Suatu fungsi matematis yang mewakili proses infus insulin diperkenalkan ke
dalam model minimal Bergman (Zheng & Zhao 2005).
Model minimal modifikasi yang dikembangkan (Zheng & Zhao 2005)
adalah sebagai berikut:
�� �
��
�� �
��
�� �
��
= −[�1 + � � ]� � + �1 �� ,
= −p2 X t + p3 I t − Ib
n
G 0 = G0 ................. (7)
,
= �4 � � − �5 +� − �6 � � − ��
X 0 = 0 .................. (8)
�
+
�
�
,
I 0 = p7 + Ib ........... (9)
16
Tabel 3 menunjukkan variabel, parameter, satuan, dan keterangan dari persamaan
di atas:
Tabel 3 Variabel dan Parameter Model Minimal modifikasi Zheng dan Zhao
Simbol
G(t)
I(t)
X(t)
Gb
Ib
p0
p7
p4
p5
n
p1
p2
p3
p6
U(t)
VL
Satuan
mmol/L
µU/ml
menit-1
keterangan
kadar glukosa dalam plasma pada saat t
kadar insulin dalam plasma pada saat t
‘remote insulin’ sebanding dengan kadar insulin dalam
kompartemen jauh
kadar glukosa basal
kadar insulin basal
kadar awal plasma glukosa segera setelah injeksi glukosa
kadar awal plasma insulin segera setelah injeksi glukosa
laju pankreas melepaskan insulin setelah injeksi
mmol/L
µU/ml
mmol/L
µU/ml
(µU/mL)
((L/mmol)-1
menit -1)-1
mmol/L nilai ambang pankreas
menit-1
keadaan untuk orde proses ke-n pada laju peluruhan
plasma insulin dan laju peningkatan remote insulin
menit-1
SG = efektivitas glukosa, yaitu konstanta laju peluruhan
glukosa
menit-1
laju hilangnya remote insulin
menit-2
laju peningkatan remote insulin oleh plasma insulin
n
(mL/µU)
(µU/mL)1-n konstanta laju peluruhan untuk plasma insulin dan
(menit-1) memainkan peran yang serupa untuk insulin sebagai p1
lakukan untuk glukosa
mU/(kg laju infus insulin eksogen
menit)
L/kg berat volume distribusi glukosa
badan
Hampir semua publikasi menggunakan model minimal untuk deskripsi
IVGTT diterapkan secara terpisah. Sebagaimana dinyatakan (Pacini & Bergman
1986), fitting model parameter harus dilakukan dalam dua tahap, pengukuran
kadar insulin digunakan sebagai data masukan untuk memperoleh parameter
dalam dua persamaan untuk profil glukosa dan remote insulin, dan kemudian
dicatat kadar glukosa digunakan sebagai data masukan untuk memperoleh
parameter dalam persamaan untuk profil insulin.
17
Menurut Zheng dan Zhao (2005), sistem glukosa-insulin sebagai suatu
sistem dinamis yang terintegrasi dalam fisiologis, bagaimanapun, harus
digambarkan secara matematis sebagai satu keseluruhan. Ketika sebuah sistem
yang dinamis terintegrasi dibagi menjadi dua interaksi sub-sistem, kemudian,
parameter sistem dioptimasi dengan fitting data diukur secara terpisah, parameter
yang dihasilkan tidak dapat dianggap sebagai yang optimal bagi keseluruhan
sistem. Dalam sistem fisiologis insulin-glukosa baik glukosa dan insulin memiliki
efek umpan balik satu sama lain melalui respon pankreas dan stimulasi. Proses
single-step fitting parameter menghasilkan pendekatan yang optimal nyata untuk
sistem dinamik terintegrasi glukosa-insulin tanpa kehilangan informasi interaksi
implisit yang terkandung dalam profil kadar diukur.
Pada DM tipe 2 biasanya didahului keadaan pradiabetes yaitu pasien dengan
toleransi glukosa terganggu, dimana respon insulin terhadap glukosa mungkin
ditekan sebagian atau seluruhnya. Tanpa respon insulin, model minimal tidak
dapat memberikan perkiraan metabolik yang tepat karena tidak ada input untuk
model penghilangan glukosa. Keadaan ini dapat diatasi dengan pemberian agen
farmakologik misalnya tulbotamid, dengan tujuan untuk mendapatkan respon
dinamika insulin yang cukup untuk mencapai perkiraan yang akurat dari SI (Pacini
& Bergman 1986). Model minimal yang dikembangkan Riel N Van (2004) dapat
digunakan untuk memperoleh profil indeks metabolik orang sehat, model minimal
yang dikembangkan Zheng dan Zhao (2005) memberikan hasil yang bagus untuk
orang sehat dan orang sakit melalui single-step fitting. Model minimal yang
dikembangkan Riel N Van maupun model Zheng dan Zhao, memiliki kesamaan
dengan Model minimal klasik (model Bergman) yaitu pada persamaan model
minimal kinetika glukosa (persamaan 1 dan 2), yang berbeda hanya pada
persamaan model kinetika insulin. Oleh karena itu kami mengusulkan model
minimal yang dapat digunakan untuk mendeteksi profil indeks metabolik orang
sehat, orang dengan toleransi glukosa terganggu (pasien pradiabetes), dan pasien
DM tipe 2 dengan memodifikasi persamaan model minimal kinetika insulin Riel
N Van (2004).
18
Model Minimal yang diusulkan
Kami mengusulkan perluasan model minimal berdasarkan aspek laju infus
insulin eksogen dari model minimal yang dikembangkan Zheng dan Zhao (2005).
Infus insulin eksogen diperlukan ketika sekresi insulin endogen tidak cukup
meskipun dirangsang oleh injeksi glukosa. Kami ingin menunjukkan bahwa kami
tidak mengembangkan model baru atau estimasi nilai baru untuk parameter model
minimal yang dikembangkan Riel N Van (2004) tetapi kami menambahkan
bag
UNTUK MENDETEKSI DIABETES TIPE 2
SEM SERAH
SEKOLAH PASCASARJANA
INSTITUT PERTANIAN BOGOR
BOGOR
2011
PERNYATAAN MENGENAI TESIS DAN SUMBER
INFORMASI
Dengan ini saya menyatakan bahwa tesis Model Minimal Kinetika Glukosa
dan Insulin untuk mendeteksi Diabetes Tipe 2 adalah karya saya dengan arahan
dari komisi pembimbing dan belum diajukan dalam bentuk apa pun kepada
perguruan tinggi mana pun. Sumber informasi yang berasal atau dikutip dari karya
yang diterbitkan maupun tidak diterbitkan dari penulis lain telah disebutkan dalam
teks dan dicantumkan dalam Daftar Pustaka di bagian akhir tesis ini.
Bogor, Juli 2011
Sem Serah
NRP G751090181
ABSTRACT
SEM SERAH. Minimal Model of Glucose and Insulin Kinetic to Detect Type 2
Diabetes. Under direction of AGUS KARTONO and AKHIRUDDIN.
Insulin sensitivity and pancreatic responsivity are two main factors
controlling glucose tolerance. This research has proposed minimal model
modified by rule introducing a mathematical model for describing the insulin
infusion rate. The modified model was used to study three sets of published data
including healthy human and type 2 diabetes with different types of insulin
infusion rates. From the model parameter, it is possible to extract four indices:
(1) SG, parameter discribes glucose effectiveness, which is the effect of glucose to
normalize the glucose concentration at basal insulin, (2) S I, the tissue insulin
sensitivity index, (3) ϕ1, first phase pancreatic responsitivity, and (4) ϕ2, second
phase pancreatic responsitivity. These four characteristic parameters have been
shown to represent an integrated metabolic potrait of a single individual.
Keywords: insulin sensitivity, pancreatic responsivity, matematical model, type 2
diabetes, glucose effectiveness
RINGKASAN
SEM SERAH. Model Minimal Kinetika Glukosa dan Insulin untuk Mendeteksi
Diabetes Tipe 2. Dibimbing oleh AGUS KARTONO dan AKHIRUDDIN.
Diabetes Mellitus (DM) atau yang dikenal sebagai penyakit gula atau
kencing manis adalah penyakit yang ditandai dengan kadar gula tinggi dalam
darah dan urin. DM adalah penyakit kronis yang berhubungan dengan gangguan
metabolisme karbohidrat yang disebabkan oleh gangguan sekresi insulin,
ketidakmampuan tubuh untuk memproduksi hormon insulin atau karena
penggunaan yang tidak efektif dari produksi insulin. Penyakit ini membutuhkan
perhatian dan perawatan medis dalam waktu lama, baik untuk perawatan sakit
maupun mencegah komplikasi dengan penyakit lain, seperti penyakit jantung
koroner, stroke, kebutaan, gangguan ginjal kronik, gagal ginjal, dan luka yang
sulit sembuh pada kaki sampai menjadi busuk. DM secara luas diklasifikasikan ke
dalam dua kategori, yaitu diabetes tipe 1 dan diabetes tipe 2. Populasi diabetes
tipe 2 di dunia hampir 90% dari seluruh populasi penderita DM, sedangkan
diabetes tipe 1 sekitar 5-10% saja.
Pada DM, model matematika sederhana dan komprehensif yang
berhubungan dengan aspek tinjauan yang berbeda dari penyakit ini telah
digunakan selama tiga dekade terakhir. Banyak model matematika telah
dikembangkan untuk lebih memahami mekanisme sistem pengaturan glukosainsulin. Model yang paling sesuai dengan mekanisme sistem pengaturan glukosainsulin adalah Model Minimal Bergman. Model ini berisi jumlah parameter yang
sedikit dan telah banyak digunakan dalam penelitian fisiologis untuk
memperkirakan efektivitas glukosa (SG) dan sensitivitas insulin (SI) dari data tes
toleransi glukosa intravena (IVGTT) selama periode tertentu.
Modifikasi Model Minimal Bergman telah diusulkan pada penelitian ini
dengan menggabungkan laju infus insulin eksogen dari model minimal yang
dikembangkan oleh Zheng dan Zhao dan model minimal yang dikembangkan oleh
Riel N Van khususnya pada persamaan model minimal insulin. Infus insulin
eksogen diperlukan ketika sekresi insulin endogen tidak cukup meskipun
dirangsang oleh injeksi glukosa. Variabel dan parameter yang digunakan pada
penelitian ini sesuai dengan variabel dan parameter model minimal yang
dikembangkan oleh Riel N Van. Penelitian ini hanya mengembangkan bagian laju
insulin dari model minimal interaksi antara glukosa dengan insulin yang telah
dikembangkan oleh peneliti sebelumnya. Hasil model ini divalidasi dengan data
hasil eksperimen untuk orang sehat, pasien pradiabetes dan pasien diabetes tipe 2.
Penelitian ini bertujuan untuk mengembangkan model minimal kinetika
glukosa dan insulin. Model ini untuk mendeteksi diabetes tipe 2. Model minimal
ini diharapkan dapat berguna untuk menafsirkan hasil IVGTT pasien normal,
pasien pradiabetes, dan pasien diabetes tipe 2. Dengan demikian, model ini
diharapkan dapat memberikan pemahaman tentang kinetika glukosa dan insulin
untuk menetapkan diagnosis, pencegahan, dan perawatan diabetes tipe 2.
Sebuah program simulasi model minimal gukosa dan insulin diusulkan
menggunakan software Matlab R2010a untuk memudahkan perhitungan secara
numerik dan juga memudahkan dalam pembuatan grafik solusi persamaan laju
perubahan konsentrasi glukosa dan insulin dari model yang dibuat. Model pada
penelitian ini merupakan persamaan diferensial biasa, maka metode numerik yang
paling akurat ialah Runge Kutta orde 45 atau ode45. Selanjutnya program
divalidasi dengan data eksperimen yang diperoleh dari jurnal publikasi.
Nilai parameter yang digunakan untuk model minimal glukosa orang sehat
adalah G0 = 300 mg/dl, SG = 0.0026 menit-1, k3 = 0.025 menit-1,
SI = 0.0005 menit-1 (µU/ml)-1, sedangkan nilai parameter yang digunakan untuk
model minimal insulin orang sehat adalah k = 0.290 menit-1,
γ = 0.0055 menit-2 [(µU/ml) (mg/dl)]-1 , Gb = 92 mg/dl dan I0 = 410 µU/ml.
Sensitivitas insulin, SI, pada data diperkirakan 5.039×10-4 menit-1 (µU/ml)-1 yang
berada dalam rentang normal, yaitu: 2.1 sampai 18.2×10-4 menit-1 (µU/ml)-1.
Efektivitas glukosa, SG, untuk data diperkirakan 0.0265 menit-1, yang juga dalam
rentang normal: 0.0026 sampai 0.039 menit-1. Responsivitas pankreas tahap
pertama (ϕ1), diperkirakan 3.462 menit-1 [(µU/ml) (mg/dl)] -1. Ini tidak lebih dari
kisaran normal untuk ϕ1 sebesar 2.0 sampai 4.0 menit-1 [(µU/ml) (mg/dl)] -1.
Responsivitas
pankreas
tahap
kedua
(ϕ2)
diperkirakan
sebesar
40,745 menit-2 [(µU/ml) (mg/dl)]-1. Hal ini sedikit lebih tinggi dari kisaran normal
untuk ϕ2 sebesar 20 sampai 35 menit-2 [(µU/ml) (mg/dl)]-1.
Hasil solusi numerik kasus pasien 1 diperoleh dengan cara mensubstitusikan
nilai parameter ke model persamaan yang diusulkan, sehingga diperoleh grafik
hubungan antara konsentrasi glukosa terhadap waktu t dan grafik hubungan antara
konsentrasi insulin terhadap waktu t. Fitting terbaik data eksperimen dengan plot
grafik hasil simulasi model kinetika glukosa dihasilkan dengan nilai parameter:
k = 0.27 menit-1, γ = 0.0055 menit-2 [(µU/ml) (mg/dl)]-1 , Gb = 198 mg/dl dan
I0 = 16 µU/ml. Solusi numerik glukosa dengan parameter model G0 = 230 mg/dl,
SG = 0.017 menit-1, k3 = 0.01 menit-1, SI = 0.00007 menit-1 (µU/ml)-1, sedangkan
fitting terbaik model kinetika insulin dihasilkan dengan nilai parameter:
k = 0.2 menit-1, γ = 0.0055 menit-2 [(µU/ml) (mg/dl)]-1, G0 = 230 mg/dl dan
I0 = 12 µU/ml. Nilai SI yang ditunjukkan oleh model menyatakan bahwa pasien
memiliki gangguan sensitivitas insulin. Ini berarti bahwa pasien mengalami
resistensi insulin. Efektivitas glukosa diprediksi dari model ini masih dalam
rentang orang normal. Hal ini menunjukkan bahwa laju penyerapan glukosa pada
jaringan tanpa bantuan insulin masih baik, dimana pada proses penyerapan
glukosa untuk menghasilkan energi tidak memerlukan bantuan insulin.
Konsentrasi insulin yang sesuai dirangsang oleh injeksi glukosa tidak begitu
berpengaruh pada Ø1 ketika puncak pertama sekresi insulin tidak terlihat, dengan
kata lain responsivitas insulin tahap pertama kurang mencukupi. Ø2 diperkirakan
sebesar 55 menit-2 [(µU/ml) (mg/dl)]-1. Hal ini lebih tinggi dari kisaran normal
untuk Ø2 dilaporkan sebesar 20 sampai 35 menit-2 [(µU/ml) (mg/dl)]-1. Insulin
eksogen diinjeksi dengan laju 8 (mU/kg menit).
Hasil solusi numerik kasus pasien 2 diperoleh dengan cara mensubstitusikan
nilai parameter ke model persamaan yang diusulkan, sehingga diperoleh grafik
hubungan antara konsentrasi glukosa terhadap waktu t dan grafik hubungan antara
konsentrasi insulin terhadap waktu t. Fitting terbaik data eksperimen dengan plot
grafik hasil simulasi model kinetika glukosa dihasilkan dengan nilai parameter:
Gb = 110 mg/dl, Ib = 20 µU/ml, I0 = 410 µU/ml, G0 = 360 mg/dl,
SG = 0.019 menit-1, k3 = 0.01 menit-1, SI = 0.00001 menit-1 (µU/ml)-1, sedangkan
fitting terbaik model kinetika insulin dihasilkan dengan nilai parameter:
k = 0.27 menit-1, γ = 0.0055 menit-2 [(µU/ml) (mg/dl)]-1, G0 = 360 mg/dl dan
I0 = 80 µU/ml. Nilai SI yang ditunjukkan oleh model menyatakan bahwa pasien
memiliki gangguan sensitivitas insulin, dengan kata lain pasien mengalami
resistensi insulin. Efektivitas glukosa diprediksi dari model masih dalam rentang
normal. Hal ini menunjukkan bahwa laju penyerapan glukosa pada jaringan tanpa
bantuan insulin masih baik, dimana pada proses penyerapan glukosa untuk
menghasilkan energi tidak memerlukan bantuan insulin. Konsentrasi insulin yang
sesuai dirangsang oleh injeksi glukosa tidak begitu berpengaruh Ø1 ketika puncak
pertama sekresi insulin tidak terlihat, dengan kata lain responsivitas insulin tahap
pertama tidak mencukupi. Ø2 diperkirakan sebesar 55 menit-2 [(µU/ml) (mg/dl)]-1.
Hal ini lebih tinggi dari kisaran normal untuk Ø2 dilaporkan sebesar
20 sampai 35 menit-2 [(µU/ml) (mg/dl)]-1. Insulin eksogen diinjeksi dengan laju
28 (mU/kg menit).
Model minimal yang diusulkan pada penelitian ini dapat digunakan untuk
menggambarkan hasil IVGTT standar maupun dengan pemberian insulin eksogen,
sehingga model ini dapat digunakan untuk mendeteksi orang sehat, pasien
pradiabetes dan pasien diabetes tipe 2 berdasarkan profil metabolik individu.
© Hak Cipta milik IPB, tahun 2011
Hak Cipta dilindungi Undang-Undang
Dilarang mengutip sebagian atau seluruh karya tulis ini tanpa mencantumkan
atau menyebutkan sumbernya. Pengutipan hanya untuk kepentingan pendidikan,
penelitian, penulisan karya ilmiah, penyusunan laporan, penulisan kritik, atau
tinjauan suatu masalah; dan pengutipan tersebut tidak merugikan kepentingan
yang wajar IPB
Dilarang mengumumkan dan memperbanyak sebagian atau seluruh Karya tulis
dalam bentuk apa pun tanpa izin IPB
MODEL MINIMAL KINETIKA GLUKOSA DAN INSULIN
UNTUK MENDETEKSI DIABETES TIPE 2
SEM SERAH
Tesis
Sebagai salah satu syarat untuk memperoleh gelar
Magister Sains pada
Program Studi Biofisika
SEKOLAH PASCASARJANA
INSTITUT PERTANIAN BOGOR
BOGOR
2011
Penguji Luar Komisi pada Ujian Tesis: Dr. Ir. Irmansyah, M.Si
HALAMAN PENGESAHAN
Judul
Nama
NRP
: Model Minimal Kinetika Glukosa dan Insulin untuk
Mendeteksi Diabetes Tipe 2
: Sem Serah
: G751090181
Disetujui
Komisi Pembimbing
Dr. Agus Kartono, M. Si
Ketua
Dr. Akhiruddin, M. Si
Anggota
Diketahui,
Ketua Program Studi Biofisika
Dekan Sekolah Pascasarjana
Dr. Agus Kartono, M. Si
Dr. Ir. Dahrul Syah, M.Sc.Agr
Tanggal Ujian: 11 Juli 2011
Tanggal Lulus:
KATA PENGANTAR
Puji dan syukur penulis panjatkan kepada Yesus Kristus Tuhan, atas kasih
karunia Allah yang dianugerahkan-Nya sehingga karya ilmiah ini dapat
diselesaikan. Tema yang dipilih dalam penelitian yang dilaksanakan sejak bulan
Oktober 2010 ini adalah model minimal kinetika glukosa dan insulin untuk
mendeteksi diabetes tipe 2.
Terima kasih penulis ucapkan kepada Bapak Dr. Agus Kartono, M.Si dan
Bapak Dr. Akhiruddin, M.Si selaku komisi pembimbing yang telah banyak
memberi motivasi dan saran. Terima kasih kepada Bapak Dr. Ir. Irmansyah, M.Si
sebagai penguji Luar Komisi pada Ujian Tesis. Penghargaan kepada Pemerintah
Daerah Kabupaten Bulungan melalui Dinas Pendidikan Kabupaten Bulungan
Provinsi Kalimantan Timur sebagai sponsor biaya pendidikan dan penelitian.
Ungkapan terimakasih juga disampaikan kepada ibu, kakak, adik serta seluruh
keluarga atas segala dukungan doa dan kasih sayangnya. Akhirnya penulis
ucapkan terima kasih kepada pihak-pihak terkait yang tidak bisa penulis sebutkan
satu persatu termasuk teman-teman sejawat yang telah membantu penulis selama
menempuh Tugas Belajar di Institut Pertanian Bogor.
Semoga karya ilmiah ini bermanfaat.
Bogor, Juli 2011
Sem Serah
RIWAYAT HIDUP
Penulis dilahirkan di Pejalin pada tanggal 11 Desember 1978 dari seorang
ayah bernama Serah Laing dan ibu Tebai Luat. Penulis merupakan anak kedua
dari lima bersaudara.
Tahun 1997 penulis lulus dari SMAN 1 Tanjung Selor dan pada tahun yang
sama lulus seleksi Ujian Masuk Perguruan Tinggi Negeri (UMPTN) di
Universitas Mulawarman. Penulis memilih Program Studi Pendidikan Fisika,
Jurusan Pendidikan Matematika dan Ilmu Pengetahuan Alam, Fakultas Keguruan
dan Ilmu Pendidikan, lulus pada pendidikan sarjana tahun 2003. Tahun 2009,
penulis mendapat kesempatan untuk melanjutkan ke program Magister Sains
Program Studi Biofisika Sekolah Pascasarjana Institut Pertanian Bogor. Beasiswa
pendidikan pascasarjana diperoleh dari Pemerintah Daerah Kabupaten Bulungan
Provinsi Kalimantan Timur melalui program kerjasama Dinas Pendidikan
Bulungan dengan Sekolah Pascasarjana Institut Pertanian Bogor tahun 2009.
Penulis bekerja sebagai PNS, guru di SMA Negeri 1 Tanjung Palas
Kabupaten Bulungan Propinsi Kalimantan Timur sejak tahun 2005.
DAFTAR ISI
Halaman
DAFTAR TABEL .......................................................................................... xxi
DAFTAR GAMBAR ..................................................................................... xxiii
DAFTAR LAMPIRAN .................................................................................. xxv
PENDAHULUAN ..........................................................................................
1
Latar Belakang .......................................................................................
1
Perumusan masalah ...............................................................................
4
Tujuan Penelitian ...................................................................................
4
Manfaat Penelitian .................................................................................
4
Ruang lingkup penelitian .......................................................................
5
TINJAUAN PUSTAKA .................................................................................
7
Kinetika glukosa dan insulin ................................................................
7
Model minimal Bergman ......................................................................
9
Model minimal Riel N Van .................................................................. 12
Model minimal Zheng dan Zhao .......................................................... 15
Model minmal yang diusulkan ............................................................. 18
METODE PENELITIAN ............................................................................... 21
Waktu dan Tempat Penelitian ............................................................... 21
Peralatan ............................................................................................... 21
Studi pustaka ......................................................................................... 21
Pembuatan program .............................................................................. 21
Analisis output ...................................................................................... 22
HASIL DAN PEMBAHASAN ...................................................................... 23
Validasi model dengan data eksperimen ............................................... 23
Solusi numerik untuk pasienkasus 1 ..................................................... 26
Solusi numerik untuk pasien kasus 2 .................................................... 30
SIMPULAN DAN SARAN ............................................................................ 37
DAFTAR PUTAKA ...................................................................................... 39
LAMPIRAN ................................................................................................... 41
DAFTAR TABEL
Halaman
1 Variabel dan parameter Model Bergman .................................................. 10
2 Variabel dan parameter Model Minimal modifikasi Riel N Van ............... 13
3 Variabel dan parameter Model Minimal Modifikasi Zheng dan Zhao ...... 16
4 Nilai parameter profil metabolik orang sehat ............................................ 26
5 Nilai parameter profil metabolik pasien kasus 1 ........................................ 30
6 Nilai parameter profil metabolik pasien kasus 2 ........................................ 36
DAFTAR GAMBAR
Halaman
1 Bagan sistem glukosa-insulin ....................................................................
8
2 Konsentrasi glukosa dan insulin yang disampel selama 180 menit setelah
IVGTT pada subjek normal ............................................................................. 12
3 Diagram model minimal kinetika glukosa ................................................ 14
4 Diagram model minimal kinetika insulin .................................................. 14
5 Hasil simulasi model minimal glukosa orang sehat. Kurva biru: hasil
simulasi, lingkaran hijau: data eksperimen. G0 = 300 mg/dl,
SG = 0.026 menit-1, k3 = 0.025 menit-1, SI = 0.0005 menit-1 (µU/ml) -1 ..... 23
6 Hasil simulasi model minimal insulin orang sehat. Kurva biru : hasil
simulasi, lingkaran hijau: data eksperimen. k = 0.290 menit-1,
= 0.0055 menit-2 [(µU/ml) (mg/dl)]-1, Gb = 92 mg/dl dan
I0 = 410 µU/ml ........................................................................................... 24
7 Hasil simulasi model minimal insulin orang sakit DM tipe 2 kasus 1.
Kurva Biru: hasil simulasi, lingkaran hijau: data eksperimen.
k = 0.2
menit-1,
= 0.0055 menit-2 [(µU/ml) (mg/dl)]-1,
G0 = 230 mg/dl dan I0 = 12 µU/ml ........................................................... 27
8 Hasil simulasi model minimal glukosa orang sakit DM tipe 2 kasus 1.
Parameter model k = 0.27 menit-1, = 0.0055 menit-2 [(µU/ml) (mg/dl)]-1,
Gb = 198 mg/dl dan I0 = 16 µU/dl. Solusi numerik glukosa dengan
parameter model G0 = 230 mg/dl, SG = 0.017 menit, k3 = 0.01 menit,
SI = 0.00007 menit-1 (µU/ ml)-1 ................................................................. 28
9 Hasil simulasi model minimal glukosa orang sakit DM tipe kasus 2.
Kurva biru: hasil simulasi, lingkaran hijau: data eksperimen. Parameter
model Gb = 110 mg/dl, Ib = 20 µU/ml, I0 = 410 µU/ml, G0 = 360 mg/dl,
SG = 0.019 menit-1, k3 = 0.01 menit-1, SI = 0.00001 menit-1 (µU/ml)-1 ....... 31
10 Hasil simulasi model minimal insulin orang sakit DM tipe 2 kasus 2.
Kurva biru: hasil simulasi, lingkaran hijau: data eksperimen. Parameter
model k = 0.27 menit-1,
= 0.0055 menit-2 [(µU/ml) (mg/dl)]-1,
G0 = 360 mg/dl dan I0 = 80 µU/ml ............................................................. 32
DAFTAR LAMPIRAN
Halaman
1 Diagram alir penelitian .............................................................................. 43
2 Sintak simulasi model minimal glukosa orang sehat ................................. 45
3 Sintak simulasi model minimal insulin orang sehat ................................... 47
4 Sintak simulasi model minimal insulin DM tipe 2 kasus 1 ......................... 49
5 Sintak simulasi model minimal glukosa DM tipe 2 kasus 1 ...................... 51
6 Sintak simulasi model minimal glukosa DM tipe 2 kasus 2 ...................... 53
7 Sintak simulasi model minimal insulin DM tipe 2 kasus 2 ........................ 55
8 Data eksperimen IVGTT orang sehat dari Pacini dan Bergman (1986) ... 57
9 Data eksperimen IVGTT Pasien DM dari Martin et al. (2002) ................. 59
10 Data eksperimen IVGTT pasien DM dari Mari (1998) ............................. 61
PENDAHULUAN
Latar Belakang
Diabetes Melitus (DM) merupakan penyakit yang telah merambah ke
seluruh lapisan dunia. Prevalensi penyakit ini meningkat setiap tahunnya.
Organisasi Kesehatan Dunia (WHO) memperkirakan 194 juta jiwa atau 5,1% dari
3,8 miliar penduduk dunia usia 20-79 tahun menderita DM pada tahun 2003 dan
diperkirakan meningkat menjadi 333 juta jiwa pada tahun 2025. Di Indonesia,
WHO memprediksi kenaikan penderita diabetes dari 8,4 juta pada tahun 2000
menjadi 21,3 juta penderita pada tahun 2030. Sementara itu, data International
Diabetes Federation (IDF) menyebutkan, bahwa Indonesia merupakan negara ke-4
terbesar untuk prevalensi penyakit DM (PERKENI 2006).
Prevalensi Nasional DM berdasarkan hasil pengukuran gula darah pada
penduduk umur > 15 tahun bertempat tinggal di perkotaan adalah 5,7%.
Sebanyak 13 provinsi mempunyai prevalensi DM diatas prevalensi nasional,
yaitu Nanggroe Aceh Darussalam, Riau, Lampung, Bangka Belitung, DKI
Jakarta, Jawa Tengah, Jawa Timur, Banten, Kalimantan Barat, Kalimantan Timur,
Sulawesi Utara, Gorontalo, dan Maluku Utara (RISKESDAS 2007)
Prevalensi nasional toleransi
glukosa terganggu berdasarkan hasil
pengukuran gula darah pada penduduk umur > 15 tahun, bertempat tinggal di
perkotaan adalah 10,2%. Sebanyak 13 provinsi mempunyai prevalensi Toleransi
Glukosa Terganggu diatas prevalensi nasional, yaitu Nanggroe Aceh Darussalam,
Sumatera Utara, DKI Jakarta, Jawa Tengah, Jawa Timur, Banten, Kalimantan
Barat, Kalimantan Selatan, Sulawesi Utara, Sulawesi Selatan, Sulawesi Barat,
Maluku, dan Papua Barat (RISKESDAS 2007).
DM atau yang dikenal sebagai penyakit gula atau penyakit kencing manis
adalah penyakit yang ditandai dengan kadar gula tinggi dalam darah dan urin
(Kwach et al. 2011). Di dalam darah, kadar gula fluktuatif dan mencapai kadar
tertinggi satu jam setelah makan, normalnya tidak melebihi 180 mg/dl. Kadar
180 mg/dl disebut nilai ambang ginjal dimana ginjal hanya mampu menahan gula
hanya sampai angka tersebut, lebih tinggi dari itu ginjal tidak dapat menahan gula
dan kelebihan gula akan keluar bersama urine sehingga terjadilah kencing manis
(Hartini 2009).
2
Seseorang tanpa gejala klasik seperti poliuri, polidipsi, polifagi, berat badan
turun dan menjadi kurus dapat diduga menderita DM jika hasil pemeriksaan kadar
gula darah sewaktu sama atau lebih dari 200 mg/dl tetapi belum pasti. Untuk
kepastiannya pemeriksaan dilakukan dengan tes toleransi glukosa (GTT).
Diagnosis DM dinyatakan pasti apabila kadar gula sesudah puasa 8-10 jam
≥ 1β6 mg/dl atau atau pada tes toleransi glukosa oral (TTGO) kadar gula darah
2 jam sesudah minum 75 gram glukosa khusus ≥ β00 mg/dl (Hartini 2009).
DM adalah penyakit kronis yang berhubungan dengan gangguan
metabolisme karbohidrat disebabkan oleh gangguan sekresi insulin, glukagon dan
epineprin (Choi dan Kang 2009) yang umumnya terjadi karena ketidakmampuan
tubuh untuk memproduksi hormon insulin atau karena penggunaan yang tidak
efektif dari produksi insulin. Penyakit ini membutuhkan perhatian dan perawatan
medis dalam waktu lama baik untuk perawatan sakit maupun mencegah
komplikasi seperti penyakit jantung koroner, stroke, kebutaan, gangguan ginjal
kronik, gagal ginjal, dan luka yang sulit sembuh pada kaki sampai menjadi busuk
(Hartini 2009).
Kadar glukosa darah normal pada manusia berada dalam kisaran yang
sempit yaitu 70-110 mg/dl. Faktor eksogen yang mempengaruhi tingkat kadar
glukosa darah termasuk asupan makanan, laju pencernaan, olahraga, status
reproduksi. Hormon endokrin insulin pankreas dan glukagon bertanggung jawab
untuk menjaga tingkat kadar glukosa. Insulin dan glukagon yang masing-masing
mengeluarkan sel
dan sel α, yang terdapat dalam pulau Langerhans yang
tersebar di pankreas. Ketika tingkat kadar glukosa darah tinggi, sel
melepaskan
insulin untuk menurunkan kadar kadar glukosa darah dengan mendorong
penyerapan kelebihan glukosa oleh hati dan sel-sel lain (misalnya, otot) dan
menghambat produksi glukosa hati. Ketika kadar glukosa darah rendah, sel α
melepaskan glukagon, yang menghasilkan peningkatan kadar glukosa darah
dengan bertindak pada sel hati dan menyebabkan mereka untuk melepaskan
glukosa ke dalam darah. Jika tingkat kadar glukosa seseorang selalu di luar
jangkauan 70-110 mg/dl, orang ini dianggap memiliki masalah glukosa darah
yang dikenal sebagai hiperglikemia atau hipoglikemia (Makroglou et al. 2006).
3
DM secara luas diklasifikasikan ke dalam dua kategori, diabetes tipe 1 dan
diabetes tipe 2. Kedua tipe ini timbul dari interaksi yang kompleks antara gen dan
lingkungan, namun patogenesis mereka berbeda. Populasi diabetes tipe 2 di dunia
hampir 90% sedangkan diabetes tipe 1 berisikan antara 5-10%. Hal ini masuk akal
bahwa frekuensi relatif tipe 1 dan diabetes tipe 2 akan berubah dengan
kecenderungan prevalensi diabetes tipe 2 semakin meningkat, obesitas, dan
prediabetes di negara berkembang (Cobelli et al. 2009).
Model matematika merupakan alat yang menarik bagi pemahaman tentang
penyakit. Model memberikan memberikan wawasan, meningkatkan intuisi,
mengklarifikasi asumsi-asumsi untuk teori formal, memungkinkan untuk studi
perencanaan, estimasi parameter, menentukan sensitivitas, menilai dugaan,
simulasi fenomena sederhana dan kompleks dan memberikan prediksi masa depan
(Boutayeb & Chetouani 2006). Dalam kasus diabetes, model sederhana dan
komprehensif berhubungan dengan aspek yang berbeda dari penyakit ini, telah
digunakan selama tiga dekade terakhir. Banyak model matematis telah
dikembangkan untuk lebih memahami mekanisme sistem pengaturan insulinglukosa. Model yang paling mencolok adalah yang model minimal yang berisi
jumlah parameter yang sedikit dan model ini banyak digunakan dalam pekerjaan
penelitian fisiologis untuk memperkirakan efektivitas glukosa (SG) dan sensitivitas
insulin (SI) dari data tes toleransi glukosa intravena (IVGTT) selama periode
tertentu (Makroglou et al. 2006).
Pada pasien dengan toleransi glukosa terganggu (pasien pradiabetes), respon
insulin terhadap glukosa mungkin ditekan sebagian atau seluruhnya. Tanpa respon
insulin, model minimal glukosa tidak dapat memberikan perkiraan parameter
metabolik, karena tidak ada input untuk model. Keadaan ini dapat diatasi dengan
menambah respon insulin melalui pemberian agen farmakologi (misalnya
tulbotamid) dengan tujuan respon insulin dapat cukup untuk mencapai perkiraan
yang akurat dari SI (Pacini & Bergman 1986)
DM jika tidak segera diatasi dapat menjadi penyakit yang paling banyak
komplikasinya oleh karena itu sangat penting untuk memprediksi dan
mengidentifikasi orang yang beresiko tinggi terhadap diabetes tipe 2 dengan
menggunakan model minimal kinetika glukosa dan insulin, oleh sebab itu
4
dipelajari kinetika glukosa dan insulin serta menganalisis penggunaan model
minimal yang diusulkan menggunakan model minimal yang sudah ada.
Penelitian ini akan memperkenalkan modifikasi model minimal untuk
membantu pemahaman kinetika glukosa dan insulin. Model yang diusulkan
mencoba menggabungkan laju infus insulin eksogen dari model minimal yang
dikembangkan (Zheng & Zhao 2005) pada model minimal yang dikembangkan
(Riel N Van 2004) khususnya pada model minimal insulin (persamaan ke-3).
Perumusan Masalah
1. Bagaimanakah mekanisme dari sistem pengaturan kadar gula darah ?
2. Bagaimanakah menjelaskan kinetika glukosa dan insulin ?
3. Apakah simulasi dari model yang digunakan dalam penelitian ini
memberikan hasil prediksi yang sesuai dengan hasil eksperimen?
Tujuan
Dalam penelitian ini dikaji kinetika glukosa dan insulin melalui penelusuran
jurnal kemudian dibuat simulasi model minimal kinetika glukosa dan insulin
untuk mendeteksi dibetes tipe 2 dengan menggunakan software Matlab.
Penelitian ini secara khusus bertujuan:
1. Menganalisis realitas fisiologis model yang diusulkan
2. Untuk mengestimasi profil metabolik satu individu dari model yang
diusulkan
3. Untuk mengetahui pengaruh laju infus insulin eksogen terhadap profil
metabolik satu individu dari model yang diusulkan
Manfaat Penelitian
Model minimal kinetika glukosa dan insulin yang diusulkan diharapkan
dapat berfungsi untuk menafsirkan hasil IVGTT pasien normal, pasien
pradiabetes, dan pasien diabetes tipe 2. Dengan demikian, model diharapkan
dapat memberikan pemahaman tentang kinetika glukosa dan insulin untuk
menetapkan diagnosis, pencegahan, dan perawatan DM tipe 2.
5
Ruang lingkup
Ruang lingkup dalam penelitian ini meliputi pemahaman sistem dinamika
nonliniear, persamaan diferensial biasa (ODE), teori tentang model matematika
kinetika glukosa dan insulin dan teori model minimal Bergman serta
perkembangannya.
TINJAUAN PUSTAKA
Kinetika Glukosa dan Insulin
Berbagai eksperimen in vivo dan in vitro menunjukkan bahwa laju sekresi
insulin dari pankreas, berosilasi dalam beberapa skala waktu yang berbeda.
Osilasi tercepat pertama memiliki jangka waktu puluhan detik dan mereka telah
terbukti berada dalam tahap dengan osilasi dalam kadar Ca2+ bebas dari sel ,
kemudian disusul oleh osilasi cepat kedua yang memiliki jangka waktu
5-15 menit dan osilasi lambat disebut biasanya sebagai osilasi ultradian, memiliki
periode dalam rentang 50-120 menit. Osilasi yang cepat disebabkan oleh insulin
keluar diatur secara periodik meledak dari sel
. Semburan ini merupakan
mekanisme yang dominan melepaskan insulin pada keadaan basal. Dalam
beberapa senyawa kasus meledak terjadi, istilah yang dimaksud semburan
episodik terkumpul bersama dan senyawa meledak bertanggung jawab untuk
osilasi insulin dengan jangka waktu sekitar 5 menit. Osilasi ultradian kadar insulin
tersebut diasosiasikan dengan osilasi yang sama dengan kadar glukosa plasma,
dan terlihat sangat baik setelah konsumsi makan, asupan glukosa oral, nutrisi
enteral continue atau infus glukosa intravena (Makroglou et al. 2006).
Sistem kontrol glukosa-insulin tidak hanya paling banyak dipelajari dalam
hal pemodelan, tetapi pemodelan ini memiliki pengaruh besar pada riset dan terapi
diabetes. Skema dari sistem ini seperti ditunjukkan pada Gambar 1. Glukosa
dihasilkan terutama oleh hati, didistribusikan, dan dimanfaatkan baik pada
jaringan tak tergantung insulin misalnya, sistem saraf pusat dan sel darah merah
dan pada jaringan tergantung insulin yaitu jaringan otot dan adiposa. Sistem
glukosa dan insulin berinteraksi dengan sinyal kontrol umpan balik, misalnya, jika
terjadi gangguan glukosa setelah makan, sel beta mensekresikan lebih banyak
insulin sebagai respon terhadap meningkat kadar glukosa plasma dan pada
gilirannya
insulin
signaling
mempromosikan
pemanfaatan
glukosa
dan
menghambat produksi glukosa sehingga membawa dengan cepat dan efektif
glukosa plasma ke kadar sebelum gangguan. Interaksi kontrol ini biasanya disebut
sebagai sensitivitas insulin dan responsivitas sel beta. Dalam diabetes tipe 2
penurunan ini awalnya hadir sebagai pradiabetes, dicirikan oleh kemunduran
progresif
baik
sensitivitas
insulin
dan
responsivitas
sel
beta.
8
Dalam diabetes tipe 1, sel beta rusak sehingga tidak mensekresikan insulin ada
dan insulin harus disediakan dari luar oleh pasien untuk mencegah hiperglikemia.
Namun, pengobatan insulin dapat berpotensi risiko hipoglikemia parah dan
dengan demikian orang dengan diabetes tipe 1 menghadapi masalah perilaku
disiplin seumur hidup untuk mempertahankan kontrol glikemik yang ketat dan
mengurangi
hiperglikemia,
tanpa
meningkatkan
resiko
hipoglikemia
(Cobelli et al. 2009).
Gambar 1 Bagan sistem glukosa-insulin (diadaptasi dari Cobelli et al. 2009).
Kadar glukosa darah dikendalikan oleh berbagai hormon dalam tubuh kita
seperti insulin, hormon pertumbuhan, glukagon, epinefrin yang lebih dikenal
sebagai adrenalin, glukokortikoid dan tiroksin (Rosado 2009). Glukosa yang
memegang peranan penting terhadap kinerja tubuh yang tergantung pada sistem
metabolisme. Glukosa menyediakan energi untuk jaringan dan organisme namun
tingkat yang disediakan bergantung pada berbagai hormon seperti insulin, hormon
pertumbuhan, glukagon, epinefrin yang lebih dikenal sebagai adrenalin,
glukokortikoid dan tiroksin.
Hormon insulin dibuat dalam sel-sel beta pankreas dan dikeluarkan saat
tubuh menyajikan kadar glukosa darah tinggi. Bila hanya 10-20% dari sel beta
bekerja dengan benar maka tanda-tanda diabetes cenderung ditunjukkan. Insulin
menyebabkan sebagian besar sel-sel tubuh mengambil glukosa dari darah
termasuk hati, otot, dan sel-sel jaringan lemak, menyimpannya sebagai glikogen
9
di hati dan otot, dan berhenti menggunakan lemak sebagai sumber energi. Bila
insulin tidak ada atau rendah, glukosa tidak diambil oleh sel-sel tubuh dan tubuh
mulai menggunakan lemak sebagai sumber energi yaitu transfer lipid dari jaringan
adiposa ke hati untuk mobilisasi sebagai sumber energi. Ketika kadar glukosa
tinggi dalam tubuh maka hormon insulin dipisahkan. Ketika kontrol kadar insulin
gagal, hasilnya diabetes mellitus. Dengan kata lain, kelebihan insulin dihasilkan
dalam hipoglikemia (Rosado 2009).
Model Minimal Bergman
Model minimal diusulkan oleh tim dari Bergman dan Cobelli pada awal
tahun
’80-an
(Boutayeb
&
Chetouani
2006).
Walaupun
atau
karena
kesederhanaannya model minimal terus digunakan saat ini baik sebagai alat klinis
dan pendekatan untuk memahami efek gabungan sekresi insulin dan sensitivitas
insulin pada toleransi glukosa dan risiko pada diabetes mellitus tipe 2. Asumsi asli
model ini telah memberikan pemahaman tentang kinetika insulin in vivo, seperti
kegagalan sel
dalam patogenesis diabetes (Bergman 2005).
Model minimal telah digunakan secara luas untuk analisis data glukosa dan
insulin dari IVGTT untuk mengestimasi SI pada studi klinis dan epidemiologi
(Morbiducci et al. 2007). Model minimal juga dikenal sebagai model Bergman,
digunakan untuk menafsirkan kadar glukosa dan insulin dari IVGTT yang terbagi
dalam dua bagian: (1) model minimal penghilangan glukosa, terdiri atas
persamaan diferensial pertama dan kedua, yang menyatakan pengaruh insulin
untuk mempercepat penyerapan glukosa dan (2) model minimal kinetika insulin,
persamaan diferensial ketiga, yang menyatakan pengaruh glukosa untuk
meningkatkan sekresi insulin (Bergman 2005). Model matematika dari model
minimal diuraikan di bawah ini (Pacini & Bergman 1986):
��
��
��
��
��
��
= − �1 + � �
∙ � � + �1 ∙ �� ,
= −�2 ∙ � � + �3 ∙ � � − �� ,
= −� ∙ � � + � ∙ � � − ℎ ∙ �,
G 0 = G0 ................. (1)
X 0 = I0 ................... (2)
I 0 = I0 .................. (3)
10
Tabel 1 menunjukkan variabel, parameter, satuan, dan keterangan dari persamaan
di atas:
Simbol
G(t)
I(t)
X(t)
Gb
Ib
G0
I0
h
n
p1
p2
p3
Tabel 1 Variabel dan Parameter Model Bergman
Satuan
keterangan
mg/dl
kadar glukosa pada saat t setelah injeksi glukosa
µU/ml
kadar insulin pada saat t setelah injeksi glukosa
-1
menit
aksi insulin mengembalikan glukosa ke tingkat basal
pada saat t setelah injeksi glukosa
mg/dl
kadar glukosa basal sebelum injeksi glukosa
µU/ml
kadar insulin basal sebelum injeksi glukosa
mg/dl
kadar glukosa teoritis dalam plasma pada saat t sama
dengan nol yaitu segera setelah injeksi glukosa
µU/ml
kadar insulin teoritis dalam plasma pada saat t sama
dengan nol, di atas Ib, yaitu segera setelah injeksi
glukosa
-2
menit
laju pankreas melepaskan insulin setelah injeksi glukosa,
(µU/ml). per menit dan per mg/dl dari kadar di atas “target”
(mg/dl)-1 glikemia
mg/dl
“target glikemia” pankreatik, yang menggambarkan nilai
kritis plasma glukosa dimana glukosa mulai memberi
pengaruh pada besaran tahap kedua sekresi insulin.
-1
menit
Time constant penghilangan insulin atau konstanta laju
fraksi penghilangan insulin endogen
-1
menit
SG = efektivitas glukosa, yaitu penyerapan glukosa tanpa
bantuan insulin pada jaringan
menit -1 konstanta laju penurunan kemampuan penyerapan
glukosa, atau dengan kata lain laju fraksi insulin yang
muncul dalam plasma interstitial
-2
menit
peningkatan
kemampuan
penyerapan
glukosa(µU/ml)-1 tergantung insulin dalam jaringan, per Unit kadar insulin
di atas insulin basal, dengan kata lain fraksi pembersihan
insulin dari kompartemen interstitial
Bergman (2005) menemukan bahwa realitas fisiologis tertentu yang sangat
mendasar harus diwakili dalam model: (1) glukosa, setelah ditinggikan oleh
injeksi, kembali ke tingkat basal kerena dua dampak yaitu pengaruh glukosa
sendiri untuk menormalkan kadar sendiri serta efek katalis insulin memungkinkan
glukosa untuk menormalkan diri, dan (2) pengaruh insulin pada hilangnya glukosa
total harus lamban yaitu insulin yang bertindak lambat kerena insulin pertama
harus berpindah dari plasma ke kompartemen larutan interstitial mengerahkan
tindakan pada pelepasan glukosa.
11
Profil metabolik sebagai parameter deskriptif dapat muncul dari pemodelan
IVGTT, yang mungkin memiliki kegunaan untuk menetapkan resiko diabetes.
Faktor resiko penting untuk diabetes tipe 2 adalah resistensi insulin atau
kebalikannya sensitivitas insulin yang didefinisikan dalam istilah kuantitatif
sebagai pengaruh insulin untuk mengkatalisis hilangnya glukosa dari plasma
sehingga dengan mudah resistensi insulin dapat dihitung dari parameter model
minimal (Bergman 2005).
Model glukosa dan insulin minimal memungkinkan kita untuk menandai
data IVGTT dalam empat indeks metabolik (Pacini & Bergman 1986):
1. SI adalah sensitivitas insulin: kemampuan insulin untuk mempercepat
hilangnya glukosa dari plasma
2. SG adalah efektivitas glukosa: kemampuan glukosa untuk menurunkan kadar
sendiri dalam plasma tanpa bantuan insulin
3. Ø1 adalah responsivitas tahap pertama pankreas: ukuran dari tinggi puncak pertama
insulin akibat injeksi glukosa, dan
4. Ø2 adalah responsivitas tahap kedua pankreas: ukuran dari tinggi puncak kedua
insulin yang mengikuti puncak pertama dan periode refraktori.
Jadi, profil metabolik satu individu kemudian ditentukan oleh parameter berikut:
P3
P2
1. Sensitivitas Insulin:
SI =
2. Efektivitas Glukosa:
SG = P1
3. Responsivitas tahap pertama pankreas:
∅1 =
4. Responsivitas tahap kedua pankreas:
Imax − Ib
n G0 − Gb
∅2 = γ × 104
Model minimal glukosa dan insulin biasanya digunakan untuk menganalisis
hasil tes toleransi glukosa pada manusia dan hewan laboratorium, sampel darah
diambil dari subyek puasa pada interval waktu yang teratur, setelah injeksi
intravena glukosa tunggal. Sampel darah kemudian dianalisis untuk mengetahui
kadar glukosa dan insulin (Andersen & Hojbjerre 2003). Respon khas dari subjek
normal ditunjukkan pada Gambar 2.
12
Gambar 2 Kadar glukosa dan insulin yang disampel selama 180 menit setelah
IVGTT pada subjek normal (Andersen & Hojbjerre 2003).
Dosis glukosa intravena segera meningkatkan kadar glukosa dalam plasma
memaksa sel
pankreas untuk mensekresikan insulin. Insulin dalam plasma
dengan ini meningkat, dan pengambilan glukosa dalam otot, hati dan jaringan
meningkat oleh aksi insulin interstitial. Hal ini akan menurunkan kadar glukosa
dalam plasma, menyiratkan sel
untuk mensekresikan insulin lebih sedikit, dari
efek umpan balik yang muncul (Andersen & Hojbjerre 2003).
Model minimal Bergman menggunakan kadar insulin yang diukur sebagai
input data untuk mendapatkan parameter pada persamaan pertama dan kedua,
kemudian menggunakan kadar glukosa diukur sebagai input data untuk
mendapatkan parameter pada persamaan ketiga (Boutayeb & Chetouani 2006).
Model minimal Bergman dalam perkembangannya banyak mengalami
modifikasi baik dalan teknik estimasi parameter maupun validasi model
(Boutayeb & Chetouani 2006), sebagai contoh Riel N Van (2004) dan Zheng &
Zhou (2005) menggunakan model minimal dengan mengupayakan beberapa
perbaikan.
Model Minimal Riel N Van
Riel N Van (2004) membagi model minimal dalam dua bagian yang sama
seperti model minimal klasik (model Bergman) yaitu model minimal
untuk
kinetika glukosa, ditunjukkan pada persamaan (4) dan (5) dan model minimal
untuk
kinetika
insulin,
ditunjukkan
pada
persamaan
(6).
13
�� �
= �1 �� − � �
��
�� �
= −k 3 S1 I t − Ib − X t ,
��
�� �
��
−� � � � ,
=
� � � −�
−�� �
� − �0 − �� �
Tabel 2 menunjukkan
................................................. (4)
................................................ (5)
�� � � > �
,
�� � � < �
I (t0) = I0 .... (6)
variabel, parameter, satuan, dan keterangan dari
persamaan di atas:
Tabel 2 Variabel dan Parameter Model Minimal modifikasi Riel N Van
Simbol
G(t)
I(t)
X(t)
Satuan
mg/dl
µU/ml
menit -1
Gb
Ib
G0
mg/dl
µU/ml
mg/dl
I0
µU/ml
GT
menit -2
(µU/ml)
(mg/dl)-1
mg/dl
k
k1
menit -1
menit -1
k2
menit-2
(µU/ml)-1
k3
menit -1
t
t0
menit
menit
keterangan
kadar glukosa dalam plasma
kadar insulin dalam plasma
aktivitas insulin interstitial (tidak menggambarkan
fisiologis, kuantitas diukur, tetapi tetap merupakan
variabel yang menirukan aktivitas insulin efektif
kadar glukosa basal
kadar insulin basal
kadar glukosa teoritis dalam plasma pada saat t sama
dengan nol yaitu segera setelah injeksi glukosa
kadar insulin teoritis dalam plasma pada saat t sama
dengan nol, di atas Ib, yaitu segera setelah injeksi glukosa
ukuran dari respon pankreas tahap kedua pada glukosa,
kadar glukosa di atas ambang batas, kurang lebih
setingkat glukosa basal plasma
Konstanta laju fraksi penghilangan insulin endogen
SG = efektivitas glukosa, yaitu penyerapan glukosa tanpa
bantuan insulin pada jaringan
peningkatan kemampuan penyerapan glukosa-tergantung
insulin dalam jaringan, per Unit kadar insulin di atas
insulin basal, dengan kata lain pembersihan fraksi insulin
dari kompartemen interstitial
konstanta laju penurunan kemampuan penyerapan
glukosa, atau dengan kata lain laju fraksi insulin yang
muncul dalam plasma interstitial
waktu
waktu injeksi glukosa
Perhatikan bahwa dalam model ini, penambahan sejumlah insulin akan
menyebabkan jumlah insulin interstitial berubah, yang menyebabkan tingkat
pemanfaatan glukosa berubah. Sensitivitas insulin didefenisikan sebagai SI = k2/k3
dan efektivitas glukosa sebagai SG = k1.
14
Model minimal glukosa dan insulin memberikan kuantitatif dan diskripsi
kadar glukosa dan insulin dalam sampel darah setelah injeksi glukosa. Model
glukosa minimal melibatkan fisiologis dua kompartemen: kompartemen plasma
dan kompartemen jaringan interstitial, model insulin minimal hanya melibatkan
kompartemen plasma tunggal. Diagram yang ditunjukkan pada Gambar 3
merangkum model minimal untuk kinetika glukosa dan diagram yang ditunjukkan
pada Gambar 4 merangkum model minimal kinetika insulin.
Gambar 3 Diagram model minimal kinetika glukosa Riel N Van (2004)
Gambar 4 Diagram model minimal kinetika insulin Riel N Van (2004)
Glukosa meninggalkan atau memasuki kompartemen plasma pada tingkat
sebanding dengan perbedaan antara kadar glukosa plasma, G(t), dan tingkat
plasma basal, Gb, jika kadar glukosa plasma turun di bawah tingkat basal, glukosa
memasuki kompartemen plasma, dan jika tingkat glukosa naik di atas tingkat
basal, glukosa meninggalkan kompartemen plasma. Glukosa juga menghilang dari
kompartemen plasma melalui jalur kedua pada tingkat sebanding dengan 'aksi'
insulin dalam jaringan interstisial X(t).
Insulin meninggalkan atau memasuki kompartemen jaringan interstitial pada
tingkat sebanding dengan perbedaan antara tingkat insulin plasma, I(t), dan
tingkat plasma basal, Ib, jika tingkat insulin plasma turun di bawah tingkat basal,
insulin meninggalkan jaringan interstitial kompartemen, dan jika tingkat insulin
15
plasma meningkat di atas tingkat basal, insulin memasuki kompartemen jaringan
interstisial. Insulin juga menghilang dari kompartemen jaringan interstitial melalui
jalur kedua pada tingkat sebanding dengan jumlah insulin dalam kompartemen
jaringan interstisial. I(t) adalah input model.
Insulin memasuki kompartemen plasma insulin pada tingkat proporsional
terhadap produk waktu dan kadar glukosa di atas ambang batas GT. Di sini, waktu
adalah interval t-t0, dalam hitungan menit, dari injeksi glukosa. Jika kadar glukosa
plasma turun di bawah nilai ambang batas, tingkat plasma insulin yang memasuki
kompartemen adalah nol. Insulin akan dihapus dari kompartemen plasma pada
tingkat sebanding dengan jumlah insulin dalam kompartemen plasma.
Riel N Van (2004) menunjukkan sebuah implementasi MATLAB untuk
mensimulasikan tingkat insulin dan glukosa plasma selama IVGTT dan
menentukan nilai-nilai dari indeks metabolisme (Pacini & Bergman 1986) dari
suatu kumpulan data melalui estimasi parameter pada kasus orang sehat.
Model Minimal Zheng dan Zhao
Model minimal telah dimodifikasi berdasarkan asumsi bahwa laju peluruhan
insulin akibat dirangsang oleh glukosa tidak selalu proses orde pertama, dan
pengenalan laju infus insulin. Modifikasi model menggunakan sistem glukosainsulin sebagai sistem yang terintegrasi dinamis dan, dikombinasikan dengan
proses single-step fitting, menghasilkan suatu pendekatan optimal pada
pengukuran data glukosa dan insulin. Model tetap memakai informasi insulin
pada respon pankreas untuk sirkulasi glukosa. Pengenalan fungsi untuk laju infus
insulin model yang diajukan mencerminkan situasi nyata IVGTT sebenarnya.
Suatu fungsi matematis yang mewakili proses infus insulin diperkenalkan ke
dalam model minimal Bergman (Zheng & Zhao 2005).
Model minimal modifikasi yang dikembangkan (Zheng & Zhao 2005)
adalah sebagai berikut:
�� �
��
�� �
��
�� �
��
= −[�1 + � � ]� � + �1 �� ,
= −p2 X t + p3 I t − Ib
n
G 0 = G0 ................. (7)
,
= �4 � � − �5 +� − �6 � � − ��
X 0 = 0 .................. (8)
�
+
�
�
,
I 0 = p7 + Ib ........... (9)
16
Tabel 3 menunjukkan variabel, parameter, satuan, dan keterangan dari persamaan
di atas:
Tabel 3 Variabel dan Parameter Model Minimal modifikasi Zheng dan Zhao
Simbol
G(t)
I(t)
X(t)
Gb
Ib
p0
p7
p4
p5
n
p1
p2
p3
p6
U(t)
VL
Satuan
mmol/L
µU/ml
menit-1
keterangan
kadar glukosa dalam plasma pada saat t
kadar insulin dalam plasma pada saat t
‘remote insulin’ sebanding dengan kadar insulin dalam
kompartemen jauh
kadar glukosa basal
kadar insulin basal
kadar awal plasma glukosa segera setelah injeksi glukosa
kadar awal plasma insulin segera setelah injeksi glukosa
laju pankreas melepaskan insulin setelah injeksi
mmol/L
µU/ml
mmol/L
µU/ml
(µU/mL)
((L/mmol)-1
menit -1)-1
mmol/L nilai ambang pankreas
menit-1
keadaan untuk orde proses ke-n pada laju peluruhan
plasma insulin dan laju peningkatan remote insulin
menit-1
SG = efektivitas glukosa, yaitu konstanta laju peluruhan
glukosa
menit-1
laju hilangnya remote insulin
menit-2
laju peningkatan remote insulin oleh plasma insulin
n
(mL/µU)
(µU/mL)1-n konstanta laju peluruhan untuk plasma insulin dan
(menit-1) memainkan peran yang serupa untuk insulin sebagai p1
lakukan untuk glukosa
mU/(kg laju infus insulin eksogen
menit)
L/kg berat volume distribusi glukosa
badan
Hampir semua publikasi menggunakan model minimal untuk deskripsi
IVGTT diterapkan secara terpisah. Sebagaimana dinyatakan (Pacini & Bergman
1986), fitting model parameter harus dilakukan dalam dua tahap, pengukuran
kadar insulin digunakan sebagai data masukan untuk memperoleh parameter
dalam dua persamaan untuk profil glukosa dan remote insulin, dan kemudian
dicatat kadar glukosa digunakan sebagai data masukan untuk memperoleh
parameter dalam persamaan untuk profil insulin.
17
Menurut Zheng dan Zhao (2005), sistem glukosa-insulin sebagai suatu
sistem dinamis yang terintegrasi dalam fisiologis, bagaimanapun, harus
digambarkan secara matematis sebagai satu keseluruhan. Ketika sebuah sistem
yang dinamis terintegrasi dibagi menjadi dua interaksi sub-sistem, kemudian,
parameter sistem dioptimasi dengan fitting data diukur secara terpisah, parameter
yang dihasilkan tidak dapat dianggap sebagai yang optimal bagi keseluruhan
sistem. Dalam sistem fisiologis insulin-glukosa baik glukosa dan insulin memiliki
efek umpan balik satu sama lain melalui respon pankreas dan stimulasi. Proses
single-step fitting parameter menghasilkan pendekatan yang optimal nyata untuk
sistem dinamik terintegrasi glukosa-insulin tanpa kehilangan informasi interaksi
implisit yang terkandung dalam profil kadar diukur.
Pada DM tipe 2 biasanya didahului keadaan pradiabetes yaitu pasien dengan
toleransi glukosa terganggu, dimana respon insulin terhadap glukosa mungkin
ditekan sebagian atau seluruhnya. Tanpa respon insulin, model minimal tidak
dapat memberikan perkiraan metabolik yang tepat karena tidak ada input untuk
model penghilangan glukosa. Keadaan ini dapat diatasi dengan pemberian agen
farmakologik misalnya tulbotamid, dengan tujuan untuk mendapatkan respon
dinamika insulin yang cukup untuk mencapai perkiraan yang akurat dari SI (Pacini
& Bergman 1986). Model minimal yang dikembangkan Riel N Van (2004) dapat
digunakan untuk memperoleh profil indeks metabolik orang sehat, model minimal
yang dikembangkan Zheng dan Zhao (2005) memberikan hasil yang bagus untuk
orang sehat dan orang sakit melalui single-step fitting. Model minimal yang
dikembangkan Riel N Van maupun model Zheng dan Zhao, memiliki kesamaan
dengan Model minimal klasik (model Bergman) yaitu pada persamaan model
minimal kinetika glukosa (persamaan 1 dan 2), yang berbeda hanya pada
persamaan model kinetika insulin. Oleh karena itu kami mengusulkan model
minimal yang dapat digunakan untuk mendeteksi profil indeks metabolik orang
sehat, orang dengan toleransi glukosa terganggu (pasien pradiabetes), dan pasien
DM tipe 2 dengan memodifikasi persamaan model minimal kinetika insulin Riel
N Van (2004).
18
Model Minimal yang diusulkan
Kami mengusulkan perluasan model minimal berdasarkan aspek laju infus
insulin eksogen dari model minimal yang dikembangkan Zheng dan Zhao (2005).
Infus insulin eksogen diperlukan ketika sekresi insulin endogen tidak cukup
meskipun dirangsang oleh injeksi glukosa. Kami ingin menunjukkan bahwa kami
tidak mengembangkan model baru atau estimasi nilai baru untuk parameter model
minimal yang dikembangkan Riel N Van (2004) tetapi kami menambahkan
bag