REKAYASA MOLEKUL DAN PERANCANGAN OBAT

BAB 10 REKAYASA MOLEKUL DAN PERANCANGAN OBAT

PENDAHULUAN Pada pertemuan ini akan dibahas tentang rekayasa molekul dan perancangan

obat. Obat adalah senyawa kimia yang sangat penting di dalam kehidupan manusia. Kehidupan manusia tidak pernah terlepas dari sakit dan penyakit. Untuk mengatasi masalah penyakit maka berbagai upaya senantiasa dilakukan oleh manusia melalui ilmu pengetahuan dan teknologi. Salah satu hal penting untuk mengatasi penyakit manusia adalah obat. Pencarian obat untuk mengatasi penyakit telah dilakukan manusia sejak jaman dahulu dengan memanfaatkan sumber daya alam hayati. Secara tradisional, manusia telah menemukan obat dari tumbuhan, jamur atau mikroba, namun obat yang dipergunakan masih dalam bentuk campuran, bukan senyawa yang aktif.

Obat merupakan senyawa kimia yang berfungsi untuk menyembuhkan atau mengurangi dampak penyakit yang diderita oleh makhluk hidup. Senyawa ini merupakan zat aktif yang spesifik untuk satu jenis penyakit. Aktifitas dan spesifitas senyawa obat sangat erat kaitannya dengan struktur molekul. Hal ini disebabkan karena interaksi molekul obat dengan target penyakit sangat spesifik seperti interaksi “gembok” dan “kunci” atau Lock and Key. Senyawa obat, sebagian besar merupakan senyawa organik, atau senyawa karbon. Senyawa karbon adalah senyawa yang mengandung rantai karbon beserta gugus-gugus fungsional tertentu. Gugus fungsi inilah yang memilki aktifitas untuk menghambat atau mematikan sumber penyakit.

Manfaat mempelajari bab ini bagi peserta pembelajaran adalah difahaminya tentang konsep obat adalah senyawa kimia. Pada bab ini peserta pembelajaran juga harus memahami tentang struktur, sifat dan fungsi molekul senyawa obat dalam kaitannya dengan aktifitasnya untuk menyembuhkan atau mengurangi dampak penyakit. Kajian tentang hubungan struktur molekul dengan aktifitas merupakan langkah awal penelitian untuk menemukan obat baru. Berdasarkan kajian tersebut dilakukan perancangan obat melalui komputasi kemudian dilakukan sintesis atau semisintesis dari bahan alam untuk menemukan obat baru. Pada bab ini, peserta pembelajaran juga akan diberikan wawasan tentang langkah-langkah penemuan obat baru, mulai dari perancangan, isolasi bahan alam, rekayasa molekul melalui sintesis kimia dan pengujian obat baru

PENYAJIAN Senyawa kimia obat

Sebagian besar senyawa obat merupakan senyawa organik atau senyawa karbon. Senyawa obat pada mulanya ditemukan dari bahan alam yaitu bahan yang dihasilkan oleh makhluk hidup seperti tumbuhan, jamur atau mikroba. Salah satu tumbuhan penghasil obat adalah tanaman white willow yang merupakan penghasil salisin.

Gambar 10.1. Pohon White willow

Salisin yang dihasilkan dari pohon ini dapat disintesis secara kimia menghasilkan obat yang dikenal sebagai analgesik yaitu aspirin. Konversi salisin menjadi aspirin adalah salah satu contoh metode semisintesis, yaitu sintesis obat baru dari bahan alam sebagai bahan bakunya.

Salisin

Gambar 10.2 Konversi salisin menjadi aspirin Secara komersial, aspirin disintesis berdasarkan reaksi sebagai berikut :

asam asetat Gambar 10.3 Reaksi sintesis aspirin

Asam salisilat

asam asetat anhidrid

Aspirin

Dengan demikian dapat dikatakan bahwa obat-obatan yang telah diproduksi sebagian merupakan hasil dari konversi bahan alam. Melalui prinsip reaksi kimia organik bahan alam yang semula aktifitasnya rendah atau bahkan tidak aktif dapat diubah menjadi obat yang aktif dan dapat menyembuhkan orang sakit. Untuk memahami tentang aktifitas suatu senyawa dan konversinya menjadi obat yang lebih aktif, maka harus difahami tentang struktur dan sifat senyawa-senyawa tersebut. Sebagian besar obat merupakan senyawa organik, sehingga untuk memahami tentang kimiawi obat maka harus dipelajari terlebih dahulu tentang kimia organik atau kimia karbon.

Senyawa karbon (organik) Kimia organik adalah cabang ilmu kimia yang mempelajari tentang senyawa- senyawa yang berasal dari makhluk hidup (organisme). Dalam perkembangannya ternyata senyawa-senyawa yang semula dihasilkan oleh organisme tersebut ternyata bisa disintesis diluar organisme, sehingga definisi kimia organik menjadi tidak tepat. Senyawa-senyawa organik lebih tepat disebut dengan senyawa karbon, karena semua senyawa tersebut memiliki persamaan yaitu tersusun dari rangkaian atom karbon yang disebut rantai karbon. Atom karbon dapat terikat dengan sesama karbon atau dengan atom lain dengan berbagai cara. Beberapa cara karbon berikatan dengan sesama karbon adalah sebagai berikut :

Gambar 10.3 beberapa model ikatan karbon dengan sesama karbon dan atom lain Senyawa karbon terdiri dari rantai karbon dan unsur-unsur lain seperti H, O, N, S, halogen dan beberapa logam. Atom-atom tersebut dapat membentuk gugus fungsional tertentu. Gugus fungsional merupakan cirikhas suatu senyawa dan pusat reaktifitas. Jika suatu rantai karbon mengikat suatu gugus fungsional, maka sifat dan reaktifitasnya berbeda dengan senyawa lain yang memiliki gugus fungsi yang berbeda. Beberapa Gugus fungsional di dalam senyawa karbon adalah sebagai berikut :

Pada senyawa obat, gugus fungsional memiliki peranan yang sangat penting, karena gugus fungsional ini merupakan gugus aktif yang dapat mengurangi atau menghilangkan dampak penyakit. Jika gugus fungsional tersebut digantikan maka aktifitas obat bisa berkurang atau hilang sama sekali. Gugus fungsi juga merupakan pusat reaktifitas suatu molekul senyawa karbon, sehingga rekayasa atau modifikasi molekul obat harus memperhatikan sifat reaktifitas molekul tersebut.

Gugus fungsional yang terdapat pada senyawa obat juga merupakan indikasi kelarutan obat terutama di dalam air. Senyawa karbon yang memiliki gugus fungsional polar, seperti alkohol dan asam karboksilat akan mudah terlarut di dalam air (hidrofilik), sedangkan senyawa yang mengandung hidrokarbon yang panjang, Gugus fungsional yang terdapat pada senyawa obat juga merupakan indikasi kelarutan obat terutama di dalam air. Senyawa karbon yang memiliki gugus fungsional polar, seperti alkohol dan asam karboksilat akan mudah terlarut di dalam air (hidrofilik), sedangkan senyawa yang mengandung hidrokarbon yang panjang,

Tabel 10.1 Beberapa gugus fungsional di dalam senyawa karbon

Pseudoefedrin pseudoefedrin HCl (larut dalam air)

Gambar 10.4 modifikasi struktur senyawa obat untuk membuat terlarut di dalam air

Mekanisme aksi obat Senyawa obat memiliki aktifitas untuk mengurangi atau menghilangkan penyakit karena molekul senyawa ini terikat secara spesifik pada makromolekul target seperti interaksi antara gembok (lock) dengan kunci (key). Interaksi ini tergantung dari kesesuaian antara struktur molekul obat dengan celah (cavity) makromolekul target. Kesesuaian tersebut tergantung dari struktur dan gugus fungsi molekul obat. Struktur dan gugus fungsi yang berbeda akan memberikan efek farmakologi yang berbeda, atau bahkan tidak memiliki efek sama sekali.

Beberapa struktur molekul obat bersifat sterik atau berorientasi ruang. Beberapa molekul obat bersifat kiral (chiral), yaitu memiliki isomeri karena orientasi ruang atau disebut stereoisomeri. Secara sederhana, molekul kiral didefinisikan sebagai molekul yang mengandung atom karbon yang mengikat empat gugus yang berbeda. Suatu fenomena unik pada molekul kiral adalah stereoisomeri, dimana molekul tersebut memiliki “bayangan cermin” yang berbeda dari molekul asalnya. Molekul bayangan cermin tersebut merupakan isomer ruang (stereoisomer) yang secara spesifik disebut dengan enantiomer. Suatu molekul obat akan memiliki aktifitas yang berbeda dari molekul enantiomernya. Suatu contoh senyawa obat yang memiliki enantiomer adalah sebagai berikut :

Gambar 10.5 Dua molekul enantiomer yang memiliki aktifitas farmakologi yang berbeda.

Dektrometorfan merupakan senyawa obat yeng memiliki aktifitas sebagai supresor batuk, sedangkan enantiomernya yaitu levometorfan adalah suatu zat aditif. Dengan demikian stereoisomeri merupakan hal yang penting di dalam aktifitas obat.

Perancangan obat untuk menemukan obat baru Penelitian untuk menemukan obat baru senantiasa dilakukan oleh para

ilmuwan. Hal ini harus dilakukan karena semakin lama banyak penyakit yang resisten atau pasien yang sensitif terhadap satu jenis obat. Demikian juga karena adanya fenomena penyakit baru yang senantiasa muncul dan sulit untuk mencari obatnya. Seperti yang sudah diuraikan pada pembahasan sebelumnya, maka penelitian untuk menemukan obat baru (drug discovery) tidak lepas dari pengetahuan tentang ilmu kimia, khususnya ilmu kimia organik dan kimia medisinal.

Proses penemuan obat baru bukanlah proses yang singkat, namun memerlukan waktu yang panjang. Langkah-langkah penemuan obat baru dapt digambarkan dengan skema sebagai berikut :

GENOMICS, PROTEOMICS & BIOPHARM. Potentially producing many more targets and “personalized” targets

HIGH THROUGHPUT SCREENING Identify disease

Screening up to 100,000 compounds a day for activity against a target protein

VIRTUAL SCREENING Using a computer to

Isolate protein predict activity COMBINATORIAL CHEMISTRY

Rapidly producing vast numbers

Find drug

of compounds MOLECULAR MODELING

Computer graphics & models help improve activity IN VITRO & IN SILICO ADME MODELS Preclinical testing

Tissue and computer models begin to replace animal testing

Gambar 10.6 skema langkah-langkah penemuan obat baru.

Dari skema di atas terlihat bahwa penemuan obat baru memerlukan langkah panjang dan waktu yang lama. Penelitian ini diawali dengan identifikasi penyakit untuk mengetahui penyebab suatu penyakit dan mekanismenya. Setelah itu dilakukan kajian genomik, proteomik dan biofarma. Pada dua tahap ini diperlukan pengetahuan ilmu kedokteran, biologi, biokimia dan farmasi. Selanjutnya dilakukan skrining terhadap kandidat molekul obat dan uji secara in silico (komputasi). Pada tahap ini diperlukan pengetahuan ilmu kimia, terutama kimia organik, kimia medisinal dan satu cabang ilmu kimia baru yaitu kimia komputasi. Pada tahap ini akan dikaji tentang hubungan antara struktur dengan aktifitas molekul sebagai obat. Salah satu metode yang sering digunakan untuk mengkaji hubungan struktur dan aktifitas ini adalah QSAR (hubungan kuantitatif struktur dan aktivitas). Pada prinsipnya, setiap molekul dengan gugus fungsi yang berbeda akan memilki aktifias farmakologi yang berbeda. Dengan menghubungkan antara aktifitas serangkaian molekul-molekul homolog dengan sifat-sifat elektroniknya melalui perhitungan komputasi maka dapat diprediksi kandidat senyawa obat yang memiliki aktifitas terbaik. Metode in silico lain yang sering digunakan untuk merancang penemuan obat baru adalah docking moleul (molecular docking). Metode ini didasarkan pada interaksi lock and key antara kandidat calon obat dengan makromolekul target. Berdasarkan interaksi mekanika molekuler, maka dapat diprediksi posisi dan kekuatan pengikatan molekul obat pada sisi aktif makromolekul target.

Dari kajian in silico maka diperoleh kandidat molekul yang berpotensi sebagai senyawa obat karena memiliki aktifitas terbaik. Setelah proses ini dilakukan sintesis atau semisintesis. Sintesis senyawa obat berasal dari bahan-bahan sintetik, Dari kajian in silico maka diperoleh kandidat molekul yang berpotensi sebagai senyawa obat karena memiliki aktifitas terbaik. Setelah proses ini dilakukan sintesis atau semisintesis. Sintesis senyawa obat berasal dari bahan-bahan sintetik,

PENUTUP Untuk memahami materi yang telah disampaikan diskusikan beberapa hal berikut ini :

1. Jelaskan struktur molekul kimia karbon! Apa yang dimaksud dengan rantai karbon dan gugus fungsional?

2. Jelaskan hubungan antara struktur molekul dengan aktifitasnya sebagai obat! Mengapa molekul senyawa karbon dapat berperan sebagai obat?

3. Gambarkan struktur asam salisilat! Berdasarkan struktur molekul asam salisilat, jelaskan sifat kimia dan kelarutannya di dalam air!

4. Jelaskan prinsip penelitian penemuan obat baru (drug discovery) !

5. Jelaskan prinsip QSAR dan docking molekul untuk merancang calon molekul senyawa obat!