BAB II TINJAUAN PUSTAKA 2.1. Histologi Kelenjar Tiroid - Konfirmasi Diagnostik Sitologi Imprint, Potong Beku dan Histopatologi pada Lesi Tiroid di RSUP. Haji Adam Malik Medan tahun 2011-2012

BAB II TINJAUAN PUSTAKA

2.1. Histologi Kelenjar Tiroid

  Kelenjar tiroid dewasa normal berbentuk mirip dengan kupu-kupu terdiri atas dua lobus lateralis yang dihubungkan oleh ismus yang tipis, dibungkus oleh kapsul fibrous yang tipis, sehubungan dengan kapsul ini banyak sekat fibrous tipis yang menembus parenkim tiroid dan membagi tiroid menjadi lobulus-lobulus yang

  9,21-24 mengandung 20-40 folikel yang tersebar merata.

  Unit dasar tiroid adalah folikel atau asinus yang merupakan unit struktural dan fungsional kelenjar, bentuk bulat sampai sedikit oval yang dilapisi sel epitel kuboid sampai low columnar di atas membrana basalis. Lumen folikel mengandung bahan koloid yang kental yang sebagian besar dibentuk oleh protein yang disekresikan oleh sel-sel folikel termasuk tiroglobulin yang menghasilkan reaksi

  21,23

  positif Periodic Acid-Schiff (PAS). Kelenjar tiroid respons terhadap thyroid-

  9 stimulating hormone (TSH) sekitar minggu ke-22 pada fetus.

  Epitel folikel juga mengandung sekitar 10% populasi sel-sel parafolikular yang tersebar, yang disebut sel-sel parafolikular (sel C) yang mensintesis dan menghasilkan hormon kalsitonin. Hormon ini berfungsi untuk meningkatkan absorpsi kalsium di sistem skeletal dan menghambat resorpsi tulang oleh

  21,23,24 osteoklas.

2.2. Epidemiologi

  2 Lebih dari 90% nodul tiroid bukan merupakan kanker. Nodul tiroid yang

  dapat diraba ditemukan pada sekitar 5% orang dewasa, namun prevalensinya

  7

  bervariasi di berbagai tempat di seluruh dunia. Dari hasil penelitian oleh Makes terhadap histopatologik nodul tiroid Departemen Patologi Anatomik FKUI-RSCM tahun 1999-2003 diketahui 32,63% adalah maligna dan 67,37% adalah jinak. Karsinoma papiler adalah keganasan tersering (69,36%) diikuti oleh karsinoma folikuler (9,68%), karsinoma anaplastik (8,06%), karsinoma insular (6,45%), limfoma (3,23%), Karsinoma sel Hurthle (1,61%) dan plasmasitoma (1,61%). Sedangkan lesi jinak yang tersering adalah adenomatous goiter (90,63%) diikuti oleh tiroiditis (4,69%), adenoma tiroid (2,34%) dan 0,78% kista degeneratif,

  19 hemorrhagic cyst dan amyloid goiter.

  Di Inggris berdasarkan Head and Neck Oncology nodul tiroid dapat dideteksi dengan palpasi pada 10% perempuan dan 2% laki-laki. Prevalensi nodul

  8 tiroid dapat mencapai 50% atau lebih jika menggunakan ultrasonografi (USG).

  Kanker tiroid merupakan bentuk tersering dari keganasan endokrin (93% dari seluruh keganasan endokrin). Di Amerika Serikat merupakan 3% dari seluruh kasus kanker yang baru didiagnosis dan 1,7% dari seluruh kasus baru kanker di seluruh dunia. Di Indonesia kanker tiroid menempati urutan 9 dari 10 keganasan yang paling sering ditemukan. Insidensi kanker tiroid tiga kali lebih tinggi pada perempuan dibanding pada laki-laki. Di seluruh dunia insidensinya bervariasi pada

  28

  berbagai daerah geografis, berkisar 0,5-10 per 100.000 populasi. Secara keseluruhan lebih tinggi pada negara-negara maju dan di negara dengan struma endemik. Insidensi tertinggi terdapat di Korea Selatan, Amerika Utara, Australia dan beberapa Negara di Eropa dan Timur Tengah. Insidensinya juga bervariasi pada kelompok-kelompok etnik. Di AS kanker tiroid dua kali lebih banyak pada kulit putih dibanding kulit hitam. Kematian akibat kanker tiroid masih rendah dengan

  6,19,25,26 angka kematian sekitar 0,6%.

  Kanker tiroid berasal dari sel-sel parenkim dan stroma kelenjar tiroid, yang berasal dari sel-sel epitel/folikel tiroid disebut sebagai karsinoma tiroid, secara histopatologi dapat diklasifikasi atas tipe papiler 75%, tipe folikuler 10%, karsinoma sel Hurtle 2-4%, tipe anaplastik 1-2%, tipe medular 5-9%, limfoma

  25 sekitar 1- 3%, dan sarkoma <1%.

  Karsinoma tiroid dijumpai pada segala usia dengan puncak pada usia muda (7-20 tahun) dan usia setengah baya (40-60 tahun). Berdasarkan usia penderita karsinoma tiroid terjadi sekitar 1,5% dari semua karsinoma dewasa dan 3% dari semua karsinoma anak. Menurut distribusi umur, kasus-kasus di RSCM Jakarta tersering berkisar pada umur 40-60 tahun (1984). Insidensi kanker tiroid sangat dipengaruhi oleh banyak faktor antara lain demografi, lingkungan, usia, riwayat keluarga dan pernah terpapar radiasi. Insiden karsinoma tiroid di Indonesia belum diketahui hingga sekarang, disebabkan belum adanya pendataan keganasan yang

  25,26 terpadu.

  Diantara tumor-tumor epitelial, karsinoma yang berasal dari sel-sel folikular jauh lebih banyak ditemukan daripada yang berasal dari sel C. Kebanyakan yang berasal dari sel folikular merupakan keganasan yang berkembang secara perlahan dengan 10 year survival lebih dari 90%. Limfoma tiroid dan keganasan-keganasan

  4,5,15,26 non epitelial lain jarang ditemukan.

2.3. Etiologi dan Patogenesis

  Beberapa keadaan yang dapat menyebabkan timbulnya satu atau lebih nodul tiroid antara lain (1). Defisiensi iodium dalam menu makanan; (2). Pertumbuhan jaringan tiroid normal yang disebut sebagai adenoma tiroid yang kadang-kadang menghasilkan hormon tiroid yang berlebihan (hipertiroidisme); (3). kista tiroid yang kebanyakan berasal dari degenerasi adenoma tiroid. Seringkali komponen solid bercampur dengan cairan dalam kista tiroid. Kista biasanya jinak tetapi kadang-kadang mengandung komponen solid yang ganas; (4). Tiroiditis; (5).

27 Multinodular goiter; (6). Kanker tiroid.

  Tiroiditis merupakan kelompok inflamasi pada tiroid mulai dari tiroiditis dengan rasa nyeri akut dan berat (termasuk infectious thyroiditis, subacute

  

granulomatous thyroiditis), sampai kelainan dengan proses radang dan rasa nyeri

  yang relatif minimal yang disebabkan oleh disfungsi tiroid (subacute lymphocytic

  

thyroiditis , fibrous (Riedel) thyroiditis. Tiroiditis yang lebih signifikan secara klinis

  antara lain Hashimoto thyroiditis (chronic lymphocytic thyroiditis), subacute

  9,11 granulomatous thyroiditis, dan fibrous (Riedel) thyroiditis.

  Chronic lymphocytic (Hashimoto) thyroiditis merupakan penyebab tersering

  hipotiroidisme di daerah kekurangan iodium, di mana terjadi kegagalan fungsi tiroid secara bertahap disebabkan oleh destruksi autoimun terhadap kelenjar tiroid.

  Terjadi kerusakan progresif sel-sel epitel tiroid dengan mekanisme imunologi yang multipel dengan sensitisasi dari sel T helper CD4 yang autoreaktif terhadap antigen tiroid sebagai peristiwa awal. Reaksi sel T helper CD4 terhadap antigen tiroid menyebabkan produksi

  interferon γ (IFN-γ) yang menimbulkan radang dan aktivasi

  makrofag dan sel T sitotoksik CD8 yang menghancurkan sel-sel tiroid. Terdapat komponen genetik yang signifikan dalam patogenesis penyakit. Beberapa studi melaporkan hubungan antara HLA-DR3 dan HLA-DR5 dengan Hashimoto

  

thyroiditis, tetapi hubungannya lemah. Beberapa gen non-HLA juga berhubungan

9,11 dengan kelainan tiroid autoimun.

  Subacute granulomatous thyroiditis yang juga disebut tiroiditis de

Quervain , lebih jarang terjadi dari tiroiditis Hashimoto. Kebanyakan pasien

9,11 mempunyai riwayat infeksi saluran pernafasan atas.

  Etiologi kanker tiroid yang pasti sampai saat ini masih belum diketahui. Beberapa faktor risiko yang mungkin pada kanker tiroid antara lain (1) jenis kelamin dan umur. Kanker tiroid tiga kali lebih banyak pada perempuan dibanding pada laki-laki. Kanker tiroid dapat terjadi pada umur berapa saja namun puncak risiko lebih muda pada perempuan (usia 40-50 tahun) daripada laki-laki (usia 60-70

  13,25,28,29

  tahun). (2) diet rendah yodium. Pada daerah endemik insidensi kanker tiroid folikuler dan anaplastik lebih sering, sedangkan pada daerah kaya yodium (Iceland) tipe papiler lebih menonjol. Diet rendah yodium dapat meningkatkan resiko kanker papiler pada seseorang yang terpapar radioaktif; (3) radiasi. Paparan radiasi merupakan faktor resiko yang paling jelas bagi kanker tiroid, termasuk terapi radiasi medik dan radiasi dari kecelakaan sumber tenaga nuklir ataupun senjata nuklir. Resiko tergantung pada dosis radiasi dan usia terpapar. Pada umumnya

  13,25,28,29

  resiko meningkat pada dosis tinggi dan usia makin muda (4) kelainan genetik dan riwayat dalam keluarga. Beberapa kelainan genetik dapat berhubungan

  13,28,29

  dengan tipe kanker tiroid. Dasar molekuler tipe meduler dengan sindrom

  29

  familier telah dipahami, dengan adanya mutasi germline proto-onkogen RET. (5) ras. Di Amerika Serikat penduduk kulit putih lebih memiliki kemungkinan

  13 menderita kanker tiroid daripada kulit hitam. Kanker tiroid telah dianalisis menunjukkan berbagai perubahan genetik. Mutasi tertentu relatif berkorelasi dengan klasifikasi histologis tertentu. Aktivasi sinyal jalur RET-RAS-BRAF ditemukan pada sebagian besar tipe papiler.

  

Rearrngement RET ditemukan pada 20-40% tipe papiler, dan frekuensinya

  

7

  meningkat setelah kecelakaan Chernobyl. Mutasi BRAF tampaknya merupakan mutasi tersering dalam karsinoma papiler. Sebagian besar mutasi yang terlihat pada berbagai kanker tiroid dapat ditemukan pada tipe anaplastik. Mutasi p53 juga berperanan penting dalam pertumbuhan anaplastik. Pada karsinoma meduler terjadi

  7,24,29-31 mutasi titik yang menginduksi aktivitas tirosin kinase.

  31 Gambar 2.1. Skema progresifitas dan diferensiasi tumor tiroid dari sel folikel

  2.4. Gambaran Klinis

  Kebanyakan nodul tiroid tidak menimbulkan tanda dan gejala. Kadang- kadang nodul menjadi sangat besar sehingga dapat teraba atau terlihat, sering sebagai pembengkakan di leher depan atau menekan saluran pernafasan dan

  27 esofagus sehingga sulit bernafas atau sulit menelan.

  Gejala kanker tiroid biasanya timbul setelah tumor bertumbuh antara lain berupa benjolan atau nodul di leher depan dekat

  Adam’s apple, suara serak atau sulit berbicara dengan suara normal, pembengkakan kelenjar getah bening (KGB) terutama di leher, sulit menelan atau bernafas, atau nyeri di tenggorokan atau leher.

  Gejala-gejala ini bisa juga ditimbulkan oleh infeksi, goiter jinak, atau kelainan

  12 lain.

  Hal yang penting diketahui adalah telah berapa lama kelainan tersebut dijumpai dan apakah pertumbuhannya lambat, cepat atau timbul secara tiba-tiba.

  Informasi ini sangat penting karena nodul atau massa multipel yang tumbuh

  13 perlahan sedikit sekali yang menjadi lesi ganas.

  10 Gambar 2.2. Manifestasi klinis karsinoma tiroid

  Sebagian besar keganasan pada tiroid tidak menunjukkan gejala yang berat, kecuali jenis anaplastik yang sangat cepat membesar bahkan dalam hitungan minggu. Pada pasien dengan nodul tiroid yang besar, kadang disertai dengan

  27,32 adanya gejala penekanan pada esofagus dan trakea.

  Nyeri tiroid sebagai keluhan utama pada usia muda atau pertengahan biasanya disebabkan oleh tiroiditis akut, kista dengan perdarahan akut, tiroiditis subakut (tiroiditis De Quervain), tumor sel Hurthle yang mengalami infark (jarang), dan tiroiditis Hashimoto. Nyeri tiroid pada pasien tua harus waspada dengan

  14 kemungkinan karsinoma anaplastik.

2.5. Pemeriksaan

  Prosedur pemeriksaan terhadap lesi tiroid antara lain pemeriksaan fisik disertai pertanyaan terhadap riwayat penyakit penderita dan keluarga, juga pemeriksaan laboratorium dan imaging untuk mengetahui gambaran tiroid dan

  13,26,27 tempat-tempat lain.

  2.5.1. Pemeriksaan Fisik.

  Pemeriksaan mencakup palpasi terhadap kelenjar tiroid, KGB leher dan benjolan lain di sekitarnya. Nodul diidentifikasi berdasarkan konsistensinya keras atau lunak, ukurannya, disertai rasa nyeri atau tidak, permukaan nodul rata atau berbenjol-benjol, tunggal atau multipel, berbatas tegas atau tidak, dan mobilitas nodul, kistik atau solid, apakah ada nodul yang dominan dalam multinodular tiroid. Selain itu juga dicatat kualitas suara, dan bila perlu dilakukan

  8,12,13,15,26,27 laringoskop.

  2.5.2. Pemeriksaan Laboratorium

  Pemeriksaan kadar TSH serum berfungsi untuk mengontrol pertumbuhan sel-sel folikel. Meningkatnya kadar TSH dapat terjadi berhubungan dengan tiroiditis sedangkan turunnya kadar TSH dapat menunjukkan adanya hiperfungsi (toksik)

  4,13

  tiroid. Pemeriksaan T3 dan T4 kadang-kadang diperlukan karena pada karsinoma tiroid dapat terjadi tirotoksikosis walaupun jarang. Human Thyroglobulin (HTG) Tera dapat dipergunakan sebagai tumor marker terutama pada karsinoma berdiferensiasi baik. Baik tipe papiler maupun tipe folikular dapat meningkatkan kadar HTG serum. Namun meningkatnya HTG serum dapat juga dijumpai pada

  4,12,13

  keadaan jinak. Jika diduga karsinoma meduler maka akan dilakukan pemeriksaan kadar kalsium darah, kadar kalsitonin darah. Pemeriksaan kalsitonin serum digunakan secara rutin untuk diagnosis dan follow-up terhadap karsinoma

  4,13 meduler.

  2.5.3. Ultrasonografi (USG)

  Melalui pemeriksaan USG dapat diketahui jumlah nodul, ukuran nodul dan apakah nodul padat atau berisi cairan, memberikan informasi terbaik tentang bentuk dan struktur nodul dan dapat membedakan kista dari nodul tiroid, menentukan

  4,13,15,27 jumlah nodul dan sebagai panduan dalam melakukan FNAB.

  2.5.4. Radionuclide Scanning/Nuclear Scintigraphy Pemeriksaan ini dilakukan jika terdapat fasilitas kedokteran nuklir.

  131

  Pemeriksaan ini menggunakan bahan radioaktif I atau tecneticum pertechnetate (Tc99m) dalam jumlah yang sangat kecil untuk membuat gambaran nodul tiroid pada hasil pemindaian (scanning). Nodul tiroid yang menyerap bahan radioaktif kurang dari tiroid normal disebut nodul dingin (cold nodule). Nodul dingin dapat bersifat jinak atau ganas. Hot nodule menyerap lebih banyak bahan radioaktif dibanding tiroid normal dan biasanya jinak. Sedangkan yang sama afinitasnya

  9,13,26 disebut warm nodule.

  Risiko keganasan lebih besar pada cold nodule daripada hot nodule, walaupun kebanyakan cold nodule merupakan lesi jinak berupa adenoma, kista, dan tiroiditis. Pemeriksaan ini sekarang sudah jarang dipakai karena meningkatnya

  4 penggunaan FNAB.

  2.5.5. Radio-imaging

  Foto sinar-X bertujuan mengambil gambar bagian dalam tubuh. Penggunaan

  

CT-scan dengan kontras untuk mengetahui kompresi terhadap trachea. MRI dengan

  kontras untuk melihat perluasan tumor ke organ sekitarnya. Sedangkan PET-scan mungkin akan digunakan setelah tiroidektomi untuk memantau apakah kanker tumbuh kembali atau untuk mengetahui apakah telah terjadi metastasis pada organ-

  15,28 organ lain di tubuh.

  2.5.6. Biopsi

  Biopsi adalah satu-satunya cara pasti untuk mengetahui apakah nodul adalah kanker. Biopsi dapat dilakukan dengan menggunakan jarum (FNAB) atau melalui

  13 prosedur bedah.

2.5.6.1. Biopsi Aspirasi Jarum Halus

  Pada prosedur biopsi aspirasi jarum halus atau fine needle aspiration biopsy

  

(FNAB) dilakukan pengambilan sampel jaringan tiroid dengan jarum halus dan

  selanjutnya dilakukan pemeriksaan sitologik. Kadang-kadang prosedur ini dipandu

  8,13,15,27 dengan USG.

  Biopsi aspirasi jarum halus tiroid telah berusia lebih dari 50 tahun dan merupakan metode utama yang digunakan untuk diagnosis preoperatif pada anak- anak dan dewasa. Biopsi aspirasi jarum halus memegang peranan yang penting dalam mendeteksi neoplasma tiroid dan membantu dalam penanganan reseksi pembedahan selanjutnya serta mengidentifikasi lesi-lesi non neoplastik yang dapat

  33-35 ditangani secara konservatif. Sitologi biopsi jarum halus terutama diindikasikan pada nodul tiroid soliter atau nodul dominan pada multinodul goiter.

  16 Sejak meluasnya penggunaan FNAB

  penemuan kanker tiroid sebelum operasi meningkat dari 15% menjadi 40%, namun untuk membedakan adenoma folikular dan karsinoma folikular tidak dapat dilakukan berdasarkan sitologi, sehingga dimasukkan dalam kategori suspek.

  4 Tabel 2.1. Klasifikasi diagnosis sitologi biopsi aspirasi jarum halus berdasarkan The British Thyroid

8 Kategori

  Si-Bajah Sitologi Thy 1 Bahan tidak cukup (Insufficient material)

  Thy 2 Jinak (nodul goiter) (Benign (nodular goiter))

  Thy 3 Curiga suatu neoplasma (Suspicious of neoplasm (follicular))

  Thy 4 Curiga keganasan (papilari/meduler/anaplastik) (Suspicious of malignancy (papillary/medullary/anaplastic))

  Thy 5 Positif ganas (Definite malignancy)

2.5.6.2. Biopsi Bedah

  Jika diagnosis tidak dapat dibuat dari aspirasi jarum halus, dokter dapat melakukan operasi untuk mengangkat nodul kemudian dilakukan pemeriksaan histopatologik.

13 Core biopsy dengan atau tanpa bantuan USG biasanya akan

  dilakukan apabila setelah dua kali prosedur FNAB menunjukkan spesimen non

  8 diagnostik (Thy 1) atau diduga limfoma.

2.5.6.3. Pemeriksaan Durante Operasi (Sitologi Imprint dan Potong Beku)

  Walaupun pemeriksaan fisik, skintigrafi dan USG dapat memberi informasi tentang nodul tiroid namun tidak dapat membedakan lesi jinak dan ganas, dengan demikian FNAB preoperatif, potong beku dan sitologi imprint intra-operatif (durante operasi) telah digunakan secara rutin untuk diagnosis dan penatalaksanaan nodul tiroid. Hanya saja karena invasi vaskular dan kapsul tidak dapat diidentifikasi dengan FNAB, pemeriksaan ini kurang bermanfaat dalam mendiagnosis neoplasma

  20 folikular.

  Sitologi imprint sangat kaya akan sel-sel dan dengan demikian akan lebih digunakan oleh ahli patologi sebagai pemeriksaan sitologi kecuali untuk melihat invasi vaskular dan kapsul yang tidak dapat ditunjukkan dengan teknik ini. Pada penelitian oleh Pluto et al ditunjukkan bahwa sitologi imprint lebih bernilai untuk membedakan lesi jinak dan lesi ganas pada nodul tiroid. Dalam penelitian oleh Masuda et al penemuan gambaran morfologi sel seperti lekukan pada inti, meningkatnya densitas matriks sitoplasma, banyaknya kelompokan sel-sel yang berukuran besar sebagai gambaran malignansi diperoleh dari sitologi imprint. Novik et al memeriksa 1129 pasien dengan nodul tiroid menemukan bahwa FNAB dan/atau sitologi imprint memiliki sensitivitas 92,3% dan spesifisitas 75% untuk menentukan keganasan. Hal-hal ini menunjukkan bahwa sitologi imprint lebih efisien dan lebih handal karena selularitasnya. Teknik potong beku sebagai pemeriksaan intra-operatif jaringan dapat digunakan walaupun pada FNAB tidak menunjukkan keganasan (suspisius atau jinak) dan secara klinis ganas. Teknik potong beku juga tidak adekuat untuk diagnosis neoplasma folikular meskipun gambaran invasi vaskular dan kapsul mungkin dapat ditunjukkan dengan sampel jaringan yang diperoleh. Teknik potong beku membutuhkan waktu prosesing yang

  19,20 lebih lama dan lebih mahal dari sitologi imprint.

  Indikasi pemeriksaan intra-operatif (sitologi imprint dan potong beku) antara lain mengetahui diagnosis awal, namun peranan ini mulai berkurang dengan adanya FNAB, core biopsy dan endoskopi; mengetahui kecukupan spesimen biopsi dalam menentukan batas daerah lesi dan normal; untuk menentukan stadium

  36 keganasan dan untuk mengevaluasi kecukupan eksisi.

  Terdapat tiga cara utama untuk membuat sediaan sitologi spesimen jaringan intra-operatif: scrape and smear (cytoscrape), touch imprint, dan squash and

  

smear. Pilihan tergantung pada individu, tipe jaringan dan ukuran jaringan. Untuk

scrape dan touch, harus dilakukan pada permukaan yang dilakukan pemotongan

  baru, bukan pada permukaan yang kering akibat cautery atau akibat perjalanan dari ruang operasi ke ruang patologi. Pada teknik ini kelebihan cairan dan darah juga harus dihindari. Teknik cytoscrape biasanya digunakan pada spesimen yang besar, yang tidak menghasilkan sel secara mudah seperti tumor mesenkimal dan tumor disertai kalsifikasi. Cytoscrape dapat dilakukan dengan ujung slaid atau dengan permukaan pisau bedah. Touch imprint adalah yang paling populer di kalangan patolog, merupakan teknik yang baik terutama untuk spesimen yang kecil dan pada jaringan yang menghasilkan banyak sel seperti jaringan limfoid, adenoma tiroid dan hipofise. Teknik squash and smear paling sering digunakan untuk lesi sistem saraf pusat. Semua sediaan sitologi dapat dilakukan baik fiksasi basah dengan alkohol maupun fiksasi kering. Fiksasi basah diwarnai dengan hematoksilin-eosin, sedangkan fiksasi kering diwarnai dengan pewarnaan Romanowsky, Diff-Quik atau Giemsa .

  36

2.6. Klasifikasi Lesi-lesi utama pada kelenjar tiroid dapat dilihat pada tabel 2.2.

  14 No. Tipe lesi Subtipe

  1 Kista (Cysts)

  2 Goiter (Goiters) Colloid goiter

  3 Tiroiditis (Thyroiditis)

  Acute Subacute (deQuervain's) Lymphocytic (Hashimoto's disease) Riedel's Struma (fibrosing thyroiditis)

  4 Tumor sel folikel (Tumors)

  Follicular tumors Follicular adenomas Follicular carcinoma secara jelas menurunkan jumlah total tiroidektomi, sedangkan proporsi penanganan

Tabel 2.2. Lesi-lesi utama pada kelenjar tiroid

  Hürthle cell adenoma Hürthle cell carcinoma

  6 Karsinoma lainnya (Other carcinomas)

  Papillary and its variants Medullary Anaplastic (large- and small-cell types)

  7 Limfoma (Malignant lymphomas)

  8 Tumor-tumor ganas yang jarang (Rare malignant tumors)

  9 Tumor-tumor metastasis (Metastatic tumors)

  Perlu dipertimbangkan walaupun diagnosis yang sangat spesifik dapat diperoleh dengan FNAB peranan utama pemeriksaan ini adalah untuk membedakan tumor primer tiroid. Bukti secara statistik menunjukkan bahwa penggunaan FNAB

  5 Tumor sel Hürthle (Hürthle cell tumors)

  14 bedah pada karsinoma meningkat secara nyata.

  Klasifikasi tumor pada tiroid berdasarkan klasifikasi oleh World Health Organization (WHO) dapat dilihat pada tabel 2.3. _4,5

Tabel 2.3. Klasifikasi tumor tiroid berdasarkan Klasifikasi WHO (2004)

  No Klasifikasi

  1 Thyroid carcinomas Papillary carcinoma Follicular carcinoma Poorly differentiated carcinoma Undifferentiated (anaplastic) carcinoma Squamous cell carcinoma Mucoepidermoid carcinoma Sclerosing mucoepidermoid carcinoma with eosinophilia Mucinous carcinoma Medullary thyroid carcinoma Mixed medullary and follicular cell carcinoma Spindle cell tumour with thymus-like differentiation (SETTLE) Carcinoma showing thymus-like differentiation (CASTLE)

  2 Thyroid adenomas and related tumours Follicular adenoma Hyialinizing trabecular tumour Other thyroid tumours

  3 Teratoma Primary lymphoma and plasmacytoma Ectopic Thymoma Angiosarcoma Smooth muscle tumours Peripheral nerve sheath tumours Paraganglioma Solitary fibrous tumour Follicular dendritic cell tumour Langerhans cell histiocytosis Secondary tumours of the thyroid

  2.7. Gambaran Sitologi dan Histopatologi Lesi-lesi Tiroid 2.7.1.

   Colloid Goiter

  Sinonimnya antara lain adenomatous goiter, diffuse/nodular colloid goiter,

  5,12,14 simple goiter , endemic goiter, dan multinodular goiter, nodular hyperplasia.

  Gambaran sitologi colloid goiter tergantung pada tipe lesi. Aspirat dapat solid, semi-solid atau cairan. Aspirat yang solid atau semi-solid sering berisi massa koloid yang pada pewarnaan Papanicolaou berupa massa pink yang homogen, dengan pewarnaan Diff-Quik menunjukkan warna ungu kebiruan. Kadang-kadang aspirat hanya terdiri dari massa koloid dengan sedikit sel-sel folikel atau makrofag. Walaupun sediaan ini tidak termasuk dalam kriteria adekuat, biasanya sediaan ini

  14 merupakan colloid goiter.

  Pada kebanyakan kasus, sediaan mengandung sel-sel folikel berbentuk kuboid yang kecil, terlihat secara tunggal atau kelompokan flat sheet dengan inti bulat kecil dan batas sitoplasma dengan gambaran honeycomb dapat dikenali. Sel- sel folikel yang “naked” sering tersebar dalam sediaan dan harus dibedakan dengan sel-sel limfosit. Inti sel limfosit sedikit lebih kecil dan dengan pembesaran kuat biasanya dikelilingi oleh sitoplasma yang sangat tipis berwarna biru. Pada nodul paska perdarahan atau kista, sejumlah makrofag (biasanya mengandung granul fagositik hemosiderin) dapat dijumpai. Aspirat yang mengandung cairan biasanya menunjukkan adanya degenerasi kistik. Cairan bisa saja jernih, kekuningan atau

  14 coklat dengan latar belakang perdarahan sebelumnya.

  Colloid goiter biasanya disebabkan oleh hiperplasia kelenjar tiroid yang

  diinduksi oleh defisiensi iodium. Gambaran histologiknya bervariasi sesuai dengan stadium perkembangan penyakit. Pada stadium awal terjadi perubahan bilateral dan pembesaran difus pada kelenjar terdiri dari folikel-folikel yang kecil. Selanjutnya beberapa folikel akan mengalami dilatasi dan membentuk nodul dengan diameter sekitar 1 sampai beberapa centimeter. Perubahan degeneratif seperti perdarahan, nekrosis, kista (sebenarnya pseudokista) dan pembentukan parut, sering dijumpai pada nodul. Proses ini dapat terjadi pada seluruh kelenjar atau hanya secara fokal dan terbentuk nodul soliter. Pada skintigrafi sering dinyatakan sebagai “cold nodul” saja yang sulit dibedakan dengan adenoma atau karsinoma sehingga biasanya

  5,12,14 merupakan alasan untuk dilakukan biopsi aspirasi.

  A B

Gambar 2.3. Sitologi Colloid Goiter. A. Sel-sel folikel membentuk kelompok flat sheets

  

dengan gambaran “honeycomb”. B. Kelompokan sel-sel folikel dengan latar belakang

₁₄ sebaran sel-sel folikel A

  B

Gambar 2.4. Gambaran histologik nodular hyperplasia A. Makroskopik dengan arean

  

kistik dan perdarahan. B. Mikroskopik dengan pembentukan struktur papiler jinak yang

₁₂ tumbuh ke lumen folikel yang berdilatasi. Tampak inti yang tersusun di basal

  2.7.2. Lymphocytic/Autoimmune Thyroiditis (Hashimoto's Disease/Struma Lymphomatosa)

  Gambaran tiroiditis pada hapusan aspirasi biasanya

  Hashimoto

  menunjukkan gambaran utama berupa campuran limfosit dan oncocytes atau sel-sel

  

Hürthle dengan proporsi yang bervariasi, serta kelompokan sel-sel folikel. Pada

  beberapa kasus aspirat dapat didominasi sel-sel limfosit dengan berbagai tingkatan maturasi sehingga mirip dengan hiperplasia KGB. Kadang-kadang sel-sel oncocytes lebih dominan. Aspirat terdiri dari sel-sel besar yang membentuk struktur lembaran atau gambaran kelenjar, dengan sitoplasma banyak, eosinofilik dan bergranul disertai inti berukuran bervariasi. Kadang-kadang inti mengandung nukleolus yang besar dan sangat jarang dengan intranuclear cytoplasmic inclusions. Karena abnormalitas inti, sel-sel ini dapat disalah duga sebagai sel-sel maligna. Kadang- kadang dapat dijumpai psammoma bodies (sangat jarang) dan dapat disangkakan

  14 sebagai karsinoma papiler.

  Pada lesi ini biasanya kedua lobus terlibat, dengan pembesaran yang difus dan padat, tetapi kadang-kadang asimetris dengan pembentukan nodul. Kapsul intak dan berbatas tegas terhadap struktur sekitarnya. Pada pemotongan permukaan berwarna pucat, kuning kecoklatan, padat dan kadang-kadang dijumpai nodul. Pada pemeriksaan histologik, stroma diinfiltrasi oleh sel-sel radang mononukleus terdiri dari sel-sel limfosit dan sel-sel plasma yang dapat membentuk folikel limfoid dengan germinal center. Folikel kelenjar tiroid sering hancur atau mengalami atrofi. Komponen mayor adalah adanya oncocytes (Hürthle cells), yang dapat melapisi struktur kelenjar atau membentuk struktur lembaran solid dengan ukuran bervariasi.

  Kadang-kadang sel-sel Hürthle menunjukkan sel besar tunggal di dalam epitel folikel normal, yang kadang-kadang disebut sebagai “sel-sel Ashkenazy”.

  5,9,11,12,14 Karsinoma tiroid dan limfoma dapat timbul dalam tiroiditis Hashimoto.

  A B C D

Gambar 2.5. Tiroiditis Hashimoto. A. Gambaran aspirat dengan sel-sel limfosit yang

  

dominan dengan berbagai tingkatan maturasi. B. Sebaran limfosit dan sel-sel Hürthle yang

besar. C. Sel Hürthle yang menunjukkan intranuclear cytoplasmic inclusion. D. Gambaran

histologik tiroiditis Hashimoto's menunjukkan deposit limfosit dan folikel yang dilapisi sel- ₁₄ sel Hürthle

  ` A

  B

Gambar 2.6. Gambaran histologik tiroiditis Hashimoto. A. Makroskopik, pada

  

pemotongan mirip dengan gambaran hiperplasia kelenjar getah bening. B. Mikroskopik,

₁₂ tampak folikel limfoid dengan germinal centre dan epitel folikel onkositik

2.7.3. Subacute/de Quervain/Granulomatous Thyroiditis

  Tiroiditis de Quervain khususnya terjadi pada wanita usia pertengahan dengan radang tenggorokan dan ditandai dengan kelenjar tiroid yang lembut dan sering disertai demam dan malaise. Sebagian besar lesi ini mengalami resolusi sempurna, namun karena sering menyebabkan tiroid membesar secara asimetris maka secara klinis diduga sebagai suatu keganasan. Secara makroskopis kelenjar membesar hampir dua kali ukuran normal dan melibatkan seluruh kelenjar,

  12 biasanya hanya sedikit atau tidak melekat pada jaringan sekitar.

  A B

Gambar 2.7. Tiroiditis de Quervain. A. Gambaran sitologik, tampak multinucleated giant

  

cell dikelilingi oleh debris (pewarnaan Diff-Quik). B. Gambaran histopatologik

menunjukkan granuloma dengan folikel di bagian tengah, tampak juga multinucleated

₁₂ yang banyak giant cell

  Gambaran mikroskopis lesi ini ditandai oleh inflamasi dan granuloma yang mengandung foreign body giant cell yang menelan koloid. Granuloma tersebut mengelilingi folikel-folikel, nekrosis dapat dijumpai tetapi tanpa nekrosis perkejuan. Walaupun timbul setelah infeksi saluran pernafasan atas, pada tiroid tidak dijumpai infeksi bakteri. Dugaan bahwa lesi ini disebabkan oleh virus pun

  12 masih belum terbukti.

2.7.4. Riedel's Struma/Fibrosing Thyroiditis (Fibrous/Invasive Thyroiditis)

  Tiroiditis Riedel merupakan lesi tiroid yang sangat jarang, secara klinis berupa pembesaran tiroid yang sering melekat dengan jaringan sekitarnya bahkan menekan trakhea, sehingga diduga sebagai karsinoma. Secara makroskopik kelenjar membesar asimetrik, padat, hanya melibatkan kelainan secara lokal pada tiroid dan tidak melibatkan KGB sekitar. Kelenjar yang terlibat sangat keras sehingga sulit dipotong, terdiri dari jaringan ikat fibrous yang padat meluas dari kapsul tiroid ke otot di sekitarnya. Secara mikroskopis jaringan ikat fibrous hialin menggantikan folikel secara meluas dan juga menginfiltrasi otot skeletal di sekitarnya. Giant cell tidak dijumpai, sel-sel radang sedikit berupa sel-sel limfosit dan sel plasma, sel-sel eosinofil juga dapat terlihat. Gambaran penting untuk mendiagnosis adalah vena

  12 yang dikelilingi oleh jaringan ikat disertai sel-sel radang.

  A B

Gambar 2.8. Tiroiditis Riedel A. Histopatologik menunjukkan sklerosis dan inflamasi

  ₁₂ dengan parenkim yang mengalami atrofi. B. Tampak juga inflamasi pada vena

2.7.5. Kista Tiroid

  Sediaan aspirat dari kista atau pseudokista tiroid, tergantung pada ukurannya, terdiri dari beberapa tetes sampai beberapa milliliter cairan yang dapat jernih, keruh, kuning, coklat atau berdarah. Pada kista degeneratif sediaan sitologi biasanya menunjukkan makrofag yang banyak dengan sitoplasma berbuih berisi debris sel yang dapat disertai dengan sel-sel radang. Kadang-kadang sedikit

  14,36 kelompok sel-sel folikel dapat terlihat.

  Kista tiroid ditemukan dalam 10-30% dari seluruh nodul tiroid. Pseudokista berkembang dalam nodular goiters atau adenoma yang terjadi akibat degenerasi

  14 atau perdarahan.

  Kista sebenarnya yang sangat jarang berasal dari sisa duktus tiroglosus yang berada di daerah midline biasanya di atas tiroid, disebut thyroglossal duct cyst, dilapisi sel kolumnar atau pseudostratified bersilia maupun skuamous, yang sering positif dengan TTF1 tetapi negatif dengan tiroglobulin. Dinding kista terdiri dari jaringan ikat fibrous yang dapat diinfiltrasi sel-sel radang kronik. Kelenjar mukosa dapat dijumpai pada dinding kista. Beberapa folikel tiroid juga sering dijumpai.

  12,14,36 Karsinoma juga dapat berkembang dalam kista ini.

  12 Gambar 2.9. Kista duktus tiroglosus. Tampak kista berisi massa gelatinus 2.7.6.

   Adenoma Folikular

  Adenoma folikular merupakan tumor jinak berkapsul yang terdiri sel-sel folikel tanpa invasi kapsul atau pembuluh darah. Sebagian besar mengandung folikel-folikel dengan ukuran yang bervariasi dari kecil sampai sedang mengandung koloid yang juga bervariasi, tapi juga dapat membentuk susunan yang solid atau trabekular. Pada bentuk solid dan trabekular biasanya sel-sel folikel tidak menghasilkan koloid. Kadang-kadang juga terlihat sel-sel Hurthle yang fokal.

  Abnormalitas inti juga dapat dijumpai berupa inti yang membesar dan

  14 hiperkromatik.

  Secara sitologik gambaran adenoma folikular tidak bisa dibedakan dengan karsinoma folikular, dengan gambaran yang sangat seluler dengan susunan yang sinsisial, sebagian dengan struktur tiga dimensi, „nuclear crowding’ yang dominan

  5 tetapi tanpa gambaran papiler, dengan massa koloid yang minimal.

  A B C D

Gambar 2.10. Neoplasma follikular. A,B. Kelompokan sel-sel folikel bentuk flat spherical (MGG), massa koloid tidak tampak dan beberapa inti yang membesar (Diff-Quik).

  

C. Bentuk asinar dan padat dari kelompokan sel-sel folikel (Diff-Quik). D. Gambaran

histologik adenoma follikular dari C, tampak folikel kecil dengan koloid yang sangat

₁₄ sedikit dan pucat

  Secara histopatologik adenoma folikuler menunjukkan folikel-folikel yang mengandung koloid dengan sel-sel yang uniformis dan hanya sedikit bervariasi, serta mitosis yang jarang. Kadang-kadang terdapat sel Hurthle. Tanda pasti adalah kapsul yang intak yang mengelilingi tumor. Harus hati-hati melihat kapsul karena untuk membedakan adenoma folikular dengan karsinoma folikular adalah dengan

  9,11,12 melihat adanya invasi tumor secara aktif pada kapsul atau vaskular.

Gambar 2.11. Adenoma folikular. A. Varian normofolikuler, terdiri dari folikel-folikel

  

dengan ukuran yang mirip dengan folikel normal. B. Adenoma folikular dengan arsitektur

mikrofolikuler yang dominan. C. Varian makrofolikuler dengan folikel distensi berisi

koloid, menyerupai colloid goiter. D. Dengan pola trabekular, tampak sitoplasma bervakuol

₄ sehubungan dengan akumulasi deposit lemak

2.7.7. Tumor-tumor Sel Hurthle

  Hürthle Cell Tumors (Oxyphilic/Oncocytic Adenoma and Carcinoma)

  merupakan tumor berkapsul yang terdiri dari lembaran dan folikel-folikel dengan sel-sel Hurthle yang dominan (75% atau lebih) dengan vakuol intrasitoplasmik mengandung tiroglobulin. Folikel mengandung sedikit atau tanpa koloid. Abnormalitas inti berupa inti yang besar, iregular, hiperkromatik sering dijumpai. Konfigurasi inti tidak mempunyai makna prognosis karena kebanyakan tumor

  5,14 berkapsul.

  A B D C

Gambar 2.12. Tumor sel Hürthle dengan berbagai pewarnaan. A. May-Grünwald-Giemsa

  

(MGG) , B. Wright's, C. Papanicolaou. Dalam ketiga pewarnaan tampak sel-sel Hürthle

yang besar, monoton dan menunjukkan sitoplasma bergranul halus. D. Tumor sel Hürthle

₁₄ sudah melibatkan trakhea

  Kurang dari 10% tumor-tumor sel Hurthle mengalami invasi kapsul, pembuluh darah dan organ sekitar sehingga dinyatakan sebagai keganasan. Karena perilakunya tidak dapat diprediksi maka terapi bedah adalah pilihan terapi untuk

  5,14 tumor ini.

2.7.8. Papillary Carcinoma (Karsinoma Papiler Tiroid)

  Karsinoma papiler tiroid (KPT) adalah tumor epitel ganas yang menunjukkan diferensiasi sel-sel folikel dan mempunyai karakteristik gambaran inti

  4

  yang khusus. Gambaran sitologi KPT biasanya hiperseluler, dengan sel-sel yang tersusun dalam beberapa struktur seperti anastomosing papillary fragment, struktur folikular atau dalam lembaran satu lapis atau struktur tiga dimensi. Sel-sel tumor

  4,9,14,16,36,37 mirip dengan sel-sel folikular normal tetapi ukurannya lebih besar.

  Diagnosis KPT secara sitologis berdasarkan dijumpainya kelompokan kompleks

  14,16

  papiler yang dilihat di bawah mikroskop dengan pembesaran kecil. Potongan papiler biasanya menunjukkan cabang dengan bentuk eksternal yang teratur dan inti yang tersusun palisading. Bentuk sel-sel tumor biasanya kuboid tetapi bisa juga kolumnar, poligonal, spindel atau skuamous. Inti biasanya membesar dan ireguler

  4,37

  mengandung kromatin dusty dan powdery. Sitoplasma bervariasi dalam ukuran, dapat basofilik, opak, pucat, foamy, bervakuol, bergranul atau mirip dengan sel

  37 Hurthle . Gambaran lain yang dapat terlihat antara lain massa koloid dengan 4,37

  gambaran ropy (chewing gum) dan calsified psammoma bodies. Harus diingat bahwa struktur kalsifikasi yang menyerupai psammoma bodies juga terkadang ditemukan pada tiroid normal, tiroiditis kronis dan terkadang pada beberapa tipe

  14,16 tumor.

  Gambaran inti opaque

  “ground glass”atau Orphan Annie-eyed nuclei dengan kromatin terdorong ke pinggir dan nukleoli kecil berada di tengah.

  Karakteristik lain adalah ditemukannya intranuclear cytoplasmic inclusion yang berbatas tegas yang dapat dikenali dengan pewarnaan Diff-Quik atau Papanicolaou, patognomonik KPT meskipun tidak dijumpai struktur papiler. Gambaran lainnya yaitu adanya lipatan atau groove dalam inti yang bergranul halus (membentuk

  14,16,37

  gambaran inti coffee bean). Intranuclear cytoplasmic inclusion harus

  14 dibedakan dari penjernihan inti yang bisa dijumpai pada lesi tiroid jinak.

  

Multinucleated giant cell of the foreign body type sering dijumpai dalam apusan

  KPT, yang biasanya berdekatan dengan fragmen monolayer atau papilari sel-sel

  14 tumor.

  A B C

   D

Gambar 2.13. Sitologi karsinoma papiler tiroid. A. Sel-sel tumor tersusun dalam papillary

  

fragment yang multilayered. B. Sel tumor menunjukkan intranuclear cytoplasmic

inclusion . C. Sel-sel folikel dengan inti membesar, bergranul halus dengan intranuclear

cytoplasmic inclusion . D. Sel-sel tumor sangat mirip dengan sel folikel normal kecuali

₁₄ ukuran yang sedikit membesar dan adanya nukleoli

  KPT memiliki gambaran makroskopis yang bervariasi. Kebanyakan merupakan massa padat berwarna abu-abu keputihan dengan batas tidak teratur.

  Beberapa dengan kalsifikasi dan kadang-kadang dapat menunjukkan pembentukan tulang. Ukuran tumor mulai dari yang kecil (<1mm) sampai beberapa centimeter dan sering multisentrik. Banyak tumor dengan perubahan kistik. Beberapa tumor

  4,9,11 menunjukkan struktur papil-papil yang dapat dilihat dengan mata telanjang.

  Kadang-kadang KPT dapat timbul pada kista duktus tiroglosus. KPT sering menunjukkan perluasan secara langsung ke lemak peritiroid, otot skeletal, esofagus,

  4 larings dan trakhea.

Gambar 2.14. Gambaran makroskopis karsinoma papiler tiroid. A. Tampak tumor berkapsul yang timbul di isthmus. B. Tumor dijumpai pada multinodular goiter.

  ₄ C. Tumor berbentuk bulat D. Tumor dengan kista multipel dengan perdarahan

  Secara histopatologik KPT didiagnosis berdasarkan karakteristik gambaran inti. Tumor ini biasanya infiltratif tetapi beberapa tumor dapat berbatas tegas bahkan berkapsul. Jika pada pemeriksaan terlihat tumor telah berinfiltrasi luas biasanya kemungkinan metastasis ke KGB telah terjadi. Papil-papil biasanya kompleks dengan cabang-cabang dengan fibrovascular cores. Papil dapat lebar dengan cores yg dibentuk oleh fibroseluler yang edematous atau jaringan ikat hialin

  37

  yang dapat berisi foamy macrophage, sel-sel lemak atau folikel kecil yang ganas,

  4 dengan pelapis epitel mengalami dispolarisasi.

  Folikel banyak dengan ukuran yang bervariasi tetapi biasanya dengan bentuk elongasi atau ireguler dan berisi koloid yang gelap. Beberapa folikel dapat besar berisi koloid atau massa perdarahan. Pola arsitektur lain antara lain

  

microglandular, cribriform, anastomosing tubular, trabecular, dan solid, dapat

dijumpai bersamaan dengan papil dan jarang dijumpai hanya pola papil yang murni.

  

Psammoma bodies dijumpai pada tangkai papil di dalam stroma fibrous atau di antara sel-sel tumor pada sekitar 50% kasus, dan ini juga patognomonik untuk KPT,

  4,36,37 sedangkan psammoma-like bodies yang dijumpai dalam koloid.

  Karakteristik inti sel pada KPT adalah membesar, berdesakan, ovoid dengan gambaran ground glass (Orphan Annie) dan grooved dengan nukleoli yang kecil.