Identifikasi Mutasi Gen rpoB, katG dan embB Penyebab Multidrug Resistance Tuberkulosis Di Rumah Sakit Umum Pusat (RSUP) Haji Adam Malik
TESIS
IDENTIFIKASI MUTASI GEN rpoB, katG, dan embB
PENYEBAB MULTIDRUG RESISTANCE TUBERKULOSIS DI
RUMAH SAKIT UMUM PUSAT (RSUP) HAJI ADAM MALIK
OLEH:
ADHISTY NURPERMATASARI
NIM 147014001
PROGRAM STUDI MAGISTER FARMASI
FAKULTAS FARMASI
UNIVERSITAS SUMATERA UTARA
MEDAN
2017
Universitas Sumatera Utara
TESIS
IDENTIFIKASI MUTASI GEN rpoB, katG, dan embB
PENYEBAB MULTIDRUG RESISTANCE TUBERKULOSIS DI
RUMAH SAKIT UMUM PUSAT (RSUP) HAJI ADAM MALIK
OLEH:
ADHISTY NURPERMATASARI
NIM 147014001
PROGRAM STUDI MAGISTER FARMASI
FAKULTAS FARMASI
UNIVERSITAS SUMATERA UTARA
MEDAN
2017
Universitas Sumatera Utara
IDENTIFICATION GEN MUTATIONS rpoB, katG, and
embB CAUSE OF MULTIDRUG RESISTANCE
TUBERCULOSIS IN HAJI ADAM MALIK HOSPITAL
TESIS
Diajukan untuk melengkapi salah satu syarat untuk memperoleh
Gelar Magister Farmasi pada Fakultas Farmasi
Universitas Sumatera Utara
OLEH:
ADHISTY NURPERMATASARI
NIM 147014001
PROGRAM STUDI MAGISTER FARMASI
FAKULTAS FARMASI
UNIVERSITAS SUMATERA UTARA
MEDAN
2017
Universitas Sumatera Utara
LEMBAR PERSETUJUAN TESIS
IDENTIFIKASI MUTASI GEN rpoB, katG dan embB PENYEBAB
MULTIDRUG RESISTANCE TUBERKULOSIS DI RUMAH SAKIT
UMUM PUSAT (RSUP) HAJI ADAM MALIK
OLEH:
ADHISTY NURPERMATASARI
NIM 127014017
Medan,
Februari 2017
Menyetujui :
Komisi Pembimbing,
Komisi Penguji,
Prof. Dr. Urip Harahap, Apt.
NIP 195301011983031004
Prof. Dr. Rosidah, M.Si., Apt.
NIP 195103261978022001
dr. Parluhutan Siagian, Sp.P (K).
NIP 196304051989121001
Prof. Dr. Azizah Nasution, M.Sc., Apt.
NIP 195503121983032001
Prof. Dr. Urip Harahap, Apt.
NIP 195301011983031004
dr. Parluhutan Siagian, Sp.P (K).
NIP 196304051989121001
Mengetahui:
Sekertaris Program Studi,
Disahkan Oleh:
Dekan,
Prof. Dr. Rosidah, M.Si., Apt.
NIP 195103261978022001
Prof. Dr. Masfria, M. S., Apt.
NIP 195707231986012001
Universitas Sumatera Utara
LEMBAR PENGESAHAN TESIS
Nama Mahasiswa
: Adhisty Nurpermatasari
Nomor Induk Mahasiswa : 147014001
Program Studi
: Magister Farmasi
JudulTesis
: Identifikasi Mutasi Gen rpoB, katG dan embB
Penyebab Multidrug Resistance Tuberkulosis
Di Rumah Sakit Umum Pusat (RSUP) Haji
Adam Malik
Telah diuji dan dinyatakan LULUS di depan Tim Penguji pada hari Rabu tanggal
delapan bulan Februari tahun dua ribu tujuh belas.
Mengesahkan :
Tim Penguji Tesis
Ketua Tim Penguji
: Prof. Dr. Urip Harahap, Apt.
Anggota Tim Penguji : dr. Parluhutan Siagian, Sp.P (K).
Prof. Dr. Rosidah, M.Si., Apt.
Prof. Dr. Azizah Nasution, M.Sc., Apt.
Universitas Sumatera Utara
SURAT PERNYATAAN
Saya yang bertandatangan dibawah ini:
Nama
: Adhisty Nurpermatasari
Nomor Induk Mahasiswa
: 147014001
Program Studi
: Magister Farmasi
JudulTesis
: Identifikasi Mutasi Gen rpoB, katG dan embB
Penyebab Multidrug Resistance Tuberkulosis Di
Rumah Sakit Umum Pusat (RSUP) Haji Adam
Malik
Dengan ini saya menyatakan bahwa Tesis yang saya buat adalah asli karya
sendiri, bukan Plagiat, dan apabila dikemudian hari diketahui Tesis saya tersebut
plagiat karena kesalahan saya sendiri, maka saya bersedia sanksi apapun oleh
Program Studi Magister Farmasi Fakultas Farmasi USU. Saya tidak akan
menuntut pihak manapun atas perbuatan saya tersebut.
Demikian surat pernyataan ini saya perbuat dengan sebenarnya dan dalam
keadaan sehat.
Medan, Februari 2017
Yang membuat pernyataan,
Adhisty Nurpermatasari
NIM 147014001
Universitas Sumatera Utara
KATA PENGANTAR
Puji syukur kehadirat Allah SWT yang telah melimpahkan rahmat dan
hidayah-Nya sehingga penulis dapat menyelesaikan tesis yang berjudul
―Identifikasi Mutasi Gen rpoB, katG, dan embB Penyebab Multidrug Resistance
Tuberkulosis Di Rumah Sakit Umum Pusat (RSUP) Haji Adam Malik‖ yang
merupakan salah satu syarat memperoleh gelar Magister Farmasi di Fakultas
Farmasi Universitas Sumatera Utara.
Selama menyelesaikan penelitian dan tesis ini penulis telah banyak
mendapatkan bantuan dan dorongan dari berbagai pihak, baik moril maupun
materil. Untuk itu penulis menghaturkan penghargaan dan terima kasih yang tiada
terhingga kepada :
1. Bapak Prof. Dr. Runtung Sitepu, S.H., M.Hum., selaku Rektor Universitas
Sumatera Utara yang telah memberikan kesempatan dan fasilitas kepada
penulis untuk mengikuti dan menyelesaikan Program Studi Magister Farmasi
pada Fakultas Farmasi Universitas Sumatera Utara, Medan
2. Ibu Prof. Dr. Masfria, M. S., Apt., selaku Dekan Fakultas Farmasi Universitas
Sumatera Utara yang telah menyediakan fasilitas dan kesempatan penilis
menjadi mahasiswa dan menyelesaikan Program Studi Magister Farmasi pada
Fakultas Farmasi Universitas Sumatera Utara, Medan
3. Alm Prof. Dr. Karsono, Apt., selaku Ketua Program Studi Magister Farmasi
Fakultas Farmasi Universitas Sumatera Utara, yang telah memberikan arahan
dan bantuan bagi penulis untuk menyelesaikan Program Studi Magister
Farmasi pada Fakultas Farmasi Universitas Sumatera Utara, Medan
4. Prof. Dr. Urip Harahap, Apt., dan dr. Parluhutan Siagian, Sp.P(K)., sebagai
pembimbing yang telah banyak memberikan bimbingan, arahan, masukkan,
saran, dan dorongan deangan penuh kesabaran tulus dan ikhlas bagi penulis
dalam menjalani pendidikan, penelitian dan penyelesaian tesis ini.
5. Prof. Dr. Rosidah, M.Si., Apt., dan Prof. Dr. Azizah Nasution, M.Sc., Apt.,
sebagai dosen pambanding yang telah banyak memberikan saran dan masukan
bagi penulis dalam penyelesaian tesis ini, sehingga tesis ini semakin baik.
6. Ibu Dr. Ida Nurhayati, M.Kes selaku Direkur Politeknik Kesehatan Medan,
Ibu Dra. Ernawati Nasution, M.Si., Apt., dan Ibu Dra. Masniah, M.Kes., Apt.,
selaku Ketua Jurusan Farmasi Politeknik Kesehatan Medan yang telah
memberikan kesempatan kepada penulis untuk mengikuti dan menyelesaikan
Program Tugas Belajar Studi Magister Farmasi pada Fakultas Farmasi
Universitas Sumatera Utara, Medan
7. Ayahanda Abbas Alibasyah, Ibunda Eva Meliasari, dr. Alienda Dwi Arani,
Aldiansyah Evasaputra, sebagai keluarga tercinta yang banyak memberikan
bantuan baik dalam bentuk moril dan materil bagi penulis dalam menjalani
pendidikan, penelitian dan penyelesaian tesis ini
8. Suami tercinta Bunyamin, S.Si., Apt. serta anak-anakku Banyu Bariq Firdaus
dan Muhammad Raihan Fadhilah atas kesediaanya yang tiada henti
mendoakan dan memberikan semangat serta kasih sayang yang tak ternilai
dengan apapun
9. Ibu Masdalina, Ibu Misgiati, dan Ibu Yuni serta seluruh perawat di poli MDRTB RSUP H. Adam Malik yang telah membantu serta memberikan informasi
dalam penelitian dan penyelesaian tesis ini.
vi
Universitas Sumatera Utara
10. Ibu Mardiah dan Kak Winda selaku staf laboratorium di Laboratorium FK
Terpadu yang telah banyak membantu dan membimbing penulis dalam
penelitian dan penyelesaian tesis ini.
11. Teman-teman program Magister Farmasi angkatan 2014/2015 atas dukungan,
motivasi, bimbingan dan kesediannya untuk bertukar pikiran dalam
menempuh pendidikan Magister Farmasi dan penyelesaian tesis ini.
Serta untuk semua pihak yang tidak dapat penulis sebutkan satu per satu
yang telah banyak membantu dalam penelitian tesis ini. Kiranya Allah SWT
memberikan balasan yang berlipat ganda atas kebaikan dan bantuan yang telah
diberikan kepada penulis.
Penulis menyadari bahwa tesis ini masih jauh dari kesempurnaan.Oleh
karena itu, dengan segala kerendahan hati penulis mengharapkan kritik dan saran
yang bersifat membangun demi kesempurnaan tesis ini. Akhir kata penulis
berharap semoga tesis ini dapat menjadi kontribusi yang bermanfaat bagi ilmu
pengetahuan khususnya di bidang farmasi.
Medan, Februari 2017
Penulis,
ADHISTY NURPERMATASARI
NIM 147014001
vii
Universitas Sumatera Utara
IDENTIFIKASI MUTASI GEN rpoB, katG dan embB PENYEBAB
MULTIDRUG RESISTANCE TUBERKULOSIS DI RUMAH SAKIT
UMUM PUSAT (RSUP) HAJI ADAM MALIK
ABSTRAK
Kasus resistensi merupakan kasus yang sejak lama menjadi tantangan
dalam program penanggulangan Tuberkulosis (TB) dan pencegahan peningkatan
kasus TB resisten obat menjadi prioritas utama. Resistensi mikroba terhadap
antibiotik merupakan karakteristik bawaan (innate) Mycobacterium tuberculosis.
Hal ini berhubungan dengan mutasi genetik yang terjadi secara alamiah pada
sebagian besar populasi M. tuberculosis wild type yaitu antibiotik belum pernah
digunakan dan tidak menimbulkan gejala klinis. Adapun tujuan penelitian adalah
untuk mengetahui mutasi pada gen M. tuberculosis penyebab resistensi terhadap
rifampicin, isoniazid, dan etambutol pada pasien Multidrug Resistance
Tuberkulosis (MDR-TB) di Rumah Sakit Umum Pusat (RSUP) Haji Adam Malik
Medan, menentukan kodon mana yang bermutasi pada gen rpoB, gen katG, dan
gen embB, menentukan kesesuaian pola mutasi umum yang terjadi pada pasien
MDR-TB di RSUP Haji Adam Malik Medan dengan pola mutasi global.
Penelitian ini merupakan penelitian observasional dan dilakukan secara
prospektif pada pasien MDR-TB yang mempunyai data catatan medik hasil dari
GeneXpert MTB/RIF positif resisten terhadap rifampisin periode Agustus sampai
November 2016 di RSUP Haji Adam Malik Medan dengan pengambilan sputum
dari pasien, kemudian dideteksi menggunakan metode molekuler Polymerase
Chain Reaction (PCR) di Laboratorium Terpadu Fakultas Kedokteran Universitas
Sumatera Utara. Produk PCR dianalisis menggunakan elektroforesis gel dan
divisualisasi menggunakan Gel Documentation. Pita DNA terbentuk dan
ukurannya dapat diketahui berdasarkan penanda ukuran molekul yang dinyatakan
dengan base pair.
Persentase tertinggi mutasi gen 81 bp rpoB M. tuberculosis atau pada
daerah rifampicin resistance-determining region (RRDR) yaitu terdapat pada
kodon 516 (100%) kemudian pada kodon 531 (96,77%), dan kodon 526 (90,32%);
sedangkan persentase terkecil yaitu mutasi gen 81 bp rpoB M. tuberculosis pada
kodon 533 (12,90%). Sebanyak 83,87% sampel mengalami mutasi gen katG M.
tuberculosis pada kodon 315 yang mengakibatkan resistensi terhadap INH dan
sampel tersebut juga resistensi terhadap rifampisin. Sebanyak 29,03% sampel
mengalami mutasi gen embB M. tuberculosis di kodon 306A yang menimbulkan
resistensi terhadap etambutol.
Kata kunci : Multidrug resistance tuberculosis, mutasi gen rpoB, mutasi gen katG,
mutasi gen embB,PCR.
viii
Universitas Sumatera Utara
IDENTIFICATION GEN MUTATIONS rpoB, katG, and embB
CAUSE OF MULTIDRUG RESISTANCE TUBERCULOSIS
IN HAJI ADAM MALIK HOSPITAL
ABSTRACT
Case of resistance has long been a challenge in the preventive program
Tuberculosis (TB) and Multidrug Resistance Tuberculosis (MDR-TB). Microbial
resistance to antibiotics is an innate characteristic of Mycobacterium tuberculosis
(M. tuberculosis). It is associated with a genetic mutation that occurs naturally in
a large population of wild-type M. tuberculosis that antibiotics have never been
used and does not cause clinical symptoms. The purpose of the study were to
assess gene mutations in M. tuberculosis causes resistance to rifampicin, isoniazid
and ethambutol in MDR-TB patients in the Haji Adam Malik Hospital, to
determine how the mutated of codon in the rpoB, katG, and embB genes,
determine the suitability of the general pattern of mutations that occur in patients
with MDR-TB in the hospital with global mutation pattern.
This observational study was performed prospectively in patients with
MDR-TB who had data medical records results of GeneXpert MTB / RIF positive
for resistant to rifampicin period August to November 2016 in the hospital by
taking sputum from patients, then detected using Polymerase Chain Reaction
(PCR) in the Integrated Laboratory of Faculty of Medicine, University of
Sumatera Utara. The PCR products were analyzed using gel electrophoresis and
visualized using Gel Documentation. DNA bands formed, and their size were
determined by molecular size marker expressed by base pair.
The highest percentage of 81 bp rpoB gene mutation M. tuberculosis
called as rifampicin-resistance determining region (RRDR) which was located at
codon 516 (100%) then at codon 531 (96.77%), and codon 526 (90.32%); while
the smallest percentage was 81 bp rpoB gene mutation at codon 533 M.
tuberculosis (12.90%). A total of 83.87% of the sample experienced M.
tuberculosis katG gene mutation at codon 315 resulting in resistance to INH and
these samples as well as resistance to rifampicin. A total of 29.03% of the samples
had mutations in the gene embB M. tuberculosis codon 306A that caused
resistance to ethambutol.
Keywords: Multidrug resistance tuberculosis, mutations in the gene rpoB, katG
gene mutations, gene mutations embB, PCR.
ix
Universitas Sumatera Utara
DAFTAR ISI
Halaman
KATA PENGANTAR ................................................................................
vi
ABSTRAK ..................................................................................................
viii
ABSTRACT ................................................................................................
ix
DAFTAR ISI ...............................................................................................
x
DAFTAR TABEL .......................................................................................
xiv
DAFTAR GAMBAR .................................................................................
xv
DAFTAR LAMPIRAN ..............................................................................
xvi
DAFTAR SINGKATAN ...........................................................................
xvii
BAB I
PENDAHULUAN ......................................................................
1
1.1 Latar Belakang.....................................................................
1
1.2 Perumusan Masalah .............................................................
6
1.3 Hipotesis ..............................................................................
6
1.4 Tujuan Penelitian .................................................................
7
1.5 Manfaat Penelitian ...............................................................
7
1.6 Kerangka Pikir Penelitian ....................................................
8
TINJAUAN PUSTAKA ...........................................................
9
2.1 Definisi ................................................................................
9
2.2 Epidemiologi .......................................................................
10
2.3 Faktor terjadinya MDR-TB ..................................................
11
2.4 Klasifikasi Resistensi OAT ..................................................
14
2.5 Suspek TB Resisten Obat .....................................................
15
2.6 Mekanisme Resistensi M.Tuberculosis ................................
15
BAB II
x
Universitas Sumatera Utara
2.7 Jenis-jenis Resistensi M.Tuberculosis terhadap OAT ..........
18
2.7.1 Intrinsik Drug Resistance ........................................
18
2.7.2 Acquired Drug Resistance .......................................
18
2.8 Diagnosis dan Pemeriksaan Laboratorim .............................
24
2.8.1 Polymerase Chain Reaction (PCR) .........................
25
2.8.2 Elektroforesis ...........................................................
27
2.9 Pengobatan dan Pencegahan .................................................
28
2.9.1 Pengobatan dan Panduan Obat MDR TB ................
28
2.9.2 Pemberian obat pada penderita MDR TB ................
31
2.9.3 Dosis ........................................................................
32
2.9.2 Pencegahan Terjadinya MDR TB ............................
33
BAB III METODE PENELITIAN ...........................................................
34
3.1 Desain Penelitian .................................................................
34
3.2 Waktu Dan Tempat Penelitian.............................................
34
3.3 Kerangka Konsep ................................................................
34
3.4 Populasi Dan Sampel Penelitian ..........................................
35
3.4.1 Populasi Target ..........................................................
35
3.4.2 Populasi Terjangkau ..................................................
35
3.4.3 Sampel Penelitian .....................................................
36
3.4.4 Teknik pengambilan Sampel ....................................
36
3.5 Cara Pengumpulan Data .....................................................
36
3.6 Alur Penelitian .....................................................................
37
3.7 Etika Penelitian ....................................................................
38
3.8 Prosedur Penelitian ..............................................................
38
xi
Universitas Sumatera Utara
3.8.1 Pengambilan Sampel Sputum ...................................
38
3.8.2 Dekontaminasi sampel dengan NaOH .......................
40
3.8.3 Ekstraksi DNA M.tuberculosis .................................
40
3.8.4 Purifikasi DNA .........................................................
41
3.8.5
Amplifikasi gen rpoB kodon 516,526,531 ..............
42
3.8.6
Amplifikasi gen rpoB kodon 507,518,533 ..............
43
3.8.7
Amplifikasi gen rpoB kodon 511,513,522 ..............
44
3.8.8
Amplifikasi gen katG kodon 315 ............................
45
3.8.9 Amplifikasi gen embB kodon 306 ...........................
46
3.8.10 Deteksi hasil PCR ....................................................
48
3.9 Analisis Data........................................................................
48
BAB IV HASIL DAN PEMBAHASAN ..................................................
49
4.1 Karakteristik Subjek Penelitian ............................................
49
4.1.1 Jenis Kelamin ............................................................
49
4.1.2 Usia Penderita MDR-TB ...........................................
50
4.1.3 Suku Penderita MDR-TB ..........................................
51
4.1.4 Status Pernikahan penderita MDR-TB ......................
52
4.1.5 Status Pendidikan penderita MDR-TB ......................
53
4.1.6 Tempat Berobat Tb Sebelumnya ...............................
54
4.1.7 Penyakit Komorbid penderita MDR-TB ...................
55
4.1.8 Kriteria Suspek Penderita MDR TB ..........................
56
4.2 Distribusi Mutasi gen rpoB M.tuberculosis.........................
57
4.3 Distribusi Mutasi gen katG M.tuberculosis .........................
65
4.4 Distribusi Mutasi gen embB M.tuberculosis .......................
67
xii
Universitas Sumatera Utara
BAB V
KESIMPULAN DAN SARAN ..................................................
71
3.1 Kesimpulan ..........................................................................
71
3.2 Saran ....................................................................................
72
DAFTAR PUSTAKA .................................................................................
74
LAMPIRAN
81
...........................................................................................
xiii
Universitas Sumatera Utara
DAFTAR TABEL
Tabel
Halaman
2.1
Pengelompokan OAT ...................................................................
28
2.2
Perhitungan dosis OAT MDR .......................................................
31
3.1
Primer untuk Amplifikasi PCR gen rpoB 516,526,531 ................
43
3.2
Kondisi GeneAmp Multiplex Rifampicin Resistance ....................
43
3.3
Primer untuk Amplifikasi PCR gen rpoB 507,518,533 ................
44
3.4
Primer untuk Amplifikasi PCR gen rpoB 511,513,522 ................
45
3.5
Primer untuk Amplifikasi PCR gen katG 315 ..............................
46
3.6
Kondisi Multiplex Isoniazid Resistance ........................................
46
3.7
Primer untuk Amplifikasi PCR gen embB 306 .............................
47
3.8
Kondisi nested Ethambutol Resistance .........................................
47
4.1
Distribusi Subjek penelitian berdasarkan jenis kelamin ...............
49
4.2
Distribusi Subjek penelitian berdasarkan usia ..............................
51
4.3
Distribusi Subjek penelitian berdasarkan suku .............................
52
4.4
Distribusi Subjek penelitian berdasarkan status pernikahan .........
53
4.5
Distribusi Subjek penelitian berdasarkan status pendidikan .........
53
4.6
Distribusi Frekuensi tempat Berobat TB sebelumnya ..................
54
4.7
Distribusi Frekuensi penyakit komorbid penderita MDR TB.......
55
4.8
Distribusi Frekuensi kriteria suspek penderita MDR TB .............
56
4.9
Distribusi mutasi gen rpoB M.tuberculosis ..................................
58
4.10
Distribusi perubahan asam amino gen rpoB yang termutasi ........
65
4.11
Distribusi mutasi gen katG M.tuberculosis...................................
66
4.12
Distribusi mutasi gen embB M.tuberculosis .................................
68
xiv
Universitas Sumatera Utara
DAFTAR GAMBAR
Gambar
Halaman
1.1
Kerangka Pikir Penelitian .............................................................
8
2.1
Konsep Perkembangan Resistensi OAT .......................................
17
3.1
Kerangka Konsep ..........................................................................
35
3.2
Alur Penelitian ..............................................................................
37
4.1
Elektroforesis produk PCR 213 bp dan 163 bp gen rpoB .............
60
4.2
Elektroforesis produk PCR 251 bp dan 230 bp gen rpoB .............
61
4.3
Elektroforesis produk PCR 218 bp,185 bp,170 bp gen rpoB .......
62
4.4
Elektroforesis produk PCR 244 bp dan 199 bp gen rpoB .............
63
4.5
Elektroforesis produk PCR 270 bp gen katG ................................
66
4.6
Elektroforesis produk PCR 325 bp,163 & 220 bp gen embB .......
68
xv
Universitas Sumatera Utara
DAFTAR LAMPIRAN
Lampiran
Halaman
1
Persetujuan Komisi Etik ...............................................................
81
2
Surat Ijin Penelitian.......................................................................
82
3
Surat Ijin Pembelian Bakteri .........................................................
85
4
Rancangan Anggaran Biaya ..........................................................
86
5
Lembar Penjelasan Kepada Pasien ...............................................
87
6
Informed Consent..........................................................................
90
7
Rekapitulasi Data Subjek Penelitian .............................................
91
xvi
Universitas Sumatera Utara
DAFTAR SINGKATAN
Am
Amikasin
Amx/Clv
Amoksisilin / Asam Klavulanat
bp
base phare
BMI
body mass index
BTA
Basil Tahan Asam
Cfz
Clofazimin
Clr
Klaritomisin
Cm
Kapreomisin
Cs
Sikloserin
Ditjen PP dan PL
Direktorat Jenderal Pengendalian Penyakit dan Penyehatan
Lingkungan
DNA
Deoxyribonucleic acid
DM
Diabetes Melitus
DOT
Directly Observed Treatment
E
Etambutol
EDTA
Ethylene Diamine Tetraacetic Acid
Eto
Etionamid
HAM
Haji Adam Malik
HE
Isoniazid dan Etambutol
HES
Isoniazid, Etambutol, dan Streptomisin
HIV
Human Imunodeficiency Virus
HR
Isoniazid dan Rifampicin
xvii
Universitas Sumatera Utara
HRE
Isoniazid, Rifampicin, dan Etambutol
HRES
Isoniazid, Rifampicin, Etambutol, dan Streptomicin
INH/H
Isonicotinic acid hydrazide
Ipm
Imipenem
Km
Kanamisin
LJ
Lowenstein Jensen
Lfx
Levofloxacin
LPA
Line probe assay
Lzd
Linezolid
MDR
multidrug-resistant
MDR-TB
multidrug-resistant tuberculosis
Mfx
Moksifloksasin
MGIT
Mycobacteria Growth Indicator Tube
MTB
Mycobacterium tuberculosis
OAT
Obat Anti Tuberkulosis
Ofx
Ofloksasin
PAS
Para Amino Salisilat
PCR
Polymerase Chain Reaction
PMO
Pengawas Minum Obat
Pto
Protionamid
RE
Rifampisin dan Etambutol
RES
Rifampisin, Etambutol, dan Streptomisin
RIF/R
Rifampicin
RNA
Ribonucleic acid
xviii
Universitas Sumatera Utara
RRDR
rifampicin resistance-determining region
RSUP
Rumah Sakit Umum Pusat
S
Streptomisin
SDS
sodium dodecyl sulfate
TB
Tuberkulosis
TB RR
Tuberculosis Resisten Rifampisin
Trd
Terizidon
WHO
World Health Organization
XDR
Extensively Drug Resistance
Z
Pirazinamid
xix
Universitas Sumatera Utara
IDENTIFIKASI MUTASI GEN rpoB, katG, dan embB
PENYEBAB MULTIDRUG RESISTANCE TUBERKULOSIS DI
RUMAH SAKIT UMUM PUSAT (RSUP) HAJI ADAM MALIK
OLEH:
ADHISTY NURPERMATASARI
NIM 147014001
PROGRAM STUDI MAGISTER FARMASI
FAKULTAS FARMASI
UNIVERSITAS SUMATERA UTARA
MEDAN
2017
Universitas Sumatera Utara
TESIS
IDENTIFIKASI MUTASI GEN rpoB, katG, dan embB
PENYEBAB MULTIDRUG RESISTANCE TUBERKULOSIS DI
RUMAH SAKIT UMUM PUSAT (RSUP) HAJI ADAM MALIK
OLEH:
ADHISTY NURPERMATASARI
NIM 147014001
PROGRAM STUDI MAGISTER FARMASI
FAKULTAS FARMASI
UNIVERSITAS SUMATERA UTARA
MEDAN
2017
Universitas Sumatera Utara
IDENTIFICATION GEN MUTATIONS rpoB, katG, and
embB CAUSE OF MULTIDRUG RESISTANCE
TUBERCULOSIS IN HAJI ADAM MALIK HOSPITAL
TESIS
Diajukan untuk melengkapi salah satu syarat untuk memperoleh
Gelar Magister Farmasi pada Fakultas Farmasi
Universitas Sumatera Utara
OLEH:
ADHISTY NURPERMATASARI
NIM 147014001
PROGRAM STUDI MAGISTER FARMASI
FAKULTAS FARMASI
UNIVERSITAS SUMATERA UTARA
MEDAN
2017
Universitas Sumatera Utara
LEMBAR PERSETUJUAN TESIS
IDENTIFIKASI MUTASI GEN rpoB, katG dan embB PENYEBAB
MULTIDRUG RESISTANCE TUBERKULOSIS DI RUMAH SAKIT
UMUM PUSAT (RSUP) HAJI ADAM MALIK
OLEH:
ADHISTY NURPERMATASARI
NIM 127014017
Medan,
Februari 2017
Menyetujui :
Komisi Pembimbing,
Komisi Penguji,
Prof. Dr. Urip Harahap, Apt.
NIP 195301011983031004
Prof. Dr. Rosidah, M.Si., Apt.
NIP 195103261978022001
dr. Parluhutan Siagian, Sp.P (K).
NIP 196304051989121001
Prof. Dr. Azizah Nasution, M.Sc., Apt.
NIP 195503121983032001
Prof. Dr. Urip Harahap, Apt.
NIP 195301011983031004
dr. Parluhutan Siagian, Sp.P (K).
NIP 196304051989121001
Mengetahui:
Sekertaris Program Studi,
Disahkan Oleh:
Dekan,
Prof. Dr. Rosidah, M.Si., Apt.
NIP 195103261978022001
Prof. Dr. Masfria, M. S., Apt.
NIP 195707231986012001
Universitas Sumatera Utara
LEMBAR PENGESAHAN TESIS
Nama Mahasiswa
: Adhisty Nurpermatasari
Nomor Induk Mahasiswa : 147014001
Program Studi
: Magister Farmasi
JudulTesis
: Identifikasi Mutasi Gen rpoB, katG dan embB
Penyebab Multidrug Resistance Tuberkulosis
Di Rumah Sakit Umum Pusat (RSUP) Haji
Adam Malik
Telah diuji dan dinyatakan LULUS di depan Tim Penguji pada hari Rabu tanggal
delapan bulan Februari tahun dua ribu tujuh belas.
Mengesahkan :
Tim Penguji Tesis
Ketua Tim Penguji
: Prof. Dr. Urip Harahap, Apt.
Anggota Tim Penguji : dr. Parluhutan Siagian, Sp.P (K).
Prof. Dr. Rosidah, M.Si., Apt.
Prof. Dr. Azizah Nasution, M.Sc., Apt.
Universitas Sumatera Utara
SURAT PERNYATAAN
Saya yang bertandatangan dibawah ini:
Nama
: Adhisty Nurpermatasari
Nomor Induk Mahasiswa
: 147014001
Program Studi
: Magister Farmasi
JudulTesis
: Identifikasi Mutasi Gen rpoB, katG dan embB
Penyebab Multidrug Resistance Tuberkulosis Di
Rumah Sakit Umum Pusat (RSUP) Haji Adam
Malik
Dengan ini saya menyatakan bahwa Tesis yang saya buat adalah asli karya
sendiri, bukan Plagiat, dan apabila dikemudian hari diketahui Tesis saya tersebut
plagiat karena kesalahan saya sendiri, maka saya bersedia sanksi apapun oleh
Program Studi Magister Farmasi Fakultas Farmasi USU. Saya tidak akan
menuntut pihak manapun atas perbuatan saya tersebut.
Demikian surat pernyataan ini saya perbuat dengan sebenarnya dan dalam
keadaan sehat.
Medan, Februari 2017
Yang membuat pernyataan,
Adhisty Nurpermatasari
NIM 147014001
Universitas Sumatera Utara
KATA PENGANTAR
Puji syukur kehadirat Allah SWT yang telah melimpahkan rahmat dan
hidayah-Nya sehingga penulis dapat menyelesaikan tesis yang berjudul
―Identifikasi Mutasi Gen rpoB, katG, dan embB Penyebab Multidrug Resistance
Tuberkulosis Di Rumah Sakit Umum Pusat (RSUP) Haji Adam Malik‖ yang
merupakan salah satu syarat memperoleh gelar Magister Farmasi di Fakultas
Farmasi Universitas Sumatera Utara.
Selama menyelesaikan penelitian dan tesis ini penulis telah banyak
mendapatkan bantuan dan dorongan dari berbagai pihak, baik moril maupun
materil. Untuk itu penulis menghaturkan penghargaan dan terima kasih yang tiada
terhingga kepada :
1. Bapak Prof. Dr. Runtung Sitepu, S.H., M.Hum., selaku Rektor Universitas
Sumatera Utara yang telah memberikan kesempatan dan fasilitas kepada
penulis untuk mengikuti dan menyelesaikan Program Studi Magister Farmasi
pada Fakultas Farmasi Universitas Sumatera Utara, Medan
2. Ibu Prof. Dr. Masfria, M. S., Apt., selaku Dekan Fakultas Farmasi Universitas
Sumatera Utara yang telah menyediakan fasilitas dan kesempatan penilis
menjadi mahasiswa dan menyelesaikan Program Studi Magister Farmasi pada
Fakultas Farmasi Universitas Sumatera Utara, Medan
3. Alm Prof. Dr. Karsono, Apt., selaku Ketua Program Studi Magister Farmasi
Fakultas Farmasi Universitas Sumatera Utara, yang telah memberikan arahan
dan bantuan bagi penulis untuk menyelesaikan Program Studi Magister
Farmasi pada Fakultas Farmasi Universitas Sumatera Utara, Medan
4. Prof. Dr. Urip Harahap, Apt., dan dr. Parluhutan Siagian, Sp.P(K)., sebagai
pembimbing yang telah banyak memberikan bimbingan, arahan, masukkan,
saran, dan dorongan deangan penuh kesabaran tulus dan ikhlas bagi penulis
dalam menjalani pendidikan, penelitian dan penyelesaian tesis ini.
5. Prof. Dr. Rosidah, M.Si., Apt., dan Prof. Dr. Azizah Nasution, M.Sc., Apt.,
sebagai dosen pambanding yang telah banyak memberikan saran dan masukan
bagi penulis dalam penyelesaian tesis ini, sehingga tesis ini semakin baik.
6. Ibu Dr. Ida Nurhayati, M.Kes selaku Direkur Politeknik Kesehatan Medan,
Ibu Dra. Ernawati Nasution, M.Si., Apt., dan Ibu Dra. Masniah, M.Kes., Apt.,
selaku Ketua Jurusan Farmasi Politeknik Kesehatan Medan yang telah
memberikan kesempatan kepada penulis untuk mengikuti dan menyelesaikan
Program Tugas Belajar Studi Magister Farmasi pada Fakultas Farmasi
Universitas Sumatera Utara, Medan
7. Ayahanda Abbas Alibasyah, Ibunda Eva Meliasari, dr. Alienda Dwi Arani,
Aldiansyah Evasaputra, sebagai keluarga tercinta yang banyak memberikan
bantuan baik dalam bentuk moril dan materil bagi penulis dalam menjalani
pendidikan, penelitian dan penyelesaian tesis ini
8. Suami tercinta Bunyamin, S.Si., Apt. serta anak-anakku Banyu Bariq Firdaus
dan Muhammad Raihan Fadhilah atas kesediaanya yang tiada henti
mendoakan dan memberikan semangat serta kasih sayang yang tak ternilai
dengan apapun
9. Ibu Masdalina, Ibu Misgiati, dan Ibu Yuni serta seluruh perawat di poli MDRTB RSUP H. Adam Malik yang telah membantu serta memberikan informasi
dalam penelitian dan penyelesaian tesis ini.
vi
Universitas Sumatera Utara
10. Ibu Mardiah dan Kak Winda selaku staf laboratorium di Laboratorium FK
Terpadu yang telah banyak membantu dan membimbing penulis dalam
penelitian dan penyelesaian tesis ini.
11. Teman-teman program Magister Farmasi angkatan 2014/2015 atas dukungan,
motivasi, bimbingan dan kesediannya untuk bertukar pikiran dalam
menempuh pendidikan Magister Farmasi dan penyelesaian tesis ini.
Serta untuk semua pihak yang tidak dapat penulis sebutkan satu per satu
yang telah banyak membantu dalam penelitian tesis ini. Kiranya Allah SWT
memberikan balasan yang berlipat ganda atas kebaikan dan bantuan yang telah
diberikan kepada penulis.
Penulis menyadari bahwa tesis ini masih jauh dari kesempurnaan.Oleh
karena itu, dengan segala kerendahan hati penulis mengharapkan kritik dan saran
yang bersifat membangun demi kesempurnaan tesis ini. Akhir kata penulis
berharap semoga tesis ini dapat menjadi kontribusi yang bermanfaat bagi ilmu
pengetahuan khususnya di bidang farmasi.
Medan, Februari 2017
Penulis,
ADHISTY NURPERMATASARI
NIM 147014001
vii
Universitas Sumatera Utara
IDENTIFIKASI MUTASI GEN rpoB, katG dan embB PENYEBAB
MULTIDRUG RESISTANCE TUBERKULOSIS DI RUMAH SAKIT
UMUM PUSAT (RSUP) HAJI ADAM MALIK
ABSTRAK
Kasus resistensi merupakan kasus yang sejak lama menjadi tantangan
dalam program penanggulangan Tuberkulosis (TB) dan pencegahan peningkatan
kasus TB resisten obat menjadi prioritas utama. Resistensi mikroba terhadap
antibiotik merupakan karakteristik bawaan (innate) Mycobacterium tuberculosis.
Hal ini berhubungan dengan mutasi genetik yang terjadi secara alamiah pada
sebagian besar populasi M. tuberculosis wild type yaitu antibiotik belum pernah
digunakan dan tidak menimbulkan gejala klinis. Adapun tujuan penelitian adalah
untuk mengetahui mutasi pada gen M. tuberculosis penyebab resistensi terhadap
rifampicin, isoniazid, dan etambutol pada pasien Multidrug Resistance
Tuberkulosis (MDR-TB) di Rumah Sakit Umum Pusat (RSUP) Haji Adam Malik
Medan, menentukan kodon mana yang bermutasi pada gen rpoB, gen katG, dan
gen embB, menentukan kesesuaian pola mutasi umum yang terjadi pada pasien
MDR-TB di RSUP Haji Adam Malik Medan dengan pola mutasi global.
Penelitian ini merupakan penelitian observasional dan dilakukan secara
prospektif pada pasien MDR-TB yang mempunyai data catatan medik hasil dari
GeneXpert MTB/RIF positif resisten terhadap rifampisin periode Agustus sampai
November 2016 di RSUP Haji Adam Malik Medan dengan pengambilan sputum
dari pasien, kemudian dideteksi menggunakan metode molekuler Polymerase
Chain Reaction (PCR) di Laboratorium Terpadu Fakultas Kedokteran Universitas
Sumatera Utara. Produk PCR dianalisis menggunakan elektroforesis gel dan
divisualisasi menggunakan Gel Documentation. Pita DNA terbentuk dan
ukurannya dapat diketahui berdasarkan penanda ukuran molekul yang dinyatakan
dengan base pair.
Persentase tertinggi mutasi gen 81 bp rpoB M. tuberculosis atau pada
daerah rifampicin resistance-determining region (RRDR) yaitu terdapat pada
kodon 516 (100%) kemudian pada kodon 531 (96,77%), dan kodon 526 (90,32%);
sedangkan persentase terkecil yaitu mutasi gen 81 bp rpoB M. tuberculosis pada
kodon 533 (12,90%). Sebanyak 83,87% sampel mengalami mutasi gen katG M.
tuberculosis pada kodon 315 yang mengakibatkan resistensi terhadap INH dan
sampel tersebut juga resistensi terhadap rifampisin. Sebanyak 29,03% sampel
mengalami mutasi gen embB M. tuberculosis di kodon 306A yang menimbulkan
resistensi terhadap etambutol.
Kata kunci : Multidrug resistance tuberculosis, mutasi gen rpoB, mutasi gen katG,
mutasi gen embB,PCR.
viii
Universitas Sumatera Utara
IDENTIFICATION GEN MUTATIONS rpoB, katG, and embB
CAUSE OF MULTIDRUG RESISTANCE TUBERCULOSIS
IN HAJI ADAM MALIK HOSPITAL
ABSTRACT
Case of resistance has long been a challenge in the preventive program
Tuberculosis (TB) and Multidrug Resistance Tuberculosis (MDR-TB). Microbial
resistance to antibiotics is an innate characteristic of Mycobacterium tuberculosis
(M. tuberculosis). It is associated with a genetic mutation that occurs naturally in
a large population of wild-type M. tuberculosis that antibiotics have never been
used and does not cause clinical symptoms. The purpose of the study were to
assess gene mutations in M. tuberculosis causes resistance to rifampicin, isoniazid
and ethambutol in MDR-TB patients in the Haji Adam Malik Hospital, to
determine how the mutated of codon in the rpoB, katG, and embB genes,
determine the suitability of the general pattern of mutations that occur in patients
with MDR-TB in the hospital with global mutation pattern.
This observational study was performed prospectively in patients with
MDR-TB who had data medical records results of GeneXpert MTB / RIF positive
for resistant to rifampicin period August to November 2016 in the hospital by
taking sputum from patients, then detected using Polymerase Chain Reaction
(PCR) in the Integrated Laboratory of Faculty of Medicine, University of
Sumatera Utara. The PCR products were analyzed using gel electrophoresis and
visualized using Gel Documentation. DNA bands formed, and their size were
determined by molecular size marker expressed by base pair.
The highest percentage of 81 bp rpoB gene mutation M. tuberculosis
called as rifampicin-resistance determining region (RRDR) which was located at
codon 516 (100%) then at codon 531 (96.77%), and codon 526 (90.32%); while
the smallest percentage was 81 bp rpoB gene mutation at codon 533 M.
tuberculosis (12.90%). A total of 83.87% of the sample experienced M.
tuberculosis katG gene mutation at codon 315 resulting in resistance to INH and
these samples as well as resistance to rifampicin. A total of 29.03% of the samples
had mutations in the gene embB M. tuberculosis codon 306A that caused
resistance to ethambutol.
Keywords: Multidrug resistance tuberculosis, mutations in the gene rpoB, katG
gene mutations, gene mutations embB, PCR.
ix
Universitas Sumatera Utara
DAFTAR ISI
Halaman
KATA PENGANTAR ................................................................................
vi
ABSTRAK ..................................................................................................
viii
ABSTRACT ................................................................................................
ix
DAFTAR ISI ...............................................................................................
x
DAFTAR TABEL .......................................................................................
xiv
DAFTAR GAMBAR .................................................................................
xv
DAFTAR LAMPIRAN ..............................................................................
xvi
DAFTAR SINGKATAN ...........................................................................
xvii
BAB I
PENDAHULUAN ......................................................................
1
1.1 Latar Belakang.....................................................................
1
1.2 Perumusan Masalah .............................................................
6
1.3 Hipotesis ..............................................................................
6
1.4 Tujuan Penelitian .................................................................
7
1.5 Manfaat Penelitian ...............................................................
7
1.6 Kerangka Pikir Penelitian ....................................................
8
TINJAUAN PUSTAKA ...........................................................
9
2.1 Definisi ................................................................................
9
2.2 Epidemiologi .......................................................................
10
2.3 Faktor terjadinya MDR-TB ..................................................
11
2.4 Klasifikasi Resistensi OAT ..................................................
14
2.5 Suspek TB Resisten Obat .....................................................
15
2.6 Mekanisme Resistensi M.Tuberculosis ................................
15
BAB II
x
Universitas Sumatera Utara
2.7 Jenis-jenis Resistensi M.Tuberculosis terhadap OAT ..........
18
2.7.1 Intrinsik Drug Resistance ........................................
18
2.7.2 Acquired Drug Resistance .......................................
18
2.8 Diagnosis dan Pemeriksaan Laboratorim .............................
24
2.8.1 Polymerase Chain Reaction (PCR) .........................
25
2.8.2 Elektroforesis ...........................................................
27
2.9 Pengobatan dan Pencegahan .................................................
28
2.9.1 Pengobatan dan Panduan Obat MDR TB ................
28
2.9.2 Pemberian obat pada penderita MDR TB ................
31
2.9.3 Dosis ........................................................................
32
2.9.2 Pencegahan Terjadinya MDR TB ............................
33
BAB III METODE PENELITIAN ...........................................................
34
3.1 Desain Penelitian .................................................................
34
3.2 Waktu Dan Tempat Penelitian.............................................
34
3.3 Kerangka Konsep ................................................................
34
3.4 Populasi Dan Sampel Penelitian ..........................................
35
3.4.1 Populasi Target ..........................................................
35
3.4.2 Populasi Terjangkau ..................................................
35
3.4.3 Sampel Penelitian .....................................................
36
3.4.4 Teknik pengambilan Sampel ....................................
36
3.5 Cara Pengumpulan Data .....................................................
36
3.6 Alur Penelitian .....................................................................
37
3.7 Etika Penelitian ....................................................................
38
3.8 Prosedur Penelitian ..............................................................
38
xi
Universitas Sumatera Utara
3.8.1 Pengambilan Sampel Sputum ...................................
38
3.8.2 Dekontaminasi sampel dengan NaOH .......................
40
3.8.3 Ekstraksi DNA M.tuberculosis .................................
40
3.8.4 Purifikasi DNA .........................................................
41
3.8.5
Amplifikasi gen rpoB kodon 516,526,531 ..............
42
3.8.6
Amplifikasi gen rpoB kodon 507,518,533 ..............
43
3.8.7
Amplifikasi gen rpoB kodon 511,513,522 ..............
44
3.8.8
Amplifikasi gen katG kodon 315 ............................
45
3.8.9 Amplifikasi gen embB kodon 306 ...........................
46
3.8.10 Deteksi hasil PCR ....................................................
48
3.9 Analisis Data........................................................................
48
BAB IV HASIL DAN PEMBAHASAN ..................................................
49
4.1 Karakteristik Subjek Penelitian ............................................
49
4.1.1 Jenis Kelamin ............................................................
49
4.1.2 Usia Penderita MDR-TB ...........................................
50
4.1.3 Suku Penderita MDR-TB ..........................................
51
4.1.4 Status Pernikahan penderita MDR-TB ......................
52
4.1.5 Status Pendidikan penderita MDR-TB ......................
53
4.1.6 Tempat Berobat Tb Sebelumnya ...............................
54
4.1.7 Penyakit Komorbid penderita MDR-TB ...................
55
4.1.8 Kriteria Suspek Penderita MDR TB ..........................
56
4.2 Distribusi Mutasi gen rpoB M.tuberculosis.........................
57
4.3 Distribusi Mutasi gen katG M.tuberculosis .........................
65
4.4 Distribusi Mutasi gen embB M.tuberculosis .......................
67
xii
Universitas Sumatera Utara
BAB V
KESIMPULAN DAN SARAN ..................................................
71
3.1 Kesimpulan ..........................................................................
71
3.2 Saran ....................................................................................
72
DAFTAR PUSTAKA .................................................................................
74
LAMPIRAN
81
...........................................................................................
xiii
Universitas Sumatera Utara
DAFTAR TABEL
Tabel
Halaman
2.1
Pengelompokan OAT ...................................................................
28
2.2
Perhitungan dosis OAT MDR .......................................................
31
3.1
Primer untuk Amplifikasi PCR gen rpoB 516,526,531 ................
43
3.2
Kondisi GeneAmp Multiplex Rifampicin Resistance ....................
43
3.3
Primer untuk Amplifikasi PCR gen rpoB 507,518,533 ................
44
3.4
Primer untuk Amplifikasi PCR gen rpoB 511,513,522 ................
45
3.5
Primer untuk Amplifikasi PCR gen katG 315 ..............................
46
3.6
Kondisi Multiplex Isoniazid Resistance ........................................
46
3.7
Primer untuk Amplifikasi PCR gen embB 306 .............................
47
3.8
Kondisi nested Ethambutol Resistance .........................................
47
4.1
Distribusi Subjek penelitian berdasarkan jenis kelamin ...............
49
4.2
Distribusi Subjek penelitian berdasarkan usia ..............................
51
4.3
Distribusi Subjek penelitian berdasarkan suku .............................
52
4.4
Distribusi Subjek penelitian berdasarkan status pernikahan .........
53
4.5
Distribusi Subjek penelitian berdasarkan status pendidikan .........
53
4.6
Distribusi Frekuensi tempat Berobat TB sebelumnya ..................
54
4.7
Distribusi Frekuensi penyakit komorbid penderita MDR TB.......
55
4.8
Distribusi Frekuensi kriteria suspek penderita MDR TB .............
56
4.9
Distribusi mutasi gen rpoB M.tuberculosis ..................................
58
4.10
Distribusi perubahan asam amino gen rpoB yang termutasi ........
65
4.11
Distribusi mutasi gen katG M.tuberculosis...................................
66
4.12
Distribusi mutasi gen embB M.tuberculosis .................................
68
xiv
Universitas Sumatera Utara
DAFTAR GAMBAR
Gambar
Halaman
1.1
Kerangka Pikir Penelitian .............................................................
8
2.1
Konsep Perkembangan Resistensi OAT .......................................
17
3.1
Kerangka Konsep ..........................................................................
35
3.2
Alur Penelitian ..............................................................................
37
4.1
Elektroforesis produk PCR 213 bp dan 163 bp gen rpoB .............
60
4.2
Elektroforesis produk PCR 251 bp dan 230 bp gen rpoB .............
61
4.3
Elektroforesis produk PCR 218 bp,185 bp,170 bp gen rpoB .......
62
4.4
Elektroforesis produk PCR 244 bp dan 199 bp gen rpoB .............
63
4.5
Elektroforesis produk PCR 270 bp gen katG ................................
66
4.6
Elektroforesis produk PCR 325 bp,163 & 220 bp gen embB .......
68
xv
Universitas Sumatera Utara
DAFTAR LAMPIRAN
Lampiran
Halaman
1
Persetujuan Komisi Etik ...............................................................
81
2
Surat Ijin Penelitian.......................................................................
82
3
Surat Ijin Pembelian Bakteri .........................................................
85
4
Rancangan Anggaran Biaya ..........................................................
86
5
Lembar Penjelasan Kepada Pasien ...............................................
87
6
Informed Consent..........................................................................
90
7
Rekapitulasi Data Subjek Penelitian .............................................
91
xvi
Universitas Sumatera Utara
DAFTAR SINGKATAN
Am
Amikasin
Amx/Clv
Amoksisilin / Asam Klavulanat
bp
base phare
BMI
body mass index
BTA
Basil Tahan Asam
Cfz
Clofazimin
Clr
Klaritomisin
Cm
Kapreomisin
Cs
Sikloserin
Ditjen PP dan PL
Direktorat Jenderal Pengendalian Penyakit dan Penyehatan
Lingkungan
DNA
Deoxyribonucleic acid
DM
Diabetes Melitus
DOT
Directly Observed Treatment
E
Etambutol
EDTA
Ethylene Diamine Tetraacetic Acid
Eto
Etionamid
HAM
Haji Adam Malik
HE
Isoniazid dan Etambutol
HES
Isoniazid, Etambutol, dan Streptomisin
HIV
Human Imunodeficiency Virus
HR
Isoniazid dan Rifampicin
xvii
Universitas Sumatera Utara
HRE
Isoniazid, Rifampicin, dan Etambutol
HRES
Isoniazid, Rifampicin, Etambutol, dan Streptomicin
INH/H
Isonicotinic acid hydrazide
Ipm
Imipenem
Km
Kanamisin
LJ
Lowenstein Jensen
Lfx
Levofloxacin
LPA
Line probe assay
Lzd
Linezolid
MDR
multidrug-resistant
MDR-TB
multidrug-resistant tuberculosis
Mfx
Moksifloksasin
MGIT
Mycobacteria Growth Indicator Tube
MTB
Mycobacterium tuberculosis
OAT
Obat Anti Tuberkulosis
Ofx
Ofloksasin
PAS
Para Amino Salisilat
PCR
Polymerase Chain Reaction
PMO
Pengawas Minum Obat
Pto
Protionamid
RE
Rifampisin dan Etambutol
RES
Rifampisin, Etambutol, dan Streptomisin
RIF/R
Rifampicin
RNA
Ribonucleic acid
xviii
Universitas Sumatera Utara
RRDR
rifampicin resistance-determining region
RSUP
Rumah Sakit Umum Pusat
S
Streptomisin
SDS
sodium dodecyl sulfate
TB
Tuberkulosis
TB RR
Tuberculosis Resisten Rifampisin
Trd
Terizidon
WHO
World Health Organization
XDR
Extensively Drug Resistance
Z
Pirazinamid
xix
Universitas Sumatera Utara