Hubungan Rasio Limfosit Monosit Pre Operasi Dengan Prognosis Pasien Osteosarkoma Di RSUP. Haji Adam Malik Medan

HUBUNGAN RASIO LIMFOSIT MONOSIT PRE OPERASI
DENGAN PROGNOSIS PASIEN OSTEOSARKOMA DI RSUP.
HAJI ADAM MALIK MEDAN

TESIS
Oleh
DAVID M. PURBA
NIM. 117102015

Diajukan untuk melengkapi persyaratan mencapai Magister Kedokteran Surgery pada
Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara

PROGRAM MAGISTER KEDOKTERAN KLINIK
SPESIALIS ILMU BEDAH
FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS SUMATERA UTARA
MEDAN
2016

Universitas Sumatera Utara

Universitas Sumatera Utara

Universitas Sumatera Utara

PERNYATAAN

HUBUNGAN RASIO LIMFOSIT MONOSIT PRE OPERASI DENGAN PROGNOSIS
PASIEN OSTEOSARKOMA DI RSUP HAJI ADAM MALIK MEDAN

TESIS

Dengan ini saya menyatakan bahwa dalam tesis ini tidak terdapat karya yang pernah diajukan untuk
memperoleh gelar kesarjanaan di suatu perguruan tinggi dan sepanjang pengetahuan saya juga tidak
terdapat karya atau pendapat yang pernah dituliskan atau diterbitkan oleh orang lain, kecuali yang
secara tertulis diacu dalam naskah ini dan disebutkan dalam daftar pustaka.

Medan, Desember 2016

(David M Purba)

Universitas Sumatera Utara

KATA PENGANTAR

Puji syukur kepadaTuhanYesus Kristus penulis haturkan atas berkat dan karuniaNya penulis
dapat menyelesaikan penelitian dan penulisan tesis Magister ini yang merupakan salah satu
persyaratan tugas akhir untuk memperoleh gelas Magister Kedokteran bidang Ilmu Bedah di
Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara Medan.
Dengan selesainya penulisan tesis ini, perkenankanlah penulis untuk menyampaikan rasa
terima kasih dan penghargaan yang setinggi-tingginya kepada:
1. Kedua orang tua, ayah St.NelsonPurbasertaibuSarinimDamanik,terimakasihyang
sebesar-besarnya yang telah membesarkan dan mendidik saya sejak kecil hingga
sekarang dan selalu mengiringi dengan doa dan dukungan selama menjalani
pendidikan

selama

ini,serta

kepada

mertua

saya

Alm.St.M.Saleh

SarumpaetdanAlm.St.Prof.Dra.Sortha S Silalahi.
2. Terima kasih yang tak terkira kepada istri terkasih dr.Kamelia K.J.Sarumpaet serta
ananda Raydrian R.M.Purba dan Kathrin F.Purba atas segala pengorbanan,
pengertian, dukungan, semangat dan kesabaran dalam segala hal suka dan duka
mendampingi selama menjalani masa pendidikan ini.
3. Bapak Rektor Universitas Sumatera Utara dan Bapak Dekan Fakultas Kedokteran
Universitas Sumatera Utara serta Ibu Plt. Ketua Program Studi Magister Kedokteran
Klinik atas kesempatan yang telah diberikan kepada penulis untuk mengikuti
Program Magister Kedokteran Klinik di Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera
Utara.
4. Ketua Departemen Ilmu Bedah Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara, dr.
Emir Taris Pasaribu, SpB(K)Onk dan Sekretaris Departemen, dr. Erjan Fikri,
SpB,SpBA. Ketua Program Studi Ilmu Bedah, dr. Marshal, SpB,SpBTKV(K) dan

Sekretaris Program Studi Ilmu Bedah, dr. Asrul S, SpB-KBD, yang telah bersedia
menerima, mendidik dan membimbing penulis dengan penuh kesabaran selama
penulis menjalani pendidikan.
5. Pembimbing tesis saya dr.ChairiandiSiregar,SpOT(K) dandr.ImanDwiWinanto,SpOT
yang telah membimbing, mendidik, mengkoreksi dan senantiasa memberikan
dorongan serta motivasi yang tiada henti-hentinya dengan bijaksana dan tulus
disepanjang waktu sehingga saya dapat menyelesaikan penelitian ini.

Universitas Sumatera Utara

6. Prof. Aznan Lelo, PhD, SpFK, yang telah membimbing, membantu dan meluangkan
waktu dalam membimbing statistik dari tulisan tugas akhir ini.
7. Rasa hormat dan terima kasih yang sebesar-besarnya saya sampaikan kepada seluruh
guru-guru bedah saya yang tidak dapat saya sebutkan satu persatu, di lingkungan
RSUP H. Adam Malik, RSU Pirngadi Medan, RS Haji Mina Medan dan di semua
tempat yang telah mengajarkan ketrampilan bedah pada diri saya. Semua telah tanpa
pamrih memberikan bimbingan, koreksi dan saran kepada penulis selama mengikuti
program pendidikan ini.
8. Para senior dan sejawat peserta program studi Ilmu Bedah yang bersama-sama
menjalani suka duka selama pendidikan

9. Para pegawai dilingkungan Departemen Ilmu Bedah FK USU dan tenaga kesehatan
yang berbaur berbagi pekerjaan memberikan pelayanan.
Terima kasih.

Medan,

Desember 2016

Penulis

(David M Purba)

Universitas Sumatera Utara

DAFTAR ISI

DAFTAR ISI................................................................................................................... i
DAFTAR TABEL .......................................................................................................... ii
DAFTAR GAMBAR …………………………………………………………………. iii
DAFTAR SINGKATAN……………………………………………………………... iv

BAB I. PENDAHULUAN .............................................................................................. 1.
1.1 Latar Belakang .......................................................................................................... 2
1.2 Rumusan Masalah ......................................................................................................2
1.3 Hipotesis Penelitian ................................................................................................... 2
1.4 Tujuan Penelitian ....................................................................................................... 2
1.4.1 Tujuan Umum ................................................................................................... 2
1.4.2 Tujuan Khusus .................................................................................................. 2
1.5 Manfaat Penelitian ..................................................................................................... 2
BAB II. TINJAUAN PUSTAKA .................................................................................. 4
2.1 Osteosarkoma............................................................................................................. 4
2.1.1 Etiologi.............................................................................................................. 5
2.1.2 Predileksi Anatomi............................................................................................ 5
2.1.3 Klasifikasi ......................................................................................................... 6
2.1.4 Beberapa Varian Osteosarkoma ........................................................................ 8
2.1.5 Stadium .............................................................................................................10
2.1.6 Penatalaksanaan ................................................................................................ 11
2.2 Respon Imun Terhadap Tumor .................................................................................. 13
2.2.1 Rasio Limfosit Monosit .................................................................................... 15
2.2.2 Kerangka Teori ................................................................................................. 17
BAB III. METODE PENELITIAN .............................................................................. 18

3.1 Desain Penelitian ....................................................................................................... 18
3.2 Tempat dan Waktu Penelitian .................................................................................... 18
3.3 Populasi dan Subjek Penelitian ................................................................................. 18
3.4 Kriteria Inklusi dan Eksklusi ..................................................................................... 18
3.5 Variabel Penelitian ..................................................................................................... 19
3.6 Perkiraan Besar Sampel ............................................................................................. 19
3.7 Alur Penelitian ........................................................................................................... 20
3.8 Definisi Operasional .................................................................................................. 20

Universitas Sumatera Utara

3.9 Analisa Data Statistik................................................................................................. 21
BAB IVHASIL PENELITIAN...................................................................................... 22
4.1 Karakteristik Subjek Penelitian.................................................................................. 22
4.2 Analsis Bivariat .......................................................................................................... 27
BAB V. PEMBAHASAN .............................................................................................. 29
BAB VI. KESIMPULAN DAN SARAN ...................................................................... 32
6.1 Simpulan .................................................................................................................... 32
6.2 Saran .......................................................................................................................... 32
DAFTAR PUSTAKA ..................................................................................................... 33

Universitas Sumatera Utara

DAFTAR TABEL

Tabel 2.1

Staging Osteosarkoma berdasarkan kriteria Enneking………………………14

Tabel 4.1

Distribusi Subjek Penelitian Berdasarkan Usia……………………………...30

Tabel 4.2

Distribusi Subjek Penelitian Berdasarkan Jenis Kelamin……………………31

Tabel 4.3

Distribusi Subjek Penelitian Berdasarkan Lokasi Tumor……………………31

Tabel 4.4

Distribusi Subjek Penelitian Berdasarkan Jenis Operasi…………………….32

Tabel 4.5

Distribusi Subjek Penelitian Berdasarkan Metastasis ………………………..32

Tabel 4.6

Distribusi Subjek Penelitian Berdasarkan Stadium Klinis…………………...33

Tabel 4.7

Distribusi Subjek Penelitian Berdasarkan Kemoterapi………………………33

Tabel 4.8

Distribusi Subjek Penelitian Berdasarkan Prognosis………………………...34

Tabel 4.9

Distribusi Subjek Penelitian Berdasarkan Rasio Limfosit-Monosit…………36

Tabel 4.10

Distribusi RLM Berdasarkan Usia, Jenis Kelamin, Metastasis,
Stadium, Kemoterapi dan Lokasi Tumor……………………………………36

Tabel 4.11

Cross Tabulation antara Rasio Limfosit-Monosit dan Prognosis……………38

Universitas Sumatera Utara

DAFTAR GAMBAR

Gambar 2.1

Kerangka Teori………………………………………………………………24

Gambar 3.1

Alur Penelitian……………………………………………………………….29

Gambar 4.1

Distribusi subjek penelitian berdasarkan kematian…………………………..34

Gambar 4.2

ROC Rasio Limfosit-Monosit ………………………………………………..35

Gambar 4.3

Kurva Kaplan Meier………………………………………………………….39

Universitas Sumatera Utara

DAFTAR SINGKATAN

ADCC

: Antibody dependent cell mediated cytotoxicity

AJCC

: American Joint Comitte for Cancer

AKA

: Above Knee Amputation

AUC

: Area Under Curve

cAMP

: Cyclic Adenosine Monophosphate

CD 4

: Cluster Differentiation 4

CD 8

: Cluster Differentiation 8

CD147

: Cluster Differentiation 147

CDC

: Complement Dependent Cytotoxicity

COX-2

: Cyclooxigenase 2

CT

: Computed Tomographic

CTL

: Cytotoxic T Lymphocyte

HRLM

: High Rasio Limfosit Monosit

IFN

: Interferon

IFN-ɣ

: Interferon Gamma

Ig G

: Imunoglobulin G

Ig M

: Imunoglobulin M

IL

: Interleukin

LRLM

: Low Rasio Limfosit Monosit

LT

: Limfotoksin

MHC

: Major Histocompatibility Complex

MMP-9

: Matrix Metalloproteinase 9

Universitas Sumatera Utara

MRI

: Magnetic Resonance Imaging

NC sel

: Natural Cytotoxic

NF-kB

: Nuclear Factor - kB

NK sel

: Sel Natural Killer

PG

: Prosraglandin

PMN

: Polimorfonuklear

RNI

: Reactive Nitrogen Intermediates

ROC

: Receiving Operation Curve

ROS

: Reactive Oxygen Species

TAA

: Tumor Associated Antigen

TAM

: Tumor Associated Macrophage Rasio limfosit-monosit (RLM)

Tc

: Sel T – cytotoxic

Th

: Sel T- helper

TILs

: Tumor infiltrating lymphocytes

TNF

: Tumor Necrotizing Factor

TNM

: Tumor – Nodul – Metastase

VEGF

: Vascular Endothelial Growth Factor

Universitas Sumatera Utara

HUBUNGAN RASIO LIMFOSIT MONOSIT PRE OPERASI DENGAN PROGNOSIS
PASIEN OSTEOSARKOMA DI RSUP. HAJI ADAM MALIK MEDAN
David M Purba*, C Siregar**,ID Winanto**
Departemen Ilmu Bedah*, Departemen Ilmu Bedah Ortopedi**
Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara-RSUP.H.Adam Malik, Medan

Abstrak

Pendahuluan : Patogenesis kanker dipengaruhi oleh sistem imun dan inflamasi. Pada
beberapa neoplasma, infiltrasi sel mononuklear merupakan indikator untuk prognosis yang
baik. Pada percobaan eksperimental terbukti bahwa sel T sitotoksik (CTL) menghasilkan
respon imun antitumor yang efektif in vitro. Monosit yang masuk dan beredar ke jaringan
(makrofag) menghasilkan TNF α yang meningkatkan kemampuan invasi, angiogenesis dan
motilitas sel kanker. Tujuan penelitian ini untuk melihat rasio limfosit monosit sebagai
prediktor prognosis pada pasien osteosarkoma.
Metode : Penelitian ini bersifat analitik retrospektif dengan sumber data adalah rekam medis
pasien yang telah didiagnosa dengan Osteosarkoma di RSUP Haji Adam Malik Medan. Dari
tahun 2011 hingga 2016 diperoleh 41 pasien yang memenuhi kriteria inklusi. Rasio limfositmonosit (RLM) diperoleh dari pemeriksaan darah pre operasi. Nilai cut-off RLM ditentukan
dengan menggunakan kurva ROC dengan nilai Overall Survival diambil dari tindakan operasi
hingga meninggal dunia.
Hasil : Rerata usia subjek penelitian adalah 22.41 + 13,79 dengan jenis kelamin terbanyak
adalah laki-laki sebanyak 28 (68,3%), lokasi tumor terbanyak di femur 22 (52%), dengan
jumlah pasien meninggal sebanyak 36 (87,8%). Dari kurva ROC didapatkan nilai cut-off
RLM adalah 2,34. Pasien dengan Low RLM(LRLM) sebanyak 23 (56,1%). Analisis bivariat
dengan menggunakan Chi-square test menunjukkan tidak tampak hubungan antara RLM pre
operasi dengan prognosis pasien osteosarkoma (p=0,083). Kurva Kaplan Meier menunjukkan
pada High RLM (HRLM), one year survival dan two years survival didapatkan nilai 0,5 dan
0,38, sedangkan pada LRLM, one year survival dan two years survival adalah0,38 dan 0,08.
Simpulan : Tidak ada hubungan antara RLM pre operasi dengan prognosis pasien
osteosarkoma (p=0,083), namun Kurva Kaplan Meier menunjukkan overall survival pada
HRLM lebih baik dibandingkan LRLM.
Saran : Perlu dilakukan penelitian lebih lanjut dengan analisis multivariat dan metode yang
dapat mengkontrol faktor risiko lainterhadap prognosis.
Kata kunci : Rasio limfosit monosit, Overall survival

Universitas Sumatera Utara

THE RELATIONSHIP OF PRE-OPERATION LYMPHOCYTE-MONOCYTE
RATIO AND THE PROGNOSIS OF OSTEOSARCOMA PATIENTS IN HAJI ADAM
MALIK HOSPITAL MEDAN
David M Purba(1), C Siregar*(2),ID Winanto*(2)
Surgery Departement (1), Orthopaedic Departement *(2)
Medical School University of Sumatera Utara - H. Adam Malik Hospital, Medan

Abstract

Introduction : The pathogenesis of cancer is affected by immune system and inflammation.
In some neoplasm, the infiltration of mononuclear cells is an indicator of a good prognosis.
Experimental trials proved that cytotoxic T cells (CTL) produce an effective in vitro
antitumor immune response. Monocytes that enter the tissues (macrophages) produce TNF α
which increases the ability of the invasion, angiogenesis and cancer cell motility. The
purpose of this study is to investigate the ratio of lymphocyte monocyte as a predictor of
osteosarcoma prognosis.
Method : This research is an analytical retrospective data from the medical records of
Osteosarcoma diagnosed patients in Haji Adam Malik Hospital in Medan. From 2011 to
2016, we obtained 41 patients who met the inclusion criteria. The ratio of lymphocytemonocyte (LMR) derived from pre-surgery blood test. LMR cut-off value is determined
using ROC curve. The Overall Survival is taken from surgery until the patients died.
Result : The mean age of the subjects are 22,41 ±13.79 with 28 (68.3%) males, most of the
tumors were located in the femur (52%) and as many as 36 patients died (87.8%). The LMR
cut off obtained from the ROC curve is 2.34. There were 23 patients (56.1%) with LLMR.
Bivariate analysis using chi-square test showed no visible relationship between the pre
operation LMR with the osteosarcoma prognosis (p = 0.083). Kaplan Meier curve showed in
HLMR, one year and two year survival were 0.5 and 0.38, respectively, whereas in LLMR,
one year and two years survival were 0.38 and 0.08, respectively.
Conclusion : There is no relationship between pre operation LMR with the prognosis of
patients with osteosarcoma (p = 0.083) but the Kaplan Meier curve showed the overall
survival of HLMR are better than the LLMR.
Keywords : Limphocyte monocyte ratio, Overall survival

Universitas Sumatera Utara