Sebagian besar merupakan reaksi satu elektron

Reaksi Oksidasi

 Sebagian besar merupakan reaksi satu
elektron
 Berlangsung melalui reaksi radikal bebas
 Radikal bebas : senyawa (molekul/atom)
kimia yang mempunyai elektron tidak
berpasangan/ menarik elektron
ex : R, OH, O-O
- Pelepasan hidrogen(dehidrogenasi)
- Laju reaksi bergantung pd konsentrasi
molekul pengoksidasi tp tdk bergantung pd
konsentrasi oksigen
11/03/18

2

Reaksi oksidasi-reduksi
 Melibatkan transfer satu atau lebih atom O atau
H atau elektron
 Sistem redoks :

bentuk tereduksi ↔bentuk teroksidasi + ne Contoh :
hidokuinon →kuinon + 2H+ + 2e Cth : efnefrin, ribofavin, morfn, vit. C

11/03/18

3

Otooksidasi
 Oksidasi yang terjadi scr spontan dalam kondisi
normal (melibatkan molekul oksigen)
dlm kondisi dasar oksigen
mempunyai konfigurasi diradikal, mshg
mempunyai sifat ingin mengisi kekurangan
elektron mjd dianion peroksi O22 

 maka oksigen dpt menerima 2 elektron dr
molekul donor & menyebabkan radikal bebas pd
molekul
donor
11/03/18

4

Kinetika otooksidasi



Cth : pd lemak/minyak tak jenuh
Reaksi Inisiasi :

R '.  R' 'CH 2  CH  CH  CR' ' '  k1 R' 'C . H  CH  CH  R' ' 'R' H
 Reaksi Propagasi : ?

Reaksi Terminasi : ?

11/03/18

5

Kinetika otoksidasi yg

disederhanakan
Inisiator ( I ) k1 R 

R   O2  k 2  RO2
RO2  RH  k 3 ROOH  R 

RO2  RO2  k 4  produkstabil
RO2  R   k 4  produkstabil

R   R   k 6  produkstabil

11/03/18

6

Penghambatan Oksidasi
1. Eksklusi oksigen
gas di atas cairan diganti dg gas inert
kapsul/tablet dimasukkan dlm strip/blister kedap udara
2. Pengubahan pH larutan

Obat asam lbh mudah teroksidasi pd tinggi
3. Hindarkan dr cahaya
4. Penggunaan chelating agent & antioksidan
contoh : as. Sitrat, as. Fosfat, as. Askorbat, sistein dll
5. Pelarut bebas logam
6. Penyimpanan pada suhu rendah
7. Hidrogenasi hasil reaksi
11/03/18

7

Chelating Agent & Antioksidan
1. Bahan chelat
Inisiator radikal, cth : Fe3+, Cu2+, Co3+, Ni2+, Mn3+
cth : EDTA, as. sitrat, as. Fosfat, as. Tatrat
2. Bahan pereduksi
cth : Na thiosulfat, as. Askorbat
3. Bahan yang lebih mudah teroksidasi(oxygen scavenger)
cth : Na bisulfit, as. Askorbat
4. Bhn Terminator

cth : senyawa thiol : sistein, thiogliserol, thioglikol, thiosorbitol,
thioacetat, thiourea.
BHA, BHT, propil gallat, ascorbityl palmitat

11/03/18

8

Antioksidan
• Senyawa yg mempunyai struktur molekul radikal bebas
tanpa terganggu sama sekali fgsnya dan dapat memutus
reaksi berantai dr radikal bebas.
• Senyawa yg mampu menghilangkan, membersihkan,
menahan pembentukan atau meniadakan efek spesies
oksigen reaktif.

11/03/18

9

Reaksi fotolisa

Fotolisa :
Perubahan molekul karena absorpsi energi
radiasi
A →A* (molekul dalam keadaan tidak
stabil/tereksitasi)
A  hv  A 
A  k 1 A  hv'
A   k 2  A  panas
K3
A A  
 2A

A   k 4  produklain
11/03/18

11

Hukum Stark Einstein

• Absorpsi suatu quantum radiasi berkemungkinan
menyebabkan molekul tereksitasi, selanjutnya
molekul tereksitasi dapat ambil bagian pd berbagai
proses fotokimia
 molekulyangberproses
  quantumyield 
 quantaabsorpsi
Reaksi fotokimia murni : Ф ± 0 -1
Bila A* membentuk radikal/pseudoradikal dpt berlanjut pd reaksi
oksidasi
Radikal bebas yg mengabsorpsi energi menyebabkan reaksi inisiasi
biasanya mempunyai Ф>1
11/03/18

12

Energi quantum radiasi elektromagnetik
• E = h.v →h = konstanta Plank(6,63.10-27 erg.s)
v = frek. Radiasi (Hz = dtk-1)
• V = c/λ→ c = kecepatan cahaya

λ = panjang gelombang
λ semakin pendek → V >>→ E >>
E uv(50-400 nm) > vis(400-750) > IR(75010.000)
IR= menstimulasi translasi & rotasi molekuler
Vis = eksitasi gerakan vibrasi (merubah pjg &
sudut ikatan kimia)
Uv = memutus ikatan kimia
11/03/18

13

Contoh obat yg mengalami fotolisa
• Trans asam sinamat
• Asam meklofenamat

11/03/18

14

Pencegahan Reaksi Fotolisa

• Eksklusi cahaya
wadah yg dpt menolak cahaya yg dpt mengkatalisa

(n 1) 2
R
(n  1) 2

11/03/18

n = indeks refraksi
R = energi hilang karena refleksi

15

Sumber cahaya terbesar = matahari
• Intensitas radiasi matahari dipengaruhi :
∆ kejernihan atmosfer
∆ lama periode penyinaran matahari
∆ sudut datang sinar matahari

11/03/18

16

Dekomposisi
kimiawi
Obat Padat

Orde Reaksi Dekomposisi Obat
• Larutan-orde satu
• Suspensi-orde nol
• Padat-orde nol
tu terjadi dlm fase larutan (lapisan solven yg
melapisi fase padat)

11/03/18

18

Model Penguraian

•
•
•
•
•

s→ s+s
s→ s+l
s→ l+l
s → s + g, ex : peruraian PAS
s → g + l, ex : peruraian asam metilamino
benzoat
• s→ g+g
11/03/18

19

Sumber Solven
• Lelehan obat/bhn ingredient dlm formulasi yg
memp. Titik lebur rendah
• Sisa lembab atau solven dr granulasi basah
• Lembab yg diadsorpsi oleh eksipient spt:
amilum, laktosa atau selulosa mikrokristal
• Adsorpsi lembab udara
• Solvat atau hidrat yg kehilangan solvennya krn
adanya fluktuasi suhu & waktu
• Interaksi : aspirin-Mg stearat, aspirinphenylephrin, asam tatrat-nabicarbonat
11/03/18

20

Kategori Reaksi Dekomposisi Kimiawi
Obat Padat
• Solvolisis :
Merup. Reaksi utama, kemungkinan lain hidrolisa atau
dekarboksilasi
• Oksidasi :
Dpt tjd pd obat yg larut/tanpa adanya solven
• Fotolisa :
Fotolisa fenotiazin & vit. A perlu solven, pu tjd pd
permukaan tablet (< 0,3 mm)
• Pirolisa
Putusnya ikatan kimia krn panas & dpt tjd tanpa solven,
cth : As. PAS 70-80ºC mengalami pirolisa tanpa solven
11/03/18

21

Kinetika Dekomposisi Obat Padat
• Pu berbtk Sigmoid
Lag fase
Acceleration fase
% obat

Deceleration fase

waktu

11/03/18

22

Persamaan Dekomposisi Termal


dx
 k 1 p (1 )1q
dt


d
 k 1 p (1 )1q
dt

α = dekomposisi fraksional
K = konstanta kecepatan yg tmsk
jumlah nuklei yg potensial pd degradasi
solid
p dan q = parameter yg berhubungan
dg mekanisme reaksi & pu.nya : 0-1

Persamaan menganggap dekomposisi tjd mula-mula pd nuklei
permukaan kristal.
Nuklei brp : stress point, imperfections, dislokasi dlm kristal
dα/dt = kec. Dekomposisi, proporsional thd α sebab dekomposisi akan
menambah stress atau dislokasi dlm kristal shg menambah nuklei
11/03/18

23

Sensivitas Dekomposisi Pd Penambahan
Stress
• p = 0 → α 1-0 = α, mk rate proporsional thd α
• p = 1→ α1-1 = 1, maka rate tidak proporsional thd α
• (1-α) 1-q = utk mendiskripsikan kurva sigmoid, krn pd
waktu reaksi berlangsung tdk hanya tgt pd α, ttp jg
1-α yaitu stlh waktu ttt jumlah dislokasi akan mulai
menurun.
• Fase deselerasi tgt pada q
• Jika p & q harganya 1 maka dα/dt = k → kinetika
orde nol
• Jika p= 0 & q = 1 maka dα/dt = kα → kinetika
eksponensial
• Jika p=0, q = 0 maka dα/dt = kα(1-α) → sigmoidal
11/03/18

24

Lanjutan….

• Persamaan dpt digunakan utk kinetika yg
bergantung lembab, kecuali reaksi
kesetimbangan
• Degradasi autokatalisa dpt didiskripsikan dg
kurva sigmoidal (produk degradasi
mengkatalisa/bersifat higroskopis shg
dekomposisi mjd lbh cepat).
• Kurva spt orde nol :
Obat dlm tablet mengadsorpsi lembab
membentuk lapisan air & larut. Obat yg
terdegradasi berada dlm air shg reaksi mirip
degradasi suspensi
11/03/18

25

Contoh dekomposisi Obat Padat
•

Degradasi vit A
turunan

K x 10
Ttk
(mol/jam lebur
)

Asetat
Nikotinat
benzhidrazone

27
2,5
0,38

2

57-58
93-94
181182

 H f

1
1
log X 1 
( 
)
2,303R T Tm
X1= mol fraksi komponen yg
mencair
∆Hf = panas fusi molar
R = konstanta gas
Tm = titik lebur
T = suhu percobaan

11/03/18

26

Lanjutan……
• Dekomposisi turunan asam benzoat mjd produk liquid
• Dekomposisi PAS mjd produk terdekarboksilasi
• Dekomposisi asetosal mjd as. Salisilat & as. Acetat
membuat pH lap. Air mjd rendah & mempercepat
degradasi
• Reaksi oksidasi dpt tjd dlm lap. Solven pd permukaan/pd
tempat nuklei. Oksigen yg terlarut mempercepat
degradasi.
Oksigen berpenetrasi pd kristal, cth : sulpyrin
Kec. Degradasi sebanding dg kelembaban dan tekanan
parsial
11/03/18

27

Interaksi Obat-Eksipien dalam Sediaan Padat
• Mekanisme degradasi obat padat masih rumit
• TU pd produk lyophilized : obat berada dlm btk amorf
bersama dg bufer & bhn lain spt caking agent
• Efek suhu lebih rumit bila :
Kelembaban tidak dikontol
Obat/bhn lain mempunyai titik lebur rendah
Bahan ada yg mudah melepaskan air hydrat
Btk sediaan obat ditempatkan pd wadah bermacammacam (terbuka, tertutup, kedap dll)
• Degradasi obat padat jg mengikuti persamaan Arhenius

11/03/18

28

Pengaruh kelembaban

• Kelembaban dlm tablet berkesetimbangan dg
kelembaban udara (RH)
• Pengaruh Eksipien pd stabilitas Obat Padat :
1. Sbg katalisator permukaan
2. Mengubah pH lapisan lembab
3. Bereaksi lgs dg obat

11/03/18

29

Metoda Stabilisasi

• Pengubahan sifat obat
1. modifikasi kristal
2. garam yg kurang larut air
3. ukuran partikel
• Meminimalkan jumlah air/lembab dlm formulasi
(pemilihan eksipien, kondisi penyimpanan, kemasan)
• Pemberian bufer, bila degradasi sensitif thd pH
• Menghindari degradasi krn oksidasi/fotolisa (coating
tablet, kemasan, tehnik pocketing/double granulasi)

11/03/18

30

Reaksi Hidrolisa

Pengaruh Kelembaban
•
•
•
•

Hidrolisis obat & Usaha pencegahannya
Penguraian obat : hidrolisis
Sediaan larutan dalam air
Ester : etilasetat, amida(sulfoamida) :
prokainnamid (hidrolisis molekuler)
• Air dg ion garam/asam/basa
lemah(hidrolisi ionik)
11/03/18

32

Lanjutan..
• Hirolisis molekuler jauh lebih lambat dp
hirolisis ionik
• Hidrolisis dapat dikatalisis oleh asam basa
spesifik/umum

11/03/18

33

Asil Transfer
• Group Asil:
R

• Jenis

C

R

C

C

X

senyawa asil yg penting:

O

R

O

O

O

O

OH

R

C

O
O

SR'

R

C

R

NH

C

C
C

As. karboksilat

estertiol

O

O

amida

R'

As. anhidrida

O
O

R

C

ester
11/03/18

OR'

R

C

R'

Cl

Klorida asam

R

C

imida

NH

C

Ggs laktam
R'

Ggs lakton
34

Mekanisme hidrolisa Ester

O

R

C

Atom O lebih elektronegatif dibanding atom C
shg group asil terpolarisasi
OR'

O

R

O-

OR'

C

OH-

R

O

C

OR'

R

OH

RC

O-

R'OH

C

OH +

R'O-

+

H

O

H

+ H2 O

O
11/03/18

35

Hidrolisa Senyawa Karboksil
• Ikatan C-X putus sbg akibat serangan nukleofl
O

O

R

C

X

+ Y

R

C

Y

+ X-

X = leaving group,
tjdnya protonasi oksigen asil lbh membuat polar group
karboksil yg akan membantu tjdnya penyerangan oleh
nukleofilik pd karbon asil, shg nukleofilik dr basa dpt bertindak
sbg katalisator transfer asil
11/03/18

36

Macam reaksi hidrolisa
• Hidrolisis :
O

R

C

O
X

+

H2O

R

C

OH

+

HX

X = OR’, NHR, SR’, Cl dll

• Alkoholisis
O

R
11/03/18

C

O
OR' +

R''OH

R

C

OR''

+

R'OH
37

lanjutan
• Aminolisis
O

R

O
OR' + NH3

C
O

R

C

C

NH2 +

R'OH

O
O

O

11/03/18

R

C

R

+

R'NH2

RC

NHR'

+

RCOOH

38

Faktor penentu mekanisme :
• Struktur R & X dr senyawa asil
• Kekuatan nukleofl & stabilitas
intermediate nukleofl terasilasi
• Polaritas solven, semakin polar katalisis
nukleofl

11/03/18

39

Struktur & Reaktivitas

R

C

O

O

O
OR' + OH-

R

C

OR'

RC

O- + R'OH

OH

1. Bila R & R’ merup. Group elektron with drawing akan
menaikkan kecepatan hidrolisa ester dg membantu
penyerangan oleh OH & lebih nyata pd R drpd R’
Sedangkan elektron donating dlm R & R’ akan
menghambat reaksi
11/03/18

40

Lanjutan…….
O
Z

11/03/18

C

O
OR' + OH-

Z

C

O- + R'OH

Z

R’

Kec. Hidrolisa(x102)

H
H
H
H
H
H
NO2
NO2
NO2

-CH3

6,08
1,98
1,67
12,4
31,0
57,8
276
98,8
76

-C2H5
-C3H7
-CH2CH2Cl
-CH2CHCl2
-CH2CCl3
-CH3
-C2H5
-C3H7

41

Lanjutan……
• Group R & R’ yg bulky
akan mengurangi
reaktivitas, krn faktor
sterik yg mempengaruhi
proses pendekatan
nukleofilik

O
C

CH2CH2CH3

O

K = 1,67.10-4

CH3

O
C

O

CH2
CH3

K = 0,32.10-4
11/03/18

42

Lanjutan……..
• Kestabilan dr leaving group yg diukur dr
pKa as. Konjugatnya, akan memperbesar
kec. Hidrolisa, yg berhub. dg proses
pemutusan ik. C dg X.
Semakin besar kekuatan X dlm menarik
elektron akan meningkatkan kec. Reaksi
krn elektron distabilkan oleh elektron with
drawing.
kekuatan as. Yg lbh besar(pKa K etanol

O

CH3C

11/03/18

O

NO2

pKa nitrofenol 7,1

44

Lanjutan…….
• Leaving group tendency
HCl > RCOOH > R’OH > RNH2
Contoh obat yg mengalami hidrolisa :
Atropin, acetosal, nikotinamid, kloramfenikol

11/03/18

45

Perlindungan thd hidrolisis
• Menyesuaikan pH/jenis dapar pd harga
dimana tetapan laju degradasinya terkecil
• Metode kompleksasi shg kec.laju
degradasi turun
• Menekan kelarutan obat shg konsentrasi
obat yg terpapar hidrolisis turun (suspensi/
dispersi obat)
• Meminimalkan air : dry syrup
• Solubilisasi micelair dg surfaktan
11/03/18

46

PENGARUH PELARUT
1.Pelarut polar, yaitu yang mempunyai tekanan
dalam yang tinggi, cenderung menghasilkan
reaksi yang dipercepat membentuk produk yang
mempunyai tekanan dalam yag lebih tinggi
daripadareaktan.
2. Jika sebaliknya produk kurang polar daripada
reaktan, produk akan dipercepat oleh pelarut
dengan polaritas rendah atau tekanan dalam
rendah, dan diperlambat olehpelarut yang
tekanan dalamnya tinggi
11/03/18

47