UJI STABILITAS DIPERCEPAT TENGAH SEMESTE

UJI STABILITAS
DIPERCEPAT
TENGAH SEMESTER KE II
PTA 2007-2008
PROGRAM S2 ILMU KEFARMASIAN

SASARAN UTAMA
•
•
•
•
•

Mengembangkan formulasi obat
Menentukan jangka waktu stabilitas obat
Memenuhi persyaratan registrasi
Menetapkan waktu pengujian ulang
Mengantisipasi perlakuan stress yang
ekstrim

PANDUAN UJI STABILITAS

•
•
•
•

ICH : US, EU, Jepang
WHO
Amandemen dari negara-negara EU
Perhatikan Guideline for Submitting
Documentation for the Stability of Human
Drugs and Biologicals 1987 (USA) : line
37-42;82-86;102-104;117-119;120122;124-132; 133-136;

UJI STABILITAS MENURUT ICH
PANDUAN STABILITAS YANG SUDAH DIFINALISASI
DAN DIADOPSI
Kode

Panduan

Finalisasi
oleh ICH

Diterima
CPMP (UE)

Diterima
MHW
(Jepang)

Dipublikasik
an dalam
Federal
Register
(USA)

Q1A

Stab.Testing of new
drug substance and

product

Oktober 1993

Desember
1993

April 1994

September
1994

Q1B

Photostab.Testing of
new drug substance
and product

Nopember
1996

Desember
1996

Mei 1997

Mei 1997

Q1C

Stability Testing for
new Dosage Forms

Nopember
1996

Desember
1996

Mei 1997

Mei 1997

Q5C

Stability of
Biotechnological/biolo
gical Products

Nopember
1995

Desember
1995

Januari 1998

Juni 1996

Q1A

• Uji jangka panjang : 25oC +- 2oC/60% RH
+- 5%/12 bulan
• Uji dipercepat 40oC +-2oC/75% RH+-5%/
6 bulan
• Kriteria untuk bahan aktif: kondisi antara
30oC+-2oC/60% RH+-5%
• Kriteria untuk sediaan : kondisi antara
30oC+-2oC/60% RH+-5%

Perubahan bermakna pada uji
dipercepat
• Kehilangan 5% potensi dari kadar awal suatu
batch
• Bila hasil urai>nilai batas spesifikasi
• Produk melewati batas pHnya
• Disolusi melewati batas spesifikasi untuk 12
tablet/kapsul
• Gagal memenuhi spesifikasi penampilan dan
sifat2 fisika seperti : warna, pemisahan fasa,
resuspensibilitas, penghantaran per aktuasi,

caking, pengerasan dsb

Q1B (PHOTOSTABILITY
TESTING)
• Pengujian bahan berkhasiat
• Pengujian produk formulasi diluar
kemasan langsung
• Pengujian sediaan jadi dalam kemasan
langsung jika ada gejala fotostabilitas
• Pengujian sediaan jadi dalam kemasan
yang akan dipasarkan

SUMBER CAHAYA
• Sesuatu yang = D65 (Outdoor daylight) /ID63
(Indoor indirect daylight) : emisi standar (lampu
fluorescensi buatan daylight, kombinasi uv dan
dan visible); xenon atau lampu metal (halida)
dengan filter glass : , 320 nm
• Ekspose thd kedua lampu : lampu fluorescence
putih dan fluorescence uv dekat dari 320-400

nm, energi maks 350-370 nm dan output ≈320360 nm dan pada 360-400 nm

PENGUJIAN
• Bahan aktif : 2 fase yaitu degradasi stress
dan uji konfirmasi
• Sediaan farmasi : produk diekspose
penuh, produk dalam kemasan primer,
produk dalam kemasan dipasarkan

UJI STABILITAS MENURUT WHO
• Menurut WHO Q1A tidak sesuai untuk
digunakan secara universal krn tidak
memperhatikan iklim ekstrim di banyak
negara
• Dokumen hanya berlaku untuk obat baru
dan bentuk sediaannya, tidak
memperhatikan obat dan sediaan yang
sudah beredar dinegara negara anggauta
WHO (established)

DOKUMEN WHO
• Guideline for Stability Testing of Pharmaceutical
Products containing Well-Established Drug Substances
in Conventional Dosage Forms (1996 –Annex 5 dari 34th
Report of WHO Expert Committee on Specification for
Pharmaceutical Preparation - WHO Technical Report,
Series 863, WHO, Geneve, Switzerland)
• WHO(Pharm) 86.529 dengan judul : WHO “Accelerated
Stability Studies of Widely Used Pharmaceutical
Substances under Simulated Tropical Conditions”.

CARA PENGUJIAN tanpa
memperhatikan pengaruh cahaya
• Semua zat diekspose 30 hari pada kondisi
udara suhu 50oC dan 100% RH
• Jika pada periode pengujian ini tidak
terdeteksi adanya degradasi, lanjutkan
dengan suhu dinaikkan sampai 70oC
selama 3-7 hari lagi. Uji hasil degradasi
menggunakan TLC, sedang zat tidak

terurai dengan analisis semi kuantitatif

Penggunaan Studi Stabilitas
Tujuan
Pengembangan/seleksi formulasi
yang cukup dan sistem kemasanpenutup
Pengembangan dan dossier:
penentuan shelf life dan kondisi
penyimpanan

Uji
Studi
Dipercepat waktu real
V
V

Dossier : mewujudkan klaim shelflife
Jaminan mutu, kontrol kualitas:
verifikasi bahwa tidak ada
perubahan formulasi atau proses

manufaktur yang dapat
mempengaruhi stabilitas secara
bertentangan

V
V

V

V

REKOMENDASI DOKUMEN WHO
• Untuk produk yg dipasarkan secara global diuji
menurut kondisi zona iklim IV
• Real time dengan kondisi sedekat mungkin dengan
keadaan sistem distribusi (minimal 12 bulan)
• Uji dipercepat 40oC +-2oC/75% RH+-5%/6 bulan
atau 3 bulan pada 45o-50oC dan RH 75%
• Zona iklim II: uji dipercepat 40oC +-2oC/75% RH+5%/3 bulan atau disarankan 6 bulan jika bahan aktif
kurang stabil atau untuk produk dimanan jumlah data
tersedia terbatas. Alternatif : tidak lebih dari 15oC di
atas suhu penyimpanan jangka panjang dan kondisi
lembab yang relevan

lanjutan
• Uji stabilitas sediaan cair disarankan pada
suhu lebih rendah misalnya
Studi dipercepat : 0, 1, 2, 3, 6 bulan atau >
Metode analisis harus divalidasi
Metode penentuan harus indikatif thd stabilitas
yang digunakan untuk mengkuantifikasi hasil urai
dan zat terkait,harus spesifik dan sensitifitas
cukup
• Metode aplikasi harus sesuai untuk menjamin
eksipien masih efektif dan tidak berubah selama
usia simpan yang diusulkan

lanjutan
• Suatu produk dinyatakan stabil jika tidak
menunjukkan degradasi bermakna, tidak terjadi
perubahan fisika, kimia, mikrobiologi, sifat
biologi, dan produk tetap dalam batas spesifikasi
release/simpan
• Hasil uji stabilitas ditampilkan dalam bentuk
tabel – lihat contoh
• Report studi harus termasuk informasi desain
studi, hasil dan kesimpulan, evaluasi stabilitas,
rekomendasi untuk kondisi penyimpanan dan
usia guna terkait dengan formulasi tertentu dan
metode produksi
• Beberapa ekstrapolasi data real time bila
ditunjang data uji dipercepat dapat pula berguna

Kesimpulan:
Usia guna 24 bulan diusulkan bila
• Bahan aktif stabil
• Tidak terjadi perubahan bermakna selama studi
stabilitas terkendali
• Formulasi yang mirip sudah disetujui untuk usia
guna 24 bulan
• Usia guna yang diklaim sudah >2 kali periode
data waktu yang dimasukkan untuk registrasi
• Uji stabilitas real time harus terus dilanjutkan
sampai usia guna yang diusulkan tercapai

Pernyataan pada etiket
• Disimpan dalam kondisi normal (WHO: kering,
ventilasi baik, suhu 15-25oC atau tergantung
kondisi zona iklim – sampai 30oC).Bau dari luar
kontaminasi dan intesitas cahaya tidak boleh
ada.
• Disimpan antara 2-8oC (dengan pendinginan,no
freezing)
• Disimpan dibawah 8oC dengan pendinginan
• Simpan dalam lemari pembeku pada suhu -5oC
s/d -20oC
• Disimpan 10oC dari kondisi
penyimpanan jangka panjang dan kondisi penyimpanan
utk negara2 zona I dan II adalah 25oC/60% RH,
30oC/60% RH dan 40oC/75% RH untuk semua bentuk
sediaan

PARAMETER PENGUJIAN
•
•
•
•
•
•
•

Penentuan kadar
Sifat organoleptik
Sifat fisika
Sifat kimia
Sifat biologi/mikrobiologi
Spesifik: disolusi sediaan padat
Draft panduan FDA 1998 adalah sumber
informasi yg baik untuk uji stabilitas semua
bentuk sediaan

METODOLOGI PENGUJIAN
• Stability indicating method sesudah uji stress
pada suhu > dan rentang RH yang lebih luas
dan kondisi oksidatif dan fotolitik dipercepat
• Metode pengujian hrs divalidasi untuk
spesifisitas, akurasi, presisi, dan linieritas dalam
rentang konsentrasi selama pengujian stabilitas
• Untuk penentuan produk degradasi, metode
perlu divalidasi termasuk batas deteksi dan
kuantifikasi

Ekspor ke UE: CPMP-QWP/556/96 untuk
obat/sediaan yang monografinya sudah
ada dalam Farmakope Eropa
• Tidak disyaratkan data produk degradasi
jika obat sudah dinyatakan di bawah judul
‘purity test’ dan/atau ‘transparancy
statement’ – tidak diperlukan uji stress
• Cukup disampaikan data pustaka
informasi alur degradasi
• Jika data ilmiah tidak ada, lakukan uji
stress

KRITERIA PENERIMAAN
• Harus ditetapkan sebelumnya: limit numerikal
jika hasilnya data kuantitatif (+ RH, η, ukuran
partikel, produk degradasi)
• Data kualitatif: bentuk, bau, warna, penampilan,
pecah, pertumbuhan mikroba – memenuhi atau
tidak memenuhi syarat
• ICH: batas penerimaan kaitkan dengan
spesifikasi release
• Data stabilitas digunakan untuk bahan registrasi
obat, jadi harus valid, cara pengujian harus
mengikuti prosedur dgn ketentuan yang dapat
dipercaya dan harus tertulis

KIAT MEMPEROLEH DATA
HANDAL
• Dokumentasi yang valid: protokol uji harus
tertulis secara detail bergantung pada bahan
aktif, bentuk sediaan dan kondisi pengujian yang
bervariasi (stabilitas senyawa, bentuk sediaan
dan kemasan serta penutup kemasan)
• Tidak hanya stabilitas kimia saja, tetapi juga
fisik, biologi, mikrobiologi dll
• Jumlah sampel uji harus dilebihkan untuk
mengantisipasi jika ada kegagalan
• Dibutuhkan climate chamber yang baik

KRITERIA UNTUK DAPAT
DITERIMA
• Berlaku secara universal, jangan hanya berlaku
di industri sendiri saja tetapi tidak dapat diterima
untuk data primer registrasi di negara
lain.Kesalahannya mungkin karena alat tidak
dikalibrasi, bahan baku pembanding tidak
memenuhi syarat
• Perhitungan statistik perlu didisain dengan baik,
jumlah sampel tertentu agar perhitungan
stabilitas kriteria dan ketentuan untuk validasi
data pada registrasi

KONDISI PENGUJIAN UNTUK APLIKASI
REGISTRASI DI US, EU DAN JEPANG
KONDISI
PERIODE PENYIMPANAN
PENYIMPANAN
Uji dipercepat
40oC/75% RH

Sampai 3 bulan:
organoleptik dan
parameter uji fisiko
kimia termasuk
pengapalan

Uji Jangka
Panjang
25oC/60% RH

12 bulan untuk
3-5 tahun sampai
aplikasi pemasaran akhir usia guna

Sampai 6 bulan,
termasuk prediksi
stabilitas kimia
dan mikroba

Untuk zat yang kurang stabil dipilih
alternatif penyimpanan 30oC/60% RH jika:
Perubahan tidak
reversibel terjadi pada
suhu 40oC:
• Sediaan semi solid tidak
homogen
• Pemisahan fase sediaan
semi solida
• Pelelehan suppositoria

Hasil tidak sesuai dengan
spesifikasi :
• Kehilangan warna
• Peningkatan kecepatan
disolusi
• Penurunan kekerasan
• Perubahan, pertumbuhan
ukuran partikel suspensi

Sesudah disimpan 12 bulan baru berdasarkan data diajukan aplikasi untuk
pemasaran.
Berdasarkan data penyimpanan pada 40oC/75% RH dapat diprediksi stabilitas
kimia dan mikroba sediaan +- 5% spesifikasi release untuk penguraian kimia
dan +-10% untuk stabilitas pengawet

Usia Guna Perhitungan Stabilitas Sediaan
yang Disimpan Pada 40oC/75% RH
Suhu Periode
(oC) (bulan)

Uraian
(%)

% Uraian pada
25oC
1 thn

2 thn

Usia
simpan pd
3 thn 25oC
(tahun)

40

3

5

3,9

7,6

1

40

3

3

2,4

4,8

7,1

2

40

6

5

2,0

4,0

6,0

2

40

6

3

1,2

2,4

3,6

>=3

Perkiraan sifat organoleptik dan perubahan
fisikokimia bentuk sediaan yang disimpan pada
berbagai kondisi uji dipercepat
Bentuk
Sediaan

Sediaan
Padat

Sediaan
Semi Solida

Sediaan Cair

Kondisi
Penyimpanan

Perubahan
organoleptik

Perubahan
fisikakimia

3bln 40oC/75%RH

-

-

6bln 40oC/75%RH

±

±

6 bln 30oC/60% RH

-

-

3bln 40oC/75%RH

±

±

Diperkirakan

Diperkirakan

6 bln 30oC/60% RH

-

-

3bln 40oC/75%RH

-

-

6bln 40oC/75%RH

±

±

6 bln 30oC/75% RH

-

-

6bln 40oC/75%RH

Contoh Hasil Uji Stabilitas dan Evaluasi usul waktu simpan
Kondisi
Penyimpanan

Kriteria Uji
Organoleptik
danFisikokimia

Kriteria Uji Kimia

Kriteria *Uji
Mikrobiologi jika
diperlukan**

3 bulan 40oC/75%

Dalam batas
spesifikasi

Penguraian 5%

Penguraian >12%

12 bulan25oC/60%

Idem

Penguraian∼4%

Penguraian ∼4%

3 bulan 40oC/75%

Idem

Penguraian 3%

Penguraian ≤ 6%

Perkiraan waktu
simpan Zona iklim
II
1 tahun

2 tahun
12 bulan25oC/60%

idem

Penguraian∼2%

Penguraian ∼5%

6 bulan 40oC/75%

idem

Penguraian 5%

Penguraian≤12%

12 bulan25oC/60%

idem

Penguraian∼2%

Penguraian∼5%

6 bulan 40oC/75%

idem

Penguraian 3%

Penguraian∼8%

2 tahun

≥ 3 tahun
12 bulan25oC/60%

idem

Penguraian∼1%

Penguraian∼3%

3 bulan 40oC/75%

idem

Penguraian 3%

Penguraian ≤ 6%

3 bulan30oC/60%

idem

Penguraian∼1%

Penguraian∼2%
2 tahun

12 bulan25oC/60%

idem

Penguraian∼2%

Penguraian∼5%

Soal untuk didiskusikan
• Apa perbedaan antara waktu simpan dan waktu
kadaluarsa menurut Guideline for submitting……
dan tertera pada baris ke berapa
• Apa yang dimaksud dengan data stabilitas
primer (baris 102-122) dan data stabilitas
penunjang (baris 124-132)
• Apa yang dimaksud dengan produkNDA,
ANDA< BLA< PLA
• Pada baris berapa dan bagaimana caranya uji
stabilita produk aerosol ?