Peroxisome Proliferator Activated Receptor-γ (Ppar- γ ) coactivator 1-α (PGC-1 α) Pada Diabetes Melitus Tipe 2 (DMT2) dan Perannya dalam fungsi mitokondria | Setyawati | Medika Tadulako: Jurnal Ilmiah Kedokteran Fakultas Kedokteran dan Ilmu Kesehatan 7927
MEDIKA TADULAKO, Jurnal Ilmiah Kedokteran, Vol.1 No.1
Januari 2014
Peroxisome Proliferator Activated Receptor-γ (Ppar- γ ) coactivator 1-α (PGC-1 α) Pada
Diabetes Melitus Tipe 2 (DMT2) dan Perannya dalam fungsi mitokondria
Tri Setyawati
Departemen Biokimia, Fakultas Kedokteran dan Ilmu Kesehatan, Universitas Tadulako
ABSTRAK
Diabetes mellitus Tipe 2 (DMT2) adalah kondisi hiperglikemia kronis akibat penurunan
sensitivitas jaringan terhadap aksi insulin atau resistensi insulin. Kondisi ini menyebabkan gangguan
metabolism di mitokondria yang ditandai dengan penurunan ekspresi Peroxisome Proliferator
Activated Receptor-γ (Ppar) coactivator 1-α (PGC-1 α). Gangguan fungsi mitokondria
menyebabkan akumulasi lipid toksik di jaringan sehingga menghambat aksi insulin dalam metabolisme
glukosa. Koaktivator transkripsional PGC-1α merupakan regulator fungsi mitokondria, biogenesis, dan
respirasi jaringan Peningkatan ekspresi gen PGC-1α di jaringan, dapat meningkatkan oksidasi dan
biogenesis mitokondria yang mengarah pada perbaikan dan peningkatan sensitivitas insulin.
Tinjauan sistematis ini dilakukan untuk menampilkan kajian terhadap gen Peroxisome
Proliferator Activated Receptor-γ (Ppar- ) coactivator 1-α (PGC-1 α) pada DMTβ dan Perannya
dalam fungsi mitokondria.
Mereview berbagai penelitian ilmiah dan artikel mengenai Peroxisome Proliferator Activated
Receptor-γ (Ppar- ) coactivator 1-α (PGC-1 α) pada DMTβ dan Perannya dalam fungsi mitokondria.
Pencarian dilakukan dengan menggunakan kata kunci spesifik melalui pubmed NCBI, dan google
scholar .
Gen Pgc-1α memiliki peran penting dalam fungsi mitokondria karena dapat mengkoaktivasi
transkripsi enzim-enzim yang berperan dalam biogenesis mitokondria. Peningkatan ekspresi Pgc-1α
dengan exercise, nutrisi dapat membantu memperbaiki resistensi insulin pada DMT2.
Kata kunci: Diabetes mellitus Tipe 2, Pgc-1α, hiperglikemia, resistensi insulin.
54
Tri Setyawati, Peroxisome Proliferator Activated Receptor-γ Ppar- γ coactivator 1-α PGC-1 α ...
MEDIKA TADULAKO, Jurnal Ilmiah Kedokteran, Vol.1 No.1
A.
Januari 2014
pada anak-anak dan remaja. Diabetes tipe 1 ini
PENDAHULUAN
dibagi menjadi 2 yaitu: diabetes tipe 1 terkait
Diabetes
merupakan
melitus
sindrom
tipe
2
(DMT2)
metabolik
yang
disebabkan rendahnya sensitivitas jaringan
terhadap
kerja
insulin
sehingga
terjadi
peningkatan glukosa darah. The International
Diabetes Federation memperkirakan jumlah
penderita
diabetes
melitus
tipe
2
akan
meningkat dari 240 juta di tahun 2007 menjadi
380 juta di tahun 2025. Data dari WHO
diperkirakan terjadi peningkatan dari 176 juta
di tahun 2000 menjadi 366 juta di tahun 2030.
60% dari jumlah ini diwakili oleh negara-
imun. Lebih dari 90% kasus diabetes tipe 1
dikaitkan dengan imunitas ini. Insidensi
tertinggi di Skandinavia dan Eropa Utara.
Diabetes tipe 1 idiopatik (tipe 1B). Jumlah
kasusnya kurang dari 10% dari seluruh kasus
diabetes
diabetes
melitus
di
Indonesia
menempati urutan ke 3 setelah India dan
China. Diabetes melitus mampu membunuh
3,4 juta penduduk pada tahun 2004 dan 80%
kematian akibat diabetes melitus terjadi di
negara berkembang. Indonesia menduduki
peringkat keempat negara dengan angka
kejadian diabetes melitus tertinggi di dunia
yaitu Amerika Serikat. Menurut Riskesdas
tahun 2007, angka prevalensi diabetes melitus
di Indonesia mencapai 5,7% dengan prevalensi
toleransi glukosa darah terganggu sebesar
10,2%.
Pada
penderita
tidak
menyebabkan insulinopenia dan ketoasidosis.
Namun dari penelitian dilaporkan bahwa
ditemukan adanya mutasi homosigot pada
PAX-4 (Arg133Trp) yaitu gen yang berperan
dalam perkembangan sel islet pankreas.
Klasifikasi kedua adalah DMT2,
umumnya terjadi pada kelompok usia dewasa,
meskipun kini telah ditemukan pada anak
remaja.
berperan
Faktor
dalam
genetik
dan
menyebabkan
lingkungan
resistensi
insulin dan rusaknya sel beta pankreas. Yang
ketiga adalah diabetes melitus tipe lain.
Terbagi menjadi 5 yaitu: 1)Maturity-Onset
diabetes of the young (MODY): tipe ini jarang
terjadi, ditandai dengan adanya faktor yang
diturunkan secara autosom dominan. Biasanya
terjadi pada usia 25 tahun atau kurang. Pasien
tidak obes, namun hiperglikemia terjadi karena
kurangnya sekresi insulin yang diinduksi
Menurut Mashrani, diabetes melitus
diklasifikasikan menjadi tiga yaitu:2 Diabetes
melitus
1.
ditemukan adanya kerusakan imunitas yang
negara di Asia. Di tingkat Asia, jumlah
penderita
tipe
tipe
1,
merupakan
kondisi
hiperglikemi yang disebabkan karena kurang
sekresi insulin oleh sel beta pankreas akibat
autoimun yang menyebabkan kerusakan pada
glukosa. 2) Diabetes karena insulin mutan.
Kasus ini sangat jarang terjadi. 3) Diabetes
karena mutasi pada reseptor insulin. Kasus ini
ditemukan pada lebih dari 40 penderita
diabetes. 4) Diabetes melitus dengan mutasi
pada DNA mitokondria. 5) Sindrom Wolfram,
sel beta. Pada umumnya lebih sering terjadi
55
Tri Setyawati, Peroxisome Proliferator Activated Receptor-γ Ppar- γ coactivator 1-α PGC-1 α ...
MEDIKA TADULAKO, Jurnal Ilmiah Kedokteran, Vol.1 No.1
merupakan
gangguan
neurodegeneratif
autosom resesif yang terjadi pada anak-anak.
sehingga terjadi penurunan aktivitas fosfolirasi
oksidatif mitokondria hingga 30%.
Gennya disebut WFS1 berlokasi retikulum
endoplasma.
Januari 2014
Peroxisome
recepstor-coactivator
proliferator-activated
1α
(PGC-1α)
Diabetes melitus tipe 2 lebih banyak
menunjukkan peran dominan sebagai regulator
disebabkan oleh resistensi insulin. Resistensi
fungsi mitokondria, biogenesis, dan respirasi
insulin adalah kondisi dimana insulin yang ada
jaringan.
dalam
bahwa butirat dapat meningkatkan ekspresi
darah
tidak
mampu
untuk
Hasil penelitian menunjukkan
memfosforilasi reseptor substrat di sel target
mRNA
sehingga terjadi penurunan input glukosa ke
receptor (PPAR)- , dan coactivator (PGC)-1α.
dalam sel. Resistensi insulin pada diabetes tipe
PGC-1α
2 yang diinduksi oleh diet tinggi lemak
dengan berinteraksi dengan gen lain seperti
berpotensi
Esterogen-related receptor α (ERRα), nuclear
dalam
penurunan
jumlah
mitokondria jaringan adiposa.
ME
(2003),
mengontrol
proliferator–activated
metabolisme
energi
respiratory factor-1 dan -2 (NRF-1 dan 2),
Menurut Moota, VK dkk (2004) dan
Patti,
peroksisome
gen-gen
PPAR-α dan δ, dan dengan thyroid hormone
OXPHOS
receptor yang semuanya merupakan faktor
mengalami penurunan ekspresi yaitu PGC-1α
transkripsi gen yang berperan langsung dalam
dan PGC-1 . Penurunan ekspresi PGC-1α di
biogenesis mitokondria dan respirasi.
mitokondria ini dapat mempengaruhi fungsi
Koaktivator
transkripsi
PGC-1α
mitokondria pada penderita diabetes tipe 2.
mengandung 797 asam amino pada tikus atau
Gen PGC-1α dapat mengaktifasi biogenesis
798 asam amino pada manusia (Li et al.,
mitokondria dan meningkatkan ekspresi gen
2011). Terdapat tiga isoform mRNA PGC-1α.
OXPHOS
Pertama, PGC-1α-a ditanskripsikan dari ekson
dengan
cara
meningkatkan
transkripsi dari enzim-enzim yang penting
1a,
bagi substrat oksidasi, transpor elektron dan
ditranskripsikan dari ekson alternatif 1b. PGC-
sintesis ATP.
1αa mengkode 795 asam amino yang berperan
Mitokondria
dalam
oksidasi
dalam
biogenesis
dan
PGC-1αc
mitokondria
dan
angiogenesis di otot skeletal (Puigserver dan
mitokondria dapat menyebabkan akumulasi
Spiegelman, 2003; Tadaishi et al., 2011).
spesies lipid toksik di otot dan di tempat lain,
Enam belas asam amino pada terminus PGC-
mengganggu kerja insulin dalam metabolisme
1α-a menyebar dari PGC-1α-b dan PGC-1α-c,
glukosa. Peningkatan senyawa metabolit lipid
dan berperan pada faktor transkripsi yang
seperti acyl CoA dan diasilgliserol akan
memicu respon metabolik yang berbeda-beda.
56
lemak.
penting
PGC-1α-b
Gangguan
mengganggu
asam
berperan
sedangkan
metabolisme
asam
lemak
Tri Setyawati, Peroxisome Proliferator Activated Receptor-γ Ppar- γ coactivator 1-α PGC-1 α ...
MEDIKA TADULAKO, Jurnal Ilmiah Kedokteran, Vol.1 No.1
B.
Januari 2014
transkripsi seperti forkhead box O1 (FOXO1),
BAHAN DAN METODE
glucocorticoid receptor, dan hepatic nuclear
Berbagai literatur tentang gen PGC1α baik berupa jurnal penelitian maupun
artikel. Tinjauan dilakukan secara sistematis
dengan mereview berbagai penelitian ilmiah
dan artikel tentang PGC-1α menyangkut
strukturnya, fungsinya, regulasinya, dan faktor
factor-4α (HNF-4α). Faktor transkripsi ini
akan berikatan dengan regio promoter dari
gen-gen
yang
mengkode
enzim
glukoneogenesis seperti phosphoenolpyruvate
(PEPCK)
carboxikinase
dan
glucose-6-
phosphatase (G-6-Pase).
yang dapat menginduksi serta mengaktivasi
Pencarian
dengan
Respon biologik yang melibatkan
menggunakan kata kunci spesifik PGC-1α,
koaktifator PGC-1α meliputi termogenesis
PGC-1α.
dan
PGC-1α
dilakukan
DMTβ,
elektronik PubMed,
melalui
NCBI,
pencarian
adaptif, biogenesis mitokondria, metabolisme
googler
glukosa, metabolisme asam lemak, switching
dan
tipe serat dari otot skelet, dan perkembangan
scholar .
jantung. Proses metabolisme ini melibatkan
C.
faktor-faktor
HASIL
related
transkripsi
receptor-α
seperti
estrogen-
(ERRα),
nuclear
Koaktivator transkripsional PGC-1α
respiratory factor (NRF)-1 dan 2, Peroxisome
memiliki peran penting dalam berbagai fungsi
proliferator activated receptor (PPAR)-α dan -
biologik. Peningkatan ekspresi PGC-1α akan
δ,
meningkatkan volume dan densitas krista
(mtTFA) dan reseptor hormon tiroid.
mitokondria.
PGC-1α
juga
mitochondrial
transcription
factor
mengaktifasi
Induksi
program fiber-type switching pada otot skelet,
ekspresi
PGC-1α
A
dan
kandungan
peningkatan biogenesis mitokondria di otot
mitokondriadan ekspresi myofibrilar serabut
melibatkan aktivasi dari calmodulin protein
otot tipe 1 dan tipe 2. PGC-1 seperti PGC-1α
kinase (CaMK), p38 mitogen-activated protein
juga menunjukkan kemampuannya meregulasi
kinase
(p38MAPK), atau AMP-dependent
biogenesis dan respirasi mitokondria sel dan
kinase
(AMPK).
hewan transgenik.
dengan memfosforilasi PGC-1α pada posisi
termasuk
meningkatkan
Enzim
AMPK
bekerja
Thr177 dan Ser538 yang dibutuhkan selama
Pada
kondisi
peningkatan
aktivitas
glukoneogenesis
yaitu
lapar,
dari
glukagon
terjadi
hormon
induksi PGC-1α pada promoter dan biogenesis
mitokondria.
dan
Termogenesis adaptif di jaringan
glukokotikoid. Pada kondisi ini ekspresi PGC1α meningkat dan mengkoaktifasi faktor
lemak
coklat
meningkatkan
57
dan
otot
oksidasi
skelet
asam
akan
lemak,
Tri Setyawati, Peroxisome Proliferator Activated Receptor-γ Ppar- γ coactivator 1-α PGC-1 α ...
MEDIKA TADULAKO, Jurnal Ilmiah Kedokteran, Vol.1 No.1
biogenesis
mitokondria
dan
oksidatif.
Peningkatan
PGC-1α
Januari 2014
fosforilasi
kebutuhan biologis. Kontraksi otot kronis
akan
(CCA) dapat meningkatkan kapasitas oksidasi
respiratory factor-1
otot. Peningkatan ini diinduksi oleh biogenesis
(NRF-1) dan -2 (NRF2) yang memicu
mitokondria melalui aktivasi dari PGC-1α.
peningkatan
Translokasi
Oleh karena itu, ekspresi dari PGC-1α biasa
mtTFA ke mitokondria akan menstimulasi
dihubungkan dengan peningkatan metabolisme
biogenesis mitokondria.
oksidatif.
menginduksi nuclear
ekpresi
mtTFA.
Overekspresi
PGC-1α
mempengaruhi fenotip otot skelet.
Pada
jaringan
lemak
menstimulasi
Ekspresi PGC-1α di otot skelet
termogenesis adaptif melalui upregulasi dari
meningkat pada tikus yang diinduksi latihan.
ekspresi uncoupling protein-1 (UCP-1). Faktor
Overekspresi PGC-1α dapat mempengaruhi
ini akan berinteraksi dengan nuclear hormone
fenotip otot skelet. Ekspresi PGC-1α akan
receptors lain seperti PPAR-α, retinoic acid
mengontrol promoter muscle creatine kinase
receptor, dan thyroid receptor yang akan
(MCK), yang akan menyebabkan konversi dari
meningkatkan
uncoupling
tipe IIb menjadi IIa dan tipe I. Selama latihan,
protein-1 (UCP-1). Protein uncoupling ini
peningkatan input neuromuskular dan aktivitas
akan memicu hilangnya gradien proton dan
kontraksi
melepaskan dari fosforilasi oksidatif sehingga
faktor transkripsi
meningkatkan produksi panas. Selain itu, di
enhancer factor (MEF)2 dan cAMP respon
jaringan lemak coklat, PGC-1α berikatan
binding
peningkatan
akan
coklat,
PGC-1α
ekspresi
dengan PPAR-
dari
dan akan mengkoaktifasi
menginduksi
element
ekspresi
beberapa
seperti myocitic-specific
(CREB).
Proses
ini
diperantarai oleh kalsineurin dan CaMK.
PPAR- untuk menstimulasi transkripsi gen-
Peningkatan
gen yang terlibat dalam proses diferensiasi
pengikatan MEF2 pada regio promoter dari
jaringan lemak coklat.
gen PGC-1α dan meningkatkan ekspresinya.
ekspresi
MEF2
memicu
Gen ini akan berikatan secara langsung dengan
Serat otot skelet terdiri atas tipe I, tipe
IIa dan IIb. Tipe I atau tipe lambat dan tipe IIa
(tipe
cepat)
mengandung
lebih
banyak
mitokondria dan metabolisme oksidatif yang
lebih
tinggi
dibanding
tipe
IIb.
Selain
mengandung sedikit mitokondria, serat otot
tipe IIb juga memiliki aktivitas glikolitik yang
tinggi.
Otot
kemampuan
58
skelet
dalam
tercatat
beradaptasi
memiliki
MEF2 untuk mengkoaktivasi transkripsi dari
gen-gen yang terlibat dalam penentuan serat
otot tipe lambat dan metabolisme oksidatif
mitokondria.
Di
otot
skelet,
selain
meningkatkan diferensiasi serat otot tipe juga
berperan memediasi adaptasi mitokondria
sebagai respon terhadap aktivitas kontraksi
otot.
sesuai
Tri Setyawati, Peroxisome Proliferator Activated Receptor-γ Ppar- γ coactivator 1-α PGC-1 α ...
MEDIKA TADULAKO, Jurnal Ilmiah Kedokteran, Vol.1 No.1
Aktivitas mitokondria ini tidak lepas
D.
dari peran p38 MAPK. AMPK mampu
menstimulasi
aktivitas
memperbaiki
berperan
biogenesis
penting
dalam
PGC-1α
mitokondria.
dalam
pengaturan
glukoneogenesis di hati ketika lapar dan
kenyang.
Perannya
ini
penting
dalam
pengendalian glukosa darah dan ketersediaan
energi dalam tubuh.
DISKUSI
Peroxisome
proliferator-activated
receptor-coactivator
1α
(PGC-1α)
menunjukkan peran dominan sebagai regulator
fungsi mitokondria, biogenesis, dan respirasi
Ekspresi PGC-1α pada sel lemak
jaringan.
putih meningkatkan respirasi seluler dan gen
penting untuk fungsi mitokondria lain seperti
uncoupling
Dalam penelitian oleh Sparks et al.
Januari 2014
protein
1,
sitokrom c,
sitokrom oxidase subunit
(COX
II).
akan
(2005) pada mencit yang diberi diet tinggi
Peningkatan
lemak (HFD)
meningkatkan volume dan densitas krista
ditunjukkan bahwa terjadi
ekspresi
II
dan
PGC-1α
penurunan ekspresi gen PGC-1α dan PGC-1
mitokondria. Koaktivator ini mengaktivasi
pada otot skelet hewan coba. Pemeriksaan
program fiber-type switching pada otot skelet,
mtDNA otot skelet juga mengalami penurunan
meningkatkan
dibanding control, meskipun tidak signifikan.
ekspresi miofibrilar serabut otot tipe 1 dan tipe
Dalam penelitian ini, penurunan PGC-1α β0%
2. Seperti PGC-1α, PGC-1 juga menunjukkan
menyebabkan
kemampuannya meregulasi biogenesis dan
penurunan
ekspresi
gen
OXPHOS sebesar 20%. Dalam penelitian juga
respirasi
ditunjukkan bahwa peningkatan asam lemak
transgenic.
melalui mitokondria menurunkan ekspresi
PGC-1α dan mendown regulasi ekspresi gen
OXPHOS.
meningkatkan
ekspresi
dari
glucose
mitokondria
mitokondria
sel
Berdasarkan
dan
dan
hewan
penelitian
yang
dilakukan oleh Gao et al., (2009) sodium
butirat
Pada kondisi kenyang, PGC-1α akan
jumlah
dalam
difermentasi
Peningkatan
keju
dan
menjadi
asam
mentega
asam
butirat
dapat
butirat.
ini
akan
transporter 4 (GLUT4) di otot skelet. Otot
meningkatkan oksidasi
asam lemak dan
skelet akan akan mengambil glukosa melalui
biogenesis mitokondria melalui peningkatan
GLUT4 di membran sel yang diaktifkan oleh
ekspresi PGC-1α dan PPARs. Sodium butirat
insulin.
ini memiliki bioaktivitas untuk menginhibisi
histone deacetylation (HDAC) klas I dan II.
Deasetilasi histon ini meregulasi transkripsi
gen melalui modifikasi struktur kromatin
59
Tri Setyawati, Peroxisome Proliferator Activated Receptor-γ Ppar- γ coactivator 1-α PGC-1 α ...
MEDIKA TADULAKO, Jurnal Ilmiah Kedokteran, Vol.1 No.1
Januari 2014
termasuk protein histon dan faktor-faktor
produk antiinflamasi sehingga menambah
transkripsi.
parah resistensi insulin.
Inhibisi HDAC dapat meningkatkan
Peran
PGC-1α
dalam
biogenesis
ekspresi mRNA dari PGC-1α, PPAR-δ dan
mitokondria juga dibuktikan dalam penelitian
(CPT)1b.
yang dilakukan oleh Nisoli et al. (2003).
Inhibisi HDAC menaikkan ekspresi melalui
Dalam penelitiannya dibuktikan bahwa terapi
aktivitas transkripsi region promoter. Aktivasi
NO
promoter membutuhkan asetilasi histon, yang
penicillamine)
akan membuka kromatin DNA selama proses
meningkatakn biogenesis mitokondria melalui
inisiasi transkripsi dan elongasi
mRNA.
peningkatan ekspresi PGC-1α. SNAP sebagai
Deasetilasi histon akan menghambat aktivitas
sumber NO ini diberikan pada kultur sel-sel
gen promoter melalui deasetilasi protein histon
lemak coklat.
carnitine
palmytoil
transferase
dengan
SNAP
sebagai
(S-nitroacetyl
donor
NO
dapat
sehingga transkripsi gen target terhambat.
Dalam penelitian Finck et al., (2002),
Butirat mampu menginhibisi HDAC sehingga
inhibisi pada regio promoter dapat dicegah.
Penekanan
HDAC
akan
meningkatkan
asetilasi histon. Modifikasi kromatin dapat
terjadi pada regio promoter PGC-1α, PPAR –
δ, dan CPT1b untuk upregulation transkripsi
gen.
dikatakan bahwa pada tikus diabetes injeksi
single
streptpzotocin
180
mg/kgBB
mengalami peningkatan ekspresi PGC-1α
secara
signifikan
peningkatan
dan
PPARα
tidak
mengalami
secara
signifikan.
Overekspresi PPARα dalam penelitian tersebut
dikatakan
memicu
terjadinya
hipertropi
Penurunan ekspresi PGC-1α bisa
jantung akibat peningkatan impor asam lemak
terjadi bila terdapat polimorfisme pada gen
akibat peningkatn aktivasi PDK4 (pyruvat
PGC-1α (Gly48βSer). Hal ini akan menambah
dehidrogenase kinase 4), karena dalam jangka
resiko DM tipe 2. Penurunan ekspresi PGC-
lama peningkatan ini akan memicu terjadinya
1α akan menyebabkan aktifasi reseptor NRF
transgenic lipoprotein lipase di jantung.
dan PPAR terhambat sehingga menurunkan
transkripsi gen metabolik dan mitokondrial.
Akibatnya,
terjadi
penurunan
fosforilasi
oksidatif, penurunan oksidasi asam lemak. Hal
ini menyebabkan terjadinya akumulasi lemak
di otot skelet. Keadaan ini akan menyebabkan
resistensi insulin. Penumpukan lemak di
jaringan
akan
menyebabkan
peningkatan
Dalam penelitian lain pada sel line
mencit yang defisiensi PGC-1α menunjukkan
adanya penurunan biogenesis mitokondria.
Selain itu, juga terjadi penurunan respirasi
hingga 20% dibanding sel wild typenya.
Terjadi penurunan konsumsi oksigen di sel
yang ekspresi PGC-1α dan , dan sel wild type
mengalami peningkatan respirasi kira-kira
60
Tri Setyawati, Peroxisome Proliferator Activated Receptor-γ Ppar- γ coactivator 1-α PGC-1 α ...
MEDIKA TADULAKO, Jurnal Ilmiah Kedokteran, Vol.1 No.1
Januari 2014
57%. Penurunan ekspresi PGC-1α memicu
serat otot tipe I (tipe lambat). Serat otot tipe
terjadinya penurunan rata-rat respirasi total,
lambat merupakan serat otot yang ditandai
sementara itu sel yang kehilangan PGC-1α dan
dengan tingginya sensitivitas terhadap insulin,
menunjukkan penurunan masiv rata-rata
massa mitokondria yang lebih banyak, dan
kapasitas oksidatif yang lebih tinggi (Wende et
respirasi uncoupled dan respirasi total.
al., 2005; Liang dan Ward, 2006).
E.
KESIMPULAN
Penurunan ekspresi PGC-1α akan
F.
DAFTAR PUSTAKA
menyebabkan aktifasi reseptor NRF dan
PPAR
terhambat
sehingga
menurunkan
1.
Bagattin, A., Hugendubler, L., Mueller E.
2010. Transcriptional coativator PGC-1α
promotes peroxisomal remodelling and
biogenesis. PNAS. 107 (47): 2037620381.
2.
Finck, B.N., Lehman, J.J., Leone, T.C.,
Welch, M.J., Bennet, M.J., Kovacs, A.,
Han, X., Gross, R.W., Kozak, R.,
Lopaschuk, G.D., Kelly, D.P. 2002. The
cardiac phenotype induced by PPARα
overexpression mimics that caused by
diabetes melitus. J. Clin. Invest. 109:
121-130.
3.
Gao, Z., Yin, J., Zhang, J., Ward, R.E.,
Martin, R.J., Lefevre, M., Cefalu, W.T.,
Ye, J. 2009. Butyrate Improves Insulin
Sensitivity and Increases Energy
Expenditure in Mice. Diabetes. 58: 15091517.
4.
Wild, S., Roglic, G., Green, A., Sicree,
R., King, H. 2004. Global prevalence of
diabetes, estimates for the year 2000 and
projections for 2030. Diabetes care. 27
(5): 1047-1053.
5.
Masharani, U. 2011. Diabetes melitus
and hypoglycemia. In: S.J., McPhee,
M.A., Papadakis (Ed.) Current Medical
Diagnosis and Treatment. 5th ed. pp:
1140-72. McGrawHill, New York.
6.
Guyton, A.C., Hall, J.E. 2006. Inulin,
glucagon and diabetes melitus. In:
Guyton Textbook of Medical Physiology.
11th ed. pp: 961-977. Elsevier Saunders,
Philadelphia.
transkripsi gen metabolik dan mitokondrial.
Akibatnya,
terjadi
penurunan
fosforilasi
oksidatif, penurunan oksidasi asam lemak. Hal
ini menyebabkan terjadinya akumulasi lemak
di otot skelet. Keadaan ini akan menyebabkan
resistensi insulin.
Gen
termogenesis,
ini
memiliki
biogenesis
peran
dalam
mitokondria,
oksidasi asam lemak dan glukoneogenesis
hepatik. Koaktivator PGC-1α dan isomernya
PGC-1
berperan
dalam
meningkatkan
biogenesis mitokondria melalui peningkatan
ekspresi gen fosforilasi oksidatif (OXPHOS),
mengkoaktivasi transkripsi dan translasi DNA
mitokondria (mtDNA) (Mootha et al., 2005).
Berbagai faktor transkripsi yang dikoaktivasi
oleh PGC-1α meliputi peroxisome proliferator
activated receptor
(PPAR), (PPARα),
forkhead box 1 (FOXO1) dan estrogen-related
receptor α (ERRα) (Gao et al., 2009)
Over ekspresi PGC-1α di jaringan
otot skelet menunjukkan adanya perubahan
pada serat otot tipe II (tipe cepat) menjadi
61
Tri Setyawati, Peroxisome Proliferator Activated Receptor-γ Ppar- γ coactivator 1-α PGC-1 α ...
MEDIKA TADULAKO, Jurnal Ilmiah Kedokteran, Vol.1 No.1
7.
Kewalramani, G., Bilan, P.J., Klip, A.
2010. Muscle insulin resistance: assault
by
lipids,
cytokines
and
local
macrophages. Curr. Opin. Clin. Nutr.
Metab. Care. 13: 382-390.
8.
Kleiner, S., Mepani, R.J., Laznik, D.,
Jurczak, M.J., Jornayvaz, F.R., et al.
2012. Development of insulin resistance
in mice lacking PGC-1α in adipose
tissue. PNAS. 1: 1-6.
9.
Li, L., Pan, R., Niemann, B., Aurich,
A.C., Chen, Y., Rohtbachs. 2011.
Mitochondrial
biogenesis
and
peroxisome
proliferator-activated
receptorcoactivator-1α (PGC-1α)
deacetlytion by physical activity.
Diabetes. 60: 157-167.
10. Li, X., Monks, B., Ge, Q., Birnbaum,
M.J. 2007. Akt/PKB regulates hepatic
metabolism by directly inhibiting PGC1alpha transcription coactivator. Nature.
447: 1012-1016.
11. Liang, H., dan Ward, W.F. 2006. PGC1α: a key regulator of energy
metabolism. Advan. in Physiol. Edu .
35:141-151.
12. Moota, et al. 2004. PGC-1alpharesponsive genes involved in oxidative
phosphorylation and coordinately down
regulates in human diabetes. Nat. Genet.
34: 267-273.
13. Murray, R.K., Bender, D.A., Botham,
K.M., Kennelly, P.J., Rodwell, V.W.,
Weil, P.A. Mayes, P.A. 2009.
Gluconeogenesis and the control of blood
glucose.
In:
Harper’s
illustrated
biochemistry. 28thed. pp: 165-191.
McGrawHill, New York.
14. Nisoli E., Clementi E., Paolucci C.,
Cozzi V., Tonello C., Scioratti C.,
Bracale
R.,
Valerio
Alessandro.,
Francolini M., Moncada S., Carruba
M.O. 2003. Mitochondrial biogenesis in
mammals: the role of endogenous nitric
oxide. Science. 299: 896-899.
Januari 2014
humans with insulin resistance and
diabetes: potential role PGC-1 dan NRF1. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 100: 84668471.
16. Petersen, K.F., Dufou,r S., Befroy, D.,
Garcia, R., Shulman, G.I. 2004. Impaired
mitochondrial activity in the insulinresistance offspring of patient with type 2
diabetes. N. Eng. J. Med. 350: 664-671.
17. Puigserver, P., Wu, Z., Park, C.W.,
Graves, R., Wright, M., Spiegelman,
B.M. 1998. A cold-inducible coactivator
of nuclear receptors linked to adaptive
thermogenesis. Cell. 92: 829-839.
18. Puigserver, P., dan Spiegelman, B.M.
2003. Peroxisome proliferator-activated
receptor- coactivator 1α (PGC-1α):
transcriptional coactivator and metabolic
regulator. Endocrin. rev. 24 (1): 79-90.
19. Schmidt, S.F.,dan Mandrup, S. 2011.
Gene program-specific regulation of
PGC-1α activity. Genes Dev. 25: 14531458.
20. Sparks, L.M., Xie, H., Koza, R.A.,
Mynatt, R., Hulver, M.W., Bray, G.A.,
Smith, S.R. 2005. A high-fat diet
coordinately
downregulates
genes
required for mitochondrial oxidative
phosphorylation in skeletal muscle.
Diabetes. 54: 1926-1933.
21. Uggucioni, G., Hood, D.A. 2010. The
importance of PGC-1α in contractile
activity-induced
mitochondrial
adaptation. Am. J. Physiol. Endocrinol.
Metab. 300: 361-371.
22. Uldry, M., Yang, W., St-Pierre, J., Lin,
J., Seale, P., Spiegelman, B.M. 2006.
Complementary action of the PGC-1
coactivators in mitochondrial biogenesis
and brown fat differentiation. Cell
Metabolism. 3: 333-341.
15. Patti, et al. 2003. Coordinated reduction
of genes of oxidative metabolism in
62
Tri Setyawati, Peroxisome Proliferator Activated Receptor-γ Ppar- γ coactivator 1-α PGC-1 α ...
Januari 2014
Peroxisome Proliferator Activated Receptor-γ (Ppar- γ ) coactivator 1-α (PGC-1 α) Pada
Diabetes Melitus Tipe 2 (DMT2) dan Perannya dalam fungsi mitokondria
Tri Setyawati
Departemen Biokimia, Fakultas Kedokteran dan Ilmu Kesehatan, Universitas Tadulako
ABSTRAK
Diabetes mellitus Tipe 2 (DMT2) adalah kondisi hiperglikemia kronis akibat penurunan
sensitivitas jaringan terhadap aksi insulin atau resistensi insulin. Kondisi ini menyebabkan gangguan
metabolism di mitokondria yang ditandai dengan penurunan ekspresi Peroxisome Proliferator
Activated Receptor-γ (Ppar) coactivator 1-α (PGC-1 α). Gangguan fungsi mitokondria
menyebabkan akumulasi lipid toksik di jaringan sehingga menghambat aksi insulin dalam metabolisme
glukosa. Koaktivator transkripsional PGC-1α merupakan regulator fungsi mitokondria, biogenesis, dan
respirasi jaringan Peningkatan ekspresi gen PGC-1α di jaringan, dapat meningkatkan oksidasi dan
biogenesis mitokondria yang mengarah pada perbaikan dan peningkatan sensitivitas insulin.
Tinjauan sistematis ini dilakukan untuk menampilkan kajian terhadap gen Peroxisome
Proliferator Activated Receptor-γ (Ppar- ) coactivator 1-α (PGC-1 α) pada DMTβ dan Perannya
dalam fungsi mitokondria.
Mereview berbagai penelitian ilmiah dan artikel mengenai Peroxisome Proliferator Activated
Receptor-γ (Ppar- ) coactivator 1-α (PGC-1 α) pada DMTβ dan Perannya dalam fungsi mitokondria.
Pencarian dilakukan dengan menggunakan kata kunci spesifik melalui pubmed NCBI, dan google
scholar .
Gen Pgc-1α memiliki peran penting dalam fungsi mitokondria karena dapat mengkoaktivasi
transkripsi enzim-enzim yang berperan dalam biogenesis mitokondria. Peningkatan ekspresi Pgc-1α
dengan exercise, nutrisi dapat membantu memperbaiki resistensi insulin pada DMT2.
Kata kunci: Diabetes mellitus Tipe 2, Pgc-1α, hiperglikemia, resistensi insulin.
54
Tri Setyawati, Peroxisome Proliferator Activated Receptor-γ Ppar- γ coactivator 1-α PGC-1 α ...
MEDIKA TADULAKO, Jurnal Ilmiah Kedokteran, Vol.1 No.1
A.
Januari 2014
pada anak-anak dan remaja. Diabetes tipe 1 ini
PENDAHULUAN
dibagi menjadi 2 yaitu: diabetes tipe 1 terkait
Diabetes
merupakan
melitus
sindrom
tipe
2
(DMT2)
metabolik
yang
disebabkan rendahnya sensitivitas jaringan
terhadap
kerja
insulin
sehingga
terjadi
peningkatan glukosa darah. The International
Diabetes Federation memperkirakan jumlah
penderita
diabetes
melitus
tipe
2
akan
meningkat dari 240 juta di tahun 2007 menjadi
380 juta di tahun 2025. Data dari WHO
diperkirakan terjadi peningkatan dari 176 juta
di tahun 2000 menjadi 366 juta di tahun 2030.
60% dari jumlah ini diwakili oleh negara-
imun. Lebih dari 90% kasus diabetes tipe 1
dikaitkan dengan imunitas ini. Insidensi
tertinggi di Skandinavia dan Eropa Utara.
Diabetes tipe 1 idiopatik (tipe 1B). Jumlah
kasusnya kurang dari 10% dari seluruh kasus
diabetes
diabetes
melitus
di
Indonesia
menempati urutan ke 3 setelah India dan
China. Diabetes melitus mampu membunuh
3,4 juta penduduk pada tahun 2004 dan 80%
kematian akibat diabetes melitus terjadi di
negara berkembang. Indonesia menduduki
peringkat keempat negara dengan angka
kejadian diabetes melitus tertinggi di dunia
yaitu Amerika Serikat. Menurut Riskesdas
tahun 2007, angka prevalensi diabetes melitus
di Indonesia mencapai 5,7% dengan prevalensi
toleransi glukosa darah terganggu sebesar
10,2%.
Pada
penderita
tidak
menyebabkan insulinopenia dan ketoasidosis.
Namun dari penelitian dilaporkan bahwa
ditemukan adanya mutasi homosigot pada
PAX-4 (Arg133Trp) yaitu gen yang berperan
dalam perkembangan sel islet pankreas.
Klasifikasi kedua adalah DMT2,
umumnya terjadi pada kelompok usia dewasa,
meskipun kini telah ditemukan pada anak
remaja.
berperan
Faktor
dalam
genetik
dan
menyebabkan
lingkungan
resistensi
insulin dan rusaknya sel beta pankreas. Yang
ketiga adalah diabetes melitus tipe lain.
Terbagi menjadi 5 yaitu: 1)Maturity-Onset
diabetes of the young (MODY): tipe ini jarang
terjadi, ditandai dengan adanya faktor yang
diturunkan secara autosom dominan. Biasanya
terjadi pada usia 25 tahun atau kurang. Pasien
tidak obes, namun hiperglikemia terjadi karena
kurangnya sekresi insulin yang diinduksi
Menurut Mashrani, diabetes melitus
diklasifikasikan menjadi tiga yaitu:2 Diabetes
melitus
1.
ditemukan adanya kerusakan imunitas yang
negara di Asia. Di tingkat Asia, jumlah
penderita
tipe
tipe
1,
merupakan
kondisi
hiperglikemi yang disebabkan karena kurang
sekresi insulin oleh sel beta pankreas akibat
autoimun yang menyebabkan kerusakan pada
glukosa. 2) Diabetes karena insulin mutan.
Kasus ini sangat jarang terjadi. 3) Diabetes
karena mutasi pada reseptor insulin. Kasus ini
ditemukan pada lebih dari 40 penderita
diabetes. 4) Diabetes melitus dengan mutasi
pada DNA mitokondria. 5) Sindrom Wolfram,
sel beta. Pada umumnya lebih sering terjadi
55
Tri Setyawati, Peroxisome Proliferator Activated Receptor-γ Ppar- γ coactivator 1-α PGC-1 α ...
MEDIKA TADULAKO, Jurnal Ilmiah Kedokteran, Vol.1 No.1
merupakan
gangguan
neurodegeneratif
autosom resesif yang terjadi pada anak-anak.
sehingga terjadi penurunan aktivitas fosfolirasi
oksidatif mitokondria hingga 30%.
Gennya disebut WFS1 berlokasi retikulum
endoplasma.
Januari 2014
Peroxisome
recepstor-coactivator
proliferator-activated
1α
(PGC-1α)
Diabetes melitus tipe 2 lebih banyak
menunjukkan peran dominan sebagai regulator
disebabkan oleh resistensi insulin. Resistensi
fungsi mitokondria, biogenesis, dan respirasi
insulin adalah kondisi dimana insulin yang ada
jaringan.
dalam
bahwa butirat dapat meningkatkan ekspresi
darah
tidak
mampu
untuk
Hasil penelitian menunjukkan
memfosforilasi reseptor substrat di sel target
mRNA
sehingga terjadi penurunan input glukosa ke
receptor (PPAR)- , dan coactivator (PGC)-1α.
dalam sel. Resistensi insulin pada diabetes tipe
PGC-1α
2 yang diinduksi oleh diet tinggi lemak
dengan berinteraksi dengan gen lain seperti
berpotensi
Esterogen-related receptor α (ERRα), nuclear
dalam
penurunan
jumlah
mitokondria jaringan adiposa.
ME
(2003),
mengontrol
proliferator–activated
metabolisme
energi
respiratory factor-1 dan -2 (NRF-1 dan 2),
Menurut Moota, VK dkk (2004) dan
Patti,
peroksisome
gen-gen
PPAR-α dan δ, dan dengan thyroid hormone
OXPHOS
receptor yang semuanya merupakan faktor
mengalami penurunan ekspresi yaitu PGC-1α
transkripsi gen yang berperan langsung dalam
dan PGC-1 . Penurunan ekspresi PGC-1α di
biogenesis mitokondria dan respirasi.
mitokondria ini dapat mempengaruhi fungsi
Koaktivator
transkripsi
PGC-1α
mitokondria pada penderita diabetes tipe 2.
mengandung 797 asam amino pada tikus atau
Gen PGC-1α dapat mengaktifasi biogenesis
798 asam amino pada manusia (Li et al.,
mitokondria dan meningkatkan ekspresi gen
2011). Terdapat tiga isoform mRNA PGC-1α.
OXPHOS
Pertama, PGC-1α-a ditanskripsikan dari ekson
dengan
cara
meningkatkan
transkripsi dari enzim-enzim yang penting
1a,
bagi substrat oksidasi, transpor elektron dan
ditranskripsikan dari ekson alternatif 1b. PGC-
sintesis ATP.
1αa mengkode 795 asam amino yang berperan
Mitokondria
dalam
oksidasi
dalam
biogenesis
dan
PGC-1αc
mitokondria
dan
angiogenesis di otot skeletal (Puigserver dan
mitokondria dapat menyebabkan akumulasi
Spiegelman, 2003; Tadaishi et al., 2011).
spesies lipid toksik di otot dan di tempat lain,
Enam belas asam amino pada terminus PGC-
mengganggu kerja insulin dalam metabolisme
1α-a menyebar dari PGC-1α-b dan PGC-1α-c,
glukosa. Peningkatan senyawa metabolit lipid
dan berperan pada faktor transkripsi yang
seperti acyl CoA dan diasilgliserol akan
memicu respon metabolik yang berbeda-beda.
56
lemak.
penting
PGC-1α-b
Gangguan
mengganggu
asam
berperan
sedangkan
metabolisme
asam
lemak
Tri Setyawati, Peroxisome Proliferator Activated Receptor-γ Ppar- γ coactivator 1-α PGC-1 α ...
MEDIKA TADULAKO, Jurnal Ilmiah Kedokteran, Vol.1 No.1
B.
Januari 2014
transkripsi seperti forkhead box O1 (FOXO1),
BAHAN DAN METODE
glucocorticoid receptor, dan hepatic nuclear
Berbagai literatur tentang gen PGC1α baik berupa jurnal penelitian maupun
artikel. Tinjauan dilakukan secara sistematis
dengan mereview berbagai penelitian ilmiah
dan artikel tentang PGC-1α menyangkut
strukturnya, fungsinya, regulasinya, dan faktor
factor-4α (HNF-4α). Faktor transkripsi ini
akan berikatan dengan regio promoter dari
gen-gen
yang
mengkode
enzim
glukoneogenesis seperti phosphoenolpyruvate
(PEPCK)
carboxikinase
dan
glucose-6-
phosphatase (G-6-Pase).
yang dapat menginduksi serta mengaktivasi
Pencarian
dengan
Respon biologik yang melibatkan
menggunakan kata kunci spesifik PGC-1α,
koaktifator PGC-1α meliputi termogenesis
PGC-1α.
dan
PGC-1α
dilakukan
DMTβ,
elektronik PubMed,
melalui
NCBI,
pencarian
adaptif, biogenesis mitokondria, metabolisme
googler
glukosa, metabolisme asam lemak, switching
dan
tipe serat dari otot skelet, dan perkembangan
scholar .
jantung. Proses metabolisme ini melibatkan
C.
faktor-faktor
HASIL
related
transkripsi
receptor-α
seperti
estrogen-
(ERRα),
nuclear
Koaktivator transkripsional PGC-1α
respiratory factor (NRF)-1 dan 2, Peroxisome
memiliki peran penting dalam berbagai fungsi
proliferator activated receptor (PPAR)-α dan -
biologik. Peningkatan ekspresi PGC-1α akan
δ,
meningkatkan volume dan densitas krista
(mtTFA) dan reseptor hormon tiroid.
mitokondria.
PGC-1α
juga
mitochondrial
transcription
factor
mengaktifasi
Induksi
program fiber-type switching pada otot skelet,
ekspresi
PGC-1α
A
dan
kandungan
peningkatan biogenesis mitokondria di otot
mitokondriadan ekspresi myofibrilar serabut
melibatkan aktivasi dari calmodulin protein
otot tipe 1 dan tipe 2. PGC-1 seperti PGC-1α
kinase (CaMK), p38 mitogen-activated protein
juga menunjukkan kemampuannya meregulasi
kinase
(p38MAPK), atau AMP-dependent
biogenesis dan respirasi mitokondria sel dan
kinase
(AMPK).
hewan transgenik.
dengan memfosforilasi PGC-1α pada posisi
termasuk
meningkatkan
Enzim
AMPK
bekerja
Thr177 dan Ser538 yang dibutuhkan selama
Pada
kondisi
peningkatan
aktivitas
glukoneogenesis
yaitu
lapar,
dari
glukagon
terjadi
hormon
induksi PGC-1α pada promoter dan biogenesis
mitokondria.
dan
Termogenesis adaptif di jaringan
glukokotikoid. Pada kondisi ini ekspresi PGC1α meningkat dan mengkoaktifasi faktor
lemak
coklat
meningkatkan
57
dan
otot
oksidasi
skelet
asam
akan
lemak,
Tri Setyawati, Peroxisome Proliferator Activated Receptor-γ Ppar- γ coactivator 1-α PGC-1 α ...
MEDIKA TADULAKO, Jurnal Ilmiah Kedokteran, Vol.1 No.1
biogenesis
mitokondria
dan
oksidatif.
Peningkatan
PGC-1α
Januari 2014
fosforilasi
kebutuhan biologis. Kontraksi otot kronis
akan
(CCA) dapat meningkatkan kapasitas oksidasi
respiratory factor-1
otot. Peningkatan ini diinduksi oleh biogenesis
(NRF-1) dan -2 (NRF2) yang memicu
mitokondria melalui aktivasi dari PGC-1α.
peningkatan
Translokasi
Oleh karena itu, ekspresi dari PGC-1α biasa
mtTFA ke mitokondria akan menstimulasi
dihubungkan dengan peningkatan metabolisme
biogenesis mitokondria.
oksidatif.
menginduksi nuclear
ekpresi
mtTFA.
Overekspresi
PGC-1α
mempengaruhi fenotip otot skelet.
Pada
jaringan
lemak
menstimulasi
Ekspresi PGC-1α di otot skelet
termogenesis adaptif melalui upregulasi dari
meningkat pada tikus yang diinduksi latihan.
ekspresi uncoupling protein-1 (UCP-1). Faktor
Overekspresi PGC-1α dapat mempengaruhi
ini akan berinteraksi dengan nuclear hormone
fenotip otot skelet. Ekspresi PGC-1α akan
receptors lain seperti PPAR-α, retinoic acid
mengontrol promoter muscle creatine kinase
receptor, dan thyroid receptor yang akan
(MCK), yang akan menyebabkan konversi dari
meningkatkan
uncoupling
tipe IIb menjadi IIa dan tipe I. Selama latihan,
protein-1 (UCP-1). Protein uncoupling ini
peningkatan input neuromuskular dan aktivitas
akan memicu hilangnya gradien proton dan
kontraksi
melepaskan dari fosforilasi oksidatif sehingga
faktor transkripsi
meningkatkan produksi panas. Selain itu, di
enhancer factor (MEF)2 dan cAMP respon
jaringan lemak coklat, PGC-1α berikatan
binding
peningkatan
akan
coklat,
PGC-1α
ekspresi
dengan PPAR-
dari
dan akan mengkoaktifasi
menginduksi
element
ekspresi
beberapa
seperti myocitic-specific
(CREB).
Proses
ini
diperantarai oleh kalsineurin dan CaMK.
PPAR- untuk menstimulasi transkripsi gen-
Peningkatan
gen yang terlibat dalam proses diferensiasi
pengikatan MEF2 pada regio promoter dari
jaringan lemak coklat.
gen PGC-1α dan meningkatkan ekspresinya.
ekspresi
MEF2
memicu
Gen ini akan berikatan secara langsung dengan
Serat otot skelet terdiri atas tipe I, tipe
IIa dan IIb. Tipe I atau tipe lambat dan tipe IIa
(tipe
cepat)
mengandung
lebih
banyak
mitokondria dan metabolisme oksidatif yang
lebih
tinggi
dibanding
tipe
IIb.
Selain
mengandung sedikit mitokondria, serat otot
tipe IIb juga memiliki aktivitas glikolitik yang
tinggi.
Otot
kemampuan
58
skelet
dalam
tercatat
beradaptasi
memiliki
MEF2 untuk mengkoaktivasi transkripsi dari
gen-gen yang terlibat dalam penentuan serat
otot tipe lambat dan metabolisme oksidatif
mitokondria.
Di
otot
skelet,
selain
meningkatkan diferensiasi serat otot tipe juga
berperan memediasi adaptasi mitokondria
sebagai respon terhadap aktivitas kontraksi
otot.
sesuai
Tri Setyawati, Peroxisome Proliferator Activated Receptor-γ Ppar- γ coactivator 1-α PGC-1 α ...
MEDIKA TADULAKO, Jurnal Ilmiah Kedokteran, Vol.1 No.1
Aktivitas mitokondria ini tidak lepas
D.
dari peran p38 MAPK. AMPK mampu
menstimulasi
aktivitas
memperbaiki
berperan
biogenesis
penting
dalam
PGC-1α
mitokondria.
dalam
pengaturan
glukoneogenesis di hati ketika lapar dan
kenyang.
Perannya
ini
penting
dalam
pengendalian glukosa darah dan ketersediaan
energi dalam tubuh.
DISKUSI
Peroxisome
proliferator-activated
receptor-coactivator
1α
(PGC-1α)
menunjukkan peran dominan sebagai regulator
fungsi mitokondria, biogenesis, dan respirasi
Ekspresi PGC-1α pada sel lemak
jaringan.
putih meningkatkan respirasi seluler dan gen
penting untuk fungsi mitokondria lain seperti
uncoupling
Dalam penelitian oleh Sparks et al.
Januari 2014
protein
1,
sitokrom c,
sitokrom oxidase subunit
(COX
II).
akan
(2005) pada mencit yang diberi diet tinggi
Peningkatan
lemak (HFD)
meningkatkan volume dan densitas krista
ditunjukkan bahwa terjadi
ekspresi
II
dan
PGC-1α
penurunan ekspresi gen PGC-1α dan PGC-1
mitokondria. Koaktivator ini mengaktivasi
pada otot skelet hewan coba. Pemeriksaan
program fiber-type switching pada otot skelet,
mtDNA otot skelet juga mengalami penurunan
meningkatkan
dibanding control, meskipun tidak signifikan.
ekspresi miofibrilar serabut otot tipe 1 dan tipe
Dalam penelitian ini, penurunan PGC-1α β0%
2. Seperti PGC-1α, PGC-1 juga menunjukkan
menyebabkan
kemampuannya meregulasi biogenesis dan
penurunan
ekspresi
gen
OXPHOS sebesar 20%. Dalam penelitian juga
respirasi
ditunjukkan bahwa peningkatan asam lemak
transgenic.
melalui mitokondria menurunkan ekspresi
PGC-1α dan mendown regulasi ekspresi gen
OXPHOS.
meningkatkan
ekspresi
dari
glucose
mitokondria
mitokondria
sel
Berdasarkan
dan
dan
hewan
penelitian
yang
dilakukan oleh Gao et al., (2009) sodium
butirat
Pada kondisi kenyang, PGC-1α akan
jumlah
dalam
difermentasi
Peningkatan
keju
dan
menjadi
asam
mentega
asam
butirat
dapat
butirat.
ini
akan
transporter 4 (GLUT4) di otot skelet. Otot
meningkatkan oksidasi
asam lemak dan
skelet akan akan mengambil glukosa melalui
biogenesis mitokondria melalui peningkatan
GLUT4 di membran sel yang diaktifkan oleh
ekspresi PGC-1α dan PPARs. Sodium butirat
insulin.
ini memiliki bioaktivitas untuk menginhibisi
histone deacetylation (HDAC) klas I dan II.
Deasetilasi histon ini meregulasi transkripsi
gen melalui modifikasi struktur kromatin
59
Tri Setyawati, Peroxisome Proliferator Activated Receptor-γ Ppar- γ coactivator 1-α PGC-1 α ...
MEDIKA TADULAKO, Jurnal Ilmiah Kedokteran, Vol.1 No.1
Januari 2014
termasuk protein histon dan faktor-faktor
produk antiinflamasi sehingga menambah
transkripsi.
parah resistensi insulin.
Inhibisi HDAC dapat meningkatkan
Peran
PGC-1α
dalam
biogenesis
ekspresi mRNA dari PGC-1α, PPAR-δ dan
mitokondria juga dibuktikan dalam penelitian
(CPT)1b.
yang dilakukan oleh Nisoli et al. (2003).
Inhibisi HDAC menaikkan ekspresi melalui
Dalam penelitiannya dibuktikan bahwa terapi
aktivitas transkripsi region promoter. Aktivasi
NO
promoter membutuhkan asetilasi histon, yang
penicillamine)
akan membuka kromatin DNA selama proses
meningkatakn biogenesis mitokondria melalui
inisiasi transkripsi dan elongasi
mRNA.
peningkatan ekspresi PGC-1α. SNAP sebagai
Deasetilasi histon akan menghambat aktivitas
sumber NO ini diberikan pada kultur sel-sel
gen promoter melalui deasetilasi protein histon
lemak coklat.
carnitine
palmytoil
transferase
dengan
SNAP
sebagai
(S-nitroacetyl
donor
NO
dapat
sehingga transkripsi gen target terhambat.
Dalam penelitian Finck et al., (2002),
Butirat mampu menginhibisi HDAC sehingga
inhibisi pada regio promoter dapat dicegah.
Penekanan
HDAC
akan
meningkatkan
asetilasi histon. Modifikasi kromatin dapat
terjadi pada regio promoter PGC-1α, PPAR –
δ, dan CPT1b untuk upregulation transkripsi
gen.
dikatakan bahwa pada tikus diabetes injeksi
single
streptpzotocin
180
mg/kgBB
mengalami peningkatan ekspresi PGC-1α
secara
signifikan
peningkatan
dan
PPARα
tidak
mengalami
secara
signifikan.
Overekspresi PPARα dalam penelitian tersebut
dikatakan
memicu
terjadinya
hipertropi
Penurunan ekspresi PGC-1α bisa
jantung akibat peningkatan impor asam lemak
terjadi bila terdapat polimorfisme pada gen
akibat peningkatn aktivasi PDK4 (pyruvat
PGC-1α (Gly48βSer). Hal ini akan menambah
dehidrogenase kinase 4), karena dalam jangka
resiko DM tipe 2. Penurunan ekspresi PGC-
lama peningkatan ini akan memicu terjadinya
1α akan menyebabkan aktifasi reseptor NRF
transgenic lipoprotein lipase di jantung.
dan PPAR terhambat sehingga menurunkan
transkripsi gen metabolik dan mitokondrial.
Akibatnya,
terjadi
penurunan
fosforilasi
oksidatif, penurunan oksidasi asam lemak. Hal
ini menyebabkan terjadinya akumulasi lemak
di otot skelet. Keadaan ini akan menyebabkan
resistensi insulin. Penumpukan lemak di
jaringan
akan
menyebabkan
peningkatan
Dalam penelitian lain pada sel line
mencit yang defisiensi PGC-1α menunjukkan
adanya penurunan biogenesis mitokondria.
Selain itu, juga terjadi penurunan respirasi
hingga 20% dibanding sel wild typenya.
Terjadi penurunan konsumsi oksigen di sel
yang ekspresi PGC-1α dan , dan sel wild type
mengalami peningkatan respirasi kira-kira
60
Tri Setyawati, Peroxisome Proliferator Activated Receptor-γ Ppar- γ coactivator 1-α PGC-1 α ...
MEDIKA TADULAKO, Jurnal Ilmiah Kedokteran, Vol.1 No.1
Januari 2014
57%. Penurunan ekspresi PGC-1α memicu
serat otot tipe I (tipe lambat). Serat otot tipe
terjadinya penurunan rata-rat respirasi total,
lambat merupakan serat otot yang ditandai
sementara itu sel yang kehilangan PGC-1α dan
dengan tingginya sensitivitas terhadap insulin,
menunjukkan penurunan masiv rata-rata
massa mitokondria yang lebih banyak, dan
kapasitas oksidatif yang lebih tinggi (Wende et
respirasi uncoupled dan respirasi total.
al., 2005; Liang dan Ward, 2006).
E.
KESIMPULAN
Penurunan ekspresi PGC-1α akan
F.
DAFTAR PUSTAKA
menyebabkan aktifasi reseptor NRF dan
PPAR
terhambat
sehingga
menurunkan
1.
Bagattin, A., Hugendubler, L., Mueller E.
2010. Transcriptional coativator PGC-1α
promotes peroxisomal remodelling and
biogenesis. PNAS. 107 (47): 2037620381.
2.
Finck, B.N., Lehman, J.J., Leone, T.C.,
Welch, M.J., Bennet, M.J., Kovacs, A.,
Han, X., Gross, R.W., Kozak, R.,
Lopaschuk, G.D., Kelly, D.P. 2002. The
cardiac phenotype induced by PPARα
overexpression mimics that caused by
diabetes melitus. J. Clin. Invest. 109:
121-130.
3.
Gao, Z., Yin, J., Zhang, J., Ward, R.E.,
Martin, R.J., Lefevre, M., Cefalu, W.T.,
Ye, J. 2009. Butyrate Improves Insulin
Sensitivity and Increases Energy
Expenditure in Mice. Diabetes. 58: 15091517.
4.
Wild, S., Roglic, G., Green, A., Sicree,
R., King, H. 2004. Global prevalence of
diabetes, estimates for the year 2000 and
projections for 2030. Diabetes care. 27
(5): 1047-1053.
5.
Masharani, U. 2011. Diabetes melitus
and hypoglycemia. In: S.J., McPhee,
M.A., Papadakis (Ed.) Current Medical
Diagnosis and Treatment. 5th ed. pp:
1140-72. McGrawHill, New York.
6.
Guyton, A.C., Hall, J.E. 2006. Inulin,
glucagon and diabetes melitus. In:
Guyton Textbook of Medical Physiology.
11th ed. pp: 961-977. Elsevier Saunders,
Philadelphia.
transkripsi gen metabolik dan mitokondrial.
Akibatnya,
terjadi
penurunan
fosforilasi
oksidatif, penurunan oksidasi asam lemak. Hal
ini menyebabkan terjadinya akumulasi lemak
di otot skelet. Keadaan ini akan menyebabkan
resistensi insulin.
Gen
termogenesis,
ini
memiliki
biogenesis
peran
dalam
mitokondria,
oksidasi asam lemak dan glukoneogenesis
hepatik. Koaktivator PGC-1α dan isomernya
PGC-1
berperan
dalam
meningkatkan
biogenesis mitokondria melalui peningkatan
ekspresi gen fosforilasi oksidatif (OXPHOS),
mengkoaktivasi transkripsi dan translasi DNA
mitokondria (mtDNA) (Mootha et al., 2005).
Berbagai faktor transkripsi yang dikoaktivasi
oleh PGC-1α meliputi peroxisome proliferator
activated receptor
(PPAR), (PPARα),
forkhead box 1 (FOXO1) dan estrogen-related
receptor α (ERRα) (Gao et al., 2009)
Over ekspresi PGC-1α di jaringan
otot skelet menunjukkan adanya perubahan
pada serat otot tipe II (tipe cepat) menjadi
61
Tri Setyawati, Peroxisome Proliferator Activated Receptor-γ Ppar- γ coactivator 1-α PGC-1 α ...
MEDIKA TADULAKO, Jurnal Ilmiah Kedokteran, Vol.1 No.1
7.
Kewalramani, G., Bilan, P.J., Klip, A.
2010. Muscle insulin resistance: assault
by
lipids,
cytokines
and
local
macrophages. Curr. Opin. Clin. Nutr.
Metab. Care. 13: 382-390.
8.
Kleiner, S., Mepani, R.J., Laznik, D.,
Jurczak, M.J., Jornayvaz, F.R., et al.
2012. Development of insulin resistance
in mice lacking PGC-1α in adipose
tissue. PNAS. 1: 1-6.
9.
Li, L., Pan, R., Niemann, B., Aurich,
A.C., Chen, Y., Rohtbachs. 2011.
Mitochondrial
biogenesis
and
peroxisome
proliferator-activated
receptorcoactivator-1α (PGC-1α)
deacetlytion by physical activity.
Diabetes. 60: 157-167.
10. Li, X., Monks, B., Ge, Q., Birnbaum,
M.J. 2007. Akt/PKB regulates hepatic
metabolism by directly inhibiting PGC1alpha transcription coactivator. Nature.
447: 1012-1016.
11. Liang, H., dan Ward, W.F. 2006. PGC1α: a key regulator of energy
metabolism. Advan. in Physiol. Edu .
35:141-151.
12. Moota, et al. 2004. PGC-1alpharesponsive genes involved in oxidative
phosphorylation and coordinately down
regulates in human diabetes. Nat. Genet.
34: 267-273.
13. Murray, R.K., Bender, D.A., Botham,
K.M., Kennelly, P.J., Rodwell, V.W.,
Weil, P.A. Mayes, P.A. 2009.
Gluconeogenesis and the control of blood
glucose.
In:
Harper’s
illustrated
biochemistry. 28thed. pp: 165-191.
McGrawHill, New York.
14. Nisoli E., Clementi E., Paolucci C.,
Cozzi V., Tonello C., Scioratti C.,
Bracale
R.,
Valerio
Alessandro.,
Francolini M., Moncada S., Carruba
M.O. 2003. Mitochondrial biogenesis in
mammals: the role of endogenous nitric
oxide. Science. 299: 896-899.
Januari 2014
humans with insulin resistance and
diabetes: potential role PGC-1 dan NRF1. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 100: 84668471.
16. Petersen, K.F., Dufou,r S., Befroy, D.,
Garcia, R., Shulman, G.I. 2004. Impaired
mitochondrial activity in the insulinresistance offspring of patient with type 2
diabetes. N. Eng. J. Med. 350: 664-671.
17. Puigserver, P., Wu, Z., Park, C.W.,
Graves, R., Wright, M., Spiegelman,
B.M. 1998. A cold-inducible coactivator
of nuclear receptors linked to adaptive
thermogenesis. Cell. 92: 829-839.
18. Puigserver, P., dan Spiegelman, B.M.
2003. Peroxisome proliferator-activated
receptor- coactivator 1α (PGC-1α):
transcriptional coactivator and metabolic
regulator. Endocrin. rev. 24 (1): 79-90.
19. Schmidt, S.F.,dan Mandrup, S. 2011.
Gene program-specific regulation of
PGC-1α activity. Genes Dev. 25: 14531458.
20. Sparks, L.M., Xie, H., Koza, R.A.,
Mynatt, R., Hulver, M.W., Bray, G.A.,
Smith, S.R. 2005. A high-fat diet
coordinately
downregulates
genes
required for mitochondrial oxidative
phosphorylation in skeletal muscle.
Diabetes. 54: 1926-1933.
21. Uggucioni, G., Hood, D.A. 2010. The
importance of PGC-1α in contractile
activity-induced
mitochondrial
adaptation. Am. J. Physiol. Endocrinol.
Metab. 300: 361-371.
22. Uldry, M., Yang, W., St-Pierre, J., Lin,
J., Seale, P., Spiegelman, B.M. 2006.
Complementary action of the PGC-1
coactivators in mitochondrial biogenesis
and brown fat differentiation. Cell
Metabolism. 3: 333-341.
15. Patti, et al. 2003. Coordinated reduction
of genes of oxidative metabolism in
62
Tri Setyawati, Peroxisome Proliferator Activated Receptor-γ Ppar- γ coactivator 1-α PGC-1 α ...