Hubungan Antara Kadar Leukosit, Monosit, Dan Procalcitonin Dengan Risiko Terjadi Infeksi Pada Stroke Fase Akut Dan Outcome Fungsional

BAB II
TINJAUAN PUSTAKA

II.1. STROKE
II.1.1. Definisi
Stroke adalah suatu episode disfungsi neurologi akut disebabkan oleh
iskemik atau perdarahan berlangsung ≥24 jam atau meninggal, tapi tidak
memiliki bukti yang cukup untuk diklasifikasikan (Sacco dkk, 2013).
Stroke iskemik adalah episode disfungsi neurologis disebabkan
infark fokal serebri, spinal dan infark retinal. Dimana infark SSP adalah
kematian sel pada otak, medulla spinalis, atau sel retina akibat iskemia,
berdasarkan:
-

Patologi, imaging atau bukti objektif dari focal injury iskemik pada
serebral, medulla spinalis atau retina pada suatu distribusi

vaskular

tertentu.
-

Atau bukti klinis dari focal injury iskemik pada serebral, medulla
spinalis atau retina berdasarkan symptom yang bertahan ≥ 24 jam
atau meninggal dan etiologis lainnya telah dieksklusikan (Sacco dkk,
2013).
Stroke hemoragik adalah disfungsi neurologis yang berkembang

dengan cepat yang disebabkan oleh perdarahan di parenkim otak atau
sistem ventrikel yang tidak disebabkan oleh trauma (Sacco dkk, 2013).

Universitas Sumatera Utara

II.1.2. Epidemiologi
Insiden stroke bervariasi di berbagai negara di eropa, diperkirakan
terdapat 100-200 kasus stroke baru9 per 10.000 penduduk per tahun
(Hacke dkk, 2003). Insiden stroke pada pria lebih tinggi dari pada wanita,
pada usia muda, namun tidak pada usia tua. Rasio insiden pria dan wanita
adalah 1,25 pada kelompok usia 55-64 tahun, 1,50 pada kelompok usia
65-74 tahun, 1,07 pada kelompok usia 75-84 tahun dan 0,76 pada
kelompok usia diatas 85 tahun. Negara Amerika diperkirakan terdapat

lebih dari 700.000 insiden stroke per tahun, yang menyebabkan lebih dari
160.000 kematian per tahun, dengan 4,8 juta penderita stroke yang
bertahan hidup (Goldstein dkk, 2006).
Di Indonesia, insiden stroke sebesar 51.6/100.000 penduduk.
Penderita laki-laki lebih banyak dari pada perempuan, dan profil usia di
bawah 45 tahun: 11,8 %, usia 45-64 tahun: 54,2% dan usia lebih dari 65
tahun: 33,5%. Stroke menyerang usia produktif dan usia lanjut, yang
berpotensi menimbulkan masalah baru dalam pembangunan kesehatan
secara nasional di kemudian hari (Misbach dkk, 2011).

II.1.3. Faktor Risiko
Penelitian prospektif stroke telah mengidentifikasi berbagai faktorfaktor yang dipertimbangkan sebagai risiko yang kuat terhadap timbulnya
stroke. Faktor risiko timbulnya stroke (Sjahrir, 2003)
1. Non modifiable risk factors

10
Universitas Sumatera Utara

a. Usia
b. Jenis Kelamin

c.

Keturunan/genetik

2. Modifiable Risk Factors
a. Behavioural Risk Factors
- Merokok
- Unhealthy diet : lemak, garam berlebihan, asam urat,
kolesterol, kurang buah
- Alkoholik
- Obat-obatan: narkoba (kokain), antikoagulansia, anti
platelet, obat kontrasepsi
- Aktifitas yang rendah
b. Physiological Risk Factors
- Penyakit hipertensi
- Penyakit jantung
- Diabetes mellitus
- Infeksi/lues, arthritis, traumatik, AIDS, lupus
- Gangguan ginjal
- Kegemukan (obesitas)

- Polisitemia, viskositas darah meninggi & penyakit
perdarahan
- Kelainan anatomi pembuluh darah
- Stenosis karotis asimtomatik

11
Universitas Sumatera Utara

II.1.4. Klasifikasi
Dasar klasifikasi yang berbeda-beda diperlukan, sebab setiap jenis
stroke mempunyai cara pengobatan, pencegahan dan prognosa yang
berbeda, walaupun patogenesisnya sama.
1. Berdasarkan patologi anatomi dan penyebabnya :
a. Stroke Iskemik
- Transient Ischemic Attack (TIA)
- Thrombosis serebri
- Emboli serebri
b. Stroke Hemoragik
- Perdarahan intraserebral
- Perdarahan subarachnoid

2. Berdasarkan stadium / pertimbangan waktu
a. Transient Ischemic Attack (TIA)
b. Stroke in evolution
c.

Completed stroke

3. Berdasarkan jenis tipe pembuluh darah
a. Sistem karotis
b. Sistem vertebrobasiler
4. Klasifikasi Bamford untuk tipe infark yaitu
a. Partial Anterior Circulation Infarct (PACI)
b. Total Anterior Circulation Infarct (TACI)
c. Lacunar Infarct (LACI)

12
Universitas Sumatera Utara

d. Posterior Circulation Infarct (POCI)
5. Klasifikasi stroke iskemik berdasarkan kriteria kelompok peneliti

TOAST (Sjahrir, 2003).
a. Aterosklerosis Arteri Besar
Gejala klinik dan penemuan imejing otak yang signifikan
(>50%) stenosis atau oklusi arteri besar di otak atau cabang
arteri di korteks disebabkan oleh proses aterosklerosis.
Gambaran computed tomography (CT) sken kepala/MRI
menunjukkan adanya infark dikortikal, serebellum, batang
otak, atau subkortikal yang berdiameter lebih dari 1,5 mm
dan potensinya berasal dari aterosklerosis arteri besar.
b. Kardioembolisme
Oklusi arteri disebabkan oleh embolus dari jantung. Sumber
embolus dari jantung terdiri dari :
1. Risiko tinggi
- Prostetik katub mekanik
- Mitral stenosis dengan atrial fibrilasi
- Fibrilasi atrial
- Atrial kiri/atrial appendage thrombus
- Sick sinus syndrome
- Miokard infark baru (4 minggu, 40/µL ataupun ada bakteriuria ≥ 104/mL
Tabel 2. Kriteria untuk Infeksi Saluran Kemih berdasarkan Centers for

Disease Control

Dikutip dari: Dikutip dari : Harms H, Halle E, Andreas Meisel A. 2010.
Post-Stroke Infections – Diagnosis, Prediction, Prevention And Treatment
To Improve Patient Outcomes. European Neurological Review;5(1):39–43

C. Infeksi lainnya
Diagnosis ini ditentukan oleh :
1. Suhu ≥ 380 C
2. Leukosit ≥ 11.000/mL
3. CRP ≥ 10 mg/L (Fluri dkk, 2012)

30
Universitas Sumatera Utara

II.7.

HUBUNGAN KADAR LEUKOSIT DAN MONOSIT DENGAN
INFEKSI PADA STROKE FASE AKUT
Beberapa tahun ini, infeksi seperti pneumonia telah diketahui

merupakan komplikasi tersering pada stroke iskemik. Namun, studi
terbaru menunjukkan bahwa inflamasi sistemik mungkin juga menjadi
faktor risiko untuk terjadinya stroke iskemik. Secara khusus, leukositosis
awal dan neutrofilia yang ditemukan terkait dengan volume jaringan infark
sebagaimana dinilai dengan diffusion-weighted magnetic resonance
imaging di antara pasien dengan stroke iskemik akut. Limfopenia dan
monositosis yang terjadi pada awal stroke berkorelasi dengan volume
infark dan juga mungkin meningkatkan kerentanan pasien terhadap
infeksi. Selain itu, peningkatan jumlah leukosit dan neutrofil perifer
dilaporkan dikaitkan dengan kejadian stroke iskemik berulang yang lebih
tinggi. Sampai saat ini, tidak ada penelitian yang secara definitive
menunjukkan bahwa tingkat peradangan sistemik pada saat masuk rumah
sakit dikaitkan dengan kelangsungan hidup, derajat kerusakan dan
kecacatan setelah stroke iskemik akut karena ada beberapa perancu
potensial untuk leukositosis (Furlan dkk, 2013).
Infeksi peripheral, yang biasanya mempengaruhi saluran kemih dan
pernapasan pada beberapa hari dan beberapa minggu setelah stroke
iskemik akut, telah dihubungkan dengan tingkat keparahan stroke, usia
yang lebih tua, disfagia dan aspirasi. Disregulasi respon imun setelah

stroke akut telah dilaporkan sebagai faktor predisposisi penting untuk

31
Universitas Sumatera Utara

infeksi pasca stroke. Data dasar peneliti mengkonfirmasi bahwa pasien
dengan peningkatan leukosit pada awal masuk lebih rentan terhadap
infeksi saluran kemih atau pernapasan dan sepsis pada hari-hari
berikutnya setelah stroke iskemik akut. Cross-talk antara sistem saraf
pusat dan sistem kekebalan tubuh dikenal dengan baik dan setidaknya
sebagian dapat menjelaskan penurunan kemampuan sistem imun akibat
stimulus stress yang diikuti perburukan dari sistem saraf pusat termasuk
cedera otak traumatik, cedera tulang belakang traumatik dan stroke.
Sementara mediator inflamasi yang ditemukan pada tingkat rendah pada
jaringan otak yang sehat, insult otak iskemik menginduksi sitokin
proinflamasi, kemokin dan perekrutan sel imun ke dalam sistem saraf
pusat. Sel-sel inflamasi yang telah diaktivasi terlibat dalam perkembangan
sekunder lesi otak dan prognosis kurang menguntungkan setelah insult
dari sistem saraf pusat. Ini adalah penjelasan yang paling mungkin untuk
temuan penelitian Furlan J.C dkk yang sebagian besar menunjukkan

hubungan antara tingginya leukosit dalam darah dan outcome yang lebih
buruk setelah stroke iskemik akut (Furlan dkk, 2013).
Imunitas dan peradangan memainkan peran penting dalam
patogenesis stroke akut. Berbagai elemen dari sistem kekebalan tubuh
yang terlibat dalam semua tahap kaskade iskemik, dari peristiwa
intravaskular akut proses parenkim, menyebabkan kerusakan otak dan
memperbaiki jaringan. Sebagai contoh, ekspresi berbagai sitokin di lokasi
iskemik telah dilaporkan, termasuk interleukin (IL)-1,-2,-3,-4,-6,-8 dan -10,

32
Universitas Sumatera Utara

tumor necrosis factor (TNF) dan faktor pertumbuhan. Di perifer setelah stroke, aktivasi sistemik dari
sistem kekebalan tubuh terjadi dengan tingkat peningkatan sitokin seperti
IL-1β, IL-6, TNF-

-10, IL-17 dan transforming growth factor (TGF)-sS.

Selain itu, studi sebelumnya telah menyarankan bahwa masuknya sel
kekebalan yang berbeda, termasuk sel-sel T, sel B, monosit, dan sel

dendritik, serta sitokin yang diproduksi di otak dapat memberi efek
imunomodulator pada peradangan paska-iskemik (Kaito dkk, 2013).
Ada

konsensus

yang

menyatakan

bahwa

stroke

dapat

menyebabkan imunosupresi dalam tahap awal, meningkatkan risiko
infeksi

dan

juga

akan

memberikan

kontribusi

untuk

mencegah

perkembangan kerusakan otak selanjutnya. Beberapa studi menunjukkan
bahwa monosit beredar sebagai antigen-presenting leukosit, memainkan
peran yang penting dalam inflamasi, diferensiasi sel T, fagositosis, dan
imunitas bawaan. Data eksperimen telah menunjukkan bahwa monosit
perifer akut direkrut ke daerah infark dalam 24 jam pertama iskemia
jaringan berasal dari reservoir limpa dan mungkin bermanfaat untuk
mengurangi stroke yang disebabkan cedera otak. Selain itu, deactivation
fungsional monosit cepat dan berkepanjangan telah diamati setelah stroke
akut pada manusia, yang ditandai dengan berkurangnya ekspresi human
leukocyte antigen (HLA)-Dr dan rendahnya produksi TNF2013).

33
Universitas Sumatera Utara

II.8.

HUBUNGAN

KADAR

PROCALCITONIN

DENGAN

RISIKO

TERJADI INFEKSI PADA STROKE FASE AKUT
Mekanisme tentang sintesa dan peran PCT setelah peradangan
sampai sekarang sama sekali tidak diketahui. Selama infeksi mikroba,
akan terjadi peningkatan ekspresi gen CALC-I yang menyebabkan
pelepasan PCT dari seluruh jaringan parenkim dan seluruh sel
terdeferensiasi di seluruh tubuh. Pelepasan PCT pada saat peradangan
diinduksi dalam dua jalur utama yaitu: cara langsung diinduksi oleh toksin
atau lipopolisakarida yang dilepaskan oleh mikroba, dan induksi tidak
langsung melalui respon imun penjamu yang bersifat cell-mediated yang
dimediasi oleh sitokin inflamasi (seperti interleukin-1β [IL-1β], interleukin-6
[IL-6], tumor necrosis factor-

-

Procalcitonin meningkatkan prediksi terjadinya SAI dibandingkan
dengan penanda prognostik kuat yang lainnya. Kombinasi biomarker
mungkin lebih baik dari pada pemeriksaan satu biomarker saja sehingga
dapat memprediksi terjadinya infeksi yang lebih akurat dari awal terjadinya
infeksi walaupun klinisnya belum jelas. Biomarker diselidiki untuk
mendeteksi infeksi sebelum tanda-tanda klinis atau paraclinical di
diagnosis lanjut sampai mengarah ke diagnosis infeksi. Dengan demikian,
tanda tersebut dapat membantu dalam stratifikasi risiko dan dapat memilih
pasien berisiko tinggi untuk studi intervensi (Fluri dkk, 2012).
Sebagai biomarker diagnostik pada sepsis bakteri, substansi yang
diukur harus naik melebihi nilai normal pada awal proses infeksi. Pada

34
Universitas Sumatera Utara

infeksi bakteri, konsentrasi PCT serum akan mulai naik sejak 4 jam
setelah onset infeksi, dan mencapai puncaknya 8 atau 24 jam setelahnya.
Kebalikannya, CRP dengan leukosit sebagai pengecualiannya merupakan
biomarker infeksi yang paling sering digunakan di Inggris ditentukan
meningkat secara perlahan dan mencapai puncaknya hingga 36 jam
setelah terjadinya perubahan endotoksin (Kibe dkk, 2011).

II.9.

HUBUNGAN

KADAR

LEUKOSIT

DENGAN

OUTCOME

FUNGSIONAL
Menurut penelitian yang dilakukan Nardi K dkk (2012) menunjukkan
bahwa jumlah leukosit meningkat pada awal fase akut stroke yang
merupakan prediktor independent yang signifikan pada tingkat keparahan
yang jelek pada awal stroke, dan outcome klinis yang buruk setelah 72
jam, dan menimbulkan kecacatan. Untuk pertama kalinya, penelitian ini
mendukung nilai prognostik leukositosis pada fase akut iskemik untuk
outcome awal. Studi ini menjelaskan leukositosis pada awal fase akut
stroke.
Pada penelitian yang dilakukan Nardi K dkk (2012), pada 811
pasien, outcome fungsional menunjukkan interaksi yang kuat dengan level
leukosit pada saat masuk. Sebuah korelasi yang kuat antara jumlah
leukosit yang lebih tinggi dan kecacatan ditemukan dengan menggunakan
Spearman rank correlation (r=0,21; p0,5 ng/mL
yang diberikan terapi antibiotik (Christ-Crain dkk, 2004).
Dengan latar belakang terganggunya fungsi kekebalan tubuh pada
pasien stroke disatu sisi dan adanya respon inflamasi sistemik setelah
stroke pada sisi lainnya, hal ini benar-benar menjelaskan apakah
konsentrasi PCT berubah pada pasien dengan infeksi pasca stroke. Pada
penelitian dari tingkat PCT serum pada pasien stroke akut tidak
menunjukkan perbedaan yang signifikan antara hari rawat inap dan hari
ke 7 (Miyakis dkk, 2004).

41
Universitas Sumatera Utara

II.12. KERANGKA TEORI
STROKE AKUT
MIsbach dkk, 2011: stroke iskemik
aliran darah
ke otak
hipoksemia
kematian sel-sel otak.

Misbach dkk, 2011: glukosa & O2 (-)
gangguan
homeostasis
kematian sel secara tidak langsung

KERUSAKAN
JARINGAN
Amantea dkk, 2008: daerah yang mengalami kerusakan
reaksi

Misbach dkk, 2011: pada nekrosis, struktur sel
hancur
inflamasi & makrofag akan menyerbu & memfagositosis sisa-sisa
sel.

inflamasi
aktivasi cepat sel mikroglia & proses infiltrasi
dari sel netrofil serta makrofag

PROSES
INFLAMASI
Misbach dkk, 2011: inflamasi dimulai beberapa jam sesudah awitan
iskemik
ekspresi adhesi molekul di endotel pembuluh darah &
leukosit di sirkulasi.

Amantea dkk,2005: inflamasi
aktivasi cepat sel mikroglia &
proses infiltrasi dr sel neutrofil serta makrofag
daerah yang
mengalami kerusakan

Caplan , 2009: sitokin
leukosit di SSP.

Dirnagl dkk, 2005: inflamasi neutrofil teraktivasi & melakukan
perlekatan pada endotel
dinding pembuluh darah &
akhirnya
parenkim otak yang mengalami iskemik.
Masuknya neutrofil akan diikuti oleh makrofag & monosit.

komponen kunci pada aktivasi dan pengerahan

LEUKOSIT ↑
MONOSIT ↑
Suzuki dkk : terdpt hubungan linear antara jumlah
leukosit & volume hematoma.
Adeoye O dkk,2014; pe an perlekatan monosit pd
endotel pembuluh darah
merusak BBB
kematian neuronal
cedera pembuluh darah
edema serebal & outcome yang buruk

IMMUNODEPRESI

KEMATIAN
NEURONAL
Peng Y dkk, 2011;
jumlah leukosit saat
msk
outcome yg
brk dijangka pendek

Meisel, 2005: stroke
pelepasan mediator
inflamasi
respon
inflamasi sistemik
tanda-tanda
immunodepresi
infeksi

Urra X dkk, 2009; Yang
dkk, 2008: pe dari reseptor
TLR4 di monosit
pasien
stroke akut
prognosis
yang buruk

OUTCOME
FUNGSIONAL

Furlan J.C dkk, 2013: limfopenia & monositosis
awal stroke berkorelasi dgn volume infark
kerentanan terhadap infeksi.

Chamorro et
ada pe yangs
dalam jumlah
yang beredar
sangat menco
pasien yg m
SAI, pada str

Watenberg dkk, 2011: leukosit, CRP,
monosit, PCT berhubungan dengan SAI

INFEKSI

42
Universitas Sumatera Utara

II.13.

KERANGKA KONSEP

STROKE AKUT

KADAR LEUKOSIT, MONOSIT DAN
PROCALCITONIN

INFEKSI PADA STROKE
FASE AKUT

OUTCOME
FUNGSIONAL

43
Universitas Sumatera Utara