Peran LDL Kolesterol dan Asam Urat Sebagai Faktor Independen Terhadap Stroke Iskemik di Rumah Sakit Umum Pusat H Adam Malik
17
BAB 2
TINJAUAN PUSTAKA
2.1. Definisi Stroke
Stroke secara klasik dicirikan dengan defisit neurologis yang disebabkan oleh
acute focal injury dari otak akibat kelainan vaskular otak, meliputi infark serebral,
perdarahan intraserebral dan perdarahan subaraknoid. Menurut WHO, definisi
stroke adalah suatu tanda klinis yang berkembang dengan cepat akibat gangguan
fungsi otak baik fokal maupun global yang berlangsung lebih dari 24 jam atau
menimbulkan kematian akibat gangguan peredaran darah otak. Definisi tersebut
hanya secara klinis dan memandang waktu sebagai acuan dalam penentuan stroke,
apabila gejala klinis berlangsung < 24 jam disebut Transient Ischemic Attack,
sedangkan gejala klinis yang berlangsung > 24 jam disebut sebagai stroke. Stroke
juga didefinisikan apabila terdapat gejala klinis stroke dengan adanya gambaran
infark pada imaging, tanpa harus memperhatikan berapa lama gejala yang sedang
berlangsung (Layanto, 2014).
Definisi lain lebih mementingkan defisit neurologis yang terjadi, sehingga
batasan stroke adalah sebagai berikut : Dari definisi tersebut jelas bahwa kelainan
pembuluh darah yang tentu saja merupakan bagian dari pembuluh darah sistemik.
Penyebab dan kelainan pembuluh darah tersebut secara patologis bisa didapati
pada pembuluh darah dibagian tubuh lain. Oleh karenanya stroke harus dianggap
merupakan akibat merupakan akibat komplikasi penyakit sistemik (Martono dan
Kuswardini, 2009).
2.2. Anatomi Pembuluh Darah Otak
Otak membutuhkan banyak oksigen. Berat otak hanya 2,5% dari berat badan
seluruhnya, namun oksigen yang dibutuhkan hampir mencapai 20% dari
kebutuhan badan seluruhnya. Oksigen ini diperoleh dari darah. Pada keadaan
normal, darah yang mengalir ke otak (cerebro blood flow) adalah 50-60 ml/100 g
Universitas Sumatera Utara
18
otak/menit. Ada 3 selaput yang melapisi otak, yaitu duramater, araknoid dan pia
mater (Sirait, 2009).
Gambar 1. Selaput Otak
Dikutip dari: Bencana Peredaran Darah Di Otak. Balai Penerbit FKUI, Jakarta,2003
Suplai darah ke otak melalui dua pasang arteri, yaitu arteri vertebralis
kanan dan kiri, dan arteri karotis interna kanan dan kiri. Arteri vertebralis
menyuplai darah ke area belakang dan area bawah dari otak, sampai di tempurung
kepala dan arteri karotis interna menyuplai darah ke area depan dan area atas otak
(Sirait, 2009).
Gambar 2. Aliran darah arteri yang menuju otak.
Dikutip dari: Bencana Peredaran Darah Di Otak. Balai Penerbit FKUI, Jakarta,2003
Universitas Sumatera Utara
19
Cabang-cabang dari arteri vertebralis dan arteri karotis interna bersatu
membentuk sirkulus willisi. Sistem ini memungkinkan pembagian darah di dalam
kepala untuk mengimbangi setiap gerakan leher jika aliran darah dalam salah satu
pembuluh nadi leher mengalami kegagalan (Sirait, 2009).
Gambar 3. Sirkulus Willisi
Dikutip dari: Bencana Peredaran Darah Di Otak. Balai Penerbit FKUI, Jakarta,2003
Terdapat dua hemisfer serebri (belahan otak), yaitu hemisfer serebri
sinistra dan hemisfer serebri dextra. Hemisfer serebri sinistra berfungsi dalam
mengendalikan gerakan sisi kanan tubuh, seperti berbicara, berhitung dan
menulis, sedangkan hemisfer serebri dextra berfungsi dalam mengendalikan
gerakan sisi kiri tubuh, seperti perasaan, kemampuan seni, keterampilan dan
orientasi (Sirait, 2009).
2.3. Klasifikasi Stroke
Stroke diklasifikasikan berdasarkan etiologinya menjadi stroke iskemik
dan stroke hemoragik.
Universitas Sumatera Utara
20
1) Stroke Iskemik
Jenis stroke ini pada dasarnya disebabkan oleh oklusi pembuluh darah otak
yang kemudian menyebabkan terhentinya pasokan oksigen dan glukosa ke otak.
Stroke ini sering disebabkan akibat oleh trombosis akibat plak aterosklerosis arteri
otak (intrakranial) atau suatu emboli dari pembuluh darah luar otak yang
tersangkut di arteri otak. Stroke jenis ini merupakan stroke yang sering
didapatkan, sekitar 80% dari semua stroke. Stroke jenis ini juga bisa disebabkan
berbagai hal yang menyebabkan terhentinya aliran darah otak, antara lain syok
hipovolemi dan berbagai penyakit lain (Martono dan Kuswardini., 2009).
2) Stroke Hemoragik
Stroke jenis ini merupakan 20% dari semua jenis stroke, dan diakibatkan
oleh pecahnya suatu mikroaneurisma dari Charcot atau etat crible di otak
(Martono dan Kuswardini., 2009). Stroke hemoragik digolongkan menjadi dua
subtipe, yaitu:
a) Perdarahan subaraknoid
Pada Perdarahan Subaraknoid, perdarahan terjadi di luar parenkim otak,
yaitu pada arteri di subaraknoid sehingga darah masuk ke cairan
serebrospinal. Perdarahan ini umumnya disebabkan oleh hipertensi,
lemahnya dinding arteri yang menyebabkan aneurisme, atau malformasi
vaskuler (Saenger et al., 2010 dalam Qadriani, 2010).
b) Perdarahan intraserebral
Perdarahan intraserebral terjadi karena lemahnya pembuluh darah otak
sehingga ruptur dan membentuk hematom terlokalisir pada jaringan
parenkim otak. Etiologi Perdarahan Intraserebral dibagi menjadi dua yaitu
hypertensive
intracerebral
haemorrhage
dan
non-hypertensive
intracerebral haemorrhage. Penyebab Non-hypertensive intracerebral
haemorrhage
meliputi
Cerebral
Amyloid
Angiopathy,
pemakaian
antikoagulan/trombolitik, neoplasma, drug abuse, aneurism, dan idiopatik
(Saenger
et
al.,
2010
dalam
Qadriani,
2010).
Universitas Sumatera Utara
21
2.4. Patofisiologi Stroke Iskemik
Berbagai mekanisme dapat mengakibatkan stroke iskemik. Infark
hemodinamik merupakan hasil dari hambatan dalam perfusi normal yang
disebabkan oleh stenosis arteri berat atau sumbatan yang berasal dari
aterosklerosis dan trombosis. Embolisme terjadi ketika partikel trombus yang
berasal dari sumber yang lebih proksimal (baik dari arteri maupun jantung)
melewati sistem vaskular dan menyebabkan penyumbatan arteri. Kelainan
pembuluh darah kecil terjadi ketika lipohialinosis atau penyakit aterosklerotik
lokal menyebabkan penyumbatan penetrant artery. Kondisi yang kurang umum
yang dapat mengurangi perfusi otak dan menyebabkan infark adalah diseksi arteri,
vaskulitis primer/sekunder, hiperkoagulasi, vasospasm, hipotensi sistemik,
hiperviskositas (misalnya polisitemia, disproteinemia, trombositosis), penyakit
moyamoya dan displasia fibromuskular. Proses patologi tersebut yang berperan
untuk mekanisme dari infark serebral sering digunakan untuk mengkategorikan
stroke iskemik menjadi beberapa sub tipe sebagai berikut :
1. Stroke kardioemboli
Emboli yang berasal dari jantung merupakan penyebab yang paling umum
yang dapat diidentifikasi pada pasien stroke iskemik. Angka kejadiannya sekitar
15-30% dari seluruh stroke iskemik. Emboli jantung dapat menuju ke sirkulasi
otak dan menyumbat aliran darah otak dengan mengoklusi arteri, yang mana
diameter lumen arteri sama dengan ukuran dari emboli. Sumber paling umum dari
kardioemboli trombus intrakardiak dan mural yang dapat disebabkan oleh fibrilasi
atrium, kardiomiopati dengan pengurangan fraksi ejeksi dan abnormalitas
pergerakan dinding yang mengikuti infark miokardium. Penyakit jantung katup
terutama akibat penyakit jantung rematik, regurgitasi atau stenosis mitral berat,
katup jantung buatan dan endokarditis, juga merupakan salah satu penyebab yang
cukup sering. Penyebab yang jarang adalah atrial myxoma, yang mana emboli
sebagian besar merupakan sel neoplastik. Partikel lainnya dapat menuju sirkulasi
vena dan mengembolisasi melalui defek pada jantung, sebagai contoh lemak dari
fraktur tulang, udara dari trauma atau prosedur pembedahan paru, sinus
duramater,
atau
vena
jugularis
(Layanto,2014).
Universitas Sumatera Utara
22
Kardioemboli menyebabkan penyumbatan cabang arteri besar dan kecil
dari arteri serebral utama, tergantung dari ukuran partikel emboli. Sumbatan
kardioemboli biasanya mengalami rekanalisasi yang dapat mengakibatkan
transformasi hemoragik.
2. Stroke aterosklerotik
Sekitar 14-25% stroke iskemik merupakan infark aterosklerotik dan lebih
sering mengenai laki-laki dibandingkan dengan perempuan. Akumulasi plak
aterosklerotik dalam lumen arteri berukuran besar atau medium, biasanya pada
bifurkasio atau lengkungan pada pembuluh darah otak berperan dalam terjadinya
stroke iskemik. Berbagai teori mengenai proses terjadinya plak aterosklerotik ini,
yang pertama dianggap sebagai akibat dari aliran darah yang menimbulkan
kerusakan intima sehingga lipid dapat terselip dibawahnya, sedangkan pada teori
yang kedua dianggap sebagai reaksi sel endotel terhadap adanya trombus sehingga
terjadi degenerasi trombus menjadi lipid di subendotel (Layanto, 2014).
Mekanisme yang mendasari terjadinya stroke aterosklerotik adalah partikel
emboli dapat lepas dari plak aterosklerotik dan menyumbat arteri serebral yang
lebih distal, plak aterosklerotik dapat menyebabkan stenosis progresif arteri
sehingga terjadi sumbatan dan infark dari trombosis lokal, iskemia yang timbul
akibat tidak adekuatnya aliran darah kolateral sehingga secara progresif
penyempitan atau sumbatan aterosklerotik berat. Pembuluh darah otak yang sering
mengalami aterosklerotik kaitannya dengan stroke iskemik adalah percabangan
arteri karotis komunis, pangkal arteri serebri anterior dan media, pangkal arteri
vertebralis (Layanto, 2014).
3. Strok lakunar
Infark lakunar terjadi sekitar 15-30% dari stroke iskemik. Infark yang
terlihat biasanya mempunyai diameter kurang dari 1 cm dan disebabkan oleh
penyumbatan sebuah penetrating artery kecil yang mensuplai dari deep structures
di otak seperti kapsula interna, ganglia basalis, korona radiata, talamus dan batang
otak. Penyebab dari penyumbatan pembuluh darah kecil di otak biasanya
disebabkan kerusakan endotel akibat hipertensi dan diabetes yang berlangsung
lama,
bermanifestasi
sebagai
lipohialinosis
atau
mikroateroma
yang
Universitas Sumatera Utara
23
menyempitkan penetrating artery. Penyumbatan pembuluh darah kecil di otak
dapat disebabkan oleh mikroemboli proksimal atau aterosklerosis pembuluh darah
proksimal yang mencabangkan penetrating artery (Layanto, 2014).
4. Stroke kriptogenik
Sebagian besar kasus, 20-40% stroke tidak dapat ditentukan penyebabnya
(kriptogenik). Infark ini dipertimbangkan disebabkan oleh emboli, akan tetapi
walaupun dilakukan evaluasi diagnostik yang lengkap, tidak terdapat sumber
emboli yang dapat ditemukan. Status hiperkoagulasi seperti sindroma antibodi
antifosfolipid dan mutasi gen Leiden kemungkinan berperan terhadap sebagian
infark kriptogenik (Layanto, 2014).
2.5. Faktor Resiko
Faktor risiko stroke iskemik dapat digolongkan menjadi faktor risiko yang
dapat tidak dapat dimodifikasi dan faktor risiko yang dapat dimodifikasi.
Faktor yang tidak dapat dimodifikasi adalah :
a. Usia
Risiko untuk terjadinya stroke iskemik lebih rendah pada kelompok usia
25-44 tahun dan meningkat 2 kali untuk tiap dekade setelah usia 55 tahun
b. Jenis kelamin
Prevalensi stroke iskemik lebih sering pada laki-laki dibandingkan dengan
perempuan untuk semua kelompok usia kecuali pada kelompok usia 35-44
tahun dan > 85 tahun.
c. Ras
Blacks dan beberapa Hispanic/Latino Americans mempunyai insidensi
yang lebih tinggi untuk semua tipe stroke dan angka mortalitas yang lebih
tinggi dibandingkan dengan whites
d. Faktor
genetik.
Universitas Sumatera Utara
24
Faktor yang dapat dimodifikasi adalah sebagai berikut :
a. Hipertensi
(tekanan darah ≥ 140/90 mmHg) merupakan faktor risiko stroke
dengan besar risiko 6,905 kali lebih besar dibandingkan yang tidak
hipertensi (tekanan darah < 140/90 mmHg).
b. Hiperkolesterolemia
(Kadar Kolesterol ≥ 200 mg/dl) merupakan faktor risiko stroke dengan
besar
risiko
8,140
kali
lebih
besar
dibandingkan
yang
tidak
hiperkolesterolemia (kadar kolesterol < 200 mg/dl).
c. Penyakit jantung
Penyakit jantung merupakan faktor risiko stroke dengan besar risiko 2,496
kali lebih besar dibandingkan yang tidak penyakit jantung.
d. Merokok
Merokok juga merupakan faktor risiko utama stroke iskemik. Berbagai
studi seperti Framingham, Cardiovascular Health Study, Honolulu Heart
Study menunjukkan bahwa merokok dihubungkan dengan peningkatan
risiko sekitar 2 kali untuk mengalami stroke iskemik.
e. Diabetes mellitus
Diabetes mellitus dihubungkan dengan peningkatan risiko stroke sekitar
1,5-6,0 kali tergantung dari desain studi dan tipe serta keparahan diabetes.
Pasien dengan diabetes mempunyai peningkatan kerentanan pada
aterosklerosis dan peningkatan prevalensi faktor risiko proaterogenik yaitu
hipertensi dan kadar lipid darah abnormal yang agresif.
f. Inaktivitas fisik
Inaktivitas fisik dihubungkan dengan berbagai efek kesehatan yang buruk,
termasuk peningkatan risiko kejadian stroke. Laki-laki dan perempuan
yang aktif secara fisik dihubungkan dengan pengurangan risiko kejadian
stroke 25%-30% dibandingkan dengan mereka yang kurang aktif secara
fisik
(Layanto,2014).
Universitas Sumatera Utara
25
Beberapa faktor risiko lainnya juga dipertimbangkan sebagai faktor risiko
kejadian stroke (faktor resiko potential). Beberapa faktor risiko ini less welldocumented, yaitu:
a. Migrain
b. Sindroma metabolik
c. Konsumsi alkohol
d. Drug abuse
e. Hiperhomosisteinemia
f. Peningkatan lipoprotein(a)
g. Hiperkoagulabilitas
h. Sleep-disordered breathing
i. Inflamasi dan infeksi (Layanto,2014).
2.6. Lipid Profile
Lemak murni mempunyai densitas yang lebih rendah daripada air. karena
itu, semakin tinggi proporsi lipid terhadap protein didalam lipoprotein, semakin
menurun densitasnya. Sifat ini dipakai untuk memisahkan berbagai lipoprotein di
dalam plasma darah dengan cara ultrasentrifugasi. Berbagai kelompok kimia lipid
ditemukan dengan jumlah beragam dalam setiap fraksi lipoprotein. Karena fraksi
densitas tersebut menggambarkan kesatuan fisiologik yang ada pada plasma,
pemeriksaan analisis kimiawi saja terhadap lipid plasma (di luar Free Fatty Acid)
hanya menghasilkan sedikit informasi mengenai fisiologinya (Mayes, 2009).
Empat kelompok utama Lipoprotein plasma yang sudah teridentifikasi.
Disamping asam lemak bebas, ada empat kelompok utama lipoprotein yang
telah diidentifikasi; keempat kelompok lipoprotein ini mempunyai makna yang
penting secara fisiologis dan untuk diagnosis klinis. Keempat kelompok ini adalah
Kilomikron yang berasal dari penyerapan triasilgliserol di usus; lipopretein
dengan densitas sangat rendah atau VLDL yang berasal dari hati untuk
mengeluarkan triasilgliserol; lipoprotein dengan densitas rendah atau LDL yang
memperlihatkan tahap akhir dalam katabolisme VLDL; lipoprotein dengan
Universitas Sumatera Utara
26
densitas tinggi atau HDL yang terlibat di dalam metabolisme VLDL dan
Kilomikron serta pengangkutan kolesterol (Mayes, 2009).
Kolesterol
Kolesterol merupakan salah satu dari tiga jenis lipid yang terdapat di dalam
darah, selain trigliserida dan fosfolipid. Lipid merupakan suatu senyawa yang
sukar larut di dalam lemak karena itu dibutuhkan zat pelarut berupa protein yang
dikenal dengan nama apolipoprotein atau apoprotein antara lain yaitu Apo A, Apo
B, Apo C, dan Apo E. Senyawa lipid dengan apoprotein dikenal dengan nama
lipoprotein. Setiap lipoprotein terdiri atas kolesterol, trigliserida, fosfolipid, dan
apoprotein.Setiap jenis lipoprotein berbeda dalam ukuran, densitas, komposisi
lemak dan memiliki Apo tersendiri. Pada manusia dapat dibedakan empat jenis
lipoprotein, yaitu HDL , LDL, IDL,VLDL, kilomikron dan lipoprotein a kecil
(Sudoyo et al., 2007 dalam Qadriani, 2010).
Trigliserida
Trigliserida adalah lemak darah yang dibawa oleh serum lipoprotein.
Trigliserida adalah penyebab utama penyakit – penyakit arteri dan biasanya
dibandingkan dengan kolesterol dengan menggunakan lipoprotein elektroforesis.
(Kee, 1997 dalam Qadriani, 2010).
High Density Lipoprotein
HDL adalah pembawa kolesterol dari jaringan perifer ke hati untuk
diekskresi. Kadar HDL yang sangat tinggi (sampai 95%) berkorelasi positif
dengan lamanya masa hidup. Tingkat kadar kolesterol HDL plasma di anggap
rendah bila kadarnya dibawah 35 mg/dL (Qadriani, 2010).
Very Low Density Lipoprotein
Kolesterol yang kaya-trigliserida disintesis dalam hati dan menurunkan
kadar trigliserida dari sirkulasi untuk membentuk lipoprotein densitas menengah
(Rubenstein, 2007). VLDL adalah golongan Lipoprotein desintesis terendah
kedua dan sinonim dengan pra-β-lipoprotein. VLDL terutama berasal dari hepar
dan memiliki fungsi untuk mentransport trigliserid yang dibuat dalam jaringan.
VLDL juga mentranspor kolesterol dalam jumlah yang nyata yang diperoleh dari
sintesis de novo (dalam tubuh), dan secara tidak langsung berasal dari diet. Seperti
halnya dengan kilomikron, trigliserid dari VLDL didegradasi oleh lipoprotein
Universitas Sumatera Utara
27
lipase atau VLDL (sisa) atau IDL. masih tetap ada setelah banyak trigliseridanya
yang dikeluarkan. Partikel ini kaya akan protein spesifik (apoprotein B-100 dan
E). IDL secara langsung dikeluarkan dari sirkulasi oleh interaksinya dengan
reseptor apoprotein B/E atau dikonversi menjadi LDL. Konversi IDL menjadi
LDL melalui kerja enzim lipase hepatik, disertai dengan pengeluaran trigliserida
dan apoprotein E, dan hal ini terjadi di permukaan hepatosit. Defek pada
apoprotein E dari VLDL manusia mengakibatkan terjadinya akumulasi aterogenik
VLDL remnant sehingga terjadi hiperlipoproteinemia (Qadriani, 2010).
Low Density Lipoprotein
LDL adalah pembawa kolesterol utama dalam plasma. Lipoprotein ini
mentransport kolesterol ke sel – sel perifer untuk sintesis membrane dan produksi
hormone, dan ke hati untuk produksi asam empedu (Rubenstein, 2007 dalam
Qadriani, 2010). Kolesterol LDL menahan kolesterol dan apoprotein B-100 yang
umumnya berasal dari dalam VLDL sehingga LDL ini kaya akan kolesterol dan
apoprotein B-100. LDL dihilangkan dari sirkulasi dengan cara berikatan dengan
reseptor B-100/E membran plasma(reseptor LDL) di hepar dan jaringan
ekstrahepatik. Umumnya kolesterol dan apoprotein B-100 dikeluarkan melalui
proses di hepar. Pembebasan kolesterol dalam LDL ke dalam jaringan akan
menekan sintesis molekul kolesterol yang baru. Defisiensi aktivitas reseptor LDL
menyebabkan terjadinya hiperkolesterolemia tipe IIa (hiperkolesterolemia
familial). Hal ini merupakan kelainan genetik yang serius yang paling umum
terdapat pada manusia (Qadriani, 2010).
Universitas Sumatera Utara
28
Kadar Kolesterol
Kolesterol LDL
190
Sangat Tinggi
240
Tinggi
60
Rendah
Tinggi
Kolesterol Total
Kolesterol HDL
Tabel 2.1. Kadar Kolesterol
Sumber: National Cholesterol Education Program – ATP III guidelines
2.7. Metabolisme LDL
Sebagian besar LDL tampaknya dibentuk dari VLDL. Waktu-paruh untuk
hilangnya apo B-100 di dalam LDL dari sirkulasi darah adalah kurang lebih 2
hari. Berbagai penelitian terhadap fibroblast, limfosit serta sel otot polos
pembuluh arteri dan sel hati yang dibiak telah memperlihatkan adanya tapak-tapak
pengikatan yang spesifik atau reseptor untuk LDL, yaitu reseptor LDL (B-100,E).
Reseptor ini diberi tanda demikian karena bersifat spesifik bukan untuk B-48
melainkan untuk B-100, dan reseptor ini dalam beberapa keadaan akan
mengambil lipoprotein yang kaya akan Apo E. Apo B-48 kurang mempunyai
dominan terminal karboksil B-100 yang mengandung ligand untuk reseptor
Universitas Sumatera Utara
29
LDL. Reseptor ini mengalami defek pada keadaan familial hipercholesterolemia.
Kurang lebih 30% LDL akan diuraikan di jaringan ekstrahepatik dan 70% lainnya
di hati. Terdapat korelasi positif antara insisden aterosklerosis koroner dan
konsentrasi kolesterol LDL plasma (Mayes, 2009).
2.8. Hubungan Kolesterol Dengan Stroke
Mekanisme Atherosclerosis dan Aterotrombus
Deposit lemak (atherome) atau plak akan merusak dinding arteri sehingga
terjadi penyempitan dan pengerasan yang menyebabkan berkurangnya fungsi pada
jaringan yang disuplai oleh arteri tersebut. Aterosklerosis dapat menyebabkan
masalah kesehatan yang serius seperti jantung koroner, stroke adalah penyakit
vaskuler perifer tergantung arteri yang terkena. Berulangnya kerusakan dinding
arteri akan membentuk bekuan darah yang disebut thrombus. Pada proses ini akan
terjadi penurunan aliran darah lebih lanjut. Pada beberapa kasus thrombus akan
membesar dan menutup lumen arteri, atau thrombus dapat terlepas dan
membentuk emboli yang akan mengikuti aliran darah dan menyumbat arteri di
daerah yang lain. Pada kasus ini jaringan yang memperoleh vaskularisasi dari
arteri tersebut akan mati karena kehilangan suplai oksigen secara cepat, yang bila
hal ini terjadi di otak disebut stroke.
Lesi awal dari aterosklerosis adalah fatty streak, fatty streak bisa ditemukan
pada aorta dan arteri koroner pada individu dengan usia 20 tahun. Fatty streak
merupakan hasil dari akumulasi serum lipoprotein di dalam tunika intima dinding
pembuluh darah. Secara mikroskopik fatty streak menunjukan gambaran lipid
yang sarat akan makrofag, T limfosit dan smooth muscle cells. Fatty streak bisa
berkembang menjadi plak fibrosa.Hasil dari akumulasi lipid yang progresif ini
adalah migrasi dan proliferasi dari smooth muscle cells. Terdapat hubungan yang
kompleks antara elemen selular dan lesi aterosklerotik. Elemen seluler terdiri dari
sel endotel, sel-sel otot polos, platelet dan leukosit. Fungsi vasomotor,
trombogenisitas dinding pembuluh darah, aktivasi sistem koagulasi, sistem
fibrinolitik, migrasi dan proliferasi sel otot polos serta inflamasi seluler adalah
Universitas Sumatera Utara
30
proses kompleks yang berhubungan dengan proses biologi. Hal ini mempunyai
kontribusi terjadinya atherogenesis dan manifestasi klinis dari atherosklerosis
(Boudi, 2006 dalam Qadriani 2010).
Adapun proses terjadinya aterosklerosis adalah sebagai berikut:
1. Akumulasi lipoprotein pada tunica intima
Lipoprotein yang tertimbun terutama adalah LDL dan VLDL. Hal ini bisa
terjadi biasanya karena kebiasaan buruk seperti makan makanan tinggi
kolesterol, dan jarang berolahraga.
2. Stress oksidatif
Timbunan VLDL dan atau LDL akan dioksidasi karena pembuluh
darahnya mengalami stress.
3. Aktivasi sitoksin
Stress oksidatif akan menimbulkan reaksi inflamasi. Sel-sel radang
melepaskan mediator- mediator pro-inflamasi berupa sitoksin-sitoksin.
Misalnya, IL-2 dan TNF.
4. Penetrasi monosit
Sel-sel radang juga menghasilkan semacam Monocyte Chemotactic Factor
sehingga monosit akan masuk sampai ke dasar tunika intima dan
kemudian berubah jadi Foam Cell.
5. Migrasi makrofag dan pembentukan Foam Cell.
Makrofag bermigrasi sambil memfagosit LDL yang tertimbun dan
terbentuklah sel foam / sel sabun.
6. Migrasi SMCs
Selain migrasi makrofag, terjadinya migrasi SMCs dari tunica media vasa
menuju tunica intima yang menimbulkan akumulasi matriks.
7. Akumulasi matriks ekstraselular
Matriks ekstra selular misalnya serabut-serabut hialin, kolagen, elastin,
dan fibrosa. Matriks ini diproduksi oleh SMCs.
8. Kalsifikasi
dan
fibrosis
Universitas Sumatera Utara
31
Adanya akumulasi matriks ekstra selular menimbulkan kalisifikasi dan
fibrosis plak aterom sehingga elastisitas dan diameter pembuluhdarah berkurang.
Aterosklerosis
dan
pembentukan
plak
yang
terjadi
selanjutnya
mneghasilkan penyempitan atau oklusi arteri dan merupakan penyebab stenosis
arteri yang paling sering.Pembentukan trombus paling mungkin terjadi pada area
dimana atherosklerosis dan penumpukan plak menyebabkan penyempitan
pembuluh darah yang paling berat (Gofir, 2009 dalam Qadriani 2010)
2.7. Asam Urat
2.7.1. Metabolisme
Asam urat adalah produk akhir metabolism purin. Purin (adenin dan guanin)
merupakan konstituen asam nukleat. Di dalam tubuh, perputaran purin terjadi
secara terus menerus seiring dengan sintesis dan penguraian RNA dan DNA,
sehingga walaupun tidak ada asupan purin, tetap terbentuk asam urat dalam
jumlah yang subtansial. Asam urat disintesis terutama dalam hati, dalam suatu
reaksi yang dikatalisis oleh enzim xantin oksidase. Asam urat kemudian mengalir
melalui darah ke ginjal, tempat zat ini difiltrasi, direabsorpsi sebagian, dan
disekskresi sebagian sebelum akhirnya diekskresikan melalui urine. Pada diet
rendah purin, ekskresi harian adalah sekitar 0,5 gram dan pada diet normal
ekskresinya adalah sekitar 1 gram per hari. Daging, leguminosa (tumbuhan
polong), dan ragi merupakan makanan yang banyak mengandung purin.
Produksi tersebut juga meningkat setara dengan perputaran sel akibat penguraian
asam-asam nukleat, seperti pada keganasan. Terapi keganasan dengan obat
sitolitik dengan sendirinya menyebabkan peningkatan kadar asam urat selama
beberapa hari.
Pada keadaan-keadaan seperti ini perlu dilakukan tindakan khusus untuk
mencegah gagal ginjal akibat pengendapan urat di ginjal. Gagal ginjal tentu saja
menyebabkan asam urat urea, dan kreatinin terakumulasi. Diuretik tiazid dan
aspirin dosis rendah menurunkan ekskresi urat. Alopurinol, probenesid,
kortikosteroid, dan aspirin dosis besar meningkatkan ekskresi urat (Hidayat,
2012).
Universitas Sumatera Utara
32
2.7.2 Faktor yang mempengaruhi kadar asam urat dalam darah.
Rentang acuan : 4 - 8.5 mg/dl untuk pria, 2.7 - 7,3 mg/dl untuk wanita.
Peningkatan Produksi, Peningkatan Kadar Serum :
Mekanisme idiopatik yang berkaitan dengan gout primer
Diet purin yang berlebihan
Pengobatan sitolitik untuk keganasan, terutama leukemia dan limfoma
Polisitemia
Metaplasia mieloid
Psoriasis
Anemia sel sabit
Penurunan Ekskresi, Peningkatan Kadar Serum :
Ingesti alkohol
Diuretik tiazid
Asidosis laktat
Aspirin dosis
BAB 2
TINJAUAN PUSTAKA
2.1. Definisi Stroke
Stroke secara klasik dicirikan dengan defisit neurologis yang disebabkan oleh
acute focal injury dari otak akibat kelainan vaskular otak, meliputi infark serebral,
perdarahan intraserebral dan perdarahan subaraknoid. Menurut WHO, definisi
stroke adalah suatu tanda klinis yang berkembang dengan cepat akibat gangguan
fungsi otak baik fokal maupun global yang berlangsung lebih dari 24 jam atau
menimbulkan kematian akibat gangguan peredaran darah otak. Definisi tersebut
hanya secara klinis dan memandang waktu sebagai acuan dalam penentuan stroke,
apabila gejala klinis berlangsung < 24 jam disebut Transient Ischemic Attack,
sedangkan gejala klinis yang berlangsung > 24 jam disebut sebagai stroke. Stroke
juga didefinisikan apabila terdapat gejala klinis stroke dengan adanya gambaran
infark pada imaging, tanpa harus memperhatikan berapa lama gejala yang sedang
berlangsung (Layanto, 2014).
Definisi lain lebih mementingkan defisit neurologis yang terjadi, sehingga
batasan stroke adalah sebagai berikut : Dari definisi tersebut jelas bahwa kelainan
pembuluh darah yang tentu saja merupakan bagian dari pembuluh darah sistemik.
Penyebab dan kelainan pembuluh darah tersebut secara patologis bisa didapati
pada pembuluh darah dibagian tubuh lain. Oleh karenanya stroke harus dianggap
merupakan akibat merupakan akibat komplikasi penyakit sistemik (Martono dan
Kuswardini, 2009).
2.2. Anatomi Pembuluh Darah Otak
Otak membutuhkan banyak oksigen. Berat otak hanya 2,5% dari berat badan
seluruhnya, namun oksigen yang dibutuhkan hampir mencapai 20% dari
kebutuhan badan seluruhnya. Oksigen ini diperoleh dari darah. Pada keadaan
normal, darah yang mengalir ke otak (cerebro blood flow) adalah 50-60 ml/100 g
Universitas Sumatera Utara
18
otak/menit. Ada 3 selaput yang melapisi otak, yaitu duramater, araknoid dan pia
mater (Sirait, 2009).
Gambar 1. Selaput Otak
Dikutip dari: Bencana Peredaran Darah Di Otak. Balai Penerbit FKUI, Jakarta,2003
Suplai darah ke otak melalui dua pasang arteri, yaitu arteri vertebralis
kanan dan kiri, dan arteri karotis interna kanan dan kiri. Arteri vertebralis
menyuplai darah ke area belakang dan area bawah dari otak, sampai di tempurung
kepala dan arteri karotis interna menyuplai darah ke area depan dan area atas otak
(Sirait, 2009).
Gambar 2. Aliran darah arteri yang menuju otak.
Dikutip dari: Bencana Peredaran Darah Di Otak. Balai Penerbit FKUI, Jakarta,2003
Universitas Sumatera Utara
19
Cabang-cabang dari arteri vertebralis dan arteri karotis interna bersatu
membentuk sirkulus willisi. Sistem ini memungkinkan pembagian darah di dalam
kepala untuk mengimbangi setiap gerakan leher jika aliran darah dalam salah satu
pembuluh nadi leher mengalami kegagalan (Sirait, 2009).
Gambar 3. Sirkulus Willisi
Dikutip dari: Bencana Peredaran Darah Di Otak. Balai Penerbit FKUI, Jakarta,2003
Terdapat dua hemisfer serebri (belahan otak), yaitu hemisfer serebri
sinistra dan hemisfer serebri dextra. Hemisfer serebri sinistra berfungsi dalam
mengendalikan gerakan sisi kanan tubuh, seperti berbicara, berhitung dan
menulis, sedangkan hemisfer serebri dextra berfungsi dalam mengendalikan
gerakan sisi kiri tubuh, seperti perasaan, kemampuan seni, keterampilan dan
orientasi (Sirait, 2009).
2.3. Klasifikasi Stroke
Stroke diklasifikasikan berdasarkan etiologinya menjadi stroke iskemik
dan stroke hemoragik.
Universitas Sumatera Utara
20
1) Stroke Iskemik
Jenis stroke ini pada dasarnya disebabkan oleh oklusi pembuluh darah otak
yang kemudian menyebabkan terhentinya pasokan oksigen dan glukosa ke otak.
Stroke ini sering disebabkan akibat oleh trombosis akibat plak aterosklerosis arteri
otak (intrakranial) atau suatu emboli dari pembuluh darah luar otak yang
tersangkut di arteri otak. Stroke jenis ini merupakan stroke yang sering
didapatkan, sekitar 80% dari semua stroke. Stroke jenis ini juga bisa disebabkan
berbagai hal yang menyebabkan terhentinya aliran darah otak, antara lain syok
hipovolemi dan berbagai penyakit lain (Martono dan Kuswardini., 2009).
2) Stroke Hemoragik
Stroke jenis ini merupakan 20% dari semua jenis stroke, dan diakibatkan
oleh pecahnya suatu mikroaneurisma dari Charcot atau etat crible di otak
(Martono dan Kuswardini., 2009). Stroke hemoragik digolongkan menjadi dua
subtipe, yaitu:
a) Perdarahan subaraknoid
Pada Perdarahan Subaraknoid, perdarahan terjadi di luar parenkim otak,
yaitu pada arteri di subaraknoid sehingga darah masuk ke cairan
serebrospinal. Perdarahan ini umumnya disebabkan oleh hipertensi,
lemahnya dinding arteri yang menyebabkan aneurisme, atau malformasi
vaskuler (Saenger et al., 2010 dalam Qadriani, 2010).
b) Perdarahan intraserebral
Perdarahan intraserebral terjadi karena lemahnya pembuluh darah otak
sehingga ruptur dan membentuk hematom terlokalisir pada jaringan
parenkim otak. Etiologi Perdarahan Intraserebral dibagi menjadi dua yaitu
hypertensive
intracerebral
haemorrhage
dan
non-hypertensive
intracerebral haemorrhage. Penyebab Non-hypertensive intracerebral
haemorrhage
meliputi
Cerebral
Amyloid
Angiopathy,
pemakaian
antikoagulan/trombolitik, neoplasma, drug abuse, aneurism, dan idiopatik
(Saenger
et
al.,
2010
dalam
Qadriani,
2010).
Universitas Sumatera Utara
21
2.4. Patofisiologi Stroke Iskemik
Berbagai mekanisme dapat mengakibatkan stroke iskemik. Infark
hemodinamik merupakan hasil dari hambatan dalam perfusi normal yang
disebabkan oleh stenosis arteri berat atau sumbatan yang berasal dari
aterosklerosis dan trombosis. Embolisme terjadi ketika partikel trombus yang
berasal dari sumber yang lebih proksimal (baik dari arteri maupun jantung)
melewati sistem vaskular dan menyebabkan penyumbatan arteri. Kelainan
pembuluh darah kecil terjadi ketika lipohialinosis atau penyakit aterosklerotik
lokal menyebabkan penyumbatan penetrant artery. Kondisi yang kurang umum
yang dapat mengurangi perfusi otak dan menyebabkan infark adalah diseksi arteri,
vaskulitis primer/sekunder, hiperkoagulasi, vasospasm, hipotensi sistemik,
hiperviskositas (misalnya polisitemia, disproteinemia, trombositosis), penyakit
moyamoya dan displasia fibromuskular. Proses patologi tersebut yang berperan
untuk mekanisme dari infark serebral sering digunakan untuk mengkategorikan
stroke iskemik menjadi beberapa sub tipe sebagai berikut :
1. Stroke kardioemboli
Emboli yang berasal dari jantung merupakan penyebab yang paling umum
yang dapat diidentifikasi pada pasien stroke iskemik. Angka kejadiannya sekitar
15-30% dari seluruh stroke iskemik. Emboli jantung dapat menuju ke sirkulasi
otak dan menyumbat aliran darah otak dengan mengoklusi arteri, yang mana
diameter lumen arteri sama dengan ukuran dari emboli. Sumber paling umum dari
kardioemboli trombus intrakardiak dan mural yang dapat disebabkan oleh fibrilasi
atrium, kardiomiopati dengan pengurangan fraksi ejeksi dan abnormalitas
pergerakan dinding yang mengikuti infark miokardium. Penyakit jantung katup
terutama akibat penyakit jantung rematik, regurgitasi atau stenosis mitral berat,
katup jantung buatan dan endokarditis, juga merupakan salah satu penyebab yang
cukup sering. Penyebab yang jarang adalah atrial myxoma, yang mana emboli
sebagian besar merupakan sel neoplastik. Partikel lainnya dapat menuju sirkulasi
vena dan mengembolisasi melalui defek pada jantung, sebagai contoh lemak dari
fraktur tulang, udara dari trauma atau prosedur pembedahan paru, sinus
duramater,
atau
vena
jugularis
(Layanto,2014).
Universitas Sumatera Utara
22
Kardioemboli menyebabkan penyumbatan cabang arteri besar dan kecil
dari arteri serebral utama, tergantung dari ukuran partikel emboli. Sumbatan
kardioemboli biasanya mengalami rekanalisasi yang dapat mengakibatkan
transformasi hemoragik.
2. Stroke aterosklerotik
Sekitar 14-25% stroke iskemik merupakan infark aterosklerotik dan lebih
sering mengenai laki-laki dibandingkan dengan perempuan. Akumulasi plak
aterosklerotik dalam lumen arteri berukuran besar atau medium, biasanya pada
bifurkasio atau lengkungan pada pembuluh darah otak berperan dalam terjadinya
stroke iskemik. Berbagai teori mengenai proses terjadinya plak aterosklerotik ini,
yang pertama dianggap sebagai akibat dari aliran darah yang menimbulkan
kerusakan intima sehingga lipid dapat terselip dibawahnya, sedangkan pada teori
yang kedua dianggap sebagai reaksi sel endotel terhadap adanya trombus sehingga
terjadi degenerasi trombus menjadi lipid di subendotel (Layanto, 2014).
Mekanisme yang mendasari terjadinya stroke aterosklerotik adalah partikel
emboli dapat lepas dari plak aterosklerotik dan menyumbat arteri serebral yang
lebih distal, plak aterosklerotik dapat menyebabkan stenosis progresif arteri
sehingga terjadi sumbatan dan infark dari trombosis lokal, iskemia yang timbul
akibat tidak adekuatnya aliran darah kolateral sehingga secara progresif
penyempitan atau sumbatan aterosklerotik berat. Pembuluh darah otak yang sering
mengalami aterosklerotik kaitannya dengan stroke iskemik adalah percabangan
arteri karotis komunis, pangkal arteri serebri anterior dan media, pangkal arteri
vertebralis (Layanto, 2014).
3. Strok lakunar
Infark lakunar terjadi sekitar 15-30% dari stroke iskemik. Infark yang
terlihat biasanya mempunyai diameter kurang dari 1 cm dan disebabkan oleh
penyumbatan sebuah penetrating artery kecil yang mensuplai dari deep structures
di otak seperti kapsula interna, ganglia basalis, korona radiata, talamus dan batang
otak. Penyebab dari penyumbatan pembuluh darah kecil di otak biasanya
disebabkan kerusakan endotel akibat hipertensi dan diabetes yang berlangsung
lama,
bermanifestasi
sebagai
lipohialinosis
atau
mikroateroma
yang
Universitas Sumatera Utara
23
menyempitkan penetrating artery. Penyumbatan pembuluh darah kecil di otak
dapat disebabkan oleh mikroemboli proksimal atau aterosklerosis pembuluh darah
proksimal yang mencabangkan penetrating artery (Layanto, 2014).
4. Stroke kriptogenik
Sebagian besar kasus, 20-40% stroke tidak dapat ditentukan penyebabnya
(kriptogenik). Infark ini dipertimbangkan disebabkan oleh emboli, akan tetapi
walaupun dilakukan evaluasi diagnostik yang lengkap, tidak terdapat sumber
emboli yang dapat ditemukan. Status hiperkoagulasi seperti sindroma antibodi
antifosfolipid dan mutasi gen Leiden kemungkinan berperan terhadap sebagian
infark kriptogenik (Layanto, 2014).
2.5. Faktor Resiko
Faktor risiko stroke iskemik dapat digolongkan menjadi faktor risiko yang
dapat tidak dapat dimodifikasi dan faktor risiko yang dapat dimodifikasi.
Faktor yang tidak dapat dimodifikasi adalah :
a. Usia
Risiko untuk terjadinya stroke iskemik lebih rendah pada kelompok usia
25-44 tahun dan meningkat 2 kali untuk tiap dekade setelah usia 55 tahun
b. Jenis kelamin
Prevalensi stroke iskemik lebih sering pada laki-laki dibandingkan dengan
perempuan untuk semua kelompok usia kecuali pada kelompok usia 35-44
tahun dan > 85 tahun.
c. Ras
Blacks dan beberapa Hispanic/Latino Americans mempunyai insidensi
yang lebih tinggi untuk semua tipe stroke dan angka mortalitas yang lebih
tinggi dibandingkan dengan whites
d. Faktor
genetik.
Universitas Sumatera Utara
24
Faktor yang dapat dimodifikasi adalah sebagai berikut :
a. Hipertensi
(tekanan darah ≥ 140/90 mmHg) merupakan faktor risiko stroke
dengan besar risiko 6,905 kali lebih besar dibandingkan yang tidak
hipertensi (tekanan darah < 140/90 mmHg).
b. Hiperkolesterolemia
(Kadar Kolesterol ≥ 200 mg/dl) merupakan faktor risiko stroke dengan
besar
risiko
8,140
kali
lebih
besar
dibandingkan
yang
tidak
hiperkolesterolemia (kadar kolesterol < 200 mg/dl).
c. Penyakit jantung
Penyakit jantung merupakan faktor risiko stroke dengan besar risiko 2,496
kali lebih besar dibandingkan yang tidak penyakit jantung.
d. Merokok
Merokok juga merupakan faktor risiko utama stroke iskemik. Berbagai
studi seperti Framingham, Cardiovascular Health Study, Honolulu Heart
Study menunjukkan bahwa merokok dihubungkan dengan peningkatan
risiko sekitar 2 kali untuk mengalami stroke iskemik.
e. Diabetes mellitus
Diabetes mellitus dihubungkan dengan peningkatan risiko stroke sekitar
1,5-6,0 kali tergantung dari desain studi dan tipe serta keparahan diabetes.
Pasien dengan diabetes mempunyai peningkatan kerentanan pada
aterosklerosis dan peningkatan prevalensi faktor risiko proaterogenik yaitu
hipertensi dan kadar lipid darah abnormal yang agresif.
f. Inaktivitas fisik
Inaktivitas fisik dihubungkan dengan berbagai efek kesehatan yang buruk,
termasuk peningkatan risiko kejadian stroke. Laki-laki dan perempuan
yang aktif secara fisik dihubungkan dengan pengurangan risiko kejadian
stroke 25%-30% dibandingkan dengan mereka yang kurang aktif secara
fisik
(Layanto,2014).
Universitas Sumatera Utara
25
Beberapa faktor risiko lainnya juga dipertimbangkan sebagai faktor risiko
kejadian stroke (faktor resiko potential). Beberapa faktor risiko ini less welldocumented, yaitu:
a. Migrain
b. Sindroma metabolik
c. Konsumsi alkohol
d. Drug abuse
e. Hiperhomosisteinemia
f. Peningkatan lipoprotein(a)
g. Hiperkoagulabilitas
h. Sleep-disordered breathing
i. Inflamasi dan infeksi (Layanto,2014).
2.6. Lipid Profile
Lemak murni mempunyai densitas yang lebih rendah daripada air. karena
itu, semakin tinggi proporsi lipid terhadap protein didalam lipoprotein, semakin
menurun densitasnya. Sifat ini dipakai untuk memisahkan berbagai lipoprotein di
dalam plasma darah dengan cara ultrasentrifugasi. Berbagai kelompok kimia lipid
ditemukan dengan jumlah beragam dalam setiap fraksi lipoprotein. Karena fraksi
densitas tersebut menggambarkan kesatuan fisiologik yang ada pada plasma,
pemeriksaan analisis kimiawi saja terhadap lipid plasma (di luar Free Fatty Acid)
hanya menghasilkan sedikit informasi mengenai fisiologinya (Mayes, 2009).
Empat kelompok utama Lipoprotein plasma yang sudah teridentifikasi.
Disamping asam lemak bebas, ada empat kelompok utama lipoprotein yang
telah diidentifikasi; keempat kelompok lipoprotein ini mempunyai makna yang
penting secara fisiologis dan untuk diagnosis klinis. Keempat kelompok ini adalah
Kilomikron yang berasal dari penyerapan triasilgliserol di usus; lipopretein
dengan densitas sangat rendah atau VLDL yang berasal dari hati untuk
mengeluarkan triasilgliserol; lipoprotein dengan densitas rendah atau LDL yang
memperlihatkan tahap akhir dalam katabolisme VLDL; lipoprotein dengan
Universitas Sumatera Utara
26
densitas tinggi atau HDL yang terlibat di dalam metabolisme VLDL dan
Kilomikron serta pengangkutan kolesterol (Mayes, 2009).
Kolesterol
Kolesterol merupakan salah satu dari tiga jenis lipid yang terdapat di dalam
darah, selain trigliserida dan fosfolipid. Lipid merupakan suatu senyawa yang
sukar larut di dalam lemak karena itu dibutuhkan zat pelarut berupa protein yang
dikenal dengan nama apolipoprotein atau apoprotein antara lain yaitu Apo A, Apo
B, Apo C, dan Apo E. Senyawa lipid dengan apoprotein dikenal dengan nama
lipoprotein. Setiap lipoprotein terdiri atas kolesterol, trigliserida, fosfolipid, dan
apoprotein.Setiap jenis lipoprotein berbeda dalam ukuran, densitas, komposisi
lemak dan memiliki Apo tersendiri. Pada manusia dapat dibedakan empat jenis
lipoprotein, yaitu HDL , LDL, IDL,VLDL, kilomikron dan lipoprotein a kecil
(Sudoyo et al., 2007 dalam Qadriani, 2010).
Trigliserida
Trigliserida adalah lemak darah yang dibawa oleh serum lipoprotein.
Trigliserida adalah penyebab utama penyakit – penyakit arteri dan biasanya
dibandingkan dengan kolesterol dengan menggunakan lipoprotein elektroforesis.
(Kee, 1997 dalam Qadriani, 2010).
High Density Lipoprotein
HDL adalah pembawa kolesterol dari jaringan perifer ke hati untuk
diekskresi. Kadar HDL yang sangat tinggi (sampai 95%) berkorelasi positif
dengan lamanya masa hidup. Tingkat kadar kolesterol HDL plasma di anggap
rendah bila kadarnya dibawah 35 mg/dL (Qadriani, 2010).
Very Low Density Lipoprotein
Kolesterol yang kaya-trigliserida disintesis dalam hati dan menurunkan
kadar trigliserida dari sirkulasi untuk membentuk lipoprotein densitas menengah
(Rubenstein, 2007). VLDL adalah golongan Lipoprotein desintesis terendah
kedua dan sinonim dengan pra-β-lipoprotein. VLDL terutama berasal dari hepar
dan memiliki fungsi untuk mentransport trigliserid yang dibuat dalam jaringan.
VLDL juga mentranspor kolesterol dalam jumlah yang nyata yang diperoleh dari
sintesis de novo (dalam tubuh), dan secara tidak langsung berasal dari diet. Seperti
halnya dengan kilomikron, trigliserid dari VLDL didegradasi oleh lipoprotein
Universitas Sumatera Utara
27
lipase atau VLDL (sisa) atau IDL. masih tetap ada setelah banyak trigliseridanya
yang dikeluarkan. Partikel ini kaya akan protein spesifik (apoprotein B-100 dan
E). IDL secara langsung dikeluarkan dari sirkulasi oleh interaksinya dengan
reseptor apoprotein B/E atau dikonversi menjadi LDL. Konversi IDL menjadi
LDL melalui kerja enzim lipase hepatik, disertai dengan pengeluaran trigliserida
dan apoprotein E, dan hal ini terjadi di permukaan hepatosit. Defek pada
apoprotein E dari VLDL manusia mengakibatkan terjadinya akumulasi aterogenik
VLDL remnant sehingga terjadi hiperlipoproteinemia (Qadriani, 2010).
Low Density Lipoprotein
LDL adalah pembawa kolesterol utama dalam plasma. Lipoprotein ini
mentransport kolesterol ke sel – sel perifer untuk sintesis membrane dan produksi
hormone, dan ke hati untuk produksi asam empedu (Rubenstein, 2007 dalam
Qadriani, 2010). Kolesterol LDL menahan kolesterol dan apoprotein B-100 yang
umumnya berasal dari dalam VLDL sehingga LDL ini kaya akan kolesterol dan
apoprotein B-100. LDL dihilangkan dari sirkulasi dengan cara berikatan dengan
reseptor B-100/E membran plasma(reseptor LDL) di hepar dan jaringan
ekstrahepatik. Umumnya kolesterol dan apoprotein B-100 dikeluarkan melalui
proses di hepar. Pembebasan kolesterol dalam LDL ke dalam jaringan akan
menekan sintesis molekul kolesterol yang baru. Defisiensi aktivitas reseptor LDL
menyebabkan terjadinya hiperkolesterolemia tipe IIa (hiperkolesterolemia
familial). Hal ini merupakan kelainan genetik yang serius yang paling umum
terdapat pada manusia (Qadriani, 2010).
Universitas Sumatera Utara
28
Kadar Kolesterol
Kolesterol LDL
190
Sangat Tinggi
240
Tinggi
60
Rendah
Tinggi
Kolesterol Total
Kolesterol HDL
Tabel 2.1. Kadar Kolesterol
Sumber: National Cholesterol Education Program – ATP III guidelines
2.7. Metabolisme LDL
Sebagian besar LDL tampaknya dibentuk dari VLDL. Waktu-paruh untuk
hilangnya apo B-100 di dalam LDL dari sirkulasi darah adalah kurang lebih 2
hari. Berbagai penelitian terhadap fibroblast, limfosit serta sel otot polos
pembuluh arteri dan sel hati yang dibiak telah memperlihatkan adanya tapak-tapak
pengikatan yang spesifik atau reseptor untuk LDL, yaitu reseptor LDL (B-100,E).
Reseptor ini diberi tanda demikian karena bersifat spesifik bukan untuk B-48
melainkan untuk B-100, dan reseptor ini dalam beberapa keadaan akan
mengambil lipoprotein yang kaya akan Apo E. Apo B-48 kurang mempunyai
dominan terminal karboksil B-100 yang mengandung ligand untuk reseptor
Universitas Sumatera Utara
29
LDL. Reseptor ini mengalami defek pada keadaan familial hipercholesterolemia.
Kurang lebih 30% LDL akan diuraikan di jaringan ekstrahepatik dan 70% lainnya
di hati. Terdapat korelasi positif antara insisden aterosklerosis koroner dan
konsentrasi kolesterol LDL plasma (Mayes, 2009).
2.8. Hubungan Kolesterol Dengan Stroke
Mekanisme Atherosclerosis dan Aterotrombus
Deposit lemak (atherome) atau plak akan merusak dinding arteri sehingga
terjadi penyempitan dan pengerasan yang menyebabkan berkurangnya fungsi pada
jaringan yang disuplai oleh arteri tersebut. Aterosklerosis dapat menyebabkan
masalah kesehatan yang serius seperti jantung koroner, stroke adalah penyakit
vaskuler perifer tergantung arteri yang terkena. Berulangnya kerusakan dinding
arteri akan membentuk bekuan darah yang disebut thrombus. Pada proses ini akan
terjadi penurunan aliran darah lebih lanjut. Pada beberapa kasus thrombus akan
membesar dan menutup lumen arteri, atau thrombus dapat terlepas dan
membentuk emboli yang akan mengikuti aliran darah dan menyumbat arteri di
daerah yang lain. Pada kasus ini jaringan yang memperoleh vaskularisasi dari
arteri tersebut akan mati karena kehilangan suplai oksigen secara cepat, yang bila
hal ini terjadi di otak disebut stroke.
Lesi awal dari aterosklerosis adalah fatty streak, fatty streak bisa ditemukan
pada aorta dan arteri koroner pada individu dengan usia 20 tahun. Fatty streak
merupakan hasil dari akumulasi serum lipoprotein di dalam tunika intima dinding
pembuluh darah. Secara mikroskopik fatty streak menunjukan gambaran lipid
yang sarat akan makrofag, T limfosit dan smooth muscle cells. Fatty streak bisa
berkembang menjadi plak fibrosa.Hasil dari akumulasi lipid yang progresif ini
adalah migrasi dan proliferasi dari smooth muscle cells. Terdapat hubungan yang
kompleks antara elemen selular dan lesi aterosklerotik. Elemen seluler terdiri dari
sel endotel, sel-sel otot polos, platelet dan leukosit. Fungsi vasomotor,
trombogenisitas dinding pembuluh darah, aktivasi sistem koagulasi, sistem
fibrinolitik, migrasi dan proliferasi sel otot polos serta inflamasi seluler adalah
Universitas Sumatera Utara
30
proses kompleks yang berhubungan dengan proses biologi. Hal ini mempunyai
kontribusi terjadinya atherogenesis dan manifestasi klinis dari atherosklerosis
(Boudi, 2006 dalam Qadriani 2010).
Adapun proses terjadinya aterosklerosis adalah sebagai berikut:
1. Akumulasi lipoprotein pada tunica intima
Lipoprotein yang tertimbun terutama adalah LDL dan VLDL. Hal ini bisa
terjadi biasanya karena kebiasaan buruk seperti makan makanan tinggi
kolesterol, dan jarang berolahraga.
2. Stress oksidatif
Timbunan VLDL dan atau LDL akan dioksidasi karena pembuluh
darahnya mengalami stress.
3. Aktivasi sitoksin
Stress oksidatif akan menimbulkan reaksi inflamasi. Sel-sel radang
melepaskan mediator- mediator pro-inflamasi berupa sitoksin-sitoksin.
Misalnya, IL-2 dan TNF.
4. Penetrasi monosit
Sel-sel radang juga menghasilkan semacam Monocyte Chemotactic Factor
sehingga monosit akan masuk sampai ke dasar tunika intima dan
kemudian berubah jadi Foam Cell.
5. Migrasi makrofag dan pembentukan Foam Cell.
Makrofag bermigrasi sambil memfagosit LDL yang tertimbun dan
terbentuklah sel foam / sel sabun.
6. Migrasi SMCs
Selain migrasi makrofag, terjadinya migrasi SMCs dari tunica media vasa
menuju tunica intima yang menimbulkan akumulasi matriks.
7. Akumulasi matriks ekstraselular
Matriks ekstra selular misalnya serabut-serabut hialin, kolagen, elastin,
dan fibrosa. Matriks ini diproduksi oleh SMCs.
8. Kalsifikasi
dan
fibrosis
Universitas Sumatera Utara
31
Adanya akumulasi matriks ekstra selular menimbulkan kalisifikasi dan
fibrosis plak aterom sehingga elastisitas dan diameter pembuluhdarah berkurang.
Aterosklerosis
dan
pembentukan
plak
yang
terjadi
selanjutnya
mneghasilkan penyempitan atau oklusi arteri dan merupakan penyebab stenosis
arteri yang paling sering.Pembentukan trombus paling mungkin terjadi pada area
dimana atherosklerosis dan penumpukan plak menyebabkan penyempitan
pembuluh darah yang paling berat (Gofir, 2009 dalam Qadriani 2010)
2.7. Asam Urat
2.7.1. Metabolisme
Asam urat adalah produk akhir metabolism purin. Purin (adenin dan guanin)
merupakan konstituen asam nukleat. Di dalam tubuh, perputaran purin terjadi
secara terus menerus seiring dengan sintesis dan penguraian RNA dan DNA,
sehingga walaupun tidak ada asupan purin, tetap terbentuk asam urat dalam
jumlah yang subtansial. Asam urat disintesis terutama dalam hati, dalam suatu
reaksi yang dikatalisis oleh enzim xantin oksidase. Asam urat kemudian mengalir
melalui darah ke ginjal, tempat zat ini difiltrasi, direabsorpsi sebagian, dan
disekskresi sebagian sebelum akhirnya diekskresikan melalui urine. Pada diet
rendah purin, ekskresi harian adalah sekitar 0,5 gram dan pada diet normal
ekskresinya adalah sekitar 1 gram per hari. Daging, leguminosa (tumbuhan
polong), dan ragi merupakan makanan yang banyak mengandung purin.
Produksi tersebut juga meningkat setara dengan perputaran sel akibat penguraian
asam-asam nukleat, seperti pada keganasan. Terapi keganasan dengan obat
sitolitik dengan sendirinya menyebabkan peningkatan kadar asam urat selama
beberapa hari.
Pada keadaan-keadaan seperti ini perlu dilakukan tindakan khusus untuk
mencegah gagal ginjal akibat pengendapan urat di ginjal. Gagal ginjal tentu saja
menyebabkan asam urat urea, dan kreatinin terakumulasi. Diuretik tiazid dan
aspirin dosis rendah menurunkan ekskresi urat. Alopurinol, probenesid,
kortikosteroid, dan aspirin dosis besar meningkatkan ekskresi urat (Hidayat,
2012).
Universitas Sumatera Utara
32
2.7.2 Faktor yang mempengaruhi kadar asam urat dalam darah.
Rentang acuan : 4 - 8.5 mg/dl untuk pria, 2.7 - 7,3 mg/dl untuk wanita.
Peningkatan Produksi, Peningkatan Kadar Serum :
Mekanisme idiopatik yang berkaitan dengan gout primer
Diet purin yang berlebihan
Pengobatan sitolitik untuk keganasan, terutama leukemia dan limfoma
Polisitemia
Metaplasia mieloid
Psoriasis
Anemia sel sabit
Penurunan Ekskresi, Peningkatan Kadar Serum :
Ingesti alkohol
Diuretik tiazid
Asidosis laktat
Aspirin dosis