TAHAP ANALISIS DAN SINTESIS SENYAWA SERT
MAKALAH KIMIA ORGANIK SINTESIS
TAHAP ANALISIS DAN SINTESIS SENYAWA SERTRALINE DENGAN
PENDEKATAN DISKONEKSI
Oleh:
Arista Sundari
11307141004
PROGRAM STUDI KIMIA
FAKULTAS MATEMATIKA DAN ILMU PENGETAHUAN ALAM
UNIVERSITAS NEGERI YOGYAKARTA
2014
PENDAHULUAN
Depresi kronis sangat berpotensi mengancam kehidupan kondisi kejiwaan manusia yang
mempengaruhi hingga 20% dari populasi di seluruh dunia. Ini adalah penyebab utama kecacatan
dan empat contributor utama beban penyakit global. Depresi sangat mempengaruhi psikologis,
interpersonal, kesehatan, dan kehidupan sosial seseorang. Akibat terburuk, depresi menyebabkan
bunuh diri dan kematian tragis 850.000 jiwa setiap tahun. Berdasarkan survei yang dilakukan
oleh WHO, depresi merupakan salah satu dari sepuluh penyebab kesakitan dan kematian di
seluruh dunia. Sejauh ini pengobatan yang dilakukan adalah dengan pemberian obat psikiatri
untuk terapi penderita depresi berat.
Antidepresan adalah obat-obat psikiatri yang digunakan untuk meringankan gangguan
perasaan seperti depresi dan dysthymia. Obat ini berfungsi untuk menyeimbangkan beberapa
bahan kimia alami yang disebut neurotransmitters di otak yang membantu untuk menjaga
keseimbangan mental. Selective Serotonin Reuptake Inhibitors (SSRIs) adalah jenis obat
antidepresan yang paling popular, dirancang untuk meningkatkan tingkat neutransmitter
serotonin dan memungkinkan serotonin yang tersedia untuk dimanfaatkan dalam sel. Golongan
SSRIs yang menunjukkan kemanjuran klinis yang bagus adalah Sertraline. Sertraline terdiri dari
gugus aril yang tersubstitusi
menjadi turunan tetrahidronaftalen. Antidepresan sertraline
digunakan untuk mengobati depresi, gangguan obsesif-komplusif, serangan panic, gangguan
stress pasca trauma, gangguan dysphoric premenstrual, dan gangguan kecemasan.
Beberapa literatur telah membahas rute sintesis untuk Sertraline. Terdapat berbagai
macam rute sintesis yang menarik untuk dibahas, sehingga dalam makalah ini saya akan
mengulas mengenai rute reaksi Sertraline dengan menggunakan pendekatan diskoneksi beserta
langkah analisis dan sintesisnya.
PEMBAHASAN
Sintesis merupakan bagian mendasar dari proses penemuan dan pengembangan obat.
Tanpa adanya sintesis, industri obat tidak akan berkembang seperti sekarang ini. Sebagian besar
obat yang ada merupakan molekul organik kecil hasil sintesis yang telah diteliti di laboratorium
kimia. Melalui proses sintesis, peluang untuk hasil senyawa yang diharapkan cukup besar
sehingga dianggap sebagai cara efisien dalam pembuatan obat-obatan. Pada dasarnya hal yang
perlu diperhatikan dalam usaha mensintesis senyawa adalah bagaimana merancang rute sintesis
yang dilalui, menentukan bahan awal yang akan digunakan, serta reagen yang diperlukan.
Perkembangan kimia organik khususnya organik sintesis terbukti dengan ditemukannya
teknik retrosynthesis/ pendekatan diskoneksi dan sinton oleh Prof. E.J. Corey dari Havard
University. Analisis retrosynthesis merupakan teknik pemecahan, mengubah struktur molekul
target (TM) menjadi struktur molekul yang lebih sederhana dengan pemutusan ikatan dan
kelompok pertukaran fungsional yang akhirnya mengarah pada bahan awal sederhana (tersedia
secara komersial) untuk sintesis kimia. Analisis retrosintesis dari molekul target biasanya
menghasilkan lebih dari satu kemungkinan rute sintesis. Namun dalam praktek pada umumnya
dipilih rute yang memenuhi kriteria tertentu untuk sintesis yang ideal.
Dalam makalah ini akan disampaikan ulasan mengenai langkah analisis dan sintesis dari
senyawa Sertraline. Sertraline adalah obat antidepresan yang terdapat pada kelompok obat
Selective Serotonin Reuptake Inhibitors (SSRIs). Sertraline mempengaruhi zat kimia di dalam
otak yang mengalami ketidakseimbangan dan menyebabkan depresi, panik, gelisah atau gejala
obsesif-kompulsif. Sertraline digunakan untuk mengobati depresi, gangguan obsesif-kompulsif,
panik, gelisah, post-traumatic stress disorder (PSTD), dan premenstrual dysphoric disorder
(PMDD).
Gambar 1. Struktur kimia Sertraline (Zoloft)
(1S,4S)-4-(3,4-dichlorophenyl)-N-methyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-amine
TAHAP ANALISIS DAN SINTESIS SENYAWA SERTRALINE
Analisisi 1
Pada tahap analisis 1, dilakukan IGF untuk mengubah gugus methyl amine menjadi gugus
fungsional aldehida sehingga dapat dilakukan diskoneksi ikatan C-C dilanjutkan dengan IGF
mengubah asetil klorida menjadi asam asetat, kemudian terjadi reaksi tata ulang, diskoneksi C-C
dan didapatkan benzene (8) dan 3,4-diklorobenzoilklorida (9) sebagai bahan awal. Dari tahap
analisis dapat ditulis tahap sintesisnya sebagai berikut :
Sintesis 1
Rute ini diawali dengan reaksi asilasi Friedel-Crafts terhadap benzene (8) dengan asil klorida (9)
membentuk diaril keton (7), diikuti reaksi kondensasi (7) dengan dietil suksinat (6) dalam
suasana basa membentuk produk (5). Pada reaksi dehidrasi, hidrolisis, dan dekarboksilasi akan
membentuk asam (4). Dengan katalis reduksi akan membentuk asam (3) yang bereaksi dengan
SOCl2 menghasilkan asil klorida (2). Terjadi siklisasi membentuk cincin lebih reaktif melalui
reaksi Friedel-Craft menjadi aril tersubstitusi tetralone (1). Senyawa (1) Terkondensasi dengan
metil amina TiCl4 diikuti reaksi reduksi menghasilkan molekul taget (TM).
Analisis 2
Pada tahap analisis 2, dilakukan IGF untuk mengubah metil amina menjadi gugus karbonil
kemudian terjadi penataan ulang membentuk C=C. Selanjutnya dapat dilakukan diskoneksi C-C
membentuk tetralon dan garam diazonium (12) diikuti dengan IGF pada senyawa (12) dan
penataan ulang pada senyawa (11). Berdasarkan tahap analisis 2 didapatkan bahan awal tetralone
(14) dan 3,4-dikloroaminobenzene (13). Dari tahap analisis dapat dituliskan tahap sintesisnya
sebagai berikut :
Sintesis 2
Rute reaksi sintesis 2 diawali dengan reaksi dehidrogenasi tetralone (11) menjadi tetralone tak
jenuh (11) menggunakan DDQ. Diazotasi senyawa 3,4-dikloroaminobenzen (13) menghasilkan
garam diazonium (12) yang kemudian direaksikan dengan tetralone tak jenuh (11) dalam suasana
basa membentuk senyawa (10). Hidrogenasi ikatan rangkap pada senyawa (10) dengan H 2
menggunakan katalis Wilkinson membentuk senyawa (1) diikuti reaksi aminasi reduktif
menghasilkan (TM).
Analisis 3
Pada tahap analisis 3,dilakukan IGF sama seperti langkah analisis 1 dan 2 kemudian diskoneksi
C-C membentuk asil klorida (2) diikuti IGF menjadi (3). Terjadi rekoneksi pada senyawa (3)
dilanjutkan dengan diskoneksi C=O membentuk senyawa (16). Dilakukan IGF merubah gugus
hidroksil menjadi karbonil, lalu diskoneksi. Dapat diperoleh bahan awal senyawa (18) anhidrida
suksinat dan (19) o-dikloro benzene. Dari analisis 3 dapat dituliskan tahap sintesisnya yaitu:
Sintesis 3
Pada rute reaksi sintesis 3 dimulai dengan reaksi Friedel-Crafts pada senyawa (19) dengan (18)
membentuk asam keto (17). Reaksi reduksi pada senyawa (17) dengan menggunakan NaBH 4
membentuk asam hidroksi (16) kemudian mengalami dehidrasi membentuk senyawa (15).
Reaksi Friedel-Crafts dari senyawa (15) dengan benzene (8) membentuk senyawa (3) yang akan
mengalami siklisasi membentuk tetralone (1). Reductive aminasi dari tetralone membentuk TM.
Analisis 4
Pada tahap analisis 4, dilakukan IGF mengubah metil amina menjadi gugus nitro lalu diskoneksi
C-C pada senyawa (20) dan (21) menjadi 1,2-dibromo etana (22) dan senyawa (23). Setelah
dilakukan diskoneksi dapat diperoleh bahan awal untuk sintesis yaitu senyawa (24) 1-bromo-2metilnitro benzene dan senyawa (25) organolithium.
Sintesis 4
Pada rute reaksi sintesis 4 ini dimulai dengan mereaksikan senyawa (24) dengan (25), atom Br
digantikan dengan organolithium melalui mekanisme benzene menggunakan katalis basa kuat
membentuk senyawa (23) bereaksi dengan LDA membentuk senyawa (20) nitrotetralone. Gugus
nitro direduksi dan mengalami metilasi membentuk TM.
Analisis 5
Pada tahap analisis 5 ini, dilakukan pemotongan/ diskoneksi langsung pada ikatan C-C
membentuk senyawa (26) lalu terjadi diskoneksi pada C=N membentuk senyawa (27).
Selanjutnya dilakukan IGF pada senyawa (27) dan (28) membentuk senyawa (29) diikuti
diskoneksi C-C menghasilkan senyawa (30) dan (31) yang jika diteruskan akan didapati bahan
dasar dengan struktur yang lebih sederhana yaitu bromobenzen (37) dan 3,4-diklorobenzaldehid
(35).
Sintesis 5
Pada rute ini, dimulai dengan reaksi formilasi dari bromobenzen (37) menjadi bentuk 2bromobenzaldehid (36).Adisi MeOH untuk melindungi gugus aldehid membentuk senyawa (30).
3,4-diklorobenzaldehida (35) mengalami Wittig reaksi dengan senyawa (34) membentuk vinil
keton (33). Kemudian dilakukan reaksi oksidasi keton (33) menjadi bentuk asama (32). Asam
(32) direaksikan dengan (S)-2-phenyloxazolidine membentuk senyawa (31) menggunakan
prosedur Ho. Seyawa (31) direaksikan dengan reagen Grignard untuk membentuk senyaawa
(29). Amida pada senyawa (29) kemudian direduksi menjadi alkohol (28) menggunakan
NaBH4/THF.H2O. Reaksi antara gugus alkohol dengan I2, PPh3, Imidazol diikuti dengan reaksi
hidrolisis gugus asetal akan menghasilkan senyawa (27). Reaksi dari iodoaldehid (27) dengan
metil amina menjadi iodoimin (26). Terjadi reaksi penutupan ring (siklisasi) (26) dengan reagen
t-BuLi,THF/toluene menghasilkan TM.
DAFTAR PUSTAKA
C. Bhanja & S. Jena. (2012). Synthesis Design of TOP-selling Anti-Depressant Drug
“Sertraline”: A Retrosynthetic Approach. Asian Journal of Biochemical and
Pharmaceutical Research Issue 4 (Vol. 2) 2012.
C. Budimarwanti. (2012). Diktat Kuliah Kimia Organik Sintesis. Yogyakarta: FMIPA UNY.
Fessenden & Fessenden. (1986). Kimia Organik Edisi Ketiga Jilid 2 terjemahan dalam bahasa
Indonesia. Indonesia: Erlangga.
TAHAP ANALISIS DAN SINTESIS SENYAWA SERTRALINE DENGAN
PENDEKATAN DISKONEKSI
Oleh:
Arista Sundari
11307141004
PROGRAM STUDI KIMIA
FAKULTAS MATEMATIKA DAN ILMU PENGETAHUAN ALAM
UNIVERSITAS NEGERI YOGYAKARTA
2014
PENDAHULUAN
Depresi kronis sangat berpotensi mengancam kehidupan kondisi kejiwaan manusia yang
mempengaruhi hingga 20% dari populasi di seluruh dunia. Ini adalah penyebab utama kecacatan
dan empat contributor utama beban penyakit global. Depresi sangat mempengaruhi psikologis,
interpersonal, kesehatan, dan kehidupan sosial seseorang. Akibat terburuk, depresi menyebabkan
bunuh diri dan kematian tragis 850.000 jiwa setiap tahun. Berdasarkan survei yang dilakukan
oleh WHO, depresi merupakan salah satu dari sepuluh penyebab kesakitan dan kematian di
seluruh dunia. Sejauh ini pengobatan yang dilakukan adalah dengan pemberian obat psikiatri
untuk terapi penderita depresi berat.
Antidepresan adalah obat-obat psikiatri yang digunakan untuk meringankan gangguan
perasaan seperti depresi dan dysthymia. Obat ini berfungsi untuk menyeimbangkan beberapa
bahan kimia alami yang disebut neurotransmitters di otak yang membantu untuk menjaga
keseimbangan mental. Selective Serotonin Reuptake Inhibitors (SSRIs) adalah jenis obat
antidepresan yang paling popular, dirancang untuk meningkatkan tingkat neutransmitter
serotonin dan memungkinkan serotonin yang tersedia untuk dimanfaatkan dalam sel. Golongan
SSRIs yang menunjukkan kemanjuran klinis yang bagus adalah Sertraline. Sertraline terdiri dari
gugus aril yang tersubstitusi
menjadi turunan tetrahidronaftalen. Antidepresan sertraline
digunakan untuk mengobati depresi, gangguan obsesif-komplusif, serangan panic, gangguan
stress pasca trauma, gangguan dysphoric premenstrual, dan gangguan kecemasan.
Beberapa literatur telah membahas rute sintesis untuk Sertraline. Terdapat berbagai
macam rute sintesis yang menarik untuk dibahas, sehingga dalam makalah ini saya akan
mengulas mengenai rute reaksi Sertraline dengan menggunakan pendekatan diskoneksi beserta
langkah analisis dan sintesisnya.
PEMBAHASAN
Sintesis merupakan bagian mendasar dari proses penemuan dan pengembangan obat.
Tanpa adanya sintesis, industri obat tidak akan berkembang seperti sekarang ini. Sebagian besar
obat yang ada merupakan molekul organik kecil hasil sintesis yang telah diteliti di laboratorium
kimia. Melalui proses sintesis, peluang untuk hasil senyawa yang diharapkan cukup besar
sehingga dianggap sebagai cara efisien dalam pembuatan obat-obatan. Pada dasarnya hal yang
perlu diperhatikan dalam usaha mensintesis senyawa adalah bagaimana merancang rute sintesis
yang dilalui, menentukan bahan awal yang akan digunakan, serta reagen yang diperlukan.
Perkembangan kimia organik khususnya organik sintesis terbukti dengan ditemukannya
teknik retrosynthesis/ pendekatan diskoneksi dan sinton oleh Prof. E.J. Corey dari Havard
University. Analisis retrosynthesis merupakan teknik pemecahan, mengubah struktur molekul
target (TM) menjadi struktur molekul yang lebih sederhana dengan pemutusan ikatan dan
kelompok pertukaran fungsional yang akhirnya mengarah pada bahan awal sederhana (tersedia
secara komersial) untuk sintesis kimia. Analisis retrosintesis dari molekul target biasanya
menghasilkan lebih dari satu kemungkinan rute sintesis. Namun dalam praktek pada umumnya
dipilih rute yang memenuhi kriteria tertentu untuk sintesis yang ideal.
Dalam makalah ini akan disampaikan ulasan mengenai langkah analisis dan sintesis dari
senyawa Sertraline. Sertraline adalah obat antidepresan yang terdapat pada kelompok obat
Selective Serotonin Reuptake Inhibitors (SSRIs). Sertraline mempengaruhi zat kimia di dalam
otak yang mengalami ketidakseimbangan dan menyebabkan depresi, panik, gelisah atau gejala
obsesif-kompulsif. Sertraline digunakan untuk mengobati depresi, gangguan obsesif-kompulsif,
panik, gelisah, post-traumatic stress disorder (PSTD), dan premenstrual dysphoric disorder
(PMDD).
Gambar 1. Struktur kimia Sertraline (Zoloft)
(1S,4S)-4-(3,4-dichlorophenyl)-N-methyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-amine
TAHAP ANALISIS DAN SINTESIS SENYAWA SERTRALINE
Analisisi 1
Pada tahap analisis 1, dilakukan IGF untuk mengubah gugus methyl amine menjadi gugus
fungsional aldehida sehingga dapat dilakukan diskoneksi ikatan C-C dilanjutkan dengan IGF
mengubah asetil klorida menjadi asam asetat, kemudian terjadi reaksi tata ulang, diskoneksi C-C
dan didapatkan benzene (8) dan 3,4-diklorobenzoilklorida (9) sebagai bahan awal. Dari tahap
analisis dapat ditulis tahap sintesisnya sebagai berikut :
Sintesis 1
Rute ini diawali dengan reaksi asilasi Friedel-Crafts terhadap benzene (8) dengan asil klorida (9)
membentuk diaril keton (7), diikuti reaksi kondensasi (7) dengan dietil suksinat (6) dalam
suasana basa membentuk produk (5). Pada reaksi dehidrasi, hidrolisis, dan dekarboksilasi akan
membentuk asam (4). Dengan katalis reduksi akan membentuk asam (3) yang bereaksi dengan
SOCl2 menghasilkan asil klorida (2). Terjadi siklisasi membentuk cincin lebih reaktif melalui
reaksi Friedel-Craft menjadi aril tersubstitusi tetralone (1). Senyawa (1) Terkondensasi dengan
metil amina TiCl4 diikuti reaksi reduksi menghasilkan molekul taget (TM).
Analisis 2
Pada tahap analisis 2, dilakukan IGF untuk mengubah metil amina menjadi gugus karbonil
kemudian terjadi penataan ulang membentuk C=C. Selanjutnya dapat dilakukan diskoneksi C-C
membentuk tetralon dan garam diazonium (12) diikuti dengan IGF pada senyawa (12) dan
penataan ulang pada senyawa (11). Berdasarkan tahap analisis 2 didapatkan bahan awal tetralone
(14) dan 3,4-dikloroaminobenzene (13). Dari tahap analisis dapat dituliskan tahap sintesisnya
sebagai berikut :
Sintesis 2
Rute reaksi sintesis 2 diawali dengan reaksi dehidrogenasi tetralone (11) menjadi tetralone tak
jenuh (11) menggunakan DDQ. Diazotasi senyawa 3,4-dikloroaminobenzen (13) menghasilkan
garam diazonium (12) yang kemudian direaksikan dengan tetralone tak jenuh (11) dalam suasana
basa membentuk senyawa (10). Hidrogenasi ikatan rangkap pada senyawa (10) dengan H 2
menggunakan katalis Wilkinson membentuk senyawa (1) diikuti reaksi aminasi reduktif
menghasilkan (TM).
Analisis 3
Pada tahap analisis 3,dilakukan IGF sama seperti langkah analisis 1 dan 2 kemudian diskoneksi
C-C membentuk asil klorida (2) diikuti IGF menjadi (3). Terjadi rekoneksi pada senyawa (3)
dilanjutkan dengan diskoneksi C=O membentuk senyawa (16). Dilakukan IGF merubah gugus
hidroksil menjadi karbonil, lalu diskoneksi. Dapat diperoleh bahan awal senyawa (18) anhidrida
suksinat dan (19) o-dikloro benzene. Dari analisis 3 dapat dituliskan tahap sintesisnya yaitu:
Sintesis 3
Pada rute reaksi sintesis 3 dimulai dengan reaksi Friedel-Crafts pada senyawa (19) dengan (18)
membentuk asam keto (17). Reaksi reduksi pada senyawa (17) dengan menggunakan NaBH 4
membentuk asam hidroksi (16) kemudian mengalami dehidrasi membentuk senyawa (15).
Reaksi Friedel-Crafts dari senyawa (15) dengan benzene (8) membentuk senyawa (3) yang akan
mengalami siklisasi membentuk tetralone (1). Reductive aminasi dari tetralone membentuk TM.
Analisis 4
Pada tahap analisis 4, dilakukan IGF mengubah metil amina menjadi gugus nitro lalu diskoneksi
C-C pada senyawa (20) dan (21) menjadi 1,2-dibromo etana (22) dan senyawa (23). Setelah
dilakukan diskoneksi dapat diperoleh bahan awal untuk sintesis yaitu senyawa (24) 1-bromo-2metilnitro benzene dan senyawa (25) organolithium.
Sintesis 4
Pada rute reaksi sintesis 4 ini dimulai dengan mereaksikan senyawa (24) dengan (25), atom Br
digantikan dengan organolithium melalui mekanisme benzene menggunakan katalis basa kuat
membentuk senyawa (23) bereaksi dengan LDA membentuk senyawa (20) nitrotetralone. Gugus
nitro direduksi dan mengalami metilasi membentuk TM.
Analisis 5
Pada tahap analisis 5 ini, dilakukan pemotongan/ diskoneksi langsung pada ikatan C-C
membentuk senyawa (26) lalu terjadi diskoneksi pada C=N membentuk senyawa (27).
Selanjutnya dilakukan IGF pada senyawa (27) dan (28) membentuk senyawa (29) diikuti
diskoneksi C-C menghasilkan senyawa (30) dan (31) yang jika diteruskan akan didapati bahan
dasar dengan struktur yang lebih sederhana yaitu bromobenzen (37) dan 3,4-diklorobenzaldehid
(35).
Sintesis 5
Pada rute ini, dimulai dengan reaksi formilasi dari bromobenzen (37) menjadi bentuk 2bromobenzaldehid (36).Adisi MeOH untuk melindungi gugus aldehid membentuk senyawa (30).
3,4-diklorobenzaldehida (35) mengalami Wittig reaksi dengan senyawa (34) membentuk vinil
keton (33). Kemudian dilakukan reaksi oksidasi keton (33) menjadi bentuk asama (32). Asam
(32) direaksikan dengan (S)-2-phenyloxazolidine membentuk senyawa (31) menggunakan
prosedur Ho. Seyawa (31) direaksikan dengan reagen Grignard untuk membentuk senyaawa
(29). Amida pada senyawa (29) kemudian direduksi menjadi alkohol (28) menggunakan
NaBH4/THF.H2O. Reaksi antara gugus alkohol dengan I2, PPh3, Imidazol diikuti dengan reaksi
hidrolisis gugus asetal akan menghasilkan senyawa (27). Reaksi dari iodoaldehid (27) dengan
metil amina menjadi iodoimin (26). Terjadi reaksi penutupan ring (siklisasi) (26) dengan reagen
t-BuLi,THF/toluene menghasilkan TM.
DAFTAR PUSTAKA
C. Bhanja & S. Jena. (2012). Synthesis Design of TOP-selling Anti-Depressant Drug
“Sertraline”: A Retrosynthetic Approach. Asian Journal of Biochemical and
Pharmaceutical Research Issue 4 (Vol. 2) 2012.
C. Budimarwanti. (2012). Diktat Kuliah Kimia Organik Sintesis. Yogyakarta: FMIPA UNY.
Fessenden & Fessenden. (1986). Kimia Organik Edisi Ketiga Jilid 2 terjemahan dalam bahasa
Indonesia. Indonesia: Erlangga.