Ekspresi Imunohistokimia Sel Natural Killer Pada Endometrium Ektopik Penderita Endometriosis

EKSPRESI IMUNOHISTOKIMIA SEL NATURAL KILLER
PADA ENDOMETRIUM EKTOPIK PENDERITA ENDOMETRIOSIS

TESIS

OLEH :
SERVIN PANDU DJAGANATA

DEPARTEMEN OBSTETRI DAN GINEKOLOGI
FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS SUMATERA UTARA
RSUP. HAJI ADAM MALIK
MEDAN
2015

Penelitian ini di bawah bimbingan Tim- 5

Pembimbing :
Dr. dr. Henry Salim Siregar, SpOG(K)
dr. Yostoto B. Kaban, SpOG(K)

Penyanggah :

Prof. dr. Daulat H. Sibuea, SpOG (K)
dr. Rushakim Lubis, M.Ked (OG), SpOG
dr. Sarah Dina, M.Ked (OG), SpOG (K)

Diajukan untuk melengkapi tugas dan memenuhi
salah satu syarat untuk mencapai keahlian dalam bidang
Obstetri dan Ginekologi

Universitas Sumatera utara

Universitas Sumatera utara

KATA PENGANTAR

Bismillahirrahmanirrahim
Puji dan syukur saya panjatkan kepada Allah SWT, karena berkat
Rahmat dan Hidayah -Nya penulisan tesis ini dapat diselesaikan.

Tesis ini disusun untuk melengkapi tugas – tugas dan memenuhi
salah satu syarat untuk menyelesaikan program pendidikan dokter

spesialis Obstetri dan Ginekologi. Sebagai manusia biasa saya
menyadari bahwa tesis ini banyak kekurangannya dan masih jauh
dari sempurna, namun demikian besar harapan saya kiranya tulisan
ini

dapat

bermanfaat dalam menambah perbendaharaan bacaan

khususnya tentang :

“EKSPRESI IMUNOHISTOKIMIA SEL NATURAL KILLER
PADA ENDOMETRIUM EKTOPIK PENDERITA ENDOMETRIOSIS”

Dengan

selesainya

laporan

penelitian

ini,

perkenankanlah

saya

menyampaikan rasa terima kasih dan penghargaan yang setinggi – tingginya
kepada yang terhormat :

1. Rektor Universitas Sumatera Utara Prof. Dr. dr. Syahril Pasaribu,
DTM&H, MSc, (CTM), SpA. (K) dan Dekan Fakultas Kedokteran

i
Universitas Sumatera utara

Universitas Sumatera Utara Prof. dr. Gontar Alamsyah
Siregar,

SpPD

kesempatan

(KGEH)

kepada

saya

yang
untuk

telah

memberikan

mengikuti

Program

Pendidikan Dokter Spesialis di Fakultas Kedokteran USU
Medan.

2. Prof. dr. Delfi Lutan, MSc, SpOG (K); Ketua Departemen
Obstetri dan Ginekologi FK-USU Medan, Dr. dr. M. Fidel
Ganis Siregar, SpOG (K); Sekretaris Departemen Obstetri
dan Ginekologi FK-USU Medan, Prof. dr. M. Fauzie Sahil,
SpOG (K) dan Dr. dr. Henry Salim Siregar, SpOG (K); Ketua
Program Studi Dokter Spesialis Obstetri dan Ginekologi FKUSU Medan, dr. Deri Edianto, M.Ked.(OG), SpOG (K) dan dr.
M. Rhiza Z. Tala, M.Ked(OG), SpOG (K); Sekretaris
Program Studi Dokter Spesialis Obstetri dan Ginekologi FKUSU

Medan,

yang

secara

bersama-sama

telah

berkenan menerima saya untuk mengikuti pendidikan
dokter spesialis di Departemen Obstetri dan Ginekologi.
3. Dr. dr. Henry Salim Siregar , SpOG (K) yang telah
memberikan

pengarahan

kepada

saya

dalam

melakukan penelitian ini sekaligus sebagai pembimbing
utama saya, bersama dengan dr. Yostoto B. Kaban, SpOG
(K) yang telah meluangkan waktu yang sangat berharga

ii
Universitas Sumatera utara

untuk

mendukung,

membimbing,

memeriksa

dan

melengkapi penulisan tesis ini hingga selesai.
4. Prof. dr. Daulat H. Sibuea, SpOG (K); dr. Rushakim Lubis,

M.Ked (OG),SpOG dan dr. Sarah Dina, M.Ked(OG), SpOG
(K) selaku penyanggah dan narasumber yang dengan
penuh kesabaran telah meluangkan waktu yang sangat
berharga untuk mendukung, membimbing, memeriksa dan

melengkapi penulisan tesis ini hingga selesai.
5. Departemen Patologi Anatomi Fakultas Kedokteran USU, yang
terutama dr. Jessy Cristiela, SpPA dan beserta staf yang telah
membantu saya dalam menyelesaikan penelitian ini.
6. Terimakasih kepada dr. Putri C. Eyanoer, MPH yang telah dengan
penuh

kesabaran

meluangkan

waktu

dan

pikiran

untuk

membimbing dan membantu saya dalam penyelesaian analisis

statistik tesis ini.
7. D r . d r . H en r y sa lim s ir e g a r , Sp OG ( K ) s e lak u B apa k Ang kat
s a ya se lam a m enj a la n i m a sa pendidikan, yang telah banyak
mengayomi, mendukung, membimbing dan memberikan nasehat
yang bermanfaat kepada saya selama dalam pendidikan.

8. Seluruh Staf Pengajar Departemen Obstetri dan Ginekologi FK USU Medan, yang secara langsung telah banyak membimbing dan
mendidik saya sejak awal hingga akhir pendidikan. Semoga Allah

iii
Universitas Sumatera utara

SWT membalas budi baik guru-guru saya.

9. Direktur RSUP. H. Adam Malik Medan; dan Ketua SMF Kebidanan
dan Penyakit Kandungan RSUP H.Adam Malik, beserta seluruh
staf, para Bidan dan seluruh paramedis yang telah memberikan
kesempatan dan sarana serta bantuan kepada saya untuk bekerja
selama mengikuti pendidikan dan selama saya bertugas di SMF
Kebidanan dan Penyakit Kandungan RSUP H.Adam Malik Medan.

10. Direktur RSUD Dr. Pirngadi Medan dan Wakil Direktur Pelayanan
RSUD Dr. Pirngadi Medan, dr Rushakim Lubis, Mked(OG), SpOG
beserta Ketua SMF Kebidanan dan Penyakit Kandungan RSUD
Dr.Pirngadi Medan, dr. Syamsul Arifin Nasution, Mked(OG),
SpOG(K); sekretaris SMF Kebidanan dan Penyakit Kandungan
RSUD Dr.Pirngadi Medan; beserta seluruh staff, para Bidan dan
seluruh paramedis yang telah memberikan kesempatan dan sarana
serta bantuan kepada saya untuk bekerja selama mengikuti
pendidikan Spesialis Obstetri dan Ginekologi di Departemen
Obstetri dan Ginekologi.
11. Direktur RS Haji Mina Medan dan Kepala SMF Kebidanan dan
Penyakit Kandungan RS Haji Mina Medan dr. Muslich Perangingangin, SpOG beserta seluruh staff, para Bidan dan seluruh
paramedis yang telah memberikan kesempatan dan sarana serta
membantu saya untuk bekerja selama bertugas di Rumah Sakit
tersebut.

iv
Universitas Sumatera utara

12. Direktur RS Sundari Medan dan Kepala SMF Kebidanan dan

Penyakit Kandungan RS Sundari Medan, dr. M Haidir, MHA, SpOG,
dr. Ali Akbar Hasibuan, Mked(OG), SpOG, dr. Juni Hardi Tarigan,
SpOG dan terutama untuk Ibu Hj. Sundari, Amkeb, beserta para
Bidan dan seluruh paramedis yang telah memberikan kesempatan
dan sarana kepada saya untuk bekerja selama bertugas di Rumah
Sakit tersebut.
13. Ka. RUMKIT Tk. II KesDam II / Bukit Barisan ” Puteri Hijau” dan
Kepala SMF Kebidanan dan Penyakit Kandungan di RUMKIT Tk.II
KesDam II / Bukit Barisan beserta seluruh staff, para Bidan dan
seluruh paramedis di RUMKIT Tk.II KesDam II / Bukit Barisan
”Puteri Hijau” yang telah memberikan kesempatan dan sarana serta
bantuan kepada saya untuk bekerja selama bertugas di Rumah
Sakit tersebut.
14. Kepada Direktur RSUD Sibuhuan beserta seluruh staf medis,
paramedis maupun non medis-paramedis. Terimakasih atas segala
kesempatan, sarana serta bantuan yang diberikan selama saya
bertugas di RSUD Sibuhuan.
15. Kepada Kakak, ibu dan seluruh pegawai di lingkungan Departemen
Obstetri dan Ginekologi RSUP H. Adam Malik Medan dan RSUD
dr. Pirngadi Medan, terima kasih atas doa, bantuan dan
dukungannya.
16. Kepada b. M. Faisal Fahmi, Toni Simarmata, dan dr. Heikal

v
Universitas Sumatera utara

ramadarya, yang telah meluangkan waktu dan pikiran untuk belajar
bersama saya dalam menyelesaikan tesis ini.
17. Senior-senior saya, teman-teman seangkatan dan seluruh PPDS
Obstetri & Ginekologi terima kasih banyak atas segala doa,
kebersamaan, bantuan dan dukungan yang telah di berikan selama
ini.
Tiada kata yang dapat saya ucapkan selain rasa syukur
kepada Allah SWT dan Sembah sujud serta terima kasih
yang tidak terhingga saya sampaikan kepada kedua orang
tua saya yang sangat saya cintai, ayahanda W asser Indra
Djaganata dan ibunda Ermawati yang t elah mendoakan,
membesark an, membimbing, mendukung, serta mendidik
saya dengan penuh kesabaran dan kasih sayang dari sejak
kecil hingga kini.
Tiada kata yang bisa mengungkapkan rasa terima kasih kepada
istri tercinta, Novira Fidelia, kedua mertua saya bapak Suharjoko
dan ibu W eryna Sofia, gaek tala dan nenek, nenek ui, bu Eni, om
Warli, tante Zaimah, om Hakim, tante Zulfa, om Riza, tante Sisca
dan teramat khusus untuk buah hati kami tersayang, Aqila Lathafa
Djaganata t erima k asih at as k asih sayang,

doa,

nasihat,

bimbinga n, semangat, dan dukungan yang diberikan kepada Saya,
semoga Allah SWT selalu memberikan petunjuk dan kebahagiaan kepada
keluarga

vi
Universitas Sumatera utara

vii
Universitas Sumatera utara

DAFTAR ISI
KATA PENGANTAR …............................................................................................ i
DAFTAR ISI …......................................................................................................... ii
DAFTAR TABEL ….................................................................................................. iv
DAFTAR GAMBAR

v

BAB I PENDAHULUAN
1.1
Latar Belakang Penilitian
1.2
Rumusan Masalah
1.3
Hipotesa Penelitian
1.4
Tujuan Penelitian
1.4.1 Tujuan Umum
1.4.2 Tujuan Khusus
1.5
Manfaat Penelitian

1
7
7
7
7
7
8

BAB II TINJAUAN KEPUSTAKAAN
2.1 Definisi
9
2.2 Epidemiologi
9
2.3 Etiopatogenesis
10
2.3.1 Teori Sampson/Teori implantasi Endometriosis Peritoneal
10
2.3.2 Apoptosis
10
2.3.3 Kemampuan untuk lari dari pengenalan sistem imun
12
2.3.4 Perubahan enzim proteolitik (MMPs dan TIMPs)
12
2.3.5 Proses Neovaskularisasi dan Neuroangiogenesis
Endometriosis ……...……………………………………………….13
2.3.6 Inflamasi
13
2.4. Faktor Resiko Endometriosis
16
2.4.1 Usia
16
2.4.2 Ras dan Kelas Sosial
17
2.4.3 Faktor menstruasi dan reproduktif
17
2.4.4 Penggunaan kontrasepsi oral
18
2.4.5 Riwayat Keluarga
18
2.4.6 Merokok, Diet dan Gaya Hidup
19
2.4.7 Indeks Masa Tubuh
19
2.4.8 Keganasan
19
2.5 Peran Sistem Imun Pada Endometrium Selama Siklus Menstruasi .. 20
2.6 Faktor-faktor Imunologi dalam Endometriosis
21
2.6.1 Sitokin
22
2.6.2 Tumor Nekrosis Faktor
23
2.6.3 Interleukin
24
2.6.4 Faktor Pertumbuhan Endotel Vaskular
24
2.6.5 RANTES (Regulated on Activation Normal T-Cell Ecpressed
viii
Universitas Sumatera utara

and Secreted)
2.7 Sel Natural Killer
2.7.1 Definisi Sel Natural Killer (NK)
2.7.2 Regulasi Sel Natural Killer (NK) Pada Organ Reproduksi
Wanita.....................................................................................
2.7.3 Uterus
2.7.4 Endometrium
2.7.5 Peran Sel Natural Killer Pada Endometriosis
2.8 Diagnosa Endometriosis
2.9 Stadium Endometriosis
2.10 Kerangka Teori
2.11 Kerangka Konsep ..............................................................................
BAB III METODOLOGI PENELITIAN
3.1 Rancangan Penelitian
3.2 Waktu dan Tempat penelitian
3.3 Subjek Penelitian
3.4 Besar Sample
3.5 Kriteria Inklusi dan Eksklusi Penelitian ….........................................
3.6 Identifikasi variabel
3.7 Definisi Operasional
3.8 Instrumen Penilian
3.9 Rancangan analisis
3.10 Cara kerja dan teknik pengumpulan data
3.11 Kerangka Kerja
BAB IV HASIL DAN PEMBAHASAN
4.1. Hasil Penelitian
4.1.1. Karakteristik Sampel Penelitian
4.1.2. Distribusi Kasus Endometriosis Berdasarkan Stadium
4.1.3. Hubungan Ekspresi Sel Natural Killer (CD 56) Berdasarkan
Skor Allred dengan Kejadian Endometriosis
4.1.4. Perbedaan Rerata Ekspresi Sel Natural Killer (CD 56)
Berdasarkan Total Skor Allred Antara Endometriosis dan
Non Endometriosis
4.2. Pembahasan
BAB V KESIMPULAN DAN SARAN
5.1. Kesimpulan
5.2. Saran

25
25
25
26
30
32
34
52
56
59
60
61
61
61
62
63
65
66
67
68
69
71
72
72
73
74
75
75
86
86

DAFTAR PUSTAKA .............................................................................................. 87

ix
Universitas Sumatera utara

DAFTAR TABEL

Tabel 1.

Klasifikasi Endometriosis Menurut American Fertility Society ..... 58

Tabel 2.

Penilaian proportion score (PS) dan intensity score (IS) ............ 67

Tabel 3.

Skor total imunohistokimia CD 56 …........................................... 68

Tabel 4.1.1. Distribusi Frekuensi Karakteristik Sample Penelitian Berdasarkan
Usia dan Paritas ......................................................................... 72
Tabel 4.1.2. Distribusi Frekuensi Sampel Penelitian Berdasarkan Stadium
Endometriosis.............................................................................. 73
Tabel 4.1.3. Hubungan Ekspresi Sel Natural Killer (CD 56) Berdasarkan Skor
Allred dengan Kejadian Endometriosis …................................... 74
Tabel 4.1.4. Perbedaan Rerata Ekspresi CD 56 Berdasarkan Total Skor Allred
Antara Endometriosis dan Non Endometriosis …....................... 75

x
Universitas Sumatera utara

DAFTAR GAMBAR

Gambar 1. Proses Molekular Endometriosis. Sumber : Fertil Steril 2007 .............. 15
Gambar 2.. Rangkuman pola E2 (lokal dan sistemik), faktor pertumbuhan,
prostaglandin dan stimulus inflamasi dalam patogenesis nyeri. Dikutip
dari Burney …...................................................................................... 15
Gambar 3. Lokasi implantasi endometriosis …....................................................... 53
Gambar 4. Lembar klasifikasi endometriosis berdasarkan klasifikasi American
Society for Reproductive Medicine (ASRM 1997) …............................ 58
Gambar 5. Proposi Score (PS) dan intensitas Score (IS) …................................. 68

xi
Universitas Sumatera utara

DAFTAR LAMPIRAN

Lampiran 1

Ethical Clearance

Lampiran 2

Tabel induk hasil pemeriksaan Imunohistokimia CD56 Antibody;
Endometriosis (Mei 2015)

Lampiran 3

Tabel induk hasil pemeriksaan Imunohistokimia CD56 Antibody; Non
Endometriosis (Mei 2015)

Lampiran 4

Tabel Analisa Statistik

Lampiran 5

General Protocol CD56 Antibody

xii
Universitas Sumatera utara

DAFTAR SINGKATAN

ASRM

: American Society for Reproductive Medicine

CA 125

: Cancer Antigen 125

CCL3-5

: Kemokin CC Ligan

CCR

: CC Kemokin Reseptor

CD

: Cluster Designation

CXCL

: CXC Ligand

E

: Estrogen

eNK

: endometrium natural killer

Fas L

: Fas Ligand

FCɤRIII

: Factor Chmeocine ɤ Receptor III

GATA3

: GATA binding protein 3 to DNA sequence

GM-CSF

: Granulocyte macrophage colony –stimulating factor

HLA

: Human Leucocyte Antigen

ID2

: DNA binding inhibitor-2

IFN-ɤ

: Interferon ɤ

Ig

: Imunoglobulin

IL

: Interleukin

IRF-2

: Interferon Regulator Factor -2

IS

: Intensity score

IT

: Intraseluler Tirosin

ITAM

: Intracellular Immunoreceptor tyrosine based activation motifs

ITIM

: Intracellular Immunoreceptor tyrosine based inhibitory motifs

KIRs

: Killer inhibitor reseptor

LD

: Laparoscopic Diagnostic

LGB

: limfosit granular besar

LGL

: Large Granular Limfosit

MHC

: major histocompatibility complex

MMPs

: matriks metaloprotein

MRI

: Magnetc Resonance Imaging
xiii
Universitas Sumatera utara

NCAM

: neural cell adhesion molecule

NCRs

: Natural Cytotoxicity Receptor

NFkB

: The Nuclear Factor - kB

NK

: sel natural killer

NKG2A

: Natural Killer G2A

NKp46

: Natural Klille p46

pfNK

: Peritonium Fluid Natural Killer

PS

: proportion score

RANTES

: Regulated on Activation Normal T-Cell Ecpressed and Secreted

RIF

: Resistance Inducing Factor

sICAM

:soluble intracellular adhesion molecules T-bet:

Th1

: T helper 1

TIMPs

: Tissue Inhibitor Metaloprotein

TNF

: Tumor Necrosis Factor

TGF

: transforming growth factor

uNK

: uterine natural killer

VEGF

: vascular endhotelial growth factor

VEGH

: vascular endhotelial growth hormone

xiv
Universitas Sumatera utara